Prospect EXVIERA 250mg comprimate filmate

Exviera 250 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dasabuvir 250 mg (sub formă de dasabuvir monohidrat sodic).

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 45 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate, de culoare bej, ovale, cu dimensiunile de 14,0 mm x 8,0 mm, marcate cu 'AV2”pe una dintre fețe.

Exviera este indicat în asociere cu alte medicamente în tratamentul hepatitei cronice cu virus C (HCC) la adulți (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Pentru activitatea specifică în funcție de genotipul virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.4 și 5.1.

Tratamentul cu dasabuvir trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a hepatitei cronice cu virus C.

Doza recomandată este de 250 mg dasabuvir (un comprimat) de două ori pe zi (dimineața și seara).

Dasabuvir nu trebuie administrat în monoterapie. Dasabuvir trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul infecţiei cu VHC (vezi pct. 5.1). Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care se utilizează în asociere cu dasabuvir.

Medicamentul(ele) administrat(e) în asociere și durata tratamentului recomandate pentru tratamentul concomitent cu dasabuvir sunt prezentate în Tabelul 1.

Produsl medicinal u mai este autorizat

Tabel 1. Medicamentul(ele) administrat(e) în asociere și durata tratamentului recomandate pentru dasabuvir, în funcție de grupele de pacienți

Grupă de pacienţi Tratament* Durata tratamentului12 săptămâni

Genotip 1b, se poate lua în considerare o durată de dasabuvir+ fără ciroză sau cu ciroză 8 săptămâni la pacienții infectați cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavircompensată genotipul 1b, cu fibroză minimă până la moderată**, netratați anterior (vezi pct. 5.1, studiul GARNET)dasabuvir +

Genotip 1a,ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + 12 săptămânifără cirozăribavirină*dasabuvir +

Genotip 1a,ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + cu ciroză compensată 24 săptămâni (vezi pct.5.1)ribavirină*

*Notă: La pacienţii cu un subtip necunoscut al genotipului 1 sau cu infecţie mixtă cu genotip 1, se vor urmarecomandările privind schema de tratament de la genotipul 1a.

**Atunci când se evaluează gravitatea afecțiunii hepatice folosind metode non-invazive, o asociere a biomarkerilor din sânge sau asocierea măsurării rigidității hepatice cu valorile analizelor sanguine îmbunătățește acuratețea și acestea trebuie efectuate la toți pacienții cu fibroză moderată înainte de 8 săptămâni de tratament.

În cazul în care este omisă o doză de dasabuvir, doza prescrisă poate fi luată în decurs de 6 ore. Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la momentul în care doza de dasabuvir trebuia administrată, doza omisă

NU mai trebuie luată şi pacientul trebuie să ia următoarea doză după programul obișnuit. Pacienții trebuie instruiți să nu ia o doză dublă.

Infecție concomitentă cu HIV-1

Se vor urma recomandările privind schema de tratament din Tabelul 1. Pentru recomandările privind schema de tratament cu medicamente antivirale HIV, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5. Pentru informații suplimentare, vezi punctele 4.8 și 5.1.

Pacienți cu transplant hepatic

Administrarea asocierii de dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir concomitent cu ribavirină este recomandată timp de 24 săptămâni la pacienții cu transplant hepatic. La inițierea tratamentului poate fi adecvată administrarea de doze mai mici de ribavirină. În studiul post-transplant hepatic, doza de ribavirină a fost individualizată și la majoritatea subiecților s-au administrat doze de 600 până la 800 mg pe zi (vezi pct. 5.1.). Pentru recomandări privind schema de tratament cu inhibitori de calcineurină vezi pct. 4.5.

Nu este necesară ajustarea dozei de dasabuvir pentru pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de dasabuvir în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă sau cu boală renală în stadiul terminal care efectuează ședințe de dializă (vezi

Produsul medi inal nu mai este autorizatpct. 5.2). Pentru pacienții care necesită tratament cu ribavirină, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină pentru informații privind utilizarea la pacienții cu insuficiență renală.

Nu este necesară ajustarea dozei de dasabuvir în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A). Dasabuvir nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (Child-Pugh B sau C) (vezi pct. 5.2).

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea dasabuvir la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Comprimatele filmate se administrează oral. Pacienții sunt instruiți să înghită comprimatele întregi (adică pacienții nu trebuie să mestece, să spargă sau să dizolve comprimatul). Pentru a facilita la maxim absorbția, comprimatele dasabuvir trebuie luate cu alimente, indiferent de conținutul de grăsimi sau de valoarea calorică (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienți cu insuficiență hepatică moderată până la severă (Child-Pugh B sau C) (vezi pct. 5.2).

Utilizarea medicamentelor care conțin etinilestradiol cum sunt cele conținute în majoritatea contraceptivelor orale combinate sau inele vaginale contraceptive (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de dasabuvir cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici sau moderați se așteaptă să scadă concentrațiile plasmatice de dasabuvir și să îi reducă efectul terapeutic(vezi pct.4.5). Exemplele de inductori contraindicați sunt menţionate în continuare.

Inductori enzimatici:

- carbamazepină, fenitoină, fenobarbital

- efavirenz, nevirapină, etravirină

- apalutamidă, enzalutamidă

- mitotan

- rifampicină

- sunătoare (Hipericum perforatum)

Medicamentele care sunt inhibitori puternici ai CYP2C8 pot să crească concentrațiile plasmatice de dasabuvir și nu trebuie administrate concomitent cu dasabuvir (vezi pct. 4.5). Exemple de inhibitori CYP2C8 contraindicați sunt menţionate în continuare.

Inhibitor CYP2C8:

- gemfibrozil

Dasabuvir se administrează în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru contraindicaţii ale combinaţiei ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Produsul medicinl nu mai este autorizat

Dasabuvir nu este recomandat pentru administrare în monoterapie și trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Risc de decompensare hepatică şi de insuficienţă hepatică la pacienţii cu ciroză

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu dasabuvir şi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără ribavirină s-au raportat decompensare şi insuficienţă hepatică, inclusiv transplant hepatic sau evoluţie letală. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au înregistrat aceste evoluţii grave, au avut semne de ciroză avansată sau decompensată înainte de iniţierea tratamentului. Deşi din cauza bolii hepatice avansate de fond este dificil de stabilit cauzalitatea, un risc potențial nu poate fi exclus.

Dasabuvir nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Child-Pugh

B sau C) (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Pentru pacienţii cu ciroză:

* Monitorizarea trebuie efectuată pentru semnele şi simptomele clinice ale decompensării hepatice (cum sunt ascita, encefalopatia hepatică, sângerare la nivelul varicelor esofagiene).

* Efectuarea testelor de laborator hepatice, inclusiv valorile bilirubinemiei directe la iniţierea tratamentului, în timpul primelor 4 săptămâni de la iniţierea terapiei şi după acestă dată dacă este indicat din punct de vedere clinic.

* Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii la care apar semne de decompensare hepatică.

Creșteri ale valorilor serice ale TGP

În timpul studiilor clinice cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină, la aproximativ 1% din subiecți (35 din 3039) au apărut creșteri tranzitorii ale valorilor serice ale TGP cu până la de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Creșterile valorilor serice ale TGP au fost asimptomatice și au apărut, de regulă, în timpul primelor 4 săptămâni de tratament, fără creșteri concomitente ale bilirubinemiei și au scăzut în aproximativ două săptămâni de la inițierea tratamentului continuu cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină.

Aceste creșteri ale valorilor serice ale TGP au fost semnificativ mai frecvente în subgrupul subiecților care au utilizat concomitent medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptivele orale combinate sau inelele vaginale contraceptive (6 din 25 subiecți); (vezi pct. 4.3). În contrast, incidenţa creşterii valorilor serice ale TGP la subiecții care au utilizat concomitent alte tipuri de estrogen, cum sunt cele administrate în mod uzual în tratamentul de substituție hormonală (de exemplu, estradiol administrat pe cale orală și topic și estrogeni conjugați) a fost similară cu incidenţa creşterii observată la subiecții care nu au utilizat medicamente care conțin estrogen (aproximativ 1% din fiecare grup).

Înainte de inițierea terapiei cu asocierea dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, pacientele careutilizează medicamente care conțin etinilestradiol (cum sunt majoritatea contraceptivelor orale combinate sau inelele vaginale contraceptive) trebuie să treacă la o metodă de contracepție alternativă(de exemplu, tratament cu medicamente care conţin doar progestogen sau metode nehormonale) (vezi punctele 4.3 și 4.5).

Deși creșterile valorilor serice TGP induse de utilizarea asocierii dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir au fost asimptomatice, pacienții trebuie instruiți să urmărească semnele de avertizare precoce de inflamație a ficatului, cum sunt oboseală, slăbiciune, lipsa apetituluialimentar, greață și vărsături, precum și semnele de avertizare tardive, cum sunt icter și scaune

Produsul medicinal nu mai este atorizatdecolorate, și să se adreseze fără întârziere unui medic dacă apar astfel de simptome. Monitorizarea de rutină a valorilor serice ale enzimelor hepatice nu este necesară pentru pacienţii care nu au cioză (pentru pacienţii cu ciroză, vezi informaţiile de mai sus). Întreruperea precoce a terapiei poate duce la rezistența la medicamente, dar nu se cunosc implicații pentru un tratament ulterior.

Sarcina și utilizarea concomitentă cu ribavirină

Vezi de asemenea pct. 4.6.

Atunci când dasabuvir se administrează concomitent cu ribavirina, pacientele şi partenerii acestora trebuie să ia măsuri de precauţie maximă pentru a se evita sarcina, vezi pct. 4.6 şi pentru informații suplimentare vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină.

Utilizare concomitentă cu tacrolimus, sirolimus și everolimus

Administrarea concomitentă de dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu tacrolimus, sirolimus sau everolimus forme farmaceutice cu administrare sistemică crește concentrațiile plasmatice deimunosupresor, din cauza inhibării CYP3A de către ritonavir (vezi pct. 4.5). S-au observat evenimenteadverse grave și/sau care pun viața în pericol atunci când dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s-au administrat concomitent cu tacrolimus forma farmaceutică cu administrare sistemică și se poate anticipa un risc similar în cazul administrării concomitente cu sirolimus și everolimus.

Se va evita utilizarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu dasabuvir șiombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. Se recomandă precauție atunci când tacrolimus sau sirolimus se utilizează concomitent cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, iar dozele recomandate și strategiile privind monitorizarea se pot găsi la pct. 4.5. Everolimus nu poate fi utilizat din cauza absenței unor concentrații ale dozei care să fie corespunzătoare pentru ajustarea dozelor.

Trebuie să se monitorizeze concentrația plasmatică totală pentru tacrolimus sau sirolimus la inițierea și pe parcursul administrării concomitente cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și doza și/sau frecvența de administrare trebuie să fie ajustate în funcție de necesități. Pacienții trebuie să fie monitorizați frecvent pentru orice modificări ale funcției renale sau a unor reacții adverse asociate cu tacrolimus sau sirolimus. Pentru instrucțiuni suplimentare privind doza și monitorizarea, consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului tacrolimus sau sirolimus.

Depresie sau tulburări psihiatrice

În timpul tratamentului cu dasabuvir în asociere sau fără asociere cu tratamentul cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, în majoritatea cazurilor administrat concomitent cu ribavirină, s-au raportat cazuri de depresie și mai rar de ideație suicidară și de tentativă de sinucidere. Deși în unele cazuri pacienții au avut în antecedente depresie, tulburări psihiatrice și/sau abuz de substanțe, nu poate fi exclusă o relație de cauzalitate cu dasabuvir administrat în asociere cu tratament cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sau în monoterapie. Este necesară prudență la pacienții cu depresie în antecedente sau tulburări psihiatrice preexistente. Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie instruiți să informeze medicul curant despre orice modificare a comportamentului sau a dispoziției și a apariției oricărei idei suicidare.

Activitate specifică genotipului

Pentru schemele de tratament recomandate pentru diferite genotipuri VHC, vezi pct. 4.2. Pentru activitatea virologică și clinică specifică genotipului, vezi pct. 5.1.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Eficacitatea dasabuvir nu a fost stabilită la pacienții cu genotipuri VHC altele decât genotipul 1; dasabuvir nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților infectați cu alte genotipuri decât genotipul 1.

Administrare în asociere cu alte medicamente antivirale cu acțiune directă asupra VHC

Siguranța și eficacitatea dasabuvir au fost stabilite atunci când se utilizează în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină. Administrarea în asociere a dasabuvir cu alte medicamente antivirale nu a fost studiată și, prin urmare, nu poate fi recomandată.

Repetarea tratamentului

Nu a fost demonstrată eficacitatea dasabuvir la pacienții expuși anterior la dasabuvir sau la medicamente de la care se aşteaptă să prezinte rezistență încrucișată.

Utilizarea concomitentă cu statine

Rosuvastatină

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de rosuvastatină cu asocierea dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir să crească expunerea la rosuvastatină cu mai mult de 3 ori. În cazul în care este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină în timpul tratamentului asociat, doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie de 5 mg (vezi pct. 4.5, Tabelul 2).

Pitavastatină şi fluvastatină

Interacțiunile cu pitavastatină și fluvastatină nu au fost investigate. Teoretic, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de pitavastatină sau fluvastatină cu asocierea dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir să crească expunerea la pitavastatină și fluvastatină. Se recomandă oîntrerupere temporară a administrării concomitente de pitavastatină/fluvastatină pe durata tratamentului cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. În cazul în care este necesară administrarea concomitentă de statine în timpul tratamentului asociat, este posibilă ajustarea dozelor, prin trecerea la o doză mică de pravastatină/rosuvastatină (vezi pct. 4.5, Tabelul 2).

Tratamentul pacienților cu infecție concomitentă cu HIV

Dasabuvir este recomandat în asociere cu paritaprevir/ombitasvir/ritonavir iar ritonavir poate selecta rezistenţă la IP la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV, fără tratament antiretroviral în curs.

Pacienții infectați concomitent cu HIV, fără tratament antiretroviral de supresie, nu trebuie tratați cu dasabuvir.

Trebuie să fie atent luate în considerare interacțiunile medicamentoase în caz de infecţie concomitentăcu HIV (pentru detalii vezi pct. 4.5, Tabelul 2).

Atazanavir poate fi utilizat în asociere cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dacă se administrează în același timp. Trebuie menționat faptul că atazanavir trebuie administrat fără ritonavir, deoarece doza de ritonavir 100 mg o dată pe zi este asigurată, ca parte a combinației fixe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Asocierea reprezintă un risc crescut în apariţia hiperbilirubinemiei(inclusiv icter ocular), în special atunci când ribavirina este parte componentă a tratamentului hepatitei C.

Darunavir, administrat în doza de 800 mg o dată pe zi, dacă se administrează concomitent cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, poate fi utilizat în absența rezistenței extinse la IP (scăderea expunerilor la darunavir). Trebuie menționat faptul că darunavir trebuie administrat fără ritonavir, deoarece doza de ritonavir 100 mg o dată pe zi este asigurată, ca parte a combinației fixe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Produsul mdicinal nu mai este autorizat

Pentru utilizarea inhibitorilor de protează HIV, alții decât atazanavir și darunavir consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Expunerea la raltegravir creşte semnificativ (de 2 ori). Într-un grup limitat de pacienți tratați timp de 12-24 săptămâni, asocierea nu a fost legată de niciun aspect particular cu privire la siguranță.

Expunerea la rilpivirină crește semnificativ (de 3 ori), atunci când rilpivirina se administrează în asociere cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, în consecință există posibilitatea prelungirii intervalului QT. Dacă la schema terapeutică se adaugă un inhibitor de protează HIV (atazanavir, darunavir), expunerea la rilpivirină poate să crească și mai mult și, prin urmare, nu se recomandăadministrarea concomitentă. Rilpivirina trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare ECG repetată.

Medicamentele INNRT, altele decât rilpivirină (efavirenz, etravirină şi nevirapină) sunt contraindicate (vezi pct. 4.3).

Reactivare a virusului hepatitic B

În timpul sau după tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Screeningul pentru VHB trebuie să fie efectuat la toți pacienții înainte de începerea tratamentului. Pacienții cu infecție concomitentă cu VHC/VHB prezintă riscul de reactivare a VHB și, în consecinţă, trebuie monitorizaţi și tratați conform ghidurilor clinice curente.

Utilizarea la pacienții cu diabet

Persoanele cu diabet pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemie simptomatică, după inițierea tratamentului antiviral cu acțiune directă pentru VHC. La pacienții cu diabet care încep tratamentul antiviral cu acțiune directă, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atenție, în special în primele 3 luni, iar schemele terapeutice pentru diabet trebuie modificate după caz.

Medicul curant al pacientului cu diabet trebuie informat când se inițiază tratamentul antiviral cu acțiunea directă.

Exviera conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie pentru glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Dasabuvir trebuie administrat întotdeauna în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Atunci când sunt administrate în asociere, au efecte mutuale unul asupra celorlalte (vezi pct. 5.2). Prin urmare, profilul de interacțiune al substanţelor active trebuie luat în considerare ca și combinație.

Administrarea concomitentă cu inductori enzimatici poate duce la un risc crescut de reacții adverse și creșteri ale valorilor serice ale TGP (vezi tabelul 2).

Administrarea concomitentă cu etinilestradiol poate duce la un risc crescut de creșteri ale valorilor serice ale TGP (vezi punctele 4.3 și 4.4). Inductorii enzimatici contraindicați sunt menționați la pct. 4.3.

Posibilitatea ca dasabuvir să influenţeze farmacocinetica altor medicamente.

Produsul medicinal nu mai este au orizat

Studii privind interacțiunea efectuate in vivo au evaluat efectul net al tratamentului concomitent, inclusiv în cazul utilizării concomitente cu ritonavir. Următorul punct descrie transportorii specifici și enzimele implicate în metabolizare influenţate de dasabuvir, atunci când acesta este administrat în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vezi tabelul 2 pentru îndrumări referitor la potențialele interacțiuni între medicamente și recomandările privind schemele de tratament pentru dasabuviradministrat în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Medicamente metabolizate de către CYP3A4

Pentru detalii, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru combinaţiaombitasvir/paritaprevir/ritonavir (vezi şi Tabelul 2).

Medicamente transportate de către clasa OATP

Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pentru detalii cu privire la substraturile OATP1B1, OATP1B3 și OATP2B1 (vezi şi Tabelul 2).

Medicamente transportate de către BCRP

In vivo, dasabuvir este un inhibitor al BCRP. Administrarea dasabuvir în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale BCRP poate crește concentrațiile plasmatice ale substraturilor acestui transportor, cu posibilitatea de a necesita ajustarea dozei/monitorizare clinică. Astfel de medicamente includ sulfasalazină, imatinib și o parte dintre statine (vezi Tabelul 2). Vezi și Tabelul 2 pentru informații specifice despre rosuvastatină, care a fost evaluată într-un studiu de interacțiune medicamentoasă.

Medicamente transportate de către Pgp în intestin

Deşi dasabuvir este un inhibitor al P-gp in vitro, nu au fost observate modificări semnificative ale expunerii la substratul P-gp - digoxină, atunci când este administrat concomitent cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Nu poate fi exclus faptul că expunerea sistemică la dabigatran etexilat este crescută de către dasabuvir, din cauza inhibării P-gp în intestin.

Medicamente metabolizate prin glucuronoconjugare

In-vivo, dasabuvir este un inhibitor al UGT1A1. Administrarea concomitentă a dasabuvir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de către UGT1A1 poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor tipuri de medicamente; se recomandă monitorizare clinică de rutină pentru medicamente cu indice terapeutic îngust (de exemplu, levotiroxină). Vezi și Tabelul 2 pentru informații specifice despre raltegravir și buprenorfină, care au fost evaluate în studii de interacțiune medicamentoasă. In vitro, s-a observat, de asemenea, că dasabuvir inhibă UGT1A4, 1A6 şi UGT2B7 intestinal la concentraţii relevante in vivo.

Medicamente metabolizate de către CYP2C19

Administrarea dasabuvir în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir poate duce la scăderi ale expunerilor la medicamente metabolizate de CYP2C19 (de exemplu, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoină), fapt ce poate necesita ajustarea dozei/monitorizare clinică. Substraturile CYP2C19 evaluate în studii de interacțiune medicamentoasă includ omeprazolul și escitalopramul (Tabelul 2).

Medicamente metabolizate de către CYP2C9

Dasabuvir administrat în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nu a influenţat expunerile la substratul CYP2C9, warfarină. Pentru alte substraturi CYP2C9 (AINS (de exemplu, ibuprofen), medicamente antidiabetice (de exemplu, glimepiridă, glipizidă) nu se aşteaptă să fie necesarăajustarea dozelor.

Medicamente metabolizate de către CYP2D6 sau CYP1A2

Dasabuvir administrat în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nu a influenţa expunerile la substratul CYP2D6/CYP1A2, duloxetină. În cazul administrării concomitente au scăzut expunerile laciclobenzaprină, un substrat CYP1A2. În cazul administrării concomitente cu alte substraturi

Produsul mdic nal nu mai este autorizat

CYP1A2, poate fi necesară monitorizare clinică şi ajustarea dozei (de exemplu, ciprofloxacina, ciclobenzaprina, teofilina și cafeina). Pentru substraturi CYP2D6 (de exemplu, desipramina, metoprololul și dextrometorfanul) nu este de așteptat necesitatea ajustării dozelor.

Medicamente excretate pe cale renală prin intermediul proteinelor de transport

Dasabuvir, in vivo, nu inhibă transportorul de anioni organici (OAT1), așa cum arată lipsa de interacțiune cu tenofovir (substrat OAT1). Studiile in vitro arată că dasabuvir nu este un inhibitor al transportorilor de cationi organici (OCT2), transportorilor de anioni organici (OAT3) sau al mai multor medicamente şi proteine de extruzie a toxinelor (MATE1 și MATE2K) la concentrații plasmatice semnificative clinic.

Prin urmare, nu se aşteaptă ca dasabuvir să influenţeze efectul medicamentelor excretate în principalpe cale renală, prin intermediul acestor transportori (vezi pct. 5.2).

Posibilitatea ca alte medicamente să influenţeze farmacocinetica dasabuvirului

Medicamente care inhibă CYP2C8

Administrarea concomitentă a dasabuvir cu medicamente care inhibă CYP2C8 (de exemplu, teriflunomidă, deferasirox) poate să crească concentrațiile plasmatice ale dasabuvir. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP2C8 cu dasabuvir este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi

Tabelul 2).

Inductori enzimatici

În cazul administrării concomitente de dasabuvir cu medicamente care sunt inductori enzimaticimoderați sau puternici se așteaptă scăderea concentrațiilor plasmatice ale dasabuvir și reducerea efectului terapeutic. Inductorii enzimatici contraindicați sunt menţionaţi la pct. 4.3 şi în Tabelul 2.

Dasabuvir, in vitro, este un substrat al P-gp și BCRP și metabolitul său principal M1 este un substrat al

OCT1. Nu se aşteaptă ca inhibarea P-gp și BCRP să determine creșteri relevante clinic ale expunerii la dasabuvir (Tabel 2).

Metabolitul M1 al dasabuvir a fost cuantificat în toate studiile de interacțiunea medicamentoasă.

Modificările expunerii la metabolit au fost, în general, în concordanţă cu modificările expunerii ladasabuvir, cu excepția studiilor cu inhibitorul CYP2C8, gemfibrozil, caz în care expunerea la metabolit a scăzut cu până la 95% și a studiilor cu inductorul CYP3A, carbamazepină, caz în careexpunerea la metabolit a scăzut cu doar până la 39%.

Pacienți în tratament cu antagoniști ai vitaminei K

Deoarece funcția hepatică se poate modifica în timpul tratamentului cu dasabuvir administrat cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se recomandă o monitorizare atentă a valorilor raportului internațional normalizat (INR).

Studii privind interacțiunea medicamentoasă

Recomandări privind administrarea concomitentă a asocierii dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu un număr de medicamente sunt menţionate în Tabelul 2.

Dacă pacientul utilizează deja un medicament/medicamente sau începe tratamentul cu un medicament în timpul administrării asocierii dasabuvir și a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pentru care există risc de interacțiune medicamentoasă, trebuie luată în calcul ajustarea dozei medicamentului administrat, respectiv a medicamentelor administrate concomitent sau monitorizarea clinică adecvată (Tabel 2).

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Dacă ajustările dozelor de medicamente administrate concomitent se fac din cauza tratamentului concomitent cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dozele trebuie reajustate după ce administrarea Exviera și a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a fost încheiată.

Tabelul 2 prezintă efectul Raportului mediilor obţinute prin metoda celor mai mici pătrate (90% interval de încredere) asupra concentrațiilor plasmatice ale dasabuvir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavirși a medicamentelor administrate concomitent.

Direcția săgeții indică direcția de modificare a expunerilor (Cmax și ASC) la paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir și medicamentul administrat concomitent (↑= creștere mai mare de 20%, ↓ = scădere mai mare de 20%, ↔ = nicio modificare sau modificare mai mică de 20%).

Aceasta nu este o listă exclusivă. Dasabuvir este administrat în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Pentru interacţiuni ale ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului.

Tabel 2. Interacțiuni între asocierea dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și alte medicamente

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CU

AMINOSALICILAȚI

Sulfasalazină dasabuvir Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Este necesară + prudență atunci ombitasvir/ ↑ sulfasalazină când sulfasalazina

Mecanism: paritaprevir se administrează

Inhibarea /ritonavir concomitent cu

BCRP de dasabuvir + către ombitasvir/paritapreparitaprevir, vir/ritonavir.

ritonavir și dasabuvir.

ANTIARITMICE

Digoxină dasabuvir ↔ 1,15 1,16 1,01 Deşi pentru + digoxină (1,04-1,27) (1,09-1,23) (0,97-1,05) digoxină nu este 0,5 mg doză ombitasvir/ ↔ 0,99 0,97 0,99 necesară ajustarea unică paritaprevir dasabuvir (0,92-1,07) (0,91-1,02) (0,92-1,07) dozei, se recomandă /ritonavir ↔ 1,03 1,00 0,99 monitorizarea

Mecanism: ombitasvir (0,97-1,10) (0,98-1,03) (0,96-1,02) corespunzătoare a

Inhibarea P- ↔ 0,92 0,94 0,92 concentraţiilor gp de către paritaprevi (0,80-1,06) (0,81-1,08) (0,82-1,02) plasmatice de dasabuvir, r digoxină.

paritaprevir, și ritonavir.

ANTIBIOTICE (ADMINISTRARE SISTEMICĂ)

Sulfametoxa dasabuvir ↑ Nu este necesară zol, + Sulfameto 1,2,17 1,15 ajustarea dozei trimetoprim ombitasvir/ xazol, (1,15-1,28) (1,14-1,20) (1,10-1,20) pentru dasabuvir + paritaprevir ↑ ombitasvir/paritapre800/160 mg /ritonavir trimetopri 1,17 1,22 1,25 vir/ritonavir.de două ori m (1,12-1,22) (1,18-1,26) (1,19-1,31)pe zi ↑ 1,15 1,33 NAdasabuvir (1,02-1,31) (1,23-1,44)

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CU

Mecanism: ↔ 0,88 0,85creştere a ombitasvir (0,83-0,94) (0,80-0,90) NAconcentraţiei ↓ 0,78 0,87 NAplasmatice a paritaprevi (0,61-1,01) (0,72-1,06)dasabuvir, rposibil prin inhibarea

CYP2C8 de către trimetoprim

MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE

Apalutamidă dasabuvir Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea + concomitentă este

Enzalutamid ombitasvir/ ↓ dasabuvir contraindicată (vezi ă paritaprevir ↓ ombitasvir pct. 4.3).

/ritonavir ↓ paritaprevir

Mitotan

Mecanism:

Inducerea

CYP3A4 de către apalutamidă,enzalutamidăsau mitotan.

Imatinib dasabuvir Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Se recomandă + monitorizare clinică

Mecanism: ombitasvir/ ↑ imatinib și doze mai mici de

Inhibarea paritaprevir imatinib.

BCRP de /ritonavircătre paritaprevir, ritonavir și dasabuvir.

ANTICOAGULANTE

Warfarină 5 dasabuvir ↔ 1,05 0,88 0,94 Deşi nu se așteaptă mg doză + R-warfarină (0,95-1,17) (0,81-0,95) (0,84-1,05) nicio schimbare a unică și alți ombitasvir/ ↔ 0,96 0,88 0,95 farmacocineticii antagoniști ai paritaprevir S-warfarină (0,85-1,08) (0,81-0,96) (0,88-1,02) warfarinei, se vitaminei K /ritonavir ↔ 0,97 0,98 1,03 recomandă dasabuvir (0,89-1,06) (0,91-1,06) (0,94-1,13) monitorizarea atentă ↔ 0,94 0,96 0,98 a INR pentru toți ombitasvir (0,89-1,00) (0,93-1,00) (0,95-1,02) antagoniștii ↔ 0,98 1,07 0,96 vitaminei K. Acest paritaprevir (0,82-1,18) (0,89-1,27) (0,85-1,09) lucru este necesar ținând cont de modificărie funcției hepatice din timpul tratamentului cu dasabuvir +

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Dabigatran dasabuvir Nu a fost studiat. Se aşteaptă: dasabuvir + etexilat + ombitasvir/paritapreombitasvir/ ↑ dabigatran etexilat vir/ritonavir pot

Mecanism: paritaprevir crește concentrațiile

Inhibarea P- /ritonavir plasmatice ale gp intestinal dabigatran etexilat. de către A se utiliza cu paritaprevir precauție.și ritonavir.

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepi dasabuvir ↔ 1,10 1,17 1,35 Utilizarea nă + carbamaze (1,07-1,14) (1,13-1,22) (1,27-1,45) concomitentă este ombitasvir/ pină contraindicată (vezi 200 mg o paritaprevir ↓ 0,84 0,75 0,57 pct. 4.3).

dată pe zi, /ritonavir carbamaze (0,82-0,87) (0,73-0,77) (0,54-0,61)ulterior 200 pină 10, mg de două 11-epoxid ori pe zi ↓ 0,45 0,30 NAdasabuvir (0,41-0,50) (0,27-0,33)

Mecanism: ↓ 0,69 0,69 NA

Inducerea ombitasvir (0,61-0,78) (0,64-0,74)

CYP3A4 de ↓ 0,34 0,30 NAcătre paritaprevi (0,25-0,48) (0,23-0,38)carbamazepi rnă.

Fenobarbital dasabuvir Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea + concomitentă este

Mecanism: ombitasvir/ ↓ dasabuvir contraindicată (vezi

Inducerea paritaprevir ↓ paritaprevir pct. 4.3).

CYP3A4 de /ritonavir ↓ ombitasvircătre fenobarbital.

Fenitoină dasabuvir Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea + concomitentă este

Mecanism: ombitasvir/ ↓ dasabuvir contraindicată (vezi

Inducerea paritaprevir ↓ paritaprevir pct. 4.3).

CYP3A4 de /ritonavir ↓ ombitasvircătre fenitoină.

S- dasabuvir Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Pentru s-mefenitoină + mefenitoină este ombitasvir/ ↓ S- mefenitoină posibil să fie

Mecanism: paritaprevir necesare

Inducerea /ritonavir monitorizare clinică

CYP2C19 de și ajustarea dozelor.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUcătre ritonavir.

ANTIDEPRESIVE

Escitalopram dasabuvir ↔ es- 1,00 0,87 NA Nu este necesară 10 mg doză + citalopram (0,96-1,05) (0,80-0,95) ajustarea dozei unică ombitasvir/ ↑ S- 1,15 1,36 NA pentru escitalopram.

paritaprevir Desmetil (1,10-1,21) (1,03-1,80)/ritonavir citalopram ↔ 1,10 1,0,89dasabuvir (0,95-1,27) (0,93-1,10) (0,79-1,00)↔ 1,09 1,02 0,97ombitasvir (1,01-1,18) (1,00-1,05) (0,92-1,02)↔ 1,12 0,98 0,71paritaprevi (0,88-1,43) (0,85-1,14) (0,56-0,89)r

Duloxetină dasabuvir ↓ 0,79 0,75 NA Nu este necesară 60 mg doză + duloxetină (0,67-0,94) (0,67-0,83) ajustarea dozei unică ombitasvir/ ↔ 0,94 0,92 0,88 pentru duloxetină.

paritaprevir dasabuvir (0,81-1,09) (0,81-1,04) (0,76-1,01)/ritonavir ↔ 0,98 1,00 1,01 Nu este necesară ombitasvir (0,88-1,08) (0,95-1,06) (0,96-1,06) ajustarea dozei ↓ 0,79 0,83 0,77 pentru dasabuvir + paritaprevi (0,53-1,16) (0,62-1,10) (0,65-0,91) ombitasvir/paritaprer vir/ritonavir.

ANTIFUNGICE

Ketoconazol dasabuvir + ↑ keto- 1,15 2,17 NA Utilizarea ombitasvir/ conazol (1,09-1,21) (2,05-2,29) concomitentă este 400 mg o paritaprevir contraindicată (vezi dată pe zi /ritonavir ↑ 1,16 1,42 NA Rezumatul dasabuvir (1,03-1,32) (1,26-1,59) caracteristicilor

Mecanism: ↔ 0,98 1,17 NA produsului pentru

Inhibarea ombitasvir (0,90-1,06) (1,11-1,24) ombitasvir/paritapre

CYP3A4/P- ↑ 1,37 1,98 NA vir/ritonavir).

gp de către paritaprevi (1,11-1,69) (1,63-2,42)ketoconazol rși paritaprevir/ritonavir/ombitasvir

ANTIHIPERLIPEMIANTE

Gemfibrozil dasabuvir ↑ 2,01,25 NA Utilizarea 600 mg de + dasabuvir (1,71-2,38) (9,05-13,99) concomitentă este două ori pe paritaprevir ↑ 1,2,38 NA contraindicată (vezi zi /ritonavir paritaprevi (0,94-1,57) (1,18-1,61) pct. 4.3).

r

Mecanism: creșterea expunerii la dasabuvir este

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUdeterminată de inhibarea

CYP2C8 iar creșterea expunerii la paritaprevir este posibil să fie determinată de inhibarea

OATP1B1 de către gemfibrozil.

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină dasabuvir + Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea paritaprevir concomitentă este

Mecanism: /ritonavir ↓ dasabuvir contraindicată (vezi

Inducerea ↓ ombitasvir pct. 4.3).

CYP3A4/CY ↓ paritaprevir

P2C8 de către rifampicină.

ANTIHIPERGLICEMIANTE CU ADMINISTRARE ORALĂ DE TIP BIGUANIDE

Metformin dasabuvir + ↓ 0,77 0,90 NA Nu este necesară ombitasvir/ metformin (0,71-0,83) (0,84-0,97) ajustarea dozei de 500 mg doză paritaprevir ↔ 0,83 0,86 0,95 metformin atunci unică /ritonavir dasabuvir (0,74-0,93) (0,78-0,94) (0,84-1,07) când se ↔ 0,92 1,0,01 administrează ombitasvir (0,87-0,98) (0,97-1,05) (0,98-1,04) concomitent cu ↓ 0,63 0,80 1,22 dasabuvir + paritaprevi (0,44-0,91) (0,61-1,03) (1,13-1,31) ombitasvir/paritaprer vir/ritonavir.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină dasabuvir + ↑ 1,26 2,57 NA A se reduce doza de 5 mg doză ombitasvir/ amlodipin (1,11-1,44) (2,31-2,86) amlodipină cu 50% unică paritaprevir ă și a se monitoriza /ritonavir ↔ 1,05 1,0,95 pacienții pentru

Mecanism: dasabuvir (0,97-1,14) (0,96-1,06) (0,89-1,01) semne clinice. inhibarea ↔ 1,00 1,00 1,00

CYP3A4 de ombitasvir (0,95-1,06) (0,97-1,04) (0,97-1,04)către ↓ 0,77 0,78 0,88ritonavir. paritaprevi (0,64-0,94) (0,68-0,88) (0,80-0,95)r

CONTRACEPTIVE

Etinilestradio dasabuvir + ↔ 1,16 1,06 1,12 Contraceptivele l/ ombitasvir/ etinilestra (0,90-1,50) (0,96-1,17) (0,94-1,33) orale care conțin norgestimat paritaprevir diol etinilestradiol sunt 0,035/0,25 /ritonavir contraindicate (vezi mg o dată pe pct. 4.3). zi Metaboliți ai norgestimatului

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CU↑ 2,26 2,54 2,93

Mecanism: norgestrel (1,91-2,67) (2,09-3,09) (2,39-3,57)este posibil ↑ nor- 2,0,60 3,11 să fie elgestromi (1,77-2,29) (2,30-2,95) (2,51-3,85)determinat nde inhibarea ↓ 0,5,48 0,53

UGT de către dasabuvir (0,22-1,18) (0,23-1,02) (0,30- 0,95)paritaprevir, ↔ 1,05 0,97 1,00ombitasvir și ombitasvir (0,81-1,35) (0,81-1,15) (0,88- 1,12)dasabuvir. ↓ 0,70 0,66 0,87paritaprevi (0,40-1,21) (0,42-1,04) (0,67-1,14)r

Noretindronă dasabuvir + ↔ 0,83 0,9,85 Nu este necesară (comprimat ombitasvir/ noretindro (0,69-1,01) (0,76-1,09) (0,64-1,13) ajustarea dozei doar cu paritaprevir nă pentru noretindronă progestin) /ritonavir ↔ 1,0,96 0,95 sau dasabuvir + 0,35 mg o dasabuvir (0,90-1,14) (0,85-1,09) (0,80-1,13) ombitasvir/paritapredată pe zi ↔ 1,00 0,99 0,97 vir/ritonavir.

ombitasvir (0,93-1,08) (0,94-1,04) (0,90-1,03)↑ 1,24 1,23 1,43paritaprevi (0,95-1,62) (0,96-1,57) (1,13-1,80)r

DIURETICE

Furosemid dasabuvir + ↑ 1,42 1,08 -- Monitorizarea 20 mg doză ombitasvir/ furosemid (1,17-1,72) (1,00-1,17) pacienților pentru unică paritaprevir ↔ 1,12 1,09 1,06 semne clinice; poate /ritonavir dasabuvir (0,96-1,31) (0,96-1,23) (0,98-1,14) fi necesară o

Mecanism: ↔ 1,14 1,07 1,12 scădere a dozei de este posibil ombitasvir (1,03-1,26) (1,01-1,12) (1,08-1,16) furosemid cu până să fie ↔ 0,93 0,92 1,26 la 50%.

determinat paritaprevi (0,63-1,36) (0,70-1,21) (1,16-1,38)de inhibarea r Nu este necesară

UGT1A1 de ajustarea dozei către pentru dasabuvir + paritaprevir, ombitasvir/paritapreombitasvir și vir/ritonavir.

dasabuvir.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE HVC

Sofosbuvir dasabuvir + ↑ sofosbuvir 1,6,12 NA Nu este necsară 400 mg o ombitasvir/ (1,38- (1,91-2,37) ajustarea dozei de dată pe zi paritaprevir 1,88) sofosbuvir atunci

Mecanism:/↑ GS- 1,02 1,27 NA când se inhibarea ritonavir 331007 (0,90- (1,14-1,42) administrează

BCRP şi 1,16) concomitent cu

P-gp de către ↔ dasabuvir 1,09 1,02 0,85 dasabuvir + paritaprevir, (0,98- (0,95-1,10) (0,76-0,95) ombitasvir/paritapreritonavir și 1,22) vir/ritonavir.dasabuvir ↔ 0,93 0,93 0,92ombitasvir (0,84- (0,87-0,99) (0,88-0,96)1,03)

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CU↔ 0,8,85 0,82paritaprevir (0,65-1,01) (0,71-1,01) (0,67-1,01)

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare dasabuvir + Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea (Hypericum ombitasvir/ concomitentă este perforatum) paritaprevir ↓ dasabuvir contraindicată (vezi /ritonavir ↓ ombitasvir pct. 4.3).

Mecanism: ↓ paritaprevir

Inducerea

CYP3A4 de către sunătoare.

ANTIVIRALE HIV: INHIBITORI DE PROTEAZĂ

Pentru un comentariu general privind tratamentul pacienților cu infecție concomitentă cu HIV, inclusiv o discuție asupra diferitelor tratamente antiretrovirale care pot fi utilizate, vă rugăm să consultați pct. 4.4 (tratamentul pacienților cu infecție concomitentă cu HIV) și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Atazanavir dasabuvir + ↔ 0,9,0,90 Doza recomandată ombitasvir/ atazanavi (0,84-0,99) (0,93-1,10) (0,81-1,01) de atazanavir este 300 mg o paritaprevir r de 300 mg, fără dată pe zi /ritonavir ↔ 0,83 0,82 0,79 utilizare de (administrat dasabuvir (0,71-0,96) (0,71-0,94) (0,66-0,94) ritonavir, în asociere în același cu dasabuvir + timp) ↓ 0,77 0,83 0,89 ombitasvir/paritapreombitasvi (0,70-0,85) (0,74-0,94) (0,78-1,02) vir/ritonavir.

r

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CU↑ 1,46 1,94 3,26 Atazanavir trebuie

Mecanism: paritaprev (1,06-1,99) (1,34-2,81) (2,06-5,16) administrat în

Creșterea ir același timp cu expunerilor dasabuvir + la ombitasvir/paritapreparitaprevir vir/ritonavir. Doza poate fi de ritonavir prezentă determinată în combinaţia de inhibarea ombitasvir/paritapre

OATP de vir/ritonavir va către acționa ca atazanavir. potențator farmacocinetic pentru atazanavir.

Nu este necesară ajustarea dozelor pentru asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Asocierea atazanavir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir duce la creșteri ale bilirubinemiei, în special atunci când ribavirina este parte

Atazanavir/ dasabuvir + ↔ 1,02 1,19 1,68 din tratamentul ritonavir ombitasvir/ atazanavi (0,92-1,13) (1,11-1,28) (1,44-1,95)pentru hepatita C, paritaprevir rvezi pct. 4.4 și 300/100 mg /ritonavir ↔ 0,8,8,80 4.8.o dată pe zi dasabuvir (0,73-0,91) (0,71-0,92) (0,65-0,98)↔ 0,83 0,90 1,00 (administrat ombitasvi (0,72-0,96) (0,78-1,02) (0,89-1,13)seara) r↑ 2,19 3,16 11,95 paritaprev (1,61-2,98) (2,40-4,17) (8,94-15,98)

Mecanism: ir

Creșterea expunerilor la paritaprevir poate fi determinată de inhibarea

OATP1B1/B3 și CYP3A de către

Produsul medicinal nu mai este autorizt

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUatazanavir și inhibarea

CYP3A de către doza suplimentară de ritonavir.

Darunavir dasabuvir + ↔ 0,92 0,76 0,52 Doza recomandată ombitasvir/ darunavir (0,87-0,98) (0,71-0,82) (0,47-0,58) de darunavir este de paritaprevir ↔ 1,10 0,94 0,90 800 mg o dată pe zi, 800 mg o /ritonavir dasabuvir (0,88-1,37 (0,78-1,14) (0,76-1,06) fără utilizare de dată pe zi ↔ 0,86 0,86 0,87 ritonavir, atunci (administrat ombitasvi (0,77-0,95) (0,79-0,94) (0,82-0,92) când este în același r administrat în timp) ↑ 1,54 1,29 1,30 același timp cu paritaprev (1,14-2,09) (1,04-1,61) (1,09-1,54) asocierea

Mecanism: ir ombitasvir/paritapre

Necunoscut vir/ritonavir + dasabuvir (doza de ritonavir prezentă în combinaţia ombitasvir/paritaprevir/ritonavir va acționa ca potențator farmacocinetic pentru darunavir).

Acest tratament poate fi folosit în absența rezistenței extensive la IP (cum este lipsa mutațiilor asociate rezistenței (RAMs) asociate cu darunavir), vezi și pct. 4.4.

Nu se recomandă asocierea darunavir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir la pacienții cu rezistență extensivă la IP.

Darunavir/ dasabuvir + ↔ 0,87 0,80 0,57 Nu este necesară ritonavir ombitasvir/ darunavir (0,79-0,96) (0,74-0,86) (0,48-0,67) ajustarea dozelor ↓ 0,84 0,73 0,54 pentru asocierea dasabuvir (0,67-1,05) (0,62-0,86) (0,49-0,61) dasabuvir +

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUparitaprevir ↓ 0,76 0,73 0,73 ombitasvir/paritapre600/100 mg /ritonavir ombitasvi (0,65-0,88) (0,66-0,80) (0,64-0,83) vir/ritonavir.de două ori rpe zi ↓ 0,70 0,59 0,83 paritaprev (0,43-1,12) (0,44-0,79) (0,69-1,01)

Mecanism: ir

Necunoscut

Darunavir/ dasabuvir + ↑ 0,79 1,34 0,54 ritonavir ombitasvir/ darunavir (0,70-0,90) (1,25-1,43) (0,48-0,62)paritaprevir ↓ 0,75 0,72 0,65 800/100 mg /ritonavir dasabuvir (0,64-0,88) (0,64-0,82) (0,58-0,72)o dată pe zi ↔ 0,87 0,87 0,87 (administrat ombitasvi (0,82-0,93) (0,81-0,93) (0,80-0,95)seara) r↓ 0,70 0,8,59

Mecanism: paritaprev (0,50-0,99) (0,60-1,09) (1,23-2,05)

Necunoscut ir

Lopinavir/dasabuvir + ↔ 0,87 0,94 1,15 Este contraindicată ritonavir ombitasvir/ lopinavir (0,76-0,99) (0,81-1,10) (0,93-1,42) administrarea de paritaprevir ↔ 0,99 0,93 0,68 lopinavir/ritonavir /ritonavir dasabuvir (0,75-1,31) (0,75-1,15) (0,57-0,80) în doză de 400/100 400/100 mg, ↔ 1,14 1,17 1,24 mg de două ori pe zi de două ori ombitasvi (1,01-1,28) (1,07-1,28) (1,14-1,34) sau în doză 800/200 pe zi1 r mg o dată pe zi ↑ 2,04 2,17 2,36 concomitent cu

Mecanism: paritaprev (1,30-3,20) (1,63-2,89) (1,00-5,55) asocierea dasabuvir

Creșterea ir și expunerilor ombitasvir/paritaprela vir/ritonavir din paritaprevir cauza creșterii este posibil expunerilor la fie paritaprevir (vezi determinată Rezumatul de inhibarea caracteristicilor

CYP3A/trans produsului pentruportorilor de ombitasvir/ eflux de către paritaprevir/ritonavilopinavir și r).

dozele mai mari de ritonavir.

ANTIVIRALE HIV: INHIBITORII DE REVERS TRANSCRIPTAZA NON-NUCLEOZIDICI

Rilpivirină2 dasabuvir + ↑ 2,55 3,25 3,62 Administrarea 25 mg o dată ombitasvir/ rilpivirină (2,08-3,12) (2,80-3,77) (3,12-4,21) concomitentă a pe zi paritaprevir ↔ 1,18 1,17 1,10 dasabuvir și administrat /ritonavir dasabuvir (1,02-1,37) (0,99-1,38) (0,89-1,37) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ↔ 1,1,09 1,05 rilpivirină o dată pe ombitasvir (1,02-1,20) (1,04-1,14) (1,01-1,08)

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUdimineața cu ↑ 1,30 1,23 0,95 zi trebuie luată în alimente paritaprevi (0,94-1,81) (0,93-1,64) (0,84-1,07) considerare doar la r pacienții fără

Mecanism: prelungire a inhibarea intervalului QT

CYP3A de cunoscută și care nu către utilizează ritonavir. concomitent alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT.

Dacă se utilizează asocierea, trebuie efectuată monitorizarea repetată a ECG, vezi pct. 4.4.

Nu este necesară ajustarea dozelor pentru asocierea

Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Efavirenz/ dasabuvir + Administrarea concomitentă cu tratamente care conţin Este contraindicată emtricitabină ombitasvir/ efavirenz (inductor enzimatic) si asocierea administrarea /fumarat de paritaprevir paritaprevir/ritonavir + dasabuvir a avut ca rezultat concomitentă cu tenofovir /ritonavir creșteri ale valorilor serice ale TGP și prin urmare, tratamente care disoproxil60 întreruperea prematură a studiului. conţin efavirenz 0/300/200 (vezi pct. 4.3).mg o dată pe zi

Mecanism: este posibil să fie determinat de inducerea enzimatică de către efavirenz.

Nevirapină dasabuvir + Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Administrarea etravirină ombitasvir/ concomitentă este paritaprevir ↓ dasabuvir contraindicată (vezi/ritonavir ↓ ombitasvir pct. 4.3).

↓ paritaprevir

Produsul medicinl nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CU

ANTIVIRALE HIV: INHIBITOR AL TRANSFERULUI CATENAR AL INTEGRAZEI

Dolutegravi dasabuvir + ↑ Nu este necesară 1,22 1,38 1,36r ombitasvir/ dolutegrav ajustarea dozei de (1,15-1,29) (1,30-1,47) (1,19-1,55)paritaprevir ir dolutegravir atunci 50 mg o /ritonavir ↔ când se administrează 1,0,98 0,92dată pe zi dasabuvir concomitent cu (0,92-1,11) (0,92-1,05) (0,85-0,99)dasabuvir + ↔

Mecanism: ombitasvir 0,96 0,95 0,92 ombitasvir/paritaprevir/posibil din (0,89-1,03) (0,90-1,00) (0,87-0,98) ritonavir.

cauza ↔ 0,89 0,84 0,66inhibării paritaprev (0,69-1,14) (0,67-1,04) (0,59-0,75)

UGT1A1 de ircătre paritaprevir, dasabuvir şi ombitasvir şi a inhibării

CYP3A4 de către ritonavir

Raltegravir dasabuvir + ↑ 2,33 2,34 2,00 Nu este necesară ombitasvir/ raltegravir (1,66-3,27) (1,70-3,24) (1,17-3,42) ajustarea dozelor 400 mg de paritaprevir pentru raltegravir două ori pe /ritonavir În timpul administrării concomitente, nu a fost observată sau dasabuvir + zi nicio modificare relevantă clinic a expunerilor la ombitasvir/paritapredasabuvir, paritaprevir şi ombitasvir (bazate pe vir/ritonavir.

Mecanism: compararea cu datele din antecedente).

inhibarea

UGT1A1 de către paritaprevir, ombitasvir și dasabuvir.

ANTIVIRALE HIV: INHIBITORII NUCLEOZIDICI

Abacavir/ dasabuvir + ↔ abacavir 0,87 0,94 Nu este necesră

NAlamivudină ombitasvir/ (0,78-0,98) (0,90-0,99) ajustarea dozei de paritaprevir ↓ 0,78 0,88 1,29 abacavir sau 600/300 mg /ritonavir lamivudină (0,72-0,84) (0,82-0,93) (1,05-1,58) lamivudină atunci o dată pe zi ↔ 0,94 0,9,95 când se administrează dasabuvir (0,86-1,03) (0,86-0,96) (0,88-1,02) concomitent cu ↔ 0,82 0,9,92 dasabuvir + ombitasvir/ombitasvir (0,76-0,89) (0,87-0,95) (0,88-0,96) paritaprevir/ritonavir.

↔ 0,84 0,82 0,73paritaprevir (0,69-1,02) (0,70-0,97) (0,63-0,85)dasabuvir + ↔ 1,05 1,07 1,09 Nu este necesară ombitasvir/ emtricitabi (1,00-1,12) (1,00-1,14) (1,01-1,17) ajustarea dozelor nă

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CU

Emtricitabină paritaprevir ↔ 1,07 1,13 1,24 pentru /tenofovir /ritonavir tenofovir (0,93-1,24) (1,07-1,20) (1,13-1,36) emtricitabină/tenofov↔ 0,85 0,85 0,85 ir și dasabuvir + 200 mg o dasabuvir (0,74-0,98) (0,75-0,96) (0,73-0,98) ombitasvir/paritaprevdată pe zi/ ir/ritonavir.

300 mg o ↔ 0,89 0,99 0,97 dată pe zi ombitasvir (0,81-0,97) (0,93-1,05) (0,90-1,04)↓ 0,68 0,84 1,06 paritaprevi (0,42-1,11) (0,59-1,17) (0,83-1,35)r

INHIBITOR DE REDUCTAZĂ HMG CoA

Rosuvastatin dasabuvir + ↑ 7,13 2,59 0,59 Doza maximă ă ombitasvir/ rosuvastati (5,11-9,96) (2,09-3,21) (0,51-0,69) zilnică de paritaprevir nă rosuvastatină 5 mg o dată /ritonavir ↔ 1,07 1,08 1,15 trebuie să fie de 5 pe zi dasabuvir (0,92-1,24) (0,92-1,26) (1,05-1,25) mg (vezi pct. 4.4).

Mecanism: ↔ 0,92 0,89 0,88 inhibarea ombitasvir (0,82-1,04) (0,83-0,95) (0,83-0,94) Nu este necesară

OATP de ↑ 1,59 1,52 1,43 ajustarea dozelor către paritaprevi (1,13-2,23) (1,23-1,90) (1,22-1,68) pentru dasabuvir + paritaprevir r ombitasvir/paritapreși inhibarea vir/ritonavir.

BCRP de către dasabuvir, paritaprevir și ritonavir.

Pravastatină dasabuvir + ↑ 1,37 1,82 NA Reducerea dozei de ombitasvir/ pravastati (1,11-1,69) (1,60-2,08) pravastatină cu 10 mg o dată paritaprevir nă 50%.

pe zi /ritonavir ↔ 1,00 0,96 1,03dasabuvir (0,87-1,14) (0,85-1,09) (0,91-1,15) Nu este necesară

Mecanism: ajustarea dozelor inhibarea ↔ 0,95 0,94 0,94 pentru dasabuvir +

OATP1B1 ombitasvir (0,89-1,02) (0,89-0,99) (0,89-0,99) ombitasvir/paritaprede către ↔ 0,96 1,13 1,39 vir/ritonavir.

paritaprevir. paritaprevi (0,69-1,32) (0,92-1,38) (1,21-1,59)r

Fluvastatină dasabivir + Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Nu se recomandă ombitasvir/ utilizarea

Mecanism: paritaprevir ↑ fluvastatină concomitentă cu

Inhibarea /ritonavir fluvastatină și

OATP1B/BC ↑ pitavastatină pitavastatină (vezi

RP de către pct 4.4).paritaprevir.

↔ dasabuvir Pe durata

Pitavastatină tratamentului este

Mecanism: ↔ ombitasvir recomandată

Inhibarea întreruperea

OATP1B de ↔ paritaprevir temporară a

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUcătre administrării de paritaprevir fluvastatină sau pitavastatină . În cazul în care este necesară terapia cu statine în timpul perioadei de tratament asociat, este posibilă ajustarea dozelor, cu trecere la o doză mai mică de pravastatină sau rosuvastatină.

Nu este necesară ajustarea dozelor pentru dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină dasabuvir + ↑ 1,01 5,82 15,8 La iniţierea ombitasvir/ ciclospori (0,85- (4,73-7,14) (13,8-18,09) administrării 30 mg o dată paritaprevir nă 1,20) concomitente cu pe zi, doză /ritonavir ↓ 0,66 0,70 0,76 asocierea dasabuvirunică3 dasabuvir (0,58- (0,65-0,76) (0,71-0,82) și 0,75) ombitasvir/paritapre

Mecanism: ↔ 0,99 1,08 1,15 vir/ritonavir, se va efectul ombitasvir (0,92- (1,05-1,11) (1,08-1,23) administra o asupra 1,07) cincime din doza ciclosporinei ↑ 1,44 1,72 1,85 zilnică totală de este paritaprevi (1,16- (1,49-1,99) (1,58-2,18) ciclosporină o dată determinat r 1,78) pe zi împreună cu combinaţia de inhibarea ombitasvir

CYP3A4 de /paritaprevir/ritonavcătre ir. Se vor monitoriza ritonavir, iar concentraţiile creșterea plasmatice de expunerii la ciclosporină și se va paritaprevir ajusta doza și/sau poate fi frecvența determinată administrării dozei, de inhibarea în funcție de caz.

OATP/BCR

P/P-gp de Nu este necesară către ajustarea dozelor ciclosporină. pentru dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CU

Everolimus dasabuvir + ↑ 4,74 27,12 16,10 Nu se recomandă ombitasvir/ everolimu (4,29- (24,5-30,1) (14,5- 17,9)4 administrarea 0,75 mg doză paritaprevir s 5,25) concomitentă de unică /ritonavir dasabuvir + ↔ 1,03 1,08 1,14 ombitasvir/paritapre

Mecanism: dasabuvir (0,90- (0,98-1,20) (1,05-1,23) vir/ritonavir cu efectul 1.18) everolimus din asupra ↔ 0,99 1,02 1,02 cauza creșterii everolimus ombitasvir (0,95- (0,99-1,05) (0,99-1,06) semnificative a este 1.03) expunerii la determinat ↔ 1,22 1,26 1,06 everolimus, a cărui de inhibarea paritaprevi (1,03- (1,07-1,49) (0,97-1,16) doză nu se poate

CYP3A4 de r 1,43) ajusta corespunzător către folosind ritonavir. concentrațiile de doze disponibile.

Sirolimus dasabuvir + ↑ 6,40 38 19,6 Nu se recomandă ombitasvir/ Sirolimus (5,34- (31,5-45,8) (16,7-22,9)6 utilizarea 0,5 mg doză paritaprevir 7,68) concomitentă de unică5 /ritonavir sirolimus cu ↔ 1,04 1,07 1.13 dasabuvir și

Mecanism: (0,89-1,22) (0,95-1,22) (1.01-1.25) ombitasvir/paritapreefectul dasabuvir vir/ritonavir, cu asupra ↔ 1,03 1,02 1.05 excepția cazului în ombitasvir (0,93-1,15) (0,96-1,09) (0.98-1.12)everolimus care beneficiile ↔ 1,18 1,19 1.16este paritaprevir (0,91-1,54) (0,97-1,46) (1.00-1.34)

Produsul medicinal nu mai este autorizt

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUdeterminat depășesc riscurile de inhibarea (vezi pct. 4.4).

CYP3A4 de În cazul în care către sirolimus se ritonavir. utilizează concomitent cu dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se administrează sirolimus 0,2 mg de două ori pe săptămână (interval de 3 sau 4 zile, în aceleași două zile,în fiecare săptămână).

Trebuie să se monitorizeze concentrațiile sanguine ale sirolimus la intervalde 4 până la 7 zile,până când 3 valori minime consecutive arată concentrații plasmatice stabile de sirolimus. Doza și/sau frecvența administrării dozei de sirolimus trebuie ajustată în funcție de necesități.

La 5 zile după terminarea tratamentului cu dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavi, trebuie reluate doza și frecvența administrării dozei de sirolimus de dinainte de inițierea tratamentului cu dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, concomitent cu monitorizarea de

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUrutină a concentrațiilorsanguine ale sirolimus.

Tacrolimus dasabuvir + ↑ 3,99 57,6,6 Nu se recomandă ombitasvir/ tacrolimus (3,21- (45,5-71,7) (13,0-21,2) utilizarea2 mg doză paritaprevir 4,97) concomitentă de unică7 /ritonavir ↔ 0,85 0,90 1,01 tacrolimus cu dasabuvir (0,73- (0,80-1,02) (0,91-1,11) dasabuvir și

Mecanism: 0,98) ombitasvir/paritapre

Efectul ↔ 0,93 0,94 0,94 vir/ritonavir, cu asupra ombitasvir (0,88- (0,89-0,98) (0,91-0,96) excepția cazului în tacrolimusul 0,99) care beneficiile ui este ↓ 0,57 0,66 0,73 depășesc riscuriledeterminat paritaprevi (0,42- (0,54-0,81) (0,66-0,80) (vezi pct. 4.4). Dacă tacrolimus se de inhibarea r 0,78)utilizează

CYP3A4 de concomitent cu către dasabuvir și ritonavir. ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, tacrolimus nu trebuie administrat

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUîn ziua în care se începe tratamentul cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Începând cu ziua de după inițierea tratamentului cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, administrarea de tacrolimus se re-începe cu o doză mai mică, în funcție de concentrația plasmatică a tacrolimus. Doza recomandată de tacrolimus este de 0,5 mg, la interval de 7 zile.

Trebuie să se monitorizeze concentrația plasmatică totală detacrolimus la inițierea și pe parcursul administrării concomitente cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și doza și/sau frecvența de administrare trebuie să fie ajustate în funcție de necesități.

După terminarea tratamentului cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavi, trebuie recomandate doza adecvată și frecvența administrării dozei de tacrolimus prin evaluareaconcentrațiilor

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUplasmatice de tacrolimus.

CHELATORI DE FIER

Deferasirox dasabuvir + Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Deferasirox poate ombitasvir/ crește expunerile la paritaprevir ↑ dasabuvir dasabuvir și trebuie /ritonavir utilizat cu precauție.

MEDICAMENTE PENTRU SCLEROZĂ MULTIPLĂ

Teriflunomid dasabuvir + Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Teriflunomida poate ă ombitasvir/ crește expunerile la paritaprevir ↑ dasabuvir dasabuvir și trebuie /ritonavir utilizat cu precauție.

OPIOIDE

Metadonă dasabuvir + ↔ R- 1,04 1,05 0,94 Nu este necesară ombitasvir/ Metadonă (0,98-1,11) (0,98-1,11) (0,87-1,01) ajustarea dozelor20-120 mg o paritaprevir ↔ S- 0,99 0,99 0,86 pentru metadonă și dată pe zi8 /ritonavir Metadonă (0,91-1,08) (0,89-1,09) (0,76-0,96) dasabuvir + ↔ ombitasvir/paritaprevir și dasabuvir (conform ombitasvir/paritaprecomparării studiilor încrucişate ) vir/ritonavir.

Buprenorfină dasabuvir + ↑ bu- 2,18 2,07 3,12 Nu este necesară /naloxonă ombitasvir/ prenorfină (1,78-2,68) (1,78-2,40) (2,29-4,27) ajustarea dozelorparitaprevir ↑ norbu- 2,07 1,84 2,10 pentru 4-24 mg/1-6 /ritonavir prenorfină (1,42-3,01) (1,30-2,60) (1,49- 2,97) buprenorfină/naloxomg o dată pe ↑ 1,18 1,28 NA nă și dasabuvir + zi8 naloxonă (0,81-1,73) (0,92-1,79) ombitasvir/paritapre↔ ombitasvir/paritaprevir și dasabuvir (conform vir/ritonavir.

Mecanism: comparării studiilor încrucişate)

Inhibarea

CYP3A4 de către ritonavir și inhibarea

UGT de către paritaprevir, ombitasvir și dasabuvir.

RELAXANTE MUSCULAREdasabuvir ↓ 0,54 0,62 NA Nu este necesară + Carisoprod (0,47-0,63) (0,55-0,70) ajustarea dozei de ombitasvir/ ol carisoprodol; se

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CU

Carisoprodol paritaprevir ↔ 0,96 1,02 1,00 creşte doza, dacă 250 mg doză /ritonavir dasabuvir (0,91-1,01) (0,97-1,07) (0,92-1,10) este indicat din unică ↔ 0,98 0,95 0,96 punct de vedere ombitasvir (0,92-1,04) (0,92-0,97) (0,92-0,99) clinic

Mecanism: ↔ 0,88 0,96 1,14inducerea paritaprevi (0,75-1,03) (0,85-1,08) (1,02-1,27)

CYP2C19 de rcătre ritonavir

Ciclobenzapr dasabuvir ↓ 0,68 0,60 NA Nu este necesară ină 5 mg + ciclobenza (0,61-0,75) (0,53-0,68) ajustarea dozei de doză unică ombitasvir/ prină ciclobenzaprină; se paritaprevir ↔ 0,98 1,0,13 creşte doza dacă

Mecanism: /ritonavir dasabuvir (0,90-1,07) (0,96-1,06) (1,07-1,18) este indicat din posibil ↔ 0,98 1,00 1,01 punct de vedere scădere a ombitasvir (0,92-1,04) (0,97-1,03) (0,98-1,04) clinicconcentraţiei ↔ 1,14 1,13 1,13plasmatice paritaprevi (0,99-1,32) (1,00-1,28) (1,01-1,25)de rciclobenzaprină din cauza inducerii

CYP1A2 de către ritonavir

ANALGEZICE NARCOTICE

Paracetamol dasabuvir ↔ 1,02 1,17 NA Nu este necesară (administrat + Paracetam (0,89-1,18) (1,09-1,26) ajustarea dozei sub formă de ombitasvir/ ol atunci cândcombinaţie paritaprevi ↔ 1,13 1,12 1,16 paracetamol se fixă /ritonavir dasabuvir (1,01-1,26) (1,05-1,19) (1,08-1,25) administrează hidrocodonă/ ↔ 1,0,97 0,93 concomitent cu paracetamol) ombitasvir (0,93-1,10) (0,93-1,02) (0,90-0,97) dasabuvir + ↔ 1,0,03 1,10 ombitasvir/paritapre300 mg doză paritaprevi (0,80-1,27) (0,89-1,18) (0,97-1,26) vir/ritonavir.

unică r

Hidrocodonă dasabuvir ↑ hidrocod 1,27 1,90 NA Trebuie luate în (administrat + onă (1,14-1,40) (1,72-2,10) considerare osub formă de ombitasvir/ scădere a dozei de combinaţie paritaprevi Modificările pentru dasabuvir şi ombitasvir, paritaprevir hidrocodonă cu 50% fixă r/ritonavir sunt aceleaşi cu cele pentru paracetamol menţionate mai şi/sau monitorizare hidrocodonă/ sus. clinică atunci când paracetamol) se administrează concomitent cu 5 mg doză dasabuvir + unică ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Mecanism: inhibarea

CYP3A4 de

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUcătreritonavir

INHIBITORI DE POMPĂ DE PROTONI

Omeprazol dasabuvir + ↓ 0,62 0,62 NA Dacă este indicat ombitasvir/ omeprazol (0,48-0,80) (0,51-0,75) din punct de vedere 40 mg o dată paritaprevir ↔ 1,13 1,08 1,05 clinic, se vor utiliza pe zi /ritonavir dasabuvir (1,03-1,25) (0,98-1,20) (0,93-1,19) doze mai mari de ↔ 1,02 1,05 1,04 omeprazol.

ombitasvir (0,95-1,09) (0,98-1,12) (0,98-1,11)

Mecanism: ↔ 1,19 1,18 0,92 Nu este necesară

Inhibarea paritaprevi (1,04-1,36) (1,03-1,37) (0,76-1,12) ajustarea dozelor

CYP2C19 de r pentru dasabuvir + către ombitasvir/paritapreritonavir. vir/ritonavir.

Esomeprazol dasabuvir Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Dacă este indicat

Lansoprazol + ↓ esomeprazol, lansoprazol din punct de vedere

Mecanism: ombitasvir/ clinic, pot fi

Inducerea paritaprevir necesare doze mai

CYP2C19 de /ritonavir mari de către esomeprazol/lansoprritonavir. azol.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Zolpidem dasabuvir ↔ 0,94 0,95 NA Nu este necesară + zolpidem (0,76-1,16) (0,74-1,23) ajustarea dozei de 5 mg doză ombitasvir/ zolpidem.unică paritaprevir ↔ 0,93 0,95 0,92 /ritonavir dasabuvir (0,84-1,03) (0,84-1,08) (0,83-1,01) Nu este necesară ajustarea dozelor↔ 1,07 1,03 1,04 pentru dasabuvir + ombitasvir (1,00-1,15) (1,00-1,07) (1,00-1,08) ombitasvir/paritapre↓ 0,63 0,68 1,23 vir/ritonavir.paritaprevi (0,46-0,86) (0,55-0,85) (1,10-1,38)r

Diazepam dasabuvir ↓diazepam 1,18 0,78 Nu este necesară

NA+ (1,07-1,30) (0,73-0,82) ajustarea dozei de 2 mg doză ombitasvir/ ↓ 1,10 0,56 NA diazepam; se creşte unică paritaprevi/ nordiazepa (1,03-1,19) (0,45-0,70) doza dacă este ritonavir m indicat din punct de

Mecanism: ↔ 1,05 1,0,05 vedere clinicinducerea dasabuvir (0,98-1,13) (0,94-1,08) (0,98-1,12)

CYP2C19 de ↔ 1,00 0,98 0,93către ombitasvir (0,93-1,08) (0,93-1,03) (0,88-0,98)ritonavir ↔ 0,95 0,9,92paritaprevi (0,77-1,18) (0,78-1,07) (0,82-1,03)r

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CU

Alprazolam dasabuvir ↑ 1,09 1,34 Se recomandă + alprazolam (1,03-1,15) (1,15-1,55) monitorizarea 0,5 mg doză ombitasvir/ ↔ 0,93 0,98 1,00 clinică a pacienților.

unică paritaprevir dasabuvir (0,83-1,04) (0,87-1,11) (0,87-1,15) În funcţie de /ritonavir răspunsul clinic, se

Mecanism: ↔ 0,98 1,00 0,98 poate lua în calcul o

Inhibarea ombitasvir (0,93-1,04) (0,96-1,04) (0,93-1,04) scădere a dozei de

CYP3A4 de ↔ 0,9,96 1,12 alprazolam.

către paritaprevi (0,64-1,31) (0,73-1,27) (1,02-1,23)ritonavir. r Nu este necesară ajustarea dozelor pentru dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

HORMONI TIROIDIENI

Levotiroxină dasabuvir + Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Pot fi necesare ombitasvir/ monitorizare clinică

Mecanism: paritaprevir ↑ levotiroxină și ajustarea dozei de

Inhibarea /ritonavir levotiroxină.

UGT1A1 de către paritaprevir, ombitasvir și dasabuvir.

1. De asemenea, combinaţia lopinavir/ritonavir în doză de 800 mg /200 mg utilizată o dată pe zi (administrată seara) a fost utilizată concomitent cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Efectul asupra Cmax și ASC ale medicamentelor antivirale cu acţiune directă (Direct Acting Antiviral, DAAs) și lopinavirului a fost similar cu cel observat atunci când combinaţia lopinavir/ritonavir utilizată de două ori pe zi în doză de 400 mg/100 mg a fost administrată concomitent cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

2. În studiul clinic, rilpivirina a fost administrată şi în prezenţa alimentelor, seara și la 4 ore după masă împreună cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Efectul asupra expunerii la rilpivirină a fost similar cu cel observat atunci când rilpivirina a fost administrată cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dimineața, cu alimente.

3. Doza de 100 mg ciclosporină a fost administrată singură și doza de ciclosporină 30 mg a fost administrată concomitent cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Raporturile dozei normalizate de ciclosporină sunt prezentate pentru interacțiunea cu asocierea Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

4. C12= concentrația plasmatică la 12 ore după o doză unică de everolimus.

5. Doza de 2 mg sirolimus a fost administrată singură, doza de 0,5 mg a fost administrată concomitent cu dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Raporturile dozei normalizate de sirolimus sunt prezentate pentru interacțiunea cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

6. C24:= concentrația plasmatică la 24 ore după o doză unică de ciclosporină, tacrolimus sau sirolimus.

7. Doza de 2 mg tacrolimus a fost administrată singură și doza de tacrolimus 2 mg a fost administrată concomitent cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Raporturile dozei normalizate

Produsul medicinl nu mai este autorizat

Medicament UTLIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii clinice/ Mecanism CONCOMposibil de ITENT interacțiune CUde tacrolimus sunt prezentate pentru interacțiunea cu asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

8. Parametri normalizați în funcţie de doză raportați pentru metadonă, buprenorfină și naloxonă.

Notă: dozele utilizate pentru asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir au fost: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, o dată pe zi și dasabuvir 400 mg de două ori pe zi sau 250 mg de două ori pe zi. Expunerile la dasabuvir obținute cu prin administrarea formei farmaceutice care conţine 400 mg și prin administrarea formei farmaceutice comprimat care conţine 250 mg sunt similare. Asocierea dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a fost administrată în doze repetate în toate studiile de interacțiune medicamentoasă, cu excepția studiilor de interacțiune medicamentoasă cu carbamazepină, gemfibrozil, ketoconazol şi sulfametoxazol/trimetoprim.

Studiile privind interacțiunea medicamentoasă au fost realizate doar la adulți.

Femeile aflate la vârstă fertilă /contracepția la bărbați și femei

Trebuie să se acorde atenţie deosebită pentru a se evita apariţia sarcinii la pacientele sau la partenerele pacienţilor atunci când dasabuvir este administrat concomitent cu ribavirină. Au fost demonstrate efecte teratogene și/sau embriocide semnificative la toate speciile de animale expuse la ribavirină; prin urmare, ribavirina este contraindicată la gravide sau la partenerii femeilor gravide. Pentru informaţii suplimentare, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină.

Paciente: femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze ribavirină decât dacă folosesc o metodăeficace de contracepție în timpul tratamentului cu ribavirină și timp de 4 luni după tratament.

Pacienţi şi partenerele acestora: atât pacienții de sex masculin cât şi partenerele lor aflate la vârstafertilă trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție în timpul tratamentului cu ribavirină și timp de 7 luni după tratament.

Etinilestradiolul este contraindicat în asociere cu dasabuvir (vezi pct. 4.3). A se vedea informațiile suplimentare privind contraceptivele hormonale specifice la punctele 4.3 și 4.4.

Există date limitate privind utilizarea dasabuvir la gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocivedirecte sau indirecte, în ceea ce privește toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca și măsură de precauție, este preferabilă evitarea utilizării dasabuvir în timpul sarcinii.

Dacă ribavirina este administrată concomitent cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se aplică contraindicațiile privind folosirea ribavirinei în timpul sarcinii (vezi și Rezumatul Caracteristicilor produsului la ribavirină).

Nu se ştie dacă dasabuvir și metaboliții acestuia se excretă în lapte la om. Datele farmacocineticedisponibile la animale au indicat trecerea dasabuvirului și a metaboliților în lapte (vezi pct. 5.3). Din

Produsul medici al nu mai este atoriztcauza posibilităţii apariţiei la sugari a reacțiilor adverse legate de medicament, trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu dasabuvir, luând în calcul importanța terapiei pentru mamă. De asemenea, pentru pacientele care utilizează concomitent ribavirină se vor lua în considerare informaţiile din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină.

Nu există date cu privire la efectul dasabuvirului asupra fertilității la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Dasabuvir nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că în timpul tratamentului cu asocierea dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și concomitent cu ribavirină s-a raportat oboseală (vezi pct. 4.8).

La subiecții care au utilizat asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir concomitent cu ribavirină, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (la peste 20% dintre subiecți) au fost oboseala și greața. Procentul subiecților care au întrerupt permanent tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost de 0,2% (5/2044) şi 4,8% (99/2044) dintre subiecți s-a redus doza de ribavirină din cauza reacţiilor adverse.

Rezumatul privind siguranța se bazează pe datele obținute din studiile clinice de fază 2 și 3 la subiecți care au utilizat dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină.

În schemele de tratament care includ asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, majoritatea reacțiilor adverse prezentate în tabelul 3 au fost de gradul 1 ca severitate.

Reacțiile adverse sunt enumerate în continuare în funcție de clasa de sisteme și organe și de frecvență.

Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000) sau foarte rare (<1/10000).

Produsul medicinal nu mai este atorizat

Tabel 3. Reacții adverse identificate pentru asocierea dasabuvir şiombitasvir/paritaprevir/ritonavir fără administrare concomitentă de ribavirină sau asocierea

Exviera şi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și administrare concomitentă de ribavirină.

dasabuvir și dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Frecvenţăribavirină*

N = 2044 N = 588

Frecvente Anemie

Frecvență

Reacții anafilactice Reacții anafilacticenecunoscută

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin

Deshidratarefrecvente

Foarte

Insomniefrecvente

Foarte

Greaţă, Diareefrecvente

Frecvente Vărsături

Mai puțin Decompensare hepatică și Decompensare hepatică și insuficiență frecvente insuficiență hepatică hepatică

Foarte

Pruritfrecvente

Frecvente Prurit

Rare Angioedem Angioedem

Tulburări generale, legate de administrare și condițiile la locul de administrare:

Astenie

*Setul de date include toți subiecții infectați cu virus genotip 1 din studiile de Fază 2 și 3, inclusiv subiecții cu ciroză. Notă: Pentru modificări ale parametrilor de laborator vezi tabelul 4.

Comparativ cu subiecții fără ciroză, la subiecții cu ciroză compensată a existat o valoare crescută a hiperbilirubinemiei indirecte atunci când ribavirina era inclusă în schema de tratament.

Modificări ale parametrilor de laborator selectați sunt descrise în tabelul 4. O listare pe două coloane este oferită pentru a simplifica prezentarea; nu trebuie realizate comparații directe între studii care diferă ca protocol.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabel 4. Modificări ale parametrilor de laborator selectați cauzate de tratament

SAPPHIRE I și II PEARL II, III și IV TURQUOISE II(subiecții cu ciroză)dasabuvir și dasabuvir și darabuvir și ombitasvir/paritaprevir ombitasvir/paritaprevir ombitasvir/paritaprevir

Parametrii de laborator /ritonavir + ribavirină /ritonavir /ritonavir + ribavirină12 săptămâni 12 săptămâni 12 sau 24 săptămâni

N = 770 N = 509 N = 380n (%) n (%) n (%)

TGP>5-20 × LSN* (Gradul 6/765 (0,8%) 1/509 (0,2%) 4/380 (1,1%)3)>20 × LSN (Gradul 4) 3/765 (0,4%) 0 2/380 (0,5%)

Hemoglobină<100-80 g/L (Gradul 2) 41/765 (5,4%) 0 30/380 (7,9%)<80-65 g/L (Gradul 3) 1/765 (0,1%) 0 3/380 (0,8%)<65 g/L (Gradul 4) 0 0 1/380 (0,3%)

Bilirubină totală>3-10 × LSN (Gradul 3) 19/765 (2,5%) 2/509 (0,4%) 37/380 (9,7%)>10 × LSN (Gradul 4) 1/765 (0,1%) 0 0

*LSN: Limită superioară a valorilor normale

Creșteri ale valorilor serice ale TGP

Într-o analiză cumulată a studiilor clinice cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu și fără administrare concomitentă de ribavirină, 1% dintre subiecți au avut după inițierea tratamentului, valori serice ale TGP mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN). Pentru că incidența acestor creșteri a fost de 26% la femeile care au utilizat concomitent medicamente careconțin etinilestradiol, administrarea concomitentă a acestor medicamente cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir este contraindicată. Nu a fost observată nicio creștere a incidențeicreșterii valorilor serice ale TGP în cazul administrării concomitente cu alte tipuri de estrogeni utilizaţi sistemic în mod uzual pentru tratamentul de substituție hormonală (de exemplu, estradiol și estrogeni conjugați). Creșterile valorilor serice ale TGP au fost de obicei asimptomatice, au survenit în general în timpul primelor 4 săptămâni de tratament (timpul mediu 20 zile, interval 8-57 zile) și majoritatea s-au corectat odată cu continuarea terapiei. Doi pacienți au întrerupt tratamentul cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir din cauza valorilor serice crescute ale TGP, incluzând o pacientătratată concomitent cu etinilestradiol. Trei pacienți au întrerupt tratamentul cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pentru una până la şapte zile, incluzând o pacientă tratată concomitent cu etinilestradiol. Majoritatea creșterilor valorilor serice ale TGP au fost tranzitorii și evaluate ca fiind asociate cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. În general, creșterile valorilor serice ale TGPnu au fost asociate cu creșteri ale bilirubinemiei. Ciroza nu a fost un factor de risc pentru valorile serice crescute ale TGP (vezi pct. 4.4).

Creșteri ale bilirubinemiei

Au fost observate creșteri tranzitorii ale concentraţiei plasmatice a bilirubinei (predominant pentru bilirubina indirectă) la subiecții care au utilizat asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavircu administrare concomitentă de ribavirină, asociate cu inhibarea transportorilor de bilirubină

OATP1B1/1B3 de către paritaprevir și cu hemoliza indusă de ribavirină. Creșterile bilirubinemiei au survenit după inițierea tratamentului, atingând nivelul maxim în Săptămâna 1 a studiului și s-aucorectat, pe parcursul continuării terapiei. Creșterile bilirubinemiei nu au fost asociate cu creșteri ale

Produsl meici al nu mai este autorizatvalorilor serice ale aminotransferazei. Frecvența cu care au apărut creșteri ale concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei indirecte a fost mai mică la subiecții care nu au utilizat ribavirină.

Pacienți cu transplant hepatic

Profilul general de siguranță la pacienții cu transplant hepatic, infectați cu VHC, cărora li s-a administrat dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir concomitent cu ribavirină (în plus față de medicamentele imunosupresoare deja administrate) a fost similar cu cel observat la subiecții tratați cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir concomitent cu ribavirină în studiile clinice de fază 3, deși unele reacții adverse au apărut cu o frecvență mai mare. 10 subiecți (29,4%) au avut cel puțin o valoare a hemoglobinei mai mică de 10 g/dl, după momentul inițial. La 10 din 34 subiecți (29,4%) a fost modificată doza de ribavirină din cauza scăderii valorilor hemoglobinei și 2,9% (1/34) au întrerupt utilizarea ribavirinei. Modificarea dozei de ribavirină nu a avut impact asupra procentelor RVS. La 5 subiecți a fost necesară administrarea de eritropoietină, iar la toți pacienţii s-a iniţiat tratamentul cu ribavirină cu o doză inițială de 1000 mg până la 1200 mg administrată zilnic. La niciun subiect nu s-a efectuat transfuzie de sânge.

Pacienți cu infecție concomitentă cu HIV/VHC

Profilul general de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu VHC/HIV-1 a fost similar cu cel observat la subiecții infectați numai cu VHC. Creșteri tranzitorii ale bilirubinemiei totale >3 x LSVN (predominant pentru bilirubina indirectă) au apărut la 17 subiecți (27,0%); 15 dintre acești subiecți au utilizat concomitent atazanavir. Niciunul dintre subiecții cu hiperbilirubinemie nu a avut creșteri concomitente ale valorilor serice ale aminotransferazei.

Subiecți infectați cu GT1, cu sau fără ciroză cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (BRST)

La 68 de subiecți cu infecție cu genotipul 1, cu sau fără ciroză, care aveau insuficiență renală severă sau BRST, s-a evaluat tratamentul cu dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fără ribavirină (vezi pct. 5.1). Profilul general de siguranță la subiecții cu insuficiență renală severă a fost similar cu cel observat în studiile anterioare de fază 3 efectuate la subiecții fără insuficiență renală severă, cu excepția faptului că un procent mai mare de subiecți au necesitat intervenție terapeutică din cauza scăderilor valorilor hemoglobinei serice induse de administrarea de ribavirină. Valoarea medie ahemoglobinei inițiale a fost de 12,1 g/dl, iar scăderea medie a valorii hemoglobinei, la sfârșitul tratamentului, la subiecții tratați cu RBV a fost de 1,2 g/dl. Treizeci și nouă dintre cei 50 de subiecți cărora li s-a administrat ribavirină au necesitat întreruperea terapiei cu ribavirină, iar 11 dintre aceștia au fost tratați și cu eritropoietină. Patru subiecți au prezentat o valoare serică a hemoglobinei <8 g/dl.

La doi subiecți s-a administrat o transfuzie de sânge. La cei 18 subiecți infectați cu GT1b, la care nu s-a administrat ribavirină, nu s-au observat cazuri de anemie ca reacții adverse. De asemenea, la 18 pacienți infectați cu GT1a- și GT4 s-a evaluat tratamentul cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fără dasabuvir, fără ribavirină; la acești subiecți nu s-au observat cazuri de anemie ca reacții adverse.

Siguranța dasabuvir la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu suntdisponibile date.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Produsul mdici al nu mai este autori at

Cea mai mare doză unică de dasabuvir documentată administrată la voluntari sănătoşi a fost de 2 g. Nu au fost observate reacții adverse legate de medicamentul de studiu sau modificări semnificative clinicale parametrilor de laborator. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru orice semne sau simptome ale reacțiilor sau efectelor adverse și instituirea imediată a tratamentul simptomatic corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru administrare sistemică, antivirale cu acțiune directă, cod

ATC: J05AP09

Dasabuvir este un inhibitor non-nucleozidic al polimerazei ARN dependentă de ARN a VHCcodificată de către gena NS5B, care este esențială pentru replicarea genomului viral.

Administrarea dasabuvir în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combină trei medicamenteantivirale cu acțiune directă, cu mecanisme distincte de acțiune și profiluri de rezistență care nu se suprapun, pentru a viza VHC în mai multe etape din ciclul de viață viral. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al combinaţiei ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pentru proprietățile lui farmacologice.

Activitatea în culturi de celule și studii biochimice

Valoarea CE50 a dasabuvir împotriva tulpinilor VHC cu genotip 1a-H77 și 1b-Con1 în analizele pe culturi de celule ale repliconului VHC a fost de 7,7 și respectiv 1,8 nM. Activitatea dasabuvir asupra repliconului a fost atenuată de 12 până la 13 ori mai mult în prezența a 40% plasmă umană. La pacienții netratați anterior, CE50 medie a dasabuvir împotriva repliconilor care conțin NS5B dintr-o listă de virusuri genotipuri 1a și 1b izolate în cadrul analizei pe culturi de celule ale repliconului VHCa fost de 0,77 nM (intervalul 0,4 la 2,1 nM; n =11) și respectiv 0,46 nM (intervalul 0,2 la 2 nM; n=10).

În analizele biochimice, dasabuvir a inhibat o listă de polimeraze ale genotipurilor 1a și 1b cu o valoare medie a CI50 de 4,2 nM (interval 2,2 la 10,7 nM; n=7).

Metabolitul M1 al dasabuvir a avut valori CE50 de 39 și 8 nM împotriva tulpinilor VHC cu genotip 1a-H77 și respectiv 1b-Con1 în analizele pe culturi de celule ale repliconului VHC și activitatea metabolitului M1 a fost atenuată de 3 până la 4 ori în prezența a 40% plasmă umană. Dasabuvir a prezentat activitate redusă în studiile biochimice împotriva polimerazelor NS5B de la genotipurile 2a, 2b, 3a și 4a (valorile CI50 variind de la 900 nM până la >20 μM).

În culturi de celule

Rezistența la dasabuvir dată de varianta NS5B, selectată în culturile de celule sau identificată în studiile clinice de Fază 2b și 3 a fost caracterizată din punct de vedere fenotipic în repliconurile genotipurilor 1a sau 1b adecvate.

În genotipul 1a, substituțiile C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R și Y561H în NS5B

VHC au redus susceptibilitatea la dasabuvir. În repliconul genotipului 1a, activitatea dasabuvir a fost redusă de 21 până la 32 ori prin substituțiile M414T, S556G sauY561H; de 152 până la 261 ori prin

Produsul medicinal nu mai ste autorizatsubstituțiile A553T, G554S sau S556R; și de 1472 și 976 ori prin substituțiile C316Y și respectiv

Y448H. G558R și D559G/N au fost observate ca și substituții cauzate de tratament, dar activitatea dasabuvir împotriva acestor variante nu a putut fi evaluată din cauza capacității slabe de replicare. În genotipul 1b, substituțiile C316N, C316Y, M414T, Y448H și S556G în proteina NS5B a VHC au redus susceptibilitatea la dasabuvir. Activitatea dasabuvir a fost redusă de 5 și 11 ori prin substituțiile

C316N și respectiv S556G; de 46 ori prin substituția M414T sau Y448H; și de 1569 ori prin substituțiile C316Y în repliconul genotipului 1b. Dasabuvir și-a păstrat întreaga activitate împotriva repliconilor care conțin substituții S282T la nivelul situsului de legătură nucleozidică, M423T din situsul subdomeniului topologic corespunzător “părții de jos a degetului mare” (lower thumb site) și

P495A/S, P496S sau V499A în situsul subdomeniului topologic corespunzător 'părții de sus a degetului mare” (upper thumb site).

Efectul substituțiilor VHC/polimorfismelor la momentul inițial asupra răspunsului la tratament

În studii clinice de Fază 2b și 3, a fost realizată o analiză cumulată a subiecților cu infecție cu VHCgenotip 1 tratați cu dasabuvir, ombitasvir și paritaprevir cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină pentru a evalua asocierea între substituțiile/polimorfismele la momentul inițial ale NS3/4A,

NS5A sau NS5B și rezultatul tratamentului în aceste regimuri recomandate.

În această analiză, la mai mult de 500 probe genotip 1a la momentul inițial, s-au observat cel mai frecvent variante asociate cu rezistența la M28V (7,4%) în NS5A și S556G (2,9%) în NS5B. Q80K, deși un polimorfism cu o prevalență mare în NS3 (41,2% dintre probe), oferă o rezistență minimală la paritaprevir. La momentul inițial, variantele asociate cu rezistența la pozițiile aminoacizilor R155 și

D168 în NS3 au fost observate rar (mai puțin de 1%). La mai mult de 200 probe genotip 1b la momentul inițial din această analiză,cele mai frecvent variante asociate cu rezistența au fost Y93H (7,5%) în NS5A, și C316N (17,0%) și S556G (15%) în NS5B. Date fiind ratele de eșec virologic scăzute observate la tratamentele recomandate pentru subiecții infectați cu VHC genotip 1a și 1b, prezenţa variantelor iniţiale pare că ar avea un impact mic asupra probabilității de a atinge RVS.

În studiile clinice

În studii clinice de Fază 2b și 3, dintre cei 2510 subiecți infectați cu VHC genotip 1, care au utilizat tratamente care conțineau dasabuvir, ombitasvir și paritaprevir cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină (pentru 8, 12 sau 24 de săptămâni), un total de 74 de subiecți (3%) au prezentat eșec virologic (în principal recidivă după terminarea tratamentului). Variantele, cauzate de tratament și prevalența lor la aceste populații cu eșec virologic sunt prezentate în Tabelul 5. La 67 subiecți infectați cu genotipul 1a, variantele NS3 au fost observate la 50 de subiecți, variantele NS5A au fost observate la 46 de subiecți, variantele NS5B au fost observate la 37 de subiecți și variantele cauzate de tratament au fost observate la 30 de subiecți la toate cele 3 medicamente vizate. La cei 7 subiecți infectați cu genotip 1b, variantele cauzate de tratament au fost observate în NS3 la 4 subiecți, în NS5A la 2 subiecți și la un subiect atât în NS3 cât și în NS5A. Niciun subiect infectat cu genotip 1b nu a prezentat variante cauzate de tratament la toate cele 3 medicamente vizate.

Produsul mdicinal nu mai ste autorizat

Tabelul 5. Substituțiile aminoacizilor determinate de tratament în analiza cumulată a studiilor clinice de Fază 2b și Fază 3 efectuate cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fără administrare concomitentă de RBV (N=2510).

Genotip 1a Genotip 1b

N=67b N=7

Țintă a

Substituții emergente ale aminoacizilor % (n) % (n)

NS3 V55Ic 6 (4)

Y56Hc 9 (6) 42,9 (3)d

I132Vc 6 (4)

R155K 13,4 (9)

D168A 6 (4)

D168V 50,7 (34) 42,9 (3)d

D168Y 7,5 (5)

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc < 5%

NS5A M28T 20,9 (14)

M28Ve 9 (6)

Q30Re 40,3 (27)

Y93H 28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N < 5%

NS5B A553T 6,1 (4)

S556G 33,3 (22)

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, < 5%

D559G, D559N, Y561H

a. Observată la cel puțin 2 subiecți din același subtip.

b. N=66 pentru ținta NS5B.

c. Substituțiile au fost observate în combinație cu substituțiile emergente la NS3, pozițiile R155 sau D168.

d. Observate în combinație la subiecții infectați cu genotip 1.

e. Observate în combinație la 6% (4/67) dintre subiecți.

Notă: Următoarele variante au fost selectate în culturi de celule, dar nu au fost cauzate de tratament:

Variantele NS3 A156T în genotipul 1a și R155Q și D168H în genotipul 1b; Variantele NS5A Y93C/H în genotipul 1a și L31F/V sau Y93H în combinație cu L28M, L31F/V sau P58S în genotipul 1b; și variantele

NS5B Y448H în genotipul 1a și M414T și Y448H în genotipul 1b.

Persistența substituțiilor asociate cu rezistența

În studii de Fază 2b, a fost evaluată, la subiecți infectați cu genotip 1a, persistența substituțiilor aminoacizilor asociate cu rezistența la dasabuvir, ombitasvir și paritaprevir în NS5B, NS5A și respectiv NS3. Variantele cauzate de tratamentul cu dasabuvir, M414T, G554S, S556G, G558R sau

D559G/N în NS5B au fost observate la 34 subiecți. Variantele cauzate de tratamentul cu ombitasvir

M28T, M28V sau Q30R în NS5A au fost observate la 32 subiecți. Variantele cauzate de tratamentul cu paritaprevir, V36A/M, R155K sau D168V, au fost observate în NS3 la 47 subiecți.

Variantele NS3 V36A/M și R155K și variantele NS5B M414T și S556G au rămas detectabile în săptămâna 48 după tratament, în timp ce varianta NS3 D168V și toate celelalte variante NS5B nu au fost observate în săptămâna 48 după tratament. Toate variantele cauzate de tratament la NS5A au rămas detectabile în săptămâna 48 după tratament. Din cauza ratelor crescute RVS la genotipul 1b, tendințele persistenței variantelor cauzate de tratament la acest genotip nu au putut fi stabilite.

Absența detectării unui virus care conține o substituție asociată cu rezistența nu indică faptul că virusul rezistent nu mai este prezent la valori semnificative clinic. Nu se cunoaşte impactul clinic pe termen lung al apariției sau persistenței virusului care conține substituțiile asociate cu rezistența la asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir în cursul tratamentelor viitoare.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Se aşteaptă rezistența încrucișată la inhibitorii NS5A, inhibitorii de protează NS3/4A și inhibitorii

NS5B non-nucleozidici în funcție de clasă. Nu a fost studiat impactul utilizării anterioare atratamentului cu dasabuvir, ombitasvir sau paritaprevir asupra eficacității altor inhibitori NS5A, inhibitorilor de protează NS3/4A sau inhibitorilor NS5B.

A fost evaluată eficacitatea și siguranța dasabuvir în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără tratament concomitent cu ribavirină în opt studii clinice de Fază 3, incluzând două studiiexclusiv pentru subiecții cu ciroză compensată (Child-Pugh A), la peste 2360 de subiecți care aveau infecție cu hepatita C cronică cu genotip 1, aşa cum este prezentat în Tabelul 6.

Tabel 6. Studii de Fază 3, multicentrice, globale, realizate cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină (RBV).

Număr de Genotipul

Studiu Rezumatul protocolului studiuluisubiecți tratați VHC (GT)

Pacienţi fără tratament anterior, fără ciroză

Brațul A: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

SAPPHIRE I 631 GT1

RBV

Brațul B: Placebo

Brațul A: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

PEARL III 419 GT1b

RBV Brațul B: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Brațul A: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

PEARL IV 305 GT1a

RBV Brațul B: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavirdasabuvir și

GARNET166 GT1b ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8 (deschis)săptămâni)

Subiecţi cu tratament anterior cu peginteferon+ribavirină, fără ciroză

Brațul A: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

SAPPHIRE II 394 GT1

RBV

Brațul B: Placebo

Brațul A: dasabuvir și

PEARL II ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + 179 GT1b(deschis) RBV Brațul B: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Subiecţi fără tratament anterior și cu tratament anterior cu peginteferon+ribavirină, cu ciroză compensată

Brațul A: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

RBV

TURQUOISE (12 săptămâni)380 GT1

II (deschis) Braţul B: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

RBV(24 săptămâni)

Produsul medicinal nu mai este autorizat

TURQUOISE dasabuvir şi

III 60 GT1b ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12 (deschis) săptămâni)

În toate cele opt studii, doza de dasabuvir a fost de 250 mg de două ori pe zi și doza ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a fost de 25 mg/150 mg/100 mg o dată pe zi. Pentru subiecții care au utilizat concomitent ribavirină, doza de ribavirină a fost de 1000 mg pe zi la subiecții cu o greutate mai mică de 75 kg sau de 1200 mg pe zi la subiecții cu greutate mai mare de 75 kg sau cel puțin 75 kg.

În studiile de Fază 3, răspunsul virologic susținut (RVS) a fost criteriul de evaluare principal analizat,pentru a determina rata de vindecare a infecţiei cu VHC și a fost definit ca fiind ARN VHCnecuantificabil sau nedetectabil la 12 săptămâni după terminarea tratamentului (RVS12). Durata tratamentului a fost stabilită în fiecare studiu și nu a fost ghidată de valorile ARN VHC ale subiecților (niciun algoritm ghidat de răspuns). Valorile plasmatice ale ARN VHC au fost măsurate în timpul studiilor clinice folosind testul VHC COBAS TaqMan (versiunea 2.0) pentru folosirea Sistemului

High Pure (cu excepția studiului GARNET, în care s-a utilizat testul VHC COBAS

AmpliPrep/COBAS TaqMan versiunea 2.0). Testul pentru sistemul High Pure a avut o limită mai mică de cuantificare (LLOQ) de 25 UI pe ml iar testul AmpliPrep a avut LLOQ de 15 UI pe ml.

Studii clinice la adulții fără tratament anterior

SAPPHIRE-I - genotip 1, fără tratament anterior, fără ciroză

Descriere: randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat cu placebo

Tratament: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirină în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=631) a fost de 52 ani (interval: de la 18 la 70); 54,5% au fost bărbați; 5,4% aparţineau rasei negre; 15,2% au avut un istoric de depresie sau tulburare bipolară; 79,1% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 800000 UI/ml; 15,4% au avut fibroză portală (F2) și 8,7% au avut fibroză în punte (F3) ; 67,7% au avut infecție VHC cu genotip 1a; 32,3% au avut infecție VHC cu genotip 1b.

Tabel 7. RVS12 pentru subiecții infectați cu genotipul 1, fără tratament anterior, în studiul

SAPPHIRE-Idasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu RBV

Rezultatul tratamentuluitimp de 12 săptămânin/N % IÎ 95%

RVS12 general 456/473 96,4 94,7; 98,1 Genotipul 1a VHC 308/322 95,7 93,4; 97,9 Genotipul 1b VHC 148/151 98,0 95,8; 100,0

Rezultatul pentru subiecți fără RVS12

EV în timpul tratamentuluia 1/473 0,2

Recădere 7/463 1,5

Alteleb 9/473 1,9

a. ARN VHC confirmat ≥ 25 UI/ml, după ARN VHC < 25 UI/ml în timpul tratamentului, creștere confirmată de 1 log10 IUI/ml a ARN VHC de la limita inferioară sau ARN VHC persistent ≥ 25 UI/ml cu cel puțin 6 săptămâni de tratament.

b. Altele, include întreruperea tratamentului precoce nu din cauza eşecului virologic şi lipsa valorii ARN VHC în intervalul RVS12.

Niciun subiect cu infecție VHC genotip 1b nu a avut eșec virologic în timpul tratamentului și un subiect cu infecție VHC genotip 1 a avut recădere.

Produsul medicinal nu mai este atorizat

PEARL-III - genotip 1b, fără tratament anterior, fără ciroză

Descriere: randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat de tratament

Tratament: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fără ribavirină sau cu ribavirină în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=419) a fost de 50 ani (interval: de la 19 la 70); 45,8% au fost bărbați; 4,8% aparţineau rasei negre; 9,3% au avut depresie sau tulburare bipolară în antecedente; 73,3% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 800000 UI/mL; 20,3% au avut fibroză portală (F2) și 10,0% au avut fibroză în punte (F3).

Tabel 8. RVS12 pentru subiecții infectați cu genotipul 1b fără tratament anterior în studiul

PEARL IIIdasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir timp de 12 săptămâni

Rezultatul tratamentului Cu RBV Fără RBVn/N % IÎ 95% n/N % IÎ 95%

RVS12 general 209/210 99,5 98,6; 100,0 209/209 100 98,2; 100,0

Rezultatul pentru subiecți fără RVS12

EV în timpul 1/210 0,5 0/209 0tratamentului

Recădere 0/210 0 0/209 0

Altele 0/210 0 0/209 0

PEARL-IV- genotip 1a, fără tratament anterior, fără ciroză

Descriere: randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat de tratament

Tratament: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fără ribavirină sau cu ribavirină în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=305) a fost de 54 ani (interval: de la 19 la 70); 65,2% au fost bărbați; 11,8% aparţineau rasei negre; 20,7% au avut depresie sau tulburare bipolară în antecedente; 86,6% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 800000 UI/mL; 18,4% au avut fibroză portală (F2) și 17,7% au avut fibroză în punte (F3).

Tabel 9. RVS12 pentru subiecții infectați cu genotipul 1a, fără tratament anterior în studiul

PEARL IVdasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir timp de 12 săptămâni

Rezultatul Cu RBV Fără RBVtratamentuluin/N % 95% IÎ n/N % IÎ 95%

RVS12 general 97/100 97,0 93,7; 100,0 185/205 90,2 86,2; 94,3

Rezultatul pentru subiecți fără RVS12

EV în timpul 1/100 1,0 6/205 2,9tratamentului

Recădere 1/98 1,0 10/194 5,2

Altele 1/100 1,0 4/205 2,0

GARNET - Genotip 1b, fără tratament anterior, fără ciroză.

Descriere: deschis, un braț, multicentric global

Produsl medicinal nu mai este autorizat

Tratament: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, timp de 8 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=166) a fost de 53 ani (interval: de la 22 ani la 82 ani); 56,6% au fost femei; 3,0% aparțineau rasei asiatice; 0,6% aparțineau rasei negre; 7,2% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 6000000 UI pe ml; 9% au avut fibroză avansată (F3) și 98,2% au avut infecție cu VHC genotip 1b (câte un subiect a avut infecție cu genotip 1a, 1d și 6).

Tabel 10. RVS12 pentru subiecții infectați cu genotipul 1b, fără tratament anterior, fără cirozădasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir timp de 8 săptămânin/N (%)

RVS12 160/163 (98,2)

IÎ 95% a 96,1; 100,0

F0-F38/139 (99,3)b

F2 9/9 (100)

F3 13/15 (86,7)c

a. Calculat utilizând o aproximare normală la distribuția binomială

b. 1 pacient a întrerupt tratamentul din cauza non-complianței

c. Recădere la 2/15 pacienți (confirmată de valori ale ARN VHC ≥ 15 UI/ml după tratament, înainte sau în timpul ferestrei RVS12, la subiecții cu valori ale ARN VHC < 15 UI/ml la ultima evaluare, care au urmattratament de cel puțin 51 zile).

Studii clinice la adulții tratați anterior cu peginterferon+ribavirină

SAPPHIRE-II- genotip 1, cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, fără ciroză

Descriere: randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat cu placebo

Tratament: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirină în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=394) a fost de 54 ani (interval: de la 19 la 71); 49,0% au fost subiecții fără răspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV; 21,8% au fost subiecți cu răspuns parțial la terapia cu pegIFN/RBV și 29,2% au fost subiecți care au avut anterior recăderi după tratamentul cu pegIFN/RBV, 57,6% au fost bărbați; 8,1% aparţineau rasei negre; 20,6% au avut depresie sau tulburare bipolară în antecedente; 87,1% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 800000 UI/ml; 17,8% au avut fibroză portală (F2) și 14,5% au avut fibroză în punte (F3); 58,4% au avut infecție cu VHC cu genotip 1a; 41,4% au avut infecție cu VHC cu genotip 1b.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabel 11. RVS12 pentru subiecții infectați cu genotipul 1 cu tratament anterior cu peginterferon+ribavirină în studiul SAPPHIRE-IIdasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu RBV timp de 12 săptămâni

Rezultatul tratamentului n/N % 95% IÎ

RVS12 general 286/297 96,3 94,1; 98,4

VHC genotip 1a 166/173 96,0 93,0, 98,9 Subiecți fără răspuns anterior la terapia 83/87 95,4 91,0; 99,8cu pegIFN/RBV Subiecți cu răspuns anterior parțial la 36/36 100 100,0; 100,0terapia cu pegIFN/RBV Subiect cu recădere anterioară după 47/50 94,0 87,4; 100,0terapia cu pegIFN/RBV

VHC genotip 1b 119/123 96,7 93,6; 99,9 Subiecți fără răspuns anterior la terapia 56/59 94,9 89,3; 100,0cu pegIFN/RBV Subiecți cu răspuns anterior parțial la 28/28 100 100,0; 100,0terapia cu pegIFN/RBV Subiect cu recădere anterioară după 35/36 97,2 91,9; 100,0terapia cu pegIFN/RBV

Rezultatul pentru subiecți fără RVS12 EV în timpul tratamentului 0/297 0 Recădere 7/293 2,4 Altele 4/297 1,3

Niciun subiect cu infecţie VHC genotip 1b nu a avut eşec virologic pe parcursul tratamentului şi 2 subiecţi cu infecţie VHC genotip 1b au prezentat recădere.

PEARL-II - genotip 1b, cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, fără ciroză

Descriere: randomizat, multicentric global, deschis, controlat de tratament

Tratament: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fără ribavirină sau cu ribavirină în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=179) a fost de 57 ani (interval: de la 26 la 70); 35,2% au fost subiecți fără răspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV; 28,5% au fost subiecți cu răspuns anterior parțial la terapia cu pegIFN/RBV și 36,3% au fost subiecți ce au avut anterior recăderi după terapia cu pegIFN/RBV, 54,2% au fost bărbați; 3,9% aparţineau rasei negre; 12,8% au avut un istoric de depresie sau tulburare bipolară; 87,7% au prezentat valori inițiale HCV ARN de cel puțin 800000 IU/ml; 17,9% au avut fibroză portală (F2) și 14,0% au avut fibroză în punte (F3).

Tabel 12. RVS12 pentru subiecții infectați cu genotipul 1b, cu tratament anterior cu peginterferon+ribavirină în studiul PEARL IIdasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir timp de 12 săptămâni

Rezultatul tratamentului

Cu RBV Fără RBVn/N % IÎ 95% n/N % IÎ 95%

RVS12 general 86/88 97,7 94,6; 100,0 91/900 95,9; 100,0

Subiecți fără răspuns anterior la 30/31 96,8 90,6; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0terapia cu pegIFN/RBV

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Subiecți cu răspuns anterior parțial 24/25 96,0 88,3; 100,0 26/26 100 87,1; 100,0la terapia cu pegIFN/RBV

Subiecți cu recădere anterioară 32/32 100 89,3; 100,0 33/33 100 89,6; 100,0după terapia cu pegIFN/RBV

Rezultatul pentru subiecți fără RVS12

EV în timpul tratamentului 0/88 0 0/9

Recădere 0/88 0 0/9

Altele 2/88 2,3 0/9

Studiul clinic la subiecții cu ciroză compensată

TURQUOISE-II- subiecți fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, cuciroză compensată

Descriere: randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirină în funcție de greutate timp de 12 sau 24 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=380) a fost de 58 ani (interval: de la 21 la 71); 42, 1% au fost subiecți fără tratament anterior, 36,1% au fost subiecți fără răspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV; 8,2% au fost subiecți cu răspuns anterior parțial la terapia cu pegIFN/RBV, 13,7% au fost subiecți ce au avut anterior recăderi după terapia cu pegIFN/RBV, 70,3% au fost bărbați; 3,2% aparţineau rasei negre; 14,7% au avut numărul de trombocite mai mic de 90 x 109/l; 49.7% au avut valoarea albuminemiei sub 40 g/l; 86,1% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 800000 IU/ml; 24,7% au avut depresie sau tulburare bipolară în antecedente; 68,7% au avut infecție cu

VHC genotip 1a; 31,3% au avut infecție cu VHC genotip 1b.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabel 13. RVS12 pentru subiecții infectați cu genotip 1, cu ciroză compensată, care nu au fost trataţi anterior sau au fost trataţi anterior cu pegIFN/RBV.

Rezultatul tratamentului dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu RBV12 săptămâni 24 săptămânin/N % IÎa n/N % IÎa

RVS12 general 191/208 91,8 87,6, 96,66/172 96,5 93,4; 99,6

VHC genotip1a 124/140 88,6 83,3, 93,8 115/121 95,0 91,2; 98,9

Fără tratament anterior 59/64 92,2 53/56 94,6

Subiecți fără răspuns 40/50 80,0 39/42 92,9anterior la terapia pegIFN/RBV

Subiecți cu răspuns 11/100 10/10 100anterior parțial la terapia cu pegIFN/RBV

Subiecți cu recădere 14/15 93,3 13/13 100anterioară după terapia cu pegIFN/RBV

VHC genotip 1b 67/68 98,5 95,7; 100 51/500 93,0, 100

Fără tratament anterior 22/22 100 18/18 100

Subiecți fără răspuns 25/25 100 20/20 100anterior la terapia cu pegIFN/RBV

Subiecți cu răspuns 6/7 85,7 3/3 100anterior parțial la terapia cu pegIFN/RBV

Subiecți cu recădere 14/14 100 10/10 100anterioară după terapia cu pegIFN/RBV

Rezultatul pentru subiecți fără RVS12

EV în timpul 1/208 0,5 3/172 1,7tratamentului

Recădere 12/203 5,9 1/164 0,6

Altele 4/208 1,9 2/172 1,21

a. intervalele de încredere de 97,5% sunt folosite pentru criteriile principale de evaluare a eficacităţii analizate (procentul RVS12 general); intervalele de încredere de 95% sunt folosite pentru criteriile adiţionale deevaluare a eficacităţii (procentele RVS12 la subiecți infectați cu VHC genotip 1a și 1b).

Valorile procentuale de recădere la subiecții infectați cu genotip 1a cu ciroză, în funcție de valorile analizelor de laborator la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 14.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabelul 14. TURQUOISE-II: valorile procentuale de recădere, în funcție de valorile analizelor de laborator după 12 sau 24 săptămâni de tratament comparativ cu momentul inițial, la subiecții infectați cu genotip 1a și ciroză compensatădasabuvir și dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu RBV cu RBV

Brațul 12 săptămâni Brațul 24 săptămâni

Număr de respondenți la 135 113sfârșitul tratamentului

AFP* < 20 ng/ml, trombocite ≥ 90 x 109/l și albumină ≥ 35 g/l înainte de tratament Da (pentru toți cei trei 1/87 (1%) 0/68 (0%)parametri menționați mai sus) Nu (pentru oricare 10/48 (21%) 1/45 (2%)dintre parametrii menționați mai sus)

*AFP= alfa fetoproteină serică

La subiecții cu toate cele trei valori ale analizelor de laborator favorabile la momentul inițial (AFP < 20 ng/ml, trombocite ≥ 90 x 109/l și albumină ≥ 35 g/l), valorile procentuale de recădere au fost similare la subiecții tratați timp de 12 sau 24 săptămâni.

TURQUOISE-III: subiecți fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN + RBV, cu ciroză compensată

Descriere: multicentric global, deschis

Tratament: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fără ribavirină timp de 12 săptămâni60 pacienţi au fost randomizaţi şi trataţi, 60/60 (100%) au atins RVS 12. Caracteristicile principale sunt prezentate mai jos.

Tabel 15. Principalele caracteristici demografice în studiul TURQUOISE-III

Caracteristici N = 60

Vârstă în ani, mediană (interval) 60,5 (26-78)

Sex masculin, n (%) 37 (61)

Istoricul tratamentului HVC:

Fără tratament anterior, n (%) 27 (45) Peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55)

Albuminemie la momentul iniţial, valoare mediană g/l 40,0 < 35, n (%) 10 (17) ≥ 35, n (%) 50 (83)

Număr trombocite la momentul iniţial, valoare mediană ( 109/l) 132,0 < 90, n (%) 13 (22)  90, n (%) 47 (78)

Analize cumulate din studii clinice

Durabilitatea răspunsului

Produsul medicinal nu mai este autorizat

În total, 660 de subiecți din studiile clinice de Fază 2 și 3 au avut rezultate ARN VHC atât pentru criteriul RVS12 cât și pentru criteriul RVS24. Printre acești subiecți, valoarea predictivă pozitivă a

RVS12 faţă de RVS24 a fost de 99,8%.

Analize cumulate privind eficacitatea

În studiile clinice de Fază 3, 1075 subiecți (inclusiv 181 cu ciroză compensată) au utilizat tratamentul recomandat (vezi pct. 4.2) Tabelul 16 indică procentele RVS pentru acești subiecți.

La subiecții care au utilizat tratamentul recomandat, în general, 97% au atins RVS (dintre aceştia 181 subiecți cu ciroză compensată au atins RVS 97%), în timp ce 0,5% au prezentat rebound viral și 1,2% au avut recădere după tratament.

Tabel 16. Procentele RVS12 pentru tratamentele recomandate în funcție de populația de pacienți

VHC genotip 1b VHC genotip 1adasabuvir şi dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu

RBV

Fără ciroză Cu ciroză Fără ciroză Cu cirozăcompensată compensată

Durata tratamentului 12 săptămâni 12 săptămâni 12 săptămâni 24 săptămâni

Fără tratament anterior 100% (210/210) 100% (27/27) 96% (403/420) 95% (53/56)

Cu tratament anterior 100% (91/91) 100% (33/33) 96% (166/173) 95% (62/65)cu pegIFN+ RBV

Recădere anterioară 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) 100% (13/13)

Răspuns parţial 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) 100% (10/10)anterior

Fără răspuns anterior 100% (32/32) 100% (7/7) 95% (83/87) 93% (39/42)

Alte tipuri de eşec 0 100% (18/18)+ 0 0la pegIFN/RBV

TOTAL 100% (301/301) 100% (60/60) 96% (569/593) 95% (115/121)+ Alte tipuri de eşec la pegIFN/RBV includ lipsă a răspunsului fără a fi bine documentată, recădere/creștere saualt eşec la pegIFN.

Impactul ajustării dozei de ribavirină asupra probabilității RVS

În studiile clinice de Fază 3, 91,5% dintre subiecți nu au necesitat ajustări ale dozei de ribavirină în timpul tratamentului. La 8,5% dintre subiecții la care s-a ajustat doza de ribavirină în timpul tratamentului, procentul RVS (98,5%) a fost comparabil cu cel al subiecților la care s-a menținut doza inițială de ribavirină pe durata tratamentului.

TURQUOISE-I: subiecți fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN + RBV cu VHC

GT1 sau GT4/infecție concomitentă cu HIV-1, fără ciroză sau cu ciroză compensată

Descriere: randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir administrat concomitent, cu sau fără ribavirină în funcție de greutate timp de 12 sau 24 săptămâni

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Vezi pct. 4.2 pentru recomandările privind doza la pacienții cu infecție concomitentă VHC/HIV-1.

Subiecții au urmat tratament antiretroviral stabil pentru infecția cu HIV-1 care a inclus atazanavir sau raltegravir potențat de ritonavir, dolutegravir (numai Partea 2), sau darunavir (numai

Partea 1b și Partea 2 GT4), administrat concomitent cu tenofovir împreună cu emtricitabină sau lamivudină. Partea 1 a studiului conține o cohortă pilot de Fază 2, compusă din 2 părți, Partea 1a (63de subiecți) și Partea 1b (22 de subiecți). Partea 2 conține o cohortă de Faza 3 incluzând 233 de subiecți.

În Partea 1a, toți subiecții au primit dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirină timp de 12 sau 24 de săptămâni. Vârsta mediană a subiecților tratați (N = 63) a fost de 51 ani (interval: de la 31 la 69); 24% aparţineau rasei negre; 19% au avut ciroză compensată; 67% nu au urmat tratament anterior pentru infecţia cu VHC; 33% au prezentat eșec la tratamentul anterior cu pegIFN/RBV; 89% au fost infectați cu VHC genotip 1a.

În Partea 1b, toți subiecții au utilizat dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirină timp de 12 săptămâni. Subiecții tratați (N = 22) au avut o vârstă mediană de 54 de ani (interval: 34-68); 41% aparţineau rasei negre; 14% au avut ciroză compensată; 86% nu au fost tratați anterior pentru

HVC; 14% au avut anterior eșec la tratamentul cu pegIFN/RBV; 68% aveau infecție cu VHCgenotipul 1a.

În Partea 2, subiecții cu VHC GT1 au utilizat dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără ribavirină timp de 12 sau 24 săptămâni. Subiecții cu HCV GT4 au utilizatombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu ribavirină timp de 12 sau 24 săptămâni. Subiecții tratați (N = 233) au avut o vârstă mediană de 49 de ani (interval: 26 până la 69); 10% aparţineau rasei negre; 12% aveau ciroză compensată; 66% au fost fără tratament anterior; 32% au avut anterior eșec la tratamentul cu pegIFN/RBV; 2% au avut anterior eșec la tratamentul cu sofosbuvir.

Tabelul 17 prezintă analiza inițială a RVS12 privind eficacitatea, efectuată la subiecți cu infecție concomitentă VHC GT1/HIV-1 care au utilizat tratmentul recomandat în Partea 2 a studiului

TURQUOISE-I.

Tabelul 17. Analiza inițială RVS12 pentru Partea 2, subiecți cu infecție concomitentă VHC

GT1/HIV-1 în studiul TURQUOISE-Idasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fărăribavirină timp de 12 sau 24 săptămâni

Obiectiv final N = 200a

RVS12, n/N (%) [95% IÎ] 194/200 (97,0) [93,6; 98,6]

Rezultat pentru subiecții care nu au atins RVS12

Eșec virologic în timpul tratamentului 1

Recădere după tratament 1

Alteleb 4

a. Include toți subiecții HVC GT1 din Partea 2, cu excepția subiecților din brațul G care nu au utilizattratamentul recomandat.

b. Include subiecți care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse, pierduți la evaluările ulterioaresau subiecți care s-au retras și subiecți cu reapariția infecției.

Analizele privind eficacitatea efectuate în alte părți ale studiului au demonstrat procente ale RVS12 la fel de mari. În Partea 1a, RVS12 s-a atins la 29/31 (93,5%) subiecți din brațul cu durata de 12 săptămâni (95% IÎ: 79,3% - 98,2%) și la 29/32 (90,6%) subiecți din brațul cu durata de 24 săptămâni (95% IÎ: 75,8% - 96,8%). În brațul cu durata de 12 săptămâni a existat o recădere și un eșec virologic în timpul tratamentului în brațul cu durata de 24 săptămâni. În Partea 1b, RVS12 s-a atins la 22/22

Produsul medici al u mai este autorizat(100%) subiecți (95% IÎ: 85,1%, 100%). În Partea 2, RVS 12 a fost obținut la 27/28 (96,4%) subiecți cu infecție concomitentă VHC GT4/HIV-1 (95% IÎ: 82,3%, 99,4%) fără eșecuri virologice.

Procentele RVS12 la pacienții cu infecție concomitentă cu HCV/HIV-1 au fost prin urmare în concordanță cu procentele RVS12 din studiile clinice de Fază 3 efectuate la subiecți infectați doar cu

VHC.

CORAL-I: pacienți fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN + RBV, infectați cu

GT 1 sau GT4 , la cel puțin 3 luni după transplant hepatic sau la 12 luni după tranplant renal

Descriere: randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără RBV (în doze stabilite de către investigator) timp de 12 sau 24 săptămâni pentru infecția cu GT1 și GT4.

Subiecții cu transplant hepatic, fără ciroză și cu infecție GT1 au primit dasabuvir șiombitasvir/paritaprevir/ritonavir, cu sau fără RBV, timp de 12-24 săptămâni. Subiecții cu transplant hepatic cu ciroză au primit dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu RBV (GT1a timp de24 săptămâni [n=4], GT1b timp de 12 săptămâni [n=2]). Subiecții cu transplant renal și fără ciroză au primit tratament timp de 12 săptămâni (cu RBV pentru GT1a [n=9], fără RBV pentru GT1b [n=3]).

Subiecții cu tranplant hepatic și infecție cu GT4 au primit ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu RBV (fără ciroză timp de 12 săptămâni [n=2] și cu ciroză timp de 24 săptămâni [n=1]. Doza de ribavirină a fost stabilită individual și a fost la aprecierea investigatorului, majoritatea subiecților utilizând ca doză inițială doze de la 600 până la 800 mg și majoritatea subiecților utilizând doze de la 600 până la 800 mg pe zi la sfârșitul tratamentului.

Au fost tratați în total 129 subiecți, 84 cu GT1a, 41 cu GT1b, 1 cu alte subtipuri GT1, 3 cu GT4. Per total, 61% aveau fibroză stadiul F0-F1, F2 26%, F3 9% și F4 4%. 61% au primit tratament anterior pentru HVC înainte de transplant. Ca medicamente imunosupresive, majoritatea subiecților au luat tacrolimus (81%), restul luînd ciclosporină.

Dintre toți subiecții GT1 care erau după transplant hepatic, 111/114 (97,4%) au atins RVS12; cu 2 recăderi post-tratament și cu 1 caz de reapariție a viremiei în timpul tratamentului. Dintre subiecții

GT1 care erau după transplant renal, 9/12 (75%) au atins RVS12; cu toate acestea, nu au existat eșecuri virologice. Toți cei 3 subiecți (100%) cu infecție GT4 care erau după transplant hepatic au obținut RVS12.

Studii clinice la pacienți cu tratament cronic substitutiv al dependenței de opioide

Într-un studiu de Fază 2, multicentric, deschis, cu un singur braț, 38 de pacienți care nu au utilizat tratament anterior sau care au utilizat anterior tratament cu pegIFN/RBV, fără ciroză, infectați cu VHC genotipul 1, care utilizau doze stabile de metadonă (N=19) sau buprenorfină cu sau fără naloxonă (N=19) au utilizat timp de 12 săptămâni asocierea dasabuvir şi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu administrare concomitentă de ribavirină. Vârsta mediană a subiecților tratați a fost de 51 ani (interval:de la 26 la 64); 65,8% au fost bărbați și 5,3% aparţineau rasei negre. Majoritatea (86,8%) a prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 800000 UI/ml și majoritatea (84,2%) a avut infecție cu genotipul 1a; 15,8% au avut fibroză portală (F2) și 5,3% au avut fibroză în punte (F3); și 94,7% nu au utilizat tratament anterior pentru VHC.

În general, 37 din 38 subiecți (97,4%) au obținut RVS12. Niciun subiect nu a avut recădere sau eșec virologic în timpul tratamentului.

Studiul RUBY-I; pacienți cu sau fără ciroză, fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN + RBV care aveau insuficiență renală severă sau erau în stadiul terminal al bolii renale (BRST)

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Descriere: multicentric, deschis

Tratament: dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără RBV timp de 12 sau24 săptămâni

În categoria insuficiența renală gravă sau BRST a fost inclusă BRC stadiul 4 definită ca având RFGe <30-15 ml/min/1,73 m2 sau BRC stadiul 5 definită ca având RFGe <15 ml/min/1,73 m2 sau dacă a fostnecesară hemodializa. Subiecții tratați (N=68) aveau vârsta mediană de 58 ani (interval: 32-77 ani); 83,8% au fost bărbați; 58,8% aparțineau rasei negre; 75,0% aveau genotipul IL28B non-CC; 75,0%% erau în stadiul 5 al BRC și la 69,1% s-a efectuat hemodializă.

Șaizeci și patru din 68 (94,1%) subiecți au atins RVS12. Un subiect a avut recădere în Săptămâna 4 după-tratament, 2 subiecți au întrerupt prematur studiul și la 1 subiect au lipsit datele RVS12.

A se vedea și pct. 4.8 pentru date privind informațiile de siguranță pentru studiul RUBY-I.

Într-un alt studiu deschis, de fază 3b, în care s-a evaluat timp de 12 săptămâni tratamentul cu ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir, cu sau fără dasabuvir și fără RBV la pacienți fără ciroză, infectați cu genotipul GT1a, netratați anterior și pacienți infectați cu genotipul GT4 cu BRC stadiul 4 sau 5 (Ruby

II), procentul RVS12 a fost de 94,4% (17/18), niciun subiect nu a avut eșec sau recădere virologică la tratament.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu asocierea dasabuvir și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir la unul sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul hepatitei C cronice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Proprietățile farmacocinetice ale tratamentului cu dasabuvir în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir au fost evaluate la subiecți adulți sănătoși și la subiecți cu hepatită cronică C. Tabelul 18 prezintă media Cmax și ASC determinate de administrarea dasabuvir 250 mg de două ori pe zi în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg o dată pe zi, după utilizarea de doze repetate, împreună cu alimente, la voluntari sănătoși.

Tabelul 18. Media geometrică Cmax, ASC pentru administrarea asocierii dasabuvir 250 mg de două ori pe zi și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 250 mg/150mg/100mg o dată pe zi, în de doze repetate, împreună cu alimente, la voluntari sănătoși.

Cmax (ng/ml) (CV%) ASC (ng*oră/ml) (CV%)

Dasabuvir 1030 (31) 6840 (32)

Dasabuvir a fost absorbit după administrarea orală cu o medie Tmax de aproximativ 4 până la 5 ore.

Expunerile la dasabuvir au crescut proporțional cu doza și acumularea este minimă. Farmacocineticala starea de echilibru pentru dasabuvir, atunci când este administrat în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir este atinsă după aproximativ 12 zile de tratament.

Produsul medicinl nu mai este autorizat

Efecte ale alimentelor

Dasabuvir trebuie administrat cu alimente. Toate studiile clinice cu dasabuvir au fost realizate în condiţii de utilizare după administrarea de alimente.

Alimentele au crescut expunerea (ASC) la dasabuvir cu până la 30%, comparativ cu condițiile de repaus alimentar. Creșterea expunerii a fost similară indiferent de tipul de alimente (de exemplu: conținut mare de grăsimi faţă de conținut moderat de grăsimi) sau de conținutul caloric (aproximativ 600 kcal faţă de aproximativ 1000 kcal). Pentru a facilita la maxim absorbția, dasabuvir trebuie administrat cu alimente, indiferent de conținutul de grăsimi sau de calorii.

Dasabuvir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice nu a fost modificată semnificativ la pacienții cu insuficienţă renală sau hepatică. La om, raportul întreconcentraţia din sânge și concentrația plasmatică variază de la 0,5 până la 0,7 indicând că dasabuvir a fost distribuit preferențial în compartimentul plasmatic al sângelui total. Dasabuvir s-a legat de proteinele plasmatice umane în proporţie mai mare de 99,5%, și metabolitul principal M1 al dasabuvirului, în proporție de 94,5%, la un interval de concentraţii plasmatice de 0,05 până la 5 g/ml. La starea de echilibru, raportul expunerilor la M1, faţă de dasabuvir, este de aproximativ 0,6.

Luând în considerare legarea de proteine și activitatea in vitro a M1 asupra VHC genotip 1, contribuția sa la eficacitate se așteaptă să fie similară cu cea a dasabuvir. În plus, M1 este substrat al claseitransportorilor de absorbție hepatici, OATP și al OCT1 şi astfel, concentraţia hepatocitelor şi, prin aceasta, contribuția la eficacitate, poate fi mai mare decât a dasabuvir.

Dasabuvir este metabolizat predominant de către CYP2C8 și într-o măsură mai mică de CYP3A. La om, după administrarea unei doze dasabuvir marcat cu 14C de 400 mg, dasabuvir nemodificat a fost componenta majoră (aproximativ 60%) din radioactivitatea legată de medicament în plasmă. Au fost identificați în plasmă şapte metaboliți. Cel mai frecvent metabolit plasmatic a fost M1, care a reprezentat 21% din radioactivitatea (ASC) legată de medicament în circulație după administrarea uneidoze unice; acesta se formează prin metabolizare oxidativă, în principal de către CYP2C8.

După administrarea dozei de dasabuvir în asociere cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, timpul mediu de înjumătățire plasmatică al dasabuvir a fost de aproximativ 6 ore. După administrarea unei doze dasabuvir marcat cu 14C de 400 mg, aproximativ 94% din radioactivitate a fost regăsită în materiile fecale, cu radioactivitate limitată în urină (aproximativ 2%). În materiile fecale, dasabuvir nemodificat a reprezentat 26,2% și M1 31,5% din doza totală. M1 este eliminat în principal prin excreţie biliarădirectă, cu contribuția glucuronoconjugării mediate de UGT și în mică măsură a metabolismului oxidativ.

Dasabuvir, in vivo, nu inhibă transportorul de anioni organici (OAT1) și se aşteaptă să nu inhibe nici transportorii de cationi organici (OCT2), transportorii de anioni organici (OAT3) sau proteinele de extruzie a toxinelor şi a mai multor medicamente (MATE1 și MATE2K) la concentrații relevante clinic; prin urmare, dasabuvir nu influențează transportul medicamentelor de către aceste proteine.

În baza analizei farmacocinetice populaționale a datelor din studiile clinice de Fază 3, o creștere sau o scădere de 10 ani faţă de vârsta de 54 ani (vârsta mediană în studiile de Fază 3) ar conduce la o

Produsul medicinal nu mai este autorizatschimbare <10% în expunerile la dasabuvir. Nu există date privind farmacocinetica pentru pacienții cu vârsta >75 ani.

Sexul sau greutatea pacienților

În baza analizei farmacocinetice populaționale a datelor din studiile clinice de Fază 3, subiecții de sex feminin au prezentat expuneri la dasabuvir mai mari cu aproximativ 14 până la 30%, comparativ cusubiecții de sex masculin. O modificare de 10 kg în greutate faţă de 76 kg (greutatea mediană în studiile de Fază 3) poate duce la o schimbare <10% a expunerilor la dasabuvir.

Rasă sau etnie

În baza analizei farmacocinetice populaționale a datelor din studiile clinice de Fază 3, subiecții de rasă asiatică au avut expuneri la dasabuvir mai mari cu 29% până la 39% comparativ cu subiecții care nu erau de rasă asiatică.

Farmacocinetica combinației de ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg și ritonavir 100 mg, administrată în asociere cu dasabuvir 400 mg a fost evaluată la subiecți cu insuficiență renală ușoară(ClCr: 60 până la 89 ml/min), moderată (ClCr: 30 până la 59 ml/min) şi severă (ClCr: 15 până la 29 ml/min), comparativ cu subiecții cu funcție renală normală.

La subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, valorile medii ale ASC pentru dasabuvir au fost mai mari cu 21%, 37% și respectiv 50%. Valorile ASC pentru metabolitul M1 al dasabuvirului au fost mai mici cu 6%, 10% și respectiv 13%.

Modificările în expunerile la dasabuvir la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă nu sunt considerate semnificative clinic. De asemenea, există date limitate provenite de la pacienții cu boală renală în stadiul terminal, care nu indică modificări semnificative clinic ale expunerii la acest grup de pacienți. Nu este necesară ajustarea dozei de dasabuvir pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau cu boală renală în stadiul terminal care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica combinației ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg și ritonavir 100 mg administrată în asociere cu dasabuvir 400 mg a fost evaluată la subiecții cu insuficienţă hepatică ușoară (Child-

Pugh A), moderată (Child-Pugh B) și severă (Child-Pugh C), comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă, valorile ASC pentru dasabuvir au fost cu 17% mai mari, 16% mai mici și respectiv cu 325% mai mari. Valorile ASC pentru metabolitul M1 al dasabuvirului au fost neschimbate, cu 57% mai mici și respectiv cu 77% mai mari. Legarea de proteinele plasmatice a dasabuvirului și a metabolitului sau, M1, nu au fost semnificativ diferite la subiecții cu insuficiență hepatică comparativ cu subiecții din grupul control, cu funcție normală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Farmacocinetica asocierii dasabuvir cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir la copii şi adolescenţi nu a fost investigată (vezi pct. 4.2).

Dasabuvir nu a fost genotoxic într-o serie de analize in vitro sau in vivo, ce includ mutagenicitatebacteriană, aberații cromozomiale folosind limfocite din sânge periferic uman și teste in vivo pe micronucleu la șobolani.

Produsul mdicinal u mai ste autorizat

Dasabuvir nu a fost carcinogen într-un studiu derulat la șoareci transgenici, cu o durată de șase luni,până la cea mai mare doză testată (2g/kg şi zi), având ca rezultat expuneri la ASC pentru dasabuvir de aproximativ de 19 ori mai mari decât expunerile obţinute la om la doza clinică recomandată de 500 mg (250 mg de două ori pe zi).

În mod similar, într-un studiu efectuat la șobolan cu o durată de 2 ani, dasabuvir nu a fost carcinogen până la cea mai mare doză testată (800 mg/kg şi zi) care a determinat o expunere la dasabuvir de aproximativ 19 ori mai mare decât la om în cazul utilizării dozei de 500 mg.

La rozătoare, dasabuvir nu a avut efecte asupra viabilității embrio-fetale sau asupra fertilității și nu a fost teratogen pentru două specii. Nu au fost raportate efecte adverse legate de comportament, reproducere sau dezvoltarea fetuşilor. Cea mai mare doză de dasabuvir testată a determinat expuneri egale cu de 16 până la 24 ori (șobolani) sau de 6 ori (iepure) mai mari decât expunerea obţinută la om la doza clinică maximă recomandată.

Dasabuvir a fost o componentă predominantă observată în laptele femelelor de șobolan, fără efect asupra puilor sugari. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare în laptele de șobolan a fost puțin mai scurt comparativ cu cel din plasmă, ASC a fost aproximativ de 2 ori faţă de cea din plasmă.

Având în vedere că dasabuvirul este un substrat BCRP, distribuția în lapte se poate schimba dacă transportorul este inhibat sau indus prin administrarea concomitentă a altor medicamente. Metaboliţii dasabuvirului au trecut în cantitate mică prin placentă la femelele gestante de șobolan.

Celuloză microcristalină (E460(i))

Lactoză monohidrat

Copovidonă

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Poli(alcool vinilic) (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (3350)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Blistere din PVC-PE-PCTFE/folie din aluminiu.

Ambalaj cu 56 comprimate (ambalaj multiplu care conţine 4 cutii interioare a câte 14 comprimatefiecare).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse67061 Ludwigshafen

Germania

EU/1/14/983/001

Data primei autorizări: 15 Ianuarie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizării: 26 Septembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Produsul medicinal nu mai este autorizat