EYLEA 114.3mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 ml Injektionslösung enthält 114,3 mg Aflibercept*.

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 30,1 mg Aflibercept in 0,263 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, umeine Einzeldosis von 0,07 ml, in denen 8 mg Aflibercept enthalten sind, anzuwenden.

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 21 mg Aflibercept in 0,184 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine

Einzeldosis von 0,07 ml, in denen 8 mg Aflibercept enthalten sind, anzuwenden.

*Aflibercept ist ein Fusionsprotein aus Fragmenten der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-

Rezeptoren (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen

IgG1, hergestellt in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter

DNA-Technologie.

Jeder ml Injektionslösung enthält 0,3 mg Polysorbat 20 (E 432).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektionszubereitung)

Klare bis leicht opaleszente, farblose bis blassgelbe, isoosmotische Lösung mit einem pH-Wertvon 5,8.

Eylea wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung

- der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) (siehe

Abschnitt 5.1)

- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) (siehe

Abschnitt 5.1).

Eylea darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer

Injektionen appliziert werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg Aflibercept, entsprechend 0,07 ml Lösung. Für die

Anwendungsgebiete nAMD und DMÖ ist die Dosierung gleich. Die 8-mg-Dosierung erfordert die

Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml.

Bei Patienten, die eine Behandlung beginnen, wird Eylea mit 3 aufeinanderfolgenden monatlichen

Injektionen angewendet. Danach kann der Arzt basierend auf dem funktionellen und/odermorphologischen Befund das Injektionsintervall auf bis zu 4 Monate verlängern. Anschließend könnenunter Aufrechterhaltung eines stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befundes die

Behandlungsintervalle, wie z.B. mit einem 'Treat and Extend“-Dosierungsschema, weiter auf bis zu6 Monate verlängert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die zuvor mit Eylea 40 mg/ml oder anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln behandeltwurden und auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt werden, kann sich das Behandlungsschema von demfür therapienaive Patienten unterscheiden. Behandlungsintervalle sollten basierend auf demfunktionellen und/oder morphologischen Befund festgelegt werden (siehe Abschnitt 5.1).

­ Bei Patienten mit stabilem funktionellem und morphologischem Befund können vorherige

Behandlungsintervalle beibehalten oder nach der ersten Injektion von Eylea 114,3 mg/mlverlängert werden, wie z. B. mit einem 'Treat and Extend“-Dosierungsschema.

­ Bei Patienten mit suboptimalem funktionellem und/oder morphologischem Befund kann die

Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml mit bis zu 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosenbegonnen werden, gefolgt von einer Anpassung der Injektionsintervalle, wie z. B. mit einem'Treat and Extend“-Dosierungsschema.

Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das

Behandlungsintervall nach Ermessen des Arztes entsprechend verkürzt werden. Das kürzeste Intervallzwischen 2 Injektionen beträgt in der Erhaltungsphase 2 Monate.

Monatliche Injektionen von Eylea 8 mg für mehr als 3 aufeinanderfolgende Injektionen wurden nichtuntersucht.

Die Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollte sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem

Ermessen des Arztes richten. Für Fälle, in denen eine Behandlung ausgesetzt werden sollte, siehe

Abschnitt 4.4.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien durchgeführt.

Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea-Dosiserforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea-Dosiserforderlich ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibt in den Anwendungsgebieten nAMD und DMÖ keinen relevanten

Nutzen von Eylea 114,3 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen.

Eylea ist nur als intravitreale Injektion anzuwenden.

Intravitreale Injektionen sind entsprechend medizinischer Standards und geltenden Richtlinien nur voneinem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen durchzuführen.

Generell müssen eine adäquate Anästhesie und Asepsis, einschließlich des Einsatzes eines topischen

Breitbandmikrobizids (z. B. Povidon-Iod, das auf die periokulare Haut, das Augenlid und die

Augenoberfläche aufgetragen wird) gewährleistet werden. Die chirurgische Händedesinfektion, sterile

Handschuhe, ein steriles Abdecktuch und ein steriler Lidsperrer (oder ein vergleichbares Instrument)werden empfohlen.

Die Injektionskanüle wird 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht, dabeisollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach wirddas Injektionsvolumen von 0,07 ml injiziert. Nachfolgende Injektionen sollten nicht an derselbenskleralen Einstichstelle erfolgen.

Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollten Patienten auf einen Anstieg des

Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine angemessene Überwachung kann in einer Überprüfungder Perfusion des Sehnervenkopfes oder einer Tonometrie bestehen. Für den Bedarfsfall sollte steriles

Besteck zur Durchführung einer Parazentese zur Verfügung stehen.

Nach einer intravitrealen Injektion sollten Patienten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zumelden, die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Augenschmerzen, Augenrötung, Photophobie,verschwommenes Sehen).

Jede Durchstechflasche oder Fertigspritze sollte nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendetwerden.

Nach der Injektion ist nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial entsprechend dennationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zur Handhabung des Arzneimittels vor Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

­ Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

­ Okulare oder periokulare Infektion.

­ Bestehende schwere intraokulare Entzündung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Intravitreale Injektionen, einschließlich solcher mit Eylea, wurden mit Endophthalmitis, intraokularer

Entzündung, Netzhautablösung, Einriss der Netzhaut und traumatischer Katarakt in Verbindunggebracht (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Eylea sind immer angemessene aseptische

Injektionsmethoden anzuwenden. Die Patienten sollten instruiert werden, unverzüglich alle Symptomezu melden, die auf eine Endophthalmitis oder auf eines der oben aufgeführten Ereignisse hinweisen,und sollten angemessen behandelt werden.

Erhöhter Augeninnendruck

Ein vorübergehendes Ansteigen des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach einerintravitrealen Injektion, einschließlich derer mit Eylea, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dahermüssen sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes überwacht und bei

Bedarf angemessen behandelt werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit einem schlechteingestellten Glaukom geboten (Eylea darf nicht injiziert werden, solange der Augeninnendruck bei≥ 30 mmHg liegt).

Da Aflibercept ein therapeutisches Protein ist, besteht die Möglichkeit einer Immunogenität (siehe

Abschnitt 5.1). Patienten sollten dazu angehalten werden, alle Anzeichen oder Symptome einerintraokularen Entzündung, z. B. Schmerzen, Photophobie oder Rötung, zu berichten, da dieseklinische Anzeichen einer Überempfindlichkeit sein könnten.

Systemische Effekte

Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und arteriellerthromboembolischer Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Hemmern berichtet.

Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehenkönnen (siehe Abschnitt 4.8).

Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von Patienten mit nAMD und DMÖ, dieinnerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken oder einen

Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten. Die Behandlung entsprechender Patienten sollte mit

Umsicht erfolgen.

Bilaterale Behandlung

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer bilateralen Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml je Auge wurdenicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Falls beide Augen gleichzeitig behandelt werden, kann diesystemische Exposition und damit das Risiko systemischer Nebenwirkungen erhöht sein.

Es liegen begrenzte Erfahrungen zur gleichzeitigen Anwendung von Eylea mit anderen Anti-VEGF

Arzneimitteln (systemisch oder okular) vor.

In folgenden Fällen sollte die Behandlung ausgesetzt werden:

­ bei Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) von ≥ 30 Buchstaben im

Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehschärfe­ bei rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamina Stadium 3 oder 4­ bei einem Einriss der Retina­ bei subretinaler Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der

Blutung ≥ 50 % der gesamten Läsion ausmacht­ bei einem durchgeführten oder geplanten intraokularen Eingriff innerhalb der vergangenen oderkommenden 28 Tage.

Zu den Risikofaktoren, die nach einer Anti-VEGF-Therapie bei nAMD zur Entwicklung einesretinalen Pigmentepitheleinrisses führen können, gehören großflächige und/oder hohe Abhebungendes retinalen Pigmentepithels. Zu Beginn einer Therapie mit Aflibercept ist Vorsicht bei Patientengeboten, die diese Risikofaktoren für das Auftreten von retinalen Pigmentepitheleinrissen aufweisen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach derletzten intravitrealen Injektion von Eylea 114,3 mg/ml eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Personengruppen mit begrenzten Daten

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Eylea bei der Behandlung von Diabetikern mit einem HbA1cüber 12 % oder mit proliferativer diabetischer Retinopathie.

Eylea wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten,die gleichzeitig andere Augenerkrankungen wie eine Netzhautablösung oder ein Makulaforamenhatten. Es gibt ebenfalls keine Erfahrungen bei der Behandlung mit Eylea bei Diabetikern mit nichteingestelltem Bluthochdruck. Der Arzt sollte diese fehlenden Informationen bei der Behandlungentsprechender Patienten berücksichtigen.

Information über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 0,021 mg Polysorbat 20 in jeder 0,07 ml Dosis, entsprechend 0,3 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach derletzten intravitrealen Injektion von Eylea 114,3 mg/ml eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden.

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eylea 114,3 mg/ml sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dererwartete Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus.

Sehr begrenzte Daten beim Menschen weisen darauf hin, dass Aflibercept in geringen Mengen in die

Muttermilch übergehen kann. Aflibercept ist ein großes Proteinmolekül und es ist zu erwarten, dassdie Menge an Arzneimittel, die vom Säugling aufgenommen wird, gering ist. Die Auswirkungen von

Aflibercept auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt.

Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml nichtempfohlen.

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studienmit hohen systemischen Expositionen weisen darauf hin, dass Aflibercept die männliche undweibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Die Injektion von Eylea hat aufgrund möglicher, vorübergehender Sehstörungen im Zusammenhangmit der Injektion oder der Augenuntersuchung einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinenbedienen, bis sich ihr Sehvermögen wieder ausreichend erholt hat.

Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Katarakt (8,2 %), Einblutung in die Retina (3,6 %), erhöhter

Augeninnendruck (2,8 %), Glaskörperblutung (1,2 %), subkapsuläre Katarakt (0,9 %), Kernkatarakt(0,6 %), Netzhautablösung (0,6 %) und Netzhauteinriss (0,5 %).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen der mit Eylea 114,3 mg/ml behandelten Patientenwaren Katarakt (8,2 %), verminderte Sehschärfe (4,4 %), Glaskörpertrübungen (4,0 %),

Bindehautblutung (3,8 %), Glaskörperabhebung (3,7 %), Einblutung in die Retina (3,6 %), erhöhter

Augeninnendruck (2,8 %) und Augenschmerzen (2,0 %).

Das in den 3 klinischen Studien beobachtete Sicherheitsprofil war bei Patienten, die mit

Eylea 114,3 mg/ml (N = 1 217) und Eylea 40 mg/ml (N = 556) behandelt wurden, sowie bei Patientenmit nAMD und DMÖ ähnlich.

Insgesamt 1 217 Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml bis zu 96 Wochen behandelt wurden, bildetendie Sicherheitspopulation in 3 klinischen Phase-II/III-Studien (CANDELA, PULSAR, PHOTON).

Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten schließen alle Nebenwirkungen ein, die aller

Wahrscheinlichkeit nach auf den Injektionsvorgang oder das Arzneimittel zurückzuführen sind undberichtet wurden.

Die Nebenwirkungen werden entsprechend der Systemorganklasse und der Häufigkeit gemäßfolgender Konvention aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000,<1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Alle während der Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml aufgetretenen

Nebenwirkungen, über die bei Patienten mit nAMD oder DMÖ in Phase-II/III-Studien oder aus

Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung berichtet wurde

Systemorgan- Häufigkeit Nebenwirkungklasse

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit*

Immunsystems

Augen- Häufig Katarakt, Anstieg des Augeninnendrucks,erkrankungen Glaskörpertrübung, Glaskörperabhebung,

Glaskörperblutung, Einblutung in die Retina, verminderte

Sehschärfe, Augenschmerzen, Bindehautblutung, Keratitispunctata, Hornhautabrasion

Gelegentlich Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Einriss des retinalen

Pigmentepithels, Abhebung des retinalen Pigmentepithels,

Uveitis, Iritis, Iridozyklitis, Vitritis, kortikale Katarakt,

Kernkatarakt, subkapsuläre Katarakt, Hornhauterosion,verschwommenes Sehen, Schmerzen an der Injektionsstelle,

Fremdkörpergefühl im Auge, erhöhter Tränenfluss, Blutungan der Injektionsstelle, Bindehauthyperämie,

Augenlidödem, okulare Hyperämie, Reizung an der

Injektionsstelle

Selten Hornhautödem, Linsentrübungen, Netzhautdegeneration,

Reizung des Augenlids

Nicht bekannt Skleritis**

* Berichte von Überempfindlichkeit einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria.

** Aus Berichten nach Markteinführung.

Die folgenden Nebenwirkungen von Eylea 40 mg/ml sind auch bei Eylea 114,3 mg/ml zu erwarten:

abnorme Empfindung im Auge, Hornhautepitheldefekt, Schwebeteilchen in der Vorderkammer,

Endophthalmitis, Erblindung, traumatische Katarakt, Hypopyon, schwereanaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

Beschreibung ausgesuchter Nebenwirkungen

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) sind Nebenwirkungen, die möglicherweise mit dersystemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein theoretisches Risiko von ATEinklusive Schlaganfall und Myokardinfarkt nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hemmern. Einegeringe Inzidenzrate von ATE wurde in klinischen Studien mit Aflibercept bei Patienten mit nAMDund DMÖ beobachtet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen denmit Eylea 114,3 mg/ml behandelten Gruppen und den mit Eylea 40 mg/ml behandelten

Vergleichsgruppen beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung mit einem größeren Injektionsvolumen als üblich kann es zu einem Anstiegdes Augeninnendrucks kommen. Daher sollte im Fall einer Überdosierung der Augeninnendrucküberwacht werden und, falls dies vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird, solltengeeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika/Antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA05

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bei dem Fragmente der extrazellulären Domänen derhumanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 mit dem Fc-Fragment des humanen IgG1 fusioniert wurden.

Aflibercept wird in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter

DNA-Technologie hergestellt.

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF)gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogeneund chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfaktoren wirken können. VEGF bindetan die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von

Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, welcher auch auf der Oberfläche von

Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zupathologischer Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität führen. PlGF kannunabhängig davon den VEGFR-1 aktivieren, um eine Entzündungsreaktion in der Netzhaut zu fördern.

Weiter ist bekannt, dass PlGF bei pathologischen Zuständen wie nAMD, diabetischer Retinopathie(DR), DMÖ und retinalem Venenverschluss (RVV) erhöht ist.

Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als derennatürliche Rezeptoren bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF-

Rezeptoren hemmt.

In tierexperimentellen Studien kann Aflibercept die pathologische Neovaskularisation und dievaskuläre Leckage bei einer Reihe verschiedener Modelle von Augenerkrankungen verhindern.

Die nAMD zeichnet sich durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus. Das

Austreten von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu einem Netzhautödem und/oder sub-/intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe führen.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Aflibercept 114,3 mg/ml, angewendet alle 12 (8Q12) undalle 16 (8Q16) Wochen, werden im Vergleich zu Aflibercept 40 mg/ml, angewendet alle 8 Wochen(2Q8), für das Anwendungsgebiet nAMD beschrieben. Diese Wirkungen werden als Veränderung der

CNV-Größe in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert, als Veränderung der gesamten

Läsionsfläche in Woche 48, 60 und 96 im Vergleich zum Ausgangswert und als Veränderung derzentralen Netzhautdicke (CRT) im Vergleich zum Ausgangswert dargestellt.

In der gepoolten Gruppe der mit 8Q12 oder 8Q16 behandelten Patienten betrug die Reduktion der

CNV-Größe (LS-Mittelwert, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen[MMRM; mixed model repeated measures]) in Woche 12 -1,63 mm2 im Vergleich zu -1,17 mm2 beiden mit 2Q8 behandelten Patienten.

Pharmakodynamische Wirkungen wurden im Allgemeinen bis Woche 156 aufrechterhalten.

Tabelle 2: Pharmakodynamische Parameter (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie

Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 335) (N = 338) (N = 336)

Veränderung der gesamten Läsionsfläche im Vergleich zum Ausgangswert [mm2]

LS-Mittelwert A 12 -0,55 -0,30

Arithmetisches Mittel (SD),

- 0,4 (2,9) -0,2 (3,1) 0,1 (3,6)beobachtet

LS-Mittelwert (SE) A 48 -0,46 (0,19) -0,35 (0,20) 0,09 (0,22)

Differenz der LS-Mittelwerte -0,55 -0,44(95 % KI) A,B (-1,04; -0,06) (-0,94; -0,06)

Arithmetisches Mittel (SD),

- 0,5 (2,8) -0,4 (3,2) -0,3 (3,2)beobachtet

LS-Mittelwert (SE) A 60 -0,48 (0,20) -0,54 (0,21) -0,24 (0,20)

Differenz der LS-Mittelwerte -0,24 -0,29(95 % KI) A,B (-0,72; 0,24) (-0,79; 0,20)

Arithmetisches Mittel (SD),

- 0,3 (3,3) -0,3 (3,2) -0,2 (3,4)beobachtet

LS-Mittelwert (SE) A 96 -0,43 (0,20) -0,42 (0,20) -0,18 (0,20)

Differenz der LS-Mittelwerte -0,25 -0,24(95 % KI) A,B (-0,72; 0,21) (-0,71; 0,22)

A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts als

Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Randomisierung verwendeten

Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert) als feste Faktorensowie Termen für die Interaktion zwischen der Messung des Ausgangswerts und der Visite und für die

Interaktion zwischen Behandlung und Visite.

B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppe minus die 2Q8-Gruppe.

KI: Konfidenzintervall

LS: Kleinste Quadrate

SD: Standardabweichung

SE: Standardfehler

Abbildung 1: LS-Mittelwert-Veränderung der zentralen Netzhautdicke (CRT) vom

Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie

- 146,82

- 148,75

- 151,97

Wochen

Das diabetische Makulaödem zeichnet sich durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schädigung der

Netzhautkapillaren aus, was zu einem Verlust der Sehschärfe führen kann.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Aflibercept 114,3 mg/ml, angewendet alle 12 (8Q12) undalle 16 (8Q16) Wochen, werden im Vergleich zu Aflibercept 40 mg/ml, angewendet alle 8 Wochen(2Q8), für das Anwendungsgebiet DMÖ beschrieben. Diese Wirkungen werden als Veränderung der

Leckage-Fläche in Woche 48, 60 und 96 im Vergleich zum Ausgangswert dargestellt.

LS-Mittelwert-Veränderungder CRT (µm)

Pharmakodynamische Wirkungen wurden im Allgemeinen bis Woche 156 aufrechterhalten.

Tabelle 3: Pharmakodynamische Parameter (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie

Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 328) (N = 163) (N = 167)

Veränderung der Leckage-FlächeA im Vergleich zum Ausgangswert [mm2]

Arithmetisches Mittel (SD), 48 -13,9 (13,91) -9,4 (11,50) -9,2 (12,11)beobachtet 60 -13,9 (13,54) -12,0 (13,26) -14,4 (12,89)96 -12,8 (10,98) -9,4 (10,61) -11,9 (11,26)

A basierend auf Fluoreszenzangiographie-Messungen

SD: Standardabweichung

Abbildung 2: LS-Mittelwert-Veränderung der zentralen Netzhautdicke (CRT) vom

Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie

- 158,39

- 191,26

- 193,99

Wochen

Nach einer bis zu 96-wöchigen Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml wurden bei 2,5 % bis 4,4 % der

Patienten, die wegen DMÖ und nAMD behandelt wurden, therapiebedingte Antikörper gegen Eylea114,3 mg/ml nachgewiesen. Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von Anti-Drug-Antikörpernauf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und SicherheitnAMD

Studienziele

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurden in einer randomisierten,multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie (PULSAR) bei Patienten mittherapienaiver nAMD untersucht.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit der Veränderung derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) bei Patienten mit nAMD, die mit Eylea 114,3 mg/ml in

Intervallen von 12 (8Q12) oder 16 (8Q16) Wochen im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochenbehandelt wurden.

Sekundäre Ziele waren die Untersuchung der Wirkung von Eylea 114,3 mg/ml auf morphologischeund andere funktionelle Parameter im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml sowie die Bewertung der

Sicherheit, Immunogenität und Pharmakokinetik von Aflibercept.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 48 im Vergleich zum

Ausgangswert, gemessen anhand des Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)

Buchstaben-Scores.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung der BCVA in Woche 60 im Vergleichzum Ausgangswert und der Anteil der Patienten ohne intraretinale Flüssigkeit (IRF) und ohnesubretinale Flüssigkeit (SRF) im zentralen Teilfeld in Woche 16.

LS-Mittelwert-Veränderungder CRT (µm)

Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen der Anteil der Patienten, die in Woche 48mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen haben, der Anteilder Patienten, die in Woche 48 einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres

Snellen Äquivalent 20/40) erreichten und die Veränderung des Gesamtscores des National Eye

Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) in Woche 48 im Vergleich zum

Ausgangswert.

In der PULSAR-Studie wurden insgesamt 1 009 Patienten behandelt. Die Patienten wurden im

Verhältnis 1:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeordnet:

1. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 12 Wochen (8Q12)2. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 16 Wochen (8Q16)3. Anwendung von Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen (2Q8)

Alle Patienten erhielten 3 initiale Injektionen der ihnen zugewiesenen Dosis in 4-wöchigen

Intervallen. Das Intervall der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen war gemäß Studienprotokoll zuverkürzen, wenn beide der folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von > 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und2. Zunahme der CRT um > 25 µm ab Woche 12 oder neue foveale Blutung oder neue foveale

Neovaskularisation.

Unabhängig davon, ob die Intervalle der Patienten in Jahr 1 beibehalten oder verkürzt wurden, warengemäß Studienprotokoll alle Patienten der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen für eine

Intervallverlängerung (in 4-wöchigen Schritten) ab Woche 52 geeignet, wenn die folgenden Kriterienerfüllt waren:

1. Verlust von < 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und2. keine Flüssigkeit im zentralen Teilfeld in der optischen Kohärenztomographie (OCT) und3. keine neu aufgetretene foveale Blutung oder foveale Neovaskularisation.

Bei Patienten, welche die Kriterien für eine Intervallverkürzung oder -verlängerung nicht erfüllten,wurde das Dosierungsintervall beibehalten. Der Mindestabstand zwischen den Injektionen betrug inallen Gruppen 8 Wochen.

Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten für das andere Auge eine Behandlung mit

Eylea 40 mg/ml oder einem anderen Anti-VEGF-Arzneimittel erhalten.

Patientenmerkmale bei Studienbeginn

Die Patienten waren 50 bis 96 Jahre alt, wobei der Mittelwert 74,5 Jahre betrug.

Ungefähr 92 % (309/335) und 87 % (295/338) der Patienten, die in die 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppenrandomisiert wurden, waren 65 Jahre oder älter, und ungefähr 51 % (172/335) und 51 % (171/338)waren 75 Jahre oder älter.

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 48 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) bzw. 7,0 (6,9) Injektionen.

In Woche 48 behielten 79,4 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe die Q12-Intervalle bei, während76,6 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe die Q16-Intervalle beibehielten.

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 60 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) bzw. 9,0 (8,8) Injektionen.

In Woche 60 wurde das Behandlungsintervall bei 43,1 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe auf16 Wochen verlängert, und bei 38,5 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe wurde das

Behandlungsintervall auf 20 Wochen verlängert.

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 96 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) bzw. 13,0 (12,8) Injektionen.

In Woche 96 hatten in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen 71,0 % der Patienten ein

Behandlungsintervall von ≥16 Wochen, 46,8 % der Patienten ein Behandlungsintervall von≥20 Wochen und 27,8 % der Patienten ein Behandlungsintervall von 24 Wochen erreicht, wobei derfunktionelle und anatomische Befund erhalten blieben.

Die Behandlung mit 8Q12 und 8Q16 war der Behandlung mit 2Q8 in Bezug auf den primären

Wirksamkeitsendpunkt 'mittlere Veränderung der BCVA in Woche 48“ und den wichtigensekundären Wirksamkeitsendpunkt 'mittlere Veränderung der BCVA in Woche 60“ nicht unterlegenund klinisch gleichwertig. Der Behandlungseffekt von Eylea 114,3 mg/ml auf die mittlere

Veränderung der BCVA blieb bis Woche 96 erhalten.

Darüber hinaus war die Behandlung mit Eylea (gepoolte 8Q12- und 8Q16-Gruppen) der Behandlungmit 2Q8 in Bezug auf den wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt 'Anteil der Patienten ohneintraretinale Flüssigkeit (IRF) und ohne subretinale Flüssigkeit (SRF) im zentralen Teilfeld in

Woche 16“ überlegen (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Wirksamkeitsendpunkte der PULSAR-Studie

Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 335) (N = 338) (N = 336)

Veränderung der BCVA, ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-Score im Vergleich zum Ausgangswert D

Arithmetisches Mittel (SD), 6,7 (12,6) 6,2 (11,7) 7,6 (12,2)beobachtet

LS-Mittelwert (SE) A 6,06 (0,77) 5,89 (0,72) 7,03 (0,74)

Differenz der LS-Mittelwerte -0,97 -1,14(95 % KI) A,B (-2,87; 0,92) (-2,97; 0,69)p-Wert (einseitiger Nicht-

Unterlegenheitstest mit einer Grenze 0,0009 0,0011von 4 Buchstaben) A,B

Arithmetisches Mittel (SD), 6,6 (13,6) 6,6 (11,7) 7,8 (12,6)beobachtet

LS-Mittelwert (SE) A 6,37 (0,74) 6,31 (0,66) 7,23 (0,68)

Differenz der LS-Mittelwerte -0,86 -0,92(95 % KI) A,B 60(-2,57; 0,84) (-2,51; 0,66)p-Wert (einseitiger Nicht-

Unterlegenheitstest mit einer Grenze 0,0002 < 0,0001von 4 Buchstaben) A,B

Arithmetisches Mittel (SD), 5,9 (14,2) 5,6 (13,7) 7,4 (13,8)beobachtet

LS-Mittelwert (SE) A 96 5,59 (0,77) 5,52 (0,75) 6,60 (0,73)

Differenz der LS-Mittelwerte -1,01 -1,08(95 % KI) A,B (-2,82; 0,80) (-2,87; 0,71)

Patienten ohne IRF und ohne SRF im zentralen Teilfeld D

Anteil (LOCF) 63,3 % 51,6 %

Adjustierte Differenz des Anteils(95 % KI) B,C 11,7 % (5,3 %; 18,2 %)p-Wert (einseitiger0,0002

Überlegenheitstest) B, C

Anteil (LOCF) 71,1 % 66,8 % 59,4 %

Adjustierte Differenz des Anteils 48 11,7 % 7,5 %(95 % KI) B,C (4,5 %; 18,9 %) (0,1 %; 14,8 %)

Anteil (LOCF) 74,6 % 72,2 % 74,6 %

Adjustierte Differenz des Anteils 60 0,0 % -2,2 %(95 % KI) B,C (-6,6 %; 6,7 %) (-8,9 %; 4,4 %)

Anteil (LOCF) 69,6 % 63,6 % 66,5 %

Adjustierte Differenz des Anteils 96 3,0 % -3,0 %(95 % KI) B,C (-4,1 %; 10,1 %) (-10,2 %; 4,2 %)

Patienten, die einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent 20/40)erreichten D

Anteil (LOCF) 56,9 % 54,3 % 57,9 %

Adjustierte Differenz des Anteils 48 -0,2 % -2,2 %(95 % KI) B,C (-6,6 %; 6,2 %) (-8,4 %; 4,0 %)

Anteil (LOCF) 56,3 % 54,6 % 58,2 %

Adjustierte Differenz des Anteils 60 -1,1 % -2,3 %(95 % KI) B,C (-7,5 %; 5,3 %) (-8,7 %; 4,1 %)

Anteil (LOCF) 96 53,3 % 53,1 % 56,7 %

Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 335) (N = 338) (N = 336)

Adjustierte Differenz des Anteils -2,7 % -2,4 %(95 % KI) B,C (-9,4 %; 4,0 %) (-9,1 %; 4,2 %)

Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert D

Anteil (LOCF) 20,7 % 21,7 % 22,1 %

Adjustierte Differenz des Anteils 48 -1,7 % -0,9 %(95 % KI) B,C (-7,8 %; 4,3 %) (-7,0 %; 5,1 %)

Anteil (LOCF) 23,7 % 23,1 % 23,3 %

Adjustierte Differenz des Anteils 60 0,1 % -0,7 %(95 % KI) B,C (-6,2 %; 6,3 %) (-6,9 %; 5,5 %)

Anteil (LOCF) 22,2 % 22,8 % 24,2 %

Adjustierte Differenz des Anteils 96 -2,4 % -2,0 %(95 % KI) B,C (-8,4 %; 3,6 %) (-8,0 %; 4,1 %)

Letzte vorgesehene Behandlungsintervalle

Patienten mit ≥Q12 Behandlungsintervall E

Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-87,8 % n/a

Gruppen) 96

Anteil 86,6 % 89,0 % n/a

Patienten mit ≥Q16 Behandlungsintervall E

Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-71,0 % n/a

Gruppen) 96

Anteil 63,6 % 78,4 % n/a

Patienten mit ≥Q20 Behandlungsintervall E

Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-46,8 % n/a

Gruppen) 96

Anteil 40,5 % 53,1 % n/a

Patienten mit Q24 Behandlungsintervall E

Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-27,8 % n/a

Gruppen) 96

Anteil 24,7 % 30,8 % n/a

A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und denbei der Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-

Ausgangswert) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und

Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.

B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppe minus die 2Q8-Gruppe.

C Mantel-Haenszel gewichteter Behandlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen (geographische

Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert), die für die Randomisierung verwendet wurden; Berechnungdes KI approximativ mit der Normalverteilung.

D Vollständiges Analyseset

E Sicherheitsanalyseset; Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt als abgeschlossen betrachtet werden

KI: Konfidenzintervall

LOCF: Last Observation Carried Forward

LS: Kleinste Quadrate

SD: Standardabweichung

SE: Standardfehler

Behandlungsintervalle wurden in einer vorab festgelegten explorativen Weise analysiert.

Abbildung 3: LS-Mittelwert-Veränderung der BCVA ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-

Score vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie+6,60+5,59+5,52

Wochen

Abbildung 4: Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall in Woche 96

Gepoolte 8Q12- und 8Q16-Gruppen27,8 % Q2446,8 %≥Q2071,0 %19,0 % Q20 ≥Q1687,8 %≥Q1224,2 % Q1616,8 % Q1212,2 % Q8

Aflibercept zeigte in allen Dosierungen (8Q12, 8Q16, 2Q8) einen relevanten Anstieg im Vergleichzum Ausgangswert hinsichtlich des vorspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkts National

Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen beiden Veränderungen im Gesamtscore des NEI VFQ-25 in Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zum

Ausgangswert festgestellt.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in den auswertbaren Subgruppen für Alter, Geschlecht,geographische Region, ethnische Herkunft, BCVA-Ausgangswert und Läsionstyp entsprachen den

Ergebnissen in der Gesamtpopulation.

LS-Mittelwert-Veränderung der

Sehschärfe (Buchstaben)

Die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen bis Woche 96 aufrechterhalten.

Ergebnisse - PULSAR-Extensionsphase

Am Ende der Hauptphase der Studie in Woche 96 konnten die Patienten in die 60-wöchige, offene

Extensionsphase aufgenommen werden. 417 Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteiltwurden, erhielten weiterhin Eylea 114,3 mg/ml unter Beibehaltung ihrer letzten Intervalle.

208 Patienten, die zu Beginn der Studie ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, wurden auf

Eylea 114,3 mg/ml umgestellt und begannen mit 12-wöchigen Intervallen. Die Behandlungsintervallekonnten basierend auf dem funktionellen und/oder dem morphologischen Befund des Arztes weiterangepasst werden.

Bei den Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, wurde der Behandlungseffektvon Eylea 114,3 mg/ml im Allgemeinen über drei Jahre (Woche 156) aufrechterhalten. Die mittlere

LS-Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen betrug+3,41 Buchstaben bei der BCVA und -148,05 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.

Bei den Patienten, die ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, war der Behandlungseffekt mit

Eylea 114,3 mg/ml ähnlich. Die mittlere LS-Änderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswertbetrug +4,58 Buchstaben und -145,21 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.

Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Gruppen, die Woche 156 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 13,0 (13,5) bzw. 11,0 (12,2) Injektionen.

Patienten, die auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden und Woche 156 abschlossen, erhielten im

Median (Mittelwert) insgesamt 18,0 (17,7) Injektionen, von denen 5,0 (4,9) Injektionen nach der

Umstellung auf Eylea 114,3 mg/ml innerhalb der 60 Wochen der Extensionsphase der Studieangewendet wurden.

Das Sicherheitsprofil in der Extensionsphase war insgesamt dem in der Hauptphase ähnlich.

Tabelle 5: Wirksamkeitsendpunkte der PULSAR-Extensionsphase in Woche 1568Q12 fortgeführt 8Q16 fortgeführt 2Q8 umgestellt aufmit mit Eylea 114,3 mg/ml

Wirksamkeitsendpunkte

Eylea 114,3 mg/ml Eylea 114,3 mg/ml (N = 208)(N = 185) (N = 190)

Veränderung der BCVA im Vergleich zum+3,57 Buchstaben +3,23 Buchstaben +4,58 Buchstaben

Ausgangswert (LS-Mittelwert)

Veränderung der CRT im Vergleich zum

- 148,42 Mikrometer -147,54 Mikrometer -145,21 Mikrometer

Ausgangswert (LS-Mittelwert)

Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall A≥12 Wochen 76,2 % 78,4 % 78,5 %≥16 Wochen 53,5 % 62,1 % 42,5 %≥20 Wochen 37,8 % 42,6 % 16,1 %24 Wochen 23,8 % 24,2 % NA B

A basierend auf Patienten, die Woche 156 abschlossen

B NA für Patienten, die ursprünglich für 2Q8 randomisiert wurden, aufgrund des Studiendesigns/der

Studiendauer

Studienziele

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurden in einer randomisierten,multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie (PHOTON) bei Patienten mit DMÖuntersucht.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit der Veränderung der BCVA bei

Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml in Intervallen von 12 (8Q12) oder 16 (8Q16) Wochen im

Vergleich zu Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen behandelt wurden.

Sekundäre Ziele waren die Untersuchung der Wirkung von Eylea 114,3 mg/ml auf morphologischeund andere funktionelle Parameter im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml sowie die Bewertung der

Sicherheit, Immunogenität und Pharmakokinetik von Aflibercept.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 48 im Vergleich zum

Ausgangswert, gemessen anhand des Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)

Buchstaben-Scores.

Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 60 im Vergleich zum

Ausgangswert.

Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen der Anteil der Patienten, die in Woche 48mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen haben, der Anteilder Patienten, die in Woche 48 einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres

Snellen Äquivalent 20/40) erreichten und die Veränderung des Gesamtscores des National Eye

Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) in Woche 48 im Vergleich zum

Ausgangswert.

In der PHOTON-Studie wurden insgesamt 658 Patienten behandelt. Die Patienten wurden im

Verhältnis 2:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeordnet:

1. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 12 Wochen (8Q12)2. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 16 Wochen (8Q16)3. Anwendung von Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen (2Q8)

Patienten, die von anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden,erhielten die letzte Injektion der vorherigen Behandlung mindestens 12 Wochen vor Beginn der

Behandlung mit Eylea 114.3 mg/ml.

Alle Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Gruppen erhielten 3 initiale Injektionen und alle Patienten inder 2Q8-Gruppe erhielten 5 initiale Injektionen in 4-wöchigen Intervallen.

Das Intervall der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen war gemäß Studienprotokoll zu verkürzen, wennbeide der folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von > 10 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 in Verbindung mit anhaltendem oder sichverschlechterndem DMÖ und2. Zunahme der CRT um > 50 µm ab Woche 12.

Unabhängig davon, ob die Intervalle der Patienten in Jahr 1 beibehalten oder verkürzt wurden, warengemäß Studienprotokoll alle Patienten der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen für eine

Intervallverlängerung (in 4-wöchigen Schritten) ab Woche 52 geeignet, wenn die folgenden Kriterienerfüllt waren:

1. Verlust von < 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und2. CRT < 300 µm mit SD-OCT gemessen (oder < 320 µm bei Messung einschließlich RPE).

Bei Patienten, welche die Kriterien für eine Intervallverkürzung oder -verlängerung nicht erfüllten,wurde das Dosierungsintervall beibehalten. Der Mindestabstand zwischen den Injektionen betrug inallen Gruppen 8 Wochen.

Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten für das andere Auge eine Behandlung mit

Eylea 40 mg/ml erhalten.

Patientenmerkmale bei Studienbeginn

Die Patienten waren 24 bis 90 Jahre alt, wobei der Mittelwert 62,3 Jahre betrug.

Ungefähr 44 % (143/328) und 44 % (71/163) der Patienten, die in die 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppenrandomisiert wurden, waren 65 Jahre oder älter, und ungefähr 11 % (36/328) und 14 % (14/163) waren75 Jahre oder älter.

Der Anteil der Patienten mit vorbehandeltem DMÖ war zwischen den Behandlungsgruppenausgeglichen (43,6 % in der 8Q12-, 43,6 % in der 8Q16- und 44,3 % in der 2Q8-Gruppe).

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 48 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) bzw. 8,0 (7,9) Injektionen.

In Woche 48 behielten 91,0 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe die Q12-Intervalle bei, während89,1 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe die Q16-Intervalle beibehielten.

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 60 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) bzw. 10,0 (9,8) Injektionen.

In Woche 60 wurde das Behandlungsintervall bei 42,6 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe auf16 Wochen verlängert, und bei 34,2 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe wurde das

Behandlungsintervall auf 20 Wochen verlängert.

Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 96 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) bzw. 14,0 (13,8) Injektionen.

In Woche 96 hatten in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen 72,4 % der Patienten ein

Behandlungsintervall von ≥16 Wochen, 44,3 % der Patienten ein Behandlungsintervall von≥20 Wochen und 26,8 % der Patienten ein Behandlungsintervall von 24 Wochen erreicht, wobei derfunktionelle und anatomische Befund erhalten blieben.

Die Behandlung mit Eylea (sowohl in der 8Q12- als auch der 8Q16-Gruppe) war der Behandlung mit2Q8 in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt 'mittlere Veränderung der BCVA in

Woche 48“ und den wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt 'mittlere Veränderung der BCVAin Woche 60“ nicht unterlegen und klinisch gleichwertig. Der Behandlungseffekt von Eylea114,3 mg/ml auf die mittlere Veränderung der BCVA blieb bis Woche 96 erhalten.

Tabelle 6: Wirksamkeitsendpunkte der PHOTON-Studie

Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 328) (N = 163) (N = 167)

Veränderung der BCVA, ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-Score im Vergleich zum Ausgangswert D

Arithmetisches Mittel (SD),8,77 (8,95) 7,86 (8,38) 9,21 (8,99)beobachtet

LS-Mittelwert (SE) A 8,10 (0,61) 7,23 (0,71) 8,67 (0,73)

Differenz der LS-Mittelwerte -0,57 -1,44(95 % KI) A,B (-2,26; 1,13) (-3,27; 0,39)p-Wert (einseitiger Nicht-

Unterlegenheitstest mit einer Grenze < 0,0001 0,0031von 4 Buchstaben) A,B

Arithmetisches Mittel (SD),9,05 (9,27) 7,96 (9,14) 9,62 (9,58)beobachtet

LS-Mittelwert (SE) A 8,52 (0,63) 7,64 (0,75) 9,40 (0,77)

Differenz der LS-Mittelwerte -0,88 -1,76(95 % KI) A,B 60(-2,67; 0,91) (-3,71; 0,19)p-Wert (einseitiger Nicht-

Unterlegenheitstest mit einer Grenze 0,0003 0,0122von 4 Buchstaben) A,B

Arithmetisches Mittel (SD),8,82 (9,93) 7,50 (9,86) 8,41 (11,10)beobachtet

LS-Mittelwert (SE) A 96 8,15 (0,63) 6,59 (0,77) 7,70 (0,89)

Differenz der LS-Mittelwerte 0,45 -1,11(95 % KI) A,B(-1,55; 2,45) (-3,27; 1,05)

Patienten, die einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent 20/40)erreichten D

Anteil (LOCF) 65,3 % 62,6 % 63,0 %

Adjustierte Differenz des Anteils 2,45 % -0,67 %(95 % KI) B,C (-6,47 %; (-11,16 %; 9,82 %)11,36 %)

Anteil (LOCF) 64,7 % 62,0 % 60,6 %

Adjustierte Differenz des Anteils 60 4,34 % 1,63 %(95 % KI) B,C (-4,72 %; (-8,91 %; 12,17 %)13,40 %)

Anteil (LOCF) 66,9 % 61,3 % 63,0 %

Adjustierte Differenz des Anteils 96 4,01 % -1,51 %(95 % KI) B,C (-4,99 %; (-11,91 %; 8,89 %)13,01 %)

Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert D

Anteil (LOCF) 18,7 % 16,6 % 23,0 %

Adjustierte Differenz des Anteils -4,64 % -7,14 %

Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8

Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 328) (N = 163) (N = 167)(95 % KI) B,C (-12,30 %; (-15,45 %; 1,17 %)3,02 %)

Anteil (LOCF) 21,5 % 16,0 % 26,1 %

Adjustierte Differenz des Anteils -5,01 % -10,78 %(95 % KI) B,C (-13,04 %; (-19,27 %; -2,29 %)3,02 %)

Anteil (LOCF) 24,5 % 19,6 % 26,1 %

Adjustierte Differenz des Anteils -1,88 % -7,07 %(95 % KI) B,C 96(-10,03 %; (-15,94 %; 1,80 %)6,28 %)

Letzte vorgesehene Behandlungsintervalle

Patienten mit ≥Q12 Behandlungsintervall E

Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-92,9 % n/a

Gruppen) 96

Anteil 91,8 % 95,0 % n/a

Patienten mit ≥Q16 Behandlungsintervall E

Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-72,4 % n/a

Gruppen) 96

Anteil 64,1 % 87,8 % n/a

Patienten mit ≥Q20 Behandlungsintervall E

Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-44,3 % n/a

Gruppen) 96

Anteil 43,0 % 46,8 % n/a

Patienten mit Q24 Behandlungsintervall E

Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-26,8 % n/a

Gruppen) 96

Anteil 23,8 % 32,4 % n/a

A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und denbei der Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-

Ausgangswert) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und

Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.

B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppe minus die 2Q8-Gruppe.

C Mantel-Haenszel gewichteter Behandlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen (geographische

Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert), die bei der Randomisierung verwendet wurden; Berechnungdes KI approximativ mit der Normalverteilung.

D Vollständiges Analyseset

E Sicherheitsanalyseset; Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt als abgeschlossen betrachtet werden

KI: Konfidenzintervall

LOCF: Last Observation Carried Forward

LS: Kleinste Quadrate

SD: Standardabweichung

SE: Standardfehler

Behandlungsintervalle wurden in einer vorab festgelegten explorativen Weise analysiert.

Abbildung 5: LS-Mittelwert-Veränderung der BCVA ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-

Score vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie+8,15+7,70+6,59

Wochen

Abbildung 6: Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall in Woche 96

Gepoolte 8Q12- und 8Q16-Gruppen26,8 % Q2444,3 %≥Q2017,5 % Q20 72,4 %≥Q1692,9 %≥Q1228,1 % Q1620,5 % Q127,1 % Q8

Eylea zeigte in allen Dosierungen (8Q12, 8Q16, 2Q8) einen relevanten Anstieg im Vergleich zum

Ausgangswert hinsichtlich des vorspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkts National Eye

Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen beiden Veränderungen im Gesamtscore des NEI VFQ-25 in Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zum

Ausgangswert festgestellt.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in den auswertbaren Subgruppen für Alter, Geschlecht,geographische Region, ethnische Herkunft, BCVA-Ausgangswert, CRT-Ausgangswert und vorherige

DMÖ-Behandlung entsprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.

Die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen bis Woche 96 aufrechterhalten.

LS-Mittelwert-Veränderung der

Sehschärfe (Buchstaben)

Die Behandlungseffekte in der Subgruppe vorbehandelter Patienten waren denen ähnlich, die beitherapienaiven Patienten beobachtet wurden.

Ergebnisse - PHOTON-Extensionsphase

Am Ende der Hauptphase der Studie in Woche 96 konnten die Patienten in die 60-wöchige, offene

Extensionsphase aufgenommen werden. 195 Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteiltwurden, erhielten weiterhin Eylea 114,3 mg/ml unter Beibehaltung ihrer letzten Intervalle.

70 Patienten, die zu Beginn der Studie ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, wurden auf

Eylea 114,3 mg/ml umgestellt und begannen mit 12-wöchigen Intervallen. Die Behandlungsintervallekonnten basierend auf dem funktionellen und/oder dem morphologischen Befund des Arztes weiterangepasst werden.

Bei den Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, wurde der Behandlungseffektvon Eylea 114,3 mg/ml im Allgemeinen über drei Jahre (Woche 156) aufrechterhalten. Die mittlere

LS-Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen betrug+7,2 Buchstaben bei der BCVA und -192,4 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.

Bei den Patienten, die ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, war der Behandlungseffekt mit

Eylea 114,3 mg/ml ähnlich. Die mittlere LS-Änderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswertbetrug +6,5 Buchstaben und -197,4 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.

Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Gruppen, die Woche 156 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 13,0 (13,2) bzw. 11,0 (11,4) Injektionen.

Patienten, die auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden und Woche 156 abschlossen, erhielten im

Median (Mittelwert) insgesamt 19,0 (18,6) Injektionen, von denen 5,0 (4,8) Injektionen nach der

Umstellung auf Eylea 114,3 mg/ml innerhalb der 60 Wochen der Extensionsphase der Studieangewendet wurden.

Das Sicherheitsprofil in der Extensionsphase war insgesamt dem in der Hauptphase ähnlich.

Tabelle 7: Wirksamkeitsendpunkte der PHOTON-Extensionsphase in Woche 1568Q12 fortgeführt 8Q16 fortgeführt 2Q8 umgestellt aufmit mit Eylea 114,3 mg/ml

Wirksamkeitsendpunkte

Eylea 114,3 mg/ml Eylea 114,3 mg/ml (N = 70)(N = 103) (N = 49)

Veränderung der BCVA im Vergleich zum+6,8 Buchstaben +8,1 Buchstaben +6,5 Buchstaben

Ausgangswert (LS-Mittelwert)

Veränderung der CRT im Vergleich zum

- 190,3 Mikrometer -198,1 Mikrometer -197,4 Mikrometer

Ausgangswert (LS-Mittelwert)

Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall A≥12 Wochen 85,4 % 91,8 % 82,8 %≥16 Wochen 62,1 % 81,6 % 50,0 %≥20 Wochen 40,8 % 63,3 % 19,0 %24 Wochen 20,4 % 42,9 % NA B

A basierend auf Patienten, die Woche 156 abschlossen

B NA für Patienten, die ursprünglich für 2Q8 randomisiert wurden, aufgrund des Studiendesigns/der

Studiendauer

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Aflibercept eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der nAMD und beim

DMÖ gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Resorption/Verteilung

Aflibercept unterliegt nach intravitrealer Anwendung einer langsamen systemischen Resorption ausdem Auge und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit

VEGF beobachtet; allerdings ist nur 'freies Aflibercept' in der Lage, endogenes VEGF zu binden.

Nach unilateraler intravitrealer Anwendung von 8 mg Aflibercept betrug die mittlere (SD) Cmax vonfreiem Aflibercept im Plasma 0,25 (0,21) mg/l und die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration1 Tag für die kombinierte nAMD- und DMÖ-Population. Die Anreicherung von freiem Aflibercept im

Plasma nach 3 initialen monatlichen Injektionen war minimal. Danach wurde keine weitere

Anreicherung beobachtet. Diese Daten werden zusätzlich durch populationspharmakokinetische

Analysen gestützt.

Aflibercept ist ein proteinbasiertes Therapeutikum. Es wurden keine Studien zur Verstoffwechselungdurchgeführt.

Es ist davon auszugehen, dass Aflibercept sowohl über die Bindung an freiem endogenen VEGF('target-mediated drug disposition') als auch durch proteolytische Verstoffwechselung eliminiert wird.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der letzten messbaren Konzentration von freiem Aflibercept im

Plasma betrug 3 Wochen bei intravitreal angewendetem Aflibercept 8 mg.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen mit

Eylea 114,3 mg/ml durchgeführt.

Die systemische Exposition gegenüber Aflibercept war bei Patienten mit leichter bis schwerer

Nierenfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Begrenzt verfügbare

Daten bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung weisen nicht auf einen Einfluss auf diesystemische Exposition gegenüber Aflibercept im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktionhin.

Erosionen und Geschwürbildungen des respiratorischen Flimmerepithels der Nasenmuscheln wurdenbei Affen beobachtet, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden und einer systemischen

Exposition ausgesetzt waren, die weit über der maximalen humanen Exposition lag. Die systemische

Exposition gegenüber freiem Aflibercept, basierend auf Cmax und AUC, war im Vergleich zu denentsprechenden Werten bei erwachsenen Patienten nach einer intravitreal angewendeten Dosis von8 mg ungefähr 26- und 33-mal höher. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von0,5 mg/Auge war die systemische Exposition, basierend auf Cmax und AUC, bei Affen im Vergleich zuden entsprechenden Werten bei erwachsenen Patienten um das 3,2- und 3,8-Fache erhöht.

Es wurden keine Studien zum mutagenen oder kanzerogenen Potenzial von Aflibercept durchgeführt.

Es wurde ein Effekt von Aflibercept auf die intrauterine Entwicklung in Studien zur embryonalen undfetalen Entwicklung bei trächtigen Kaninchen, denen Aflibercept sowohl intravenös (3 bis 60 mg/kg)als auch subkutan (0,1 bis 1 mg/kg) angewendet wurde, gezeigt. Der mütterliche NOAEL war bei

Dosen von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein entwicklungsbezogener NOAEL wurde nicht identifiziert. Beider 0,1 mg/kg Dosis war die systemische Exposition gegenüber freiem Aflibercept ungefähr das 1,0-und 1,0-Fache, basierend auf Cmax und kumulativer AUC, im Vergleich zu den entsprechenden Wertenbei erwachsenen Patienten nach einer intravitreal angewendeten Dosis von 8 mg.

Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden im Rahmen einer 6-monatigen Studiebei Affen, die Aflibercept intravenös in Dosen von 3 bis 30 mg/kg angewendet bekamen, untersucht.

Bei allen Dosierungen wurden ausbleibende oder unregelmäßig auftretende Regelblutungen, dieaufgrund der Änderungen der Spiegel weiblicher Fortpflanzungshormone auftraten, und

Veränderungen der Morphologie und Motilität der Spermien beobachtet. Basierend auf Cmax und AUCdes freien Aflibercept bei 3 mg/kg intravenös angewendeter Dosis waren die systemischen

Expositionen ungefähr um das 377- bzw. 104-Fache höher als die Expositionen beim Menschen nacheiner intravitreal angewendeten Dosis von 8 mg. Alle Änderungen waren reversibel.

Argininhydrochlorid

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Histidin

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vor der Anwendung darf die ungeöffnete Durchstechflasche außerhalb des Kühlschranks bis zu 24

Stunden unter 25 °C aufbewahrt werden.

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze in der Blisterpackung und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Vor der Anwendung darf die ungeöffnete Blisterpackung außerhalb des Kühlschranks bis zu24 Stunden unter 25 °C aufbewahrt werden.

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung

Durchstechflasche (Typ I Glas) mit einem grauen Gummistopfen (Chlorbutyl), versiegelt mit einer

Aluminiumschutzkappe mit weißem Deckel, und einer 18 G, 5 Mikrometer-Filternadel.

Jede Durchstechflasche enthält 0,263 ml Lösung.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche und 1 Filternadel.

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem grauen Kolbenverschluss (aus elastischem Gummi), einemweißen Luer-Lock-Adapter mit grauer Abdeckkappe (aus elastischem Gummi) und einem blauen

OcuClick-Dosiersystem (PC/ABS-Kunststoff).

Jede Fertigspritze enthält 0,184 ml Lösung.

Packungsgröße: 1 Fertigspritze.

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung

Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch in einem Auge bestimmt. Die Entnahmevon mehr als einer Dosis aus einer einzelnen Durchstechflasche kann das Risiko einer Kontaminationund nachfolgender Infektion erhöhen.

Nicht verwenden, wenn die Verpackung oder ihre Bestandteile abgelaufen oder beschädigt sind odermanipuliert wurden.

Das Etikett der Durchstechflasche überprüfen, um sicherzustellen, dass die für die Anwendung von

Eylea vorgesehene Wirkstärke verwendet wird. Die 8-mg-Dosierung erfordert die Anwendung der

Eylea 114,3 mg/ml Durchstechflasche.

18 G, 5 Mikrometer-Filternadel:

- Stumpfe Filter-(Füll-)nadel, nicht zur Injektion in die Haut.

- Die stumpfe Filter-(Füll-)nadel nicht autoklavieren.

- Die Filternadel ist nicht pyrogen. Bei Beschädigung von Einzelverpackungen nicht verwenden.

- Verwendete stumpfe Filter-(Füll-)nadel in einem geprüften Sicherheitsbehälter entsorgen.

- Vorsicht: Erneute Verwendung der Filternadel kann zu Infektionen oder anderen

Erkrankungen/Verletzungen führen.

Die intravitreale Injektion sollte mit einer 30 G × 1/2 Zoll Injektionsnadel durchgeführt werden (nichtenthalten). Die Verwendung einer kleineren Nadel (höhere Gauge-Werte) als der empfohlenen30 G × 1/2 Zoll Injektionsnadel kann zu einem erhöhten Kraftaufwand bei der Injektion führen.

1. Vor der Anwendung ist die Injektionslösung visuell zu überprüfen.

Die Durchstechflasche nicht verwenden, wenn Schwebstoffe, Trübung oder eine Verfärbungsichtbar sind.

2. Die Kunststoffkappe entfernen und den Gummistopfender Durchstechflasche von außen desinfizieren.

3. Unter sterilen Bedingungen die Schritte 3-10durchführen.

Die Filternadel, die dem Umkarton beiliegt, an einer miteinem Luer-Lock-Adapter ausgestatteten sterilen 1-ml-

Spritze befestigen.

4. Die Filternadel durch die Mitte des Durchstechflaschen-Stopfens stechen, bis die Nadel vollständigin die Durchstechflasche eingeführt ist und die Spitze den Boden oder die Unterkante der

Durchstechflasche berührt.

5. Den gesamten Inhalt der Eylea-Durchstechflasche in die Spritze aufnehmen, indem die

Durchstechflasche aufrecht in einer leicht geneigten Position gehalten wird, um das vollständige

Entleeren zu erleichtern. Um das Aufziehen von Luft zu verhindern, sollte darauf geachtet werden,dass die abgeschrägte Kante der Filternadel in die Lösung eintaucht. Um dies auch während der

Entnahme zu gewährleisten, ist die Durchstechflasche schräg zu halten.

6. Bitte beachten, dass der Spritzenkolben beim Entleeren der Durchstechflasche ausreichendzurückgezogen wird, damit die Filternadel vollständig entleert wird. Überschüssiges Produkt istnach der Injektion zu verwerfen.

7. Die Filternadel entfernen und diese vorschriftsmäßig entsorgen.

Hinweis: Die Filternadel darf nicht für die intravitreale Injektion verwendet werden.

8. Die 30 G × 1/2 Zoll Injektionsnadel fest auf die Luer-

Lock-Spitze der Spritze schrauben.

9. Die Spritze mit der Nadel nach oben halten und auf

Bläschen hin prüfen. Wenn Bläschen zu sehen sind,leicht mit dem Finger gegen die Spritze klopfen, bis die

Bläschen nach oben steigen.

10. Um alle Bläschen und überschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsamsoweit eindrücken, bis der ebene Rand des Kolbens auf derselben Höhe ist wie die 0,07 ml-Linieder Spritze.

Lösung nach Entfernen von

Luftbläschen und überschüssigem

Arzneimittel

Dosierungslinie für0,07 ml

Ebener

Rand des

Spritzen-kolbens

Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Die Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem ist nur für den einmaligen Gebrauch in einem Augebestimmt. Die Entnahme von mehr als einer Dosis aus einer einzelnen Fertigspritze mit OcuClick-

Dosiersystem kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Infektion erhöhen.

Nicht verwenden, wenn die Verpackung oder ihre Bestandteile abgelaufen oder beschädigt sind odermanipuliert wurden.

Das Etikett der Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem überprüfen, um sicherzustellen, dass die fürdie Anwendung von Eylea vorgesehene Wirkstärke verwendet wird. Die 8-mg-Dosierung erfordert die

Anwendung der Eylea 114,3 mg/ml Fertigspritze.

Die intravitreale Injektion sollte mit einer 30 G × 1/2 Zoll Injektionsnadel durchgeführt werden (nichtenthalten).

Die Verwendung einer kleineren Nadel (höhere Gauge-Werte) als der empfohlenen 30 G × 1/2 Zoll

Injektionsnadel kann zu einem erhöhten Kraftaufwand bei der Injektion führen.

Beschreibung der Fertigspritze mit integriertem OcuClick-Dosiersystem

Spritzenkappe

Luer-Lock-Adapter

Kolbenverschluss90°-Ansicht

Griffmulde

OcuClick-

Dosier-system

Kolben

Führung

Aussparung1. Vorbereiten

Erst vor der Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml den Umkarton öffnen und die sterile

Blisterpackung entnehmen. Die Blisterpackung vorsichtig öffnen, so dass der Inhalt weiterhinsteril bleibt.

Die Spritze in der sterilen Ablage liegen lassen, bis die Injektionsnadel befestigt wird.

Unter sterilen Bedingungen die Schritte 2 bis 9 durchführen.

2. Spritze entnehmen

Die Spritze aus der sterilen Blisterpackung nehmen.

3. Spritze und Injektionslösung überprüfen

Die Fertigspritze nicht anwenden, wenn

- Schwebstoffe, Trübung oder eine Verfärbung sichtbar sind

- ein Teil der Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem beschädigt oder lose ist

- die Spritzenkappe vom Luer-Lock-Adapter gelöst ist.

4. Spritzenkappe abbrechen

Zum Abbrechen (nicht Abschrauben) der

Spritzenkappe die Spritze in einer Hand und die

Spritzenkappe mit Daumen und Zeigefinger der ABBRECHEN!anderen Hand festhalten.

Hinweis: Den Kolben nicht herausziehen.

5. Injektionsnadel befestigen

Die 30 G × 1/2 Zoll Injektionsnadel fest auf die

Spitze des Luer-Lock-Adapters aufschrauben.

Luer-Lock-Adapter6. Luftbläschen entfernen

Die Spritze mit der Nadel nach oben halten undauf Bläschen hin prüfen. Wenn Bläschen zusehen sind, leicht mit dem Finger gegen die

Spritze klopfen, bis die Bläschen nach obensteigen.

KLOPFEN!7. Zum Vorbereiten Luft und überschüssige Menge entfernen

Die Spritze weist keine Dosierungslinie auf, da die Dosis mechanisch eingestellt wird, wie inden folgenden Schritten erläutert.

Zur Vorbereitung und zum Einstellen der Dosis müssen folgende Schritte erfolgen.

Um alle Bläschen und überschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Kolben langsam bis zum

Anschlag eindrücken (siehe Abbildung unten links), d. h., bis die Führung des Kolbens die

Griffmulde erreicht (siehe Abbildung unten rechts).

Darauf achten,dass alle Luft-

Bläschen oben blasesind, damit sieentfernt werden Kolbenkönnen.

Lösung

Griffmulde

Griffmulde vollständigein-gedrückter

Kolben

Kolben

Führung Führung8. Dosis einstellen

Das Kolbenende um 90 Grad im oder gegen den

Uhrzeigersinn drehen, bis die Führung des KLICK!

Kolbens auf die Aussparung zeigt. Es kann ein

Klickgeräusch zu hören sein.

Hinweis: Die Fertigspritze ist jetzt zur

Dosisabgabe bereit. Den Kolben nicht drücken,bevor die Injektionsnadel im Auge ist. Aussparung

Führung

Kolben9. Injektion durchführen

Nadel in die Injektionsstelle am Auge einführen.

Injizieren der Lösung durch Eindrücken des

Kolbens bis zum Anschlag, d. h., bis sich die

Führung vollständig in der Aussparung befindet. Führung

Aussparung

Keinen zusätzlichen Druck ausüben, wenn sichdie Führung vollständig in der Aussparungbefindet. Es ist normal, wenn eine geringfügige

Menge der Restlösung in der Spritze verbleibt.

Kolben10. Die Fertigspritze ist nur zur einmaligen Abgabe einer Einzeldosis bestimmt.

Nach der Injektion die verwendete Spritze in einem Abwurfbehälter entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/12/797/003 - Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung

EU/1/12/797/004 - Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Juli 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.