Merkblatt EXVIERA 250mg filmtabletten

Exviera 250 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 250 mg Dasabuvir (als Natrium-Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 45 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Beigefarbene, länglich-ovale Filmtabletten mit den Abmessungen 14,0 mm x 8,0 mm und der Prägung'AV2“ auf einer Seite.

Exviera wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C(CHC) bei Erwachsenen angewendet (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV) siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die Behandlung mit Dasabuvir sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung derchronischen Hepatitis C eingeleitet und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg Dasabuvir (eine Tablette) zweimal pro Tag (morgens undabends).

Dasabuvir darf nicht als Monotherapie angewendet werden. Dasabuvir sollte in Kombination mitanderen Arzneimitteln zur Behandlung von HCV angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Die

Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Dasabuvir angewendet werden, sind zubeachten.

Die Empfehlungen zu Kombinationsarzneimittel(n) sowie Dauer der Kombinationstherapie mit

Dasabuvir sind in Tabelle 1 dargestellt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 1. Empfohlene(s) Kombinationsarzneimittel und Behandlungsdauer für Dasabuvir nach

Patientenpopulation

Patientenpopulation Therapie* Dauer12 Wochen8 Wochen können bei nicht

Genotyp-1b-Patienten ohne vorbehandelten Genotyp-1b-

Dasabuvir +

Zirrhose oder mit Patienten mit minimaler bis

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavirkompensierter Zirrhose moderater Fibrose in Betrachtgezogen werden** (siehe

Abschnitt 5.1, GARNET-

Studie)

Dasabuvir +

Genotyp-1a-Patienten

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir 12 Wochenohne Zirrhose+ Ribavirin*

Dasabuvir +

Genotyp-1a-Patienten 24 Wochen

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavirmit kompensierter Zirrhose (siehe Abschnitt 5.1)+ Ribavirin*

*Hinweis: Bei Patienten mit unbekanntem Genotyp-1-Subtyp oder einer gemischten Genotyp-1-

Infektion sind die Dosierungsempfehlungen für Genotyp 1a zu befolgen.

** Wenn die Beurteilung des Schweregrads der Lebererkrankung mittels nicht invasiver Methodendurchgeführt wird, so erhöht eine Kombination aus Blutbiomarkern oder eine Kombination aus

Messung der Lebersteifheit und einem Bluttest die Genauigkeit und sollte daher vor der Behandlungüber 8 Wochen bei allen Patienten mit moderater Fibrose angewendet werden.

Wird die Einnahme von Dasabuvir versäumt, kann die verordnete Dosis innerhalb von 6 Stundeneingenommen werden. Sind mehr als 6 Stunden seit der üblichen Einnahmezeit von Dasabuvirvergangen, sollte die versäumte Dosis NICHT eingenommen werden und der Patient sollte die nächste

Dosis wie gewöhnlich gemäß dem Dosierungsschema einnehmen. Patienten müssen angewiesenwerden, keine doppelte Dosis einzunehmen.

HIV-1-Koinfektion

Es gelten die Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1. Zu Dosierungsempfehlungen zusammen mitantiviralen Arzneimitteln gegen HIV siehe Abschnitte 4.4 und 4.5. Für weitere Informationen siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1.

Lebertransplantierte Patienten

Für lebertransplantierte Patienten wird eine Behandlung mit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir in Kombination mit Ribavirin über 24 Wochen hinweg empfohlen.

Initial kann eine niedrigere Ribavirindosis angezeigt sein. In der Studie an Patienten nach einer

Lebertransplantation wurde Ribavirin individuell dosiert; die meisten Studienteilnehmer erhielten 600bis 800 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Zu Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendungvon Calcineurininhibitoren siehe Abschnitt 4.5.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Dasabuvir erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Arznimittel nicht länger zugelassen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei

Dialysepatienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Dasabuvirerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die Ribavirin benötigen, muss bezüglich der

Verwendung bei Nierenfunktionsstörung die Fachinformation von Ribavirin beachtet werden.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von

Dasabuvir erforderlich. Dasabuvir sollte bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dasabuvir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zuschlucken (d. h. Patienten sollten die Tabletten nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen). Für eineoptimale Resorption sollten Dasabuvir-Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Der Fett- und Kaloriengehalt kann dabei außer Acht gelassen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) (siehe Abschnitt5.2).

Anwendung ethinylestradiolhaltiger Arzneimittel wie etwa die in den meisten oralen

Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptiven Vaginalringen enthaltenen (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dasabuvir mit Arzneimitteln, die starke oder moderate

Enzyminduktoren sind, ist zu erwarten, dass die Dasabuvir-Plasmakonzentrationen sinken und dietherapeutische Wirkung reduziert ist (siehe Abschnitt 4.5). Beispiele kontraindizierter Induktoren sindim Folgenden aufgeführt.

Enzyminduktoren:

- Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital

- Efavirenz, Nevirapin, Etravirin

- Apalutamid, Enzalutamid

- Johanniskraut (Hypericum perforatum)

- Mitotan

- Rifampicin

Arzneimittel mit starken CYP2C8-hemmenden Eigenschaften können zu einer erhöhten

Plasmakonzentration von Dasabuvir führen und dürfen nicht zusammen mit Dasabuvir angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.5). Beispiele kontraindizierter CYP2C8-Inhibitoren sind im Folgendenaufgeführt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

CYP2C8-Inhibitor:

- Gemfibrozil

Dasabuvir wird zusammen mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet. Zu den

Kontraindikationen für Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir siehe die entsprechende Fachinformation.

Die Anwendung von Dasabuvir als Monotherapie wird nicht empfohlen. Exviera muss in Kombinationmit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Hepatitis-C-Infektion angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.1).

Risiko für Leberdekompensation und Leberversagen bei Patienten mit Zirrhose

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavirmit oder ohne Ribavirin behandelt wurden, Fälle von Leberdekompensation und Leberversagen,einschließlich Lebertransplantation oder Tod, gemeldet. Die meisten Patienten, bei denen dieseschwerwiegenden Ereignisse auftraten, zeigten vor Therapiebeginn Anzeichen einer fortgeschrittenenoder dekompensierten Zirrhose. Obwohl eine Kausalität aufgrund der fortgeschrittenenzugrundeliegenden Lebererkrankung nur schwer zu belegen ist, kann ein potenzielles Risiko nichtausgeschlossen werden.

Dasabuvir darf bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Boder C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3, pct. 4.8 und 5.2).

Für Patienten mit Zirrhose:

- Sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie Aszites,hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung) überwacht werden.

- Laboruntersuchungen zu Leberwerten einschließlich des direkten Bilirubins sind zu Beginn der

Therapie, in den ersten 4 Wochen der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer

Indikation auch danach durchzuführen.

- Bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln, sollte die Therapieabgebrochen werden.

Anstieg der ALT

Während klinischer Studien mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne

Ribavirin kam es bei etwa 1 % der Studienteilnehmer (35 von 3039) zu einer vorübergehenden

Erhöhung der ALT auf über das Fünffache des oberen normalen Grenzwerts (Upper Limit of Normal,

ULN). Die ALT-Anstiege verliefen üblicherweise ohne Symptome, traten in der Regel innerhalb derersten 4 Behandlungswochen und ohne einen gleichzeitigen Anstieg der Bilirubinwerte auf und gingenbei fortgesetzter Anwendung von Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne

Ribavirin innerhalb von etwa zwei Wochen nach Auftreten wieder zurück.

Diese ALT-Anstiege traten in derjenigen Subgruppe signifikant häufiger auf, dieethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie orale Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptive

Vaginalringe anwendete (6 von 25 Studienteilnehmern); (siehe Abschnitt 4.3). Im Gegensatz dazutraten ALT-Anstiege bei Studienteilnehmern, die andere Arten von Östrogenen verwendeten, wie sietypischerweise im Rahmen einer Hormonersatztherapie eingesetzt werden (d. h. oral und topischangewendetes Estradiol sowie konjugierte Östrogene), ähnlich häufig auf wie bei Studienteilnehmern,die keine östrogenhaltigen Mittel verwendeten (etwa 1 % in jeder Gruppe).

rzneimittel nicht länger zugelassen

Patienten, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel anwenden (d. h. die meisten oralen

Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptive Vaginalringe), müssen auf eine alternative

Verhütungsmethode umstellen (z. B. Verhütungsmittel, die nur Progestin enthalten odernichthormonelle Methoden), bevor sie eine Therapie mit Dasabuvir zusammen mit

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Obwohl die mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir assoziierten ALT-Anstiegesymptomlos waren, sollten Patienten angewiesen werden, auf frühe Warnsignale einer

Leberentzündung, wie etwa Erschöpfung, Schwäche, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, sowiespäter auftretende Anzeichen wie Gelbsucht und entfärbten Stuhl zu achten und beim Auftretensolcher Symptome unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Eine Routineüberwachung der Leberenzymeist bei Patienten ohne Zirrhose nicht erforderlich (Patienten mit Zirrhose siehe oben). Ein frühes

Abbrechen der Therapie könnte zu einer Resistenz führen, allerdings sind die Auswirkungen auf einekünftige Therapie nicht bekannt.

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung mit Ribavirin

Siehe auch Abschnitt 4.6.

Bei der Anwendung von Dasabuvir zusammen mit Ribavirin ist eine Schwangerschaft bei Patientinnenund bei Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt zu vermeiden (für weitere Informationen siehe

Abschnitt 4.6 und die Fachinformation von Ribavirin).

Anwendung mit Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus

Die Anwendung von Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit systemisch verabreichtem

Tacrolimus, Sirolimus oder Everolimus erhöht die Konzentration des jeweiligen Immunsuppressivumsaufgrund einer CYP3A-Inhibition durch Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). Schwerwiegende und/oderlebensbedrohliche Ereignisse wurden bei der Anwendung von Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir zusammen mit systemisch verabreichtem Tacrolimus beobachtet.

Ein vergleichbares Risiko kann für Sirolimus und Everolimus erwartet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus mit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir sollte vermieden werden, außer wenn der Nutzen das Risikoüberwiegt. Vorsicht ist geboten, wenn Tacrolimus oder Sirolimus zusammen mit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet werden. Dosierungsempfehlungen sowie

Überwachungsstrategien sind Abschnitt 4.5 zu entnehmen. Everolimus kann nicht angewendetwerden, da geeignete Dosisstärken für Dosisanpassungen nicht verfügbar sind.

Die Plasmaspiegel von Tacrolimus oder Sirolimus sollten bei Behandlungsbeginn und während dergesamten gleichzeitigen Anwendung mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir überwachtwerden. Bei Bedarf sollte die Dosis und/oder die Dosierungsfrequenz entsprechend angepasst werden.

Patienten sollten regelmäßig bezüglich jeglicher Veränderungen der Nierenfunktion und Tacrolimus-oder Sirolimus-assoziierter Nebenwirkungen überwacht werden. Weitere Dosierungs- und

Überwachungsanweisungen/-hinweise können den Fachinformationen von Tacrolimus oder Sirolimusentnommen werden.

Depression und psychiatrische Erkrankungen

Es wurden Fälle von Depression und seltener Suizidgedanken und Suizidversuche während der

Behandlung mit Dasabuvir mit oder ohne Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (in der Mehrzahl der Fällein Kombination mit Ribavirin) berichtet. Obwohl in einigen Fällen Depressionen, psychiatrische

Erkrankungen und/oder Drogenmissbrauch anamnestisch bekannt waren, kann ein ursächlicher

Zusammenhang mit der Behandlung mit Dasabuvir mit oder ohne Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavirnicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit vorbestehender Depression oder psychiatrischer

Arznimittel nicht länger zugelass

Erkrankung in der Anamnese ist mit Vorsicht vorzugehen. Patienten und Betreuungspersonen sindanzuweisen, den verordnenden Arzt über jegliche Veränderung des Verhaltens oder der Stimmung undüber jegliche Suizidgedanken zu informieren.

Genotypenspezifische Aktivität

Zu den empfohlenen Regimen bei den verschiedenen HCV-Genotypen siehe Abschnitt 4.2. Zurgenotypenspezifischen virologischen und klinischen Aktivität siehe Abschnitt 5.1.

Die Wirksamkeit von Dasabuvir bei Patienten mit HCV eines anderen Genotyps als Genotyp 1 istnicht erwiesen. Dasabuvir sollte nicht zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, die mit einemanderen Genotyp als Genotyp 1 infiziert sind.

Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen zur Behandlung einer

HCV-Infektion

Sicherheit und Wirksamkeit von Dasabuvir wurden in Kombination mit

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Ribavirin nachgewiesen. Die Anwendung von

Dasabuvir zusammen mit anderen antiviralen Wirkstoffen wurde nicht untersucht und kann deshalbnicht empfohlen werden.

Die Wirksamkeit von Dasabuvir bei Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Dasabuvir oder

Arzneimitteln, bei denen eine Kreuzresistenz erwartet werden kann, wurde nicht nachgewiesen.

Anwendung mit Statinen

Es wird erwartet, dass Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir die Exposition gegenüber

Rosuvastatin mehr als 3-fach erhöht. Falls während der Therapie eine Behandlung mit Rosuvastatinerforderlich ist, beträgt die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin 5 mg (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle2).

Pitavastatin und Fluvastatin

Die Wechselwirkungen mit Pitavastatin und Fluvastatin wurden nicht untersucht. In der Theorie wirderwartet, dass Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir die Exposition gegenüber Pitavastatinund Fluvastatin erhöht. Es wird empfohlen, Pitavastatin/Fluvastatin für die Dauer der Therapie mit

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir vorübergehend abzusetzen. Sollte während der Therapie eine

Behandlung mit einem Statin notwendig sein, so ist eine Umstellung auf Pravastatin/Rosuvastatin ineiner reduzierten Dosierung möglich (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 2).

Behandlung von Patienten mit einer HIV-Koinfektion

Die Anwendung von Dasabuvir wird zusammen mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir empfohlen und

Ritonavir kann bei HIV-koinfizierten Patienten, die sich keiner antiretroviralen Therapie unterziehen,

PI-Resistenzen fördern. HIV-koinfizierte Patienten ohne suppressive antiretrovirale Behandlungsollten nicht mit Dasabuvir behandelt werden.

Im Zusammenhang mit einer HIV-Koinfektion müssen Arzneimittelwechselwirkungen sorgfältigberücksichtigt werden (Einzelheiten siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 2).

Atazanavir kann in Kombination mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendetwerden, sofern es zur gleichen Zeit eingenommen wird. Es wird darauf hingewiesen, dass Atazanavirohne Ritonavir eingenommen werden sollte, da Ritonavir 100 mg 1 x/Tag Bestandteil der

Arzneimttel nict länger zugelassen

Fixdosiskombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ist. In der Kombination besteht ein erhöhtes

Risiko für eine Hyperbilirubinämie (einschließlich Sklerenikterus), insbesondere wenn Ribavirin Teildes Behandlungsschemas gegen Hepatitis C ist.

Darunavir kann in einer Dosierung von 800 mg 1 x/Tag in Kombination mit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet werden, sofern es zur gleichen Zeit eingenommen wirdund keine ausgeprägte PI-Resistenz vorliegt (Exposition von Darunavir gesenkt). Es wird daraufhingewiesen, dass Darunavir ohne Ritonavir eingenommen werden sollte, da Ritonavir 100 mg1 x/Tag Bestandteil der Fixdosiskombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ist.

Zur Anwendung anderer HIV-Protease-Inhibitoren als Atazanavir und Darunavir siehe die

Fachinformation von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir.

Die Exposition von Raltegravir wird beträchtlich erhöht (2-fach). Bei einer begrenzten Zahl von

Patienten, die 12-24 Wochen lang behandelt wurden, wurde die Kombination nicht mit einem

Sicherheitsrisiko in Verbindung gebracht.

Bei Anwendung von Rilpivirin in Kombination mit Exviera und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir istdie Rilpivirin-Exposition beträchtlich erhöht (3-fach), woraus die Möglichkeit einer QT-Intervall-

Verlängerung resultiert. Wird außerdem ein HIV-Protease-Inhibitor gegeben (Atazanavir, Darunavir),könnte sich die Rilpivirin-Exposition noch weiter erhöhen, weswegen dies nicht empfohlen wird.

Rilpivirin sollte mit Vorsicht und unter wiederholter EKG-Kontrolle angewendet werden.

Andere NNRTIs als Rilpivirin (Efavirenz, Etravirin und Nevirapin) sind kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer

Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich. Untersuchungenauf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführtwerden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und solltendaher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegendas Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damitpotenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkendenantiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer

Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Arzneimittelvorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitungeiner direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Exviera enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dasabuvir muss stets zusammen mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet werden.

Zusammen angewendet, beeinflussen sie sich gegenseitig (siehe Abschnitt 5.2). Daher muss das

Wechselwirkungsprofil der Wirkstoffe in der Kombination betrachtet werden.

Arznimittel nicht länger zugelassen

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit Enzyminduktoren kann das Risiko für Nebenwirkungen und

ALT-Anstiege erhöhen (siehe Tabelle 2).

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit Ethinylestradiol kann das Risiko für ALT-Anstiege erhöhen(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Kontraindizierte Enzyminduktoren sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt.

Potenzial, dass Dasabuvir die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflusst

In In-vivo-Wechselwirkungsstudien wurde der Nettoeffekt der Kombinationsbehandlungeinschließlich Ritonavir untersucht. Der folgende Abschnitt beschreibt die spezifischen Transporterund metabolisierenden Enzyme, die durch Dasabuvir in Kombination mit

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir beeinflusst werden. Für Informationen zu möglichen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen, wenn Dasabuvirzusammen mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet wird, siehe Tabelle 2.

Durch CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel

Für nähere Informationen siehe die Fachinformation von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (sieheauch Tabelle 2).

Arzneimittel, die durch Mitglieder der OATP-Familie transportiert werden

Für nähere Informationen zu OATP1B1-, OATP1B3- und OATP2B1-Substraten siehe die

Fachinformation von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (siehe auch Tabelle 2).

Durch BCRP transportierte Arzneimittel

Dasabuvir ist in vivo ein BCRP-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir zusammen mit Arzneimitteln, die BCRP-Substrate sind, kann zuerhöhten Plasmakonzentrationen dieser Transportersubstrate führen und möglicherweise eine

Dosisanpassung oder eine klinische Überwachung erforderlich machen. Zu diesen Arzneimittelngehören etwa Sulfasalazin, Imatinib und einige Statine (siehe Tabelle 2).

Für spezifische Hinweise zu Rosuvastatin, das in einer Wechselwirkungsstudie untersucht wurde,siehe auch Tabelle 2.

Durch P-gp im Darm transportierte Arzneimittel

Obwohl Dasabuvir in vitro ein P-gp-Inhibitor ist, wurden bei gleichzeitiger Anwendung des P-gp-

Substrates Digoxin mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir keine signifikanten

Änderungen hinsichtlich der Digoxin-Exposition beobachtet. Es kann nicht ausgeschlossen werden,dass Dasabuvir durch eine Hemmung von P-gp im Dünndarm die systemische Exposition von

Dabigatranetexilat erhöht.

Durch Glucuronidierung metabolisierte Arzneimittel

Dasabuvir ist in vivo ein UGT1A1-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Dasabuvir und

Arzneimitteln, die hauptsächlich durch UGT1A1 metabolisiert werden, führt zu einer erhöhten

Plasmakonzentration dieser Arzneimittel; für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite (z. B.

Levothyroxin) wird eine klinische Routineüberwachung empfohlen. Für spezifische Hinweise zu

Raltegravir und Buprenorphin, die in Wechselwirkungsstudien untersucht wurden, siehe Tabelle 2. Eshat sich außerdem gezeigt, dass Dasabuvir in vitro bei in vivo relevanten Konzentrationen UGT1A4,1A6 und intestinales UGT2B7 hemmt.

Durch CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir kann die

Exposition gegenüber Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Lansoprazol,

Esomeprazol, S-Mephenytoin), senken und eine Dosisanpassung bzw. klinische Überwachung

Arzneimittel nicht länge zugelassenerforderlich machen. Zu den CYP2C19-Substraten, die in Wechselwirkungsstudien untersuchtwurden, gehören Omeprazol und Escitalopram (siehe Tabelle 2).

Durch CYP2C9 metabolisierte Arzneimittel

Mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendetes Dasabuvir hatte keinen Einfluss auf die

Exposition gegenüber dem CYP2C9-Substrat Warfarin. Für andere CYP2C9-Substrate (NSARs (z. B.

Ibuprofen), Antidiabetika (z. B. Glimepirid, Glipizid)) wird nicht angenommen, dass

Dosisanpassungen erforderlich sind.

Durch CYP2D6 oder CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel

Mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendetes Dasabuvir hatte keinen Einfluss auf die

Exposition gegenüber dem CYP2D6-/CYP1A2-Substrat Duloxetin. Die Exposition gegenüber

Cyclobenzaprin, einem CYP1A2-Substrat, war verringert. Es kann eine klinische Überwachung und

Dosisanpassung für andere CYP1A2-Substrate (z. B. Ciprofloxacin, Cyclobenzapin, Theophyllin und

Koffein) notwendig sein. Für CYP2D6-Substrate (z. B. Desipramin, Metoprolol und

Dextromethorphan) wird nicht angenommen, dass Dosisanpassungen erforderlich sind.

Über Transportproteine renal ausgeschiedene Arzneimittel

Die fehlende Wechselwirkung mit dem OAT1-Substrat Tenofovir zeigt, dass Dasabuvir in vivo den

Organic-Anion-Transporter (OAT1) nicht hemmt. In-vitro-Studien zeigen, dass Dasabuvir in klinischrelevanten Konzentrationen den Organic-Cation-Transporter (OCT2), Organic-Anion-Transporter(OAT3) oder Multidrug-and-Toxin-Extrusion-Proteine (MATE1 und MATE2K) nicht hemmt.

Es wird daher nicht erwartet, dass Dasabuvir Arzneimittel beeinflusst, die hauptsächlich auf renalem

Wege mit Hilfe dieser Transporter eliminiert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Potenzial, dass andere Arzneimittel die Pharmakokinetik von Dasabuvir beeinflussen

Arzneimittel, die CYP2C8 hemmen

Die gleichzeitige Anwendung von Dasabuvir mit Arzneimitteln, die CYP2C8 hemmen (z. B.

Teriflunomid, Deferasirox), erhöht möglicherweise die Dasabuvir-Plasmakonzentrationen. Die

Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren mit Dasabuvir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und

Tabelle 2).

Enzyminduktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dasabuvir mit Arzneimitteln, die moderate oder starke

Enzyminduktoren sind, wird angenommen, dass die Plasmakonzentration von Dasabuvir gesenkt undseine therapeutische Wirkung reduziert wird. Kontraindizierte Enzyminduktoren sind in Abschnitt 4.3und Tabelle 2 aufgeführt.

Dasabuvir ist ein Substrat von P-gp und BCRP und sein Hauptmetabolit M1 ist ein Substrat von OCT1(in vitro). Es wird nicht angenommen, dass die Hemmung von P-gp und BCRP zu einer klinischrelevanten Erhöhung der Exposition gegenüber Dasabuvir führt (Tabelle 2).

Der Dasabuvir-Metabolit M1 wurde in allen Arzneimittelwechselwirkungsstudien quantifiziert.

Veränderungen in der Exposition des Metaboliten waren in der Regel mit dem konsistent, was mit

Dasabuvir beobachtet wurde, abgesehen von Untersuchungen mit dem CYP2C8-Inhibitor

Gemfibrozil, in denen die Exposition des Metaboliten um bis zu 95 % sank, und dem CYP3A-Induktor

Carbamazepin, in denen die Exposition des Metaboliten lediglich um bis zu 39 % sank.

Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden

Da sich die Leberfunktion während einer Behandlung mit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir verändern kann, wird eine sorgfältige Überwachung des INR-

Wertes (International Normalised Ratio) empfohlen.

Arzne mittel nicht länger zugelassn

Tabelle 2 enthält für eine Reihe von Arzneimitteln Empfehlungen zur gemeinsamen Anwendungzusammen mit Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir.

Nimmt ein Patient bereits Arzneimittel ein oder beginnt, während er Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir erhält, mit der Anwendung von Arzneimitteln, bei denen ein

Potenzial für eine Arzneimittelwechselwirkung besteht, sind eine Dosisanpassung dieser

Begleitmedikation oder eine angemessene klinische Überwachung zu berücksichtigen (Tabelle 2).

Werden aufgrund der Behandlung mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir

Dosisanpassungen bei der Begleitmedikation vorgenommen, sollten die Dosen nach Abschluss der

Behandlung mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir erneut angepasst werden.

In Tabelle 2 wird die Wirkung des Mittelwertverhältnisses der kleinsten Quadrate (Least Squares

Means Ratio, 90-%-Konfidenzintervall) auf die Konzentration von Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir sowie die Begleitmedikation dargestellt.

Die Richtung des Pfeils zeigt die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax und AUC) von

Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir und der Begleitmedikation an (↑ = Erhöhung um mehr als 20 %,↓ = Senkung um mehr als 20 %, ↔ = keine Veränderung oder Veränderung um weniger als 20 %).

Diese Liste ist nicht abschließend. Dasabuvir wird mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet.

Zu Wechselwirkungen mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir siehe die entsprechende

Fachinformation.

Tabelle 2. Wechselwirkungen zwischen Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir undanderen Arzneimitteln

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

AMINOSALICYLATE

Sulfasalazin Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Es wird zur Vorsicht

Ombitasvir/P geraten, wenn

Mechanismu aritaprevir/R ↑ Sulfasalazin Sulfasalazin gleichzeitigs: BCRP- itonavir mit Dasabuvir +

Hemmung Ombitasvir/Paritaprevir/durch Ritonavir angewendet

Paritaprevir, wird.

Ritonavirund

Dasabuvir.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin Dasabuvir + ↔ Digoxin 1,15 1,16 1,01 Es ist zwar keine

Ombitasvir/P (1,04-1,27) (1,09-1,23) (0,97-1,05) Dosisanpassung von

Einzeldosis aritaprevir/R ↔ 0,99 0,97 0,99 Digoxin erforderlich,0,5 mg itonavir Dasabuvir (0,92-1,07) (0,91-1,02) (0,92-1,07) jedoch wird eine↔ 1,03 1,00 0,99 angemessene

Mechanismu Ombitasvir (0,97-1,10) (0,98-1,03) (0,96-1,02) Überwachung dess: P-gp- ↔ 0,92 0,94 0,92 Digoxinspiegels im

Hemmung Paritaprevir (0,80-1,06) (0,81-1,08) (0,82-1,02) Serum empfohlen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismendurch

Dasabuvir,

Paritaprevirund

ANTIBIOTIKA (SYSTEMISCHE VERABREICHUNG)

Sulfamethox Dasabuvir + ↑ 1,21 1,17 1,15 Dosisanpassungen fürazol, Ombitasvir/P Sulfamethox (1,15-1,28) (1,14-1,20) (1,10-1,20) Dasabuvir +

Trimethopri aritaprevir/R azol Ombitasvir/Paritaprevir/m itonavir Ritonavir sind nichterforderlich.800/160 mg ↑ 1,17 1,22 1,252 x/Tag Trimethopri (1,12-1,22) (1,18-1,26) (1,19-1,31)m

Mechanismus: Die

Erhöhung ↑ Dasabuvir 1,15 1,33 n. z.von (1,02-1,31) (1,23-1,44)

Dasabuvirerfolgtmöglicherweise durch die ↔ 0,88 0,85 n. z.

Inhibition Ombitasvir (0,83-0,94) (0,80-0,90)von

CYP2C8durch

Trimethopri↓ 0,78 0,87 n. z.m.

Paritaprevir (0,61-1,01) (0,72-1,06)

WIRKSTOFFE GEGEN KREBS

Apalutamid Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Ombitasvir/P Anwendung ist

Enzalutamid aritaprevir/R ↓ Dasabuvir kontraindiziert (sieheitonavir ↓ Paritaprevir Abschnitt 4.3).

Mitotan ↓ Ombitasvir

Mechanismus: CYP3A4-

Induktiondurch

Apalutamid,

Enzalutamidoder

Mitotan.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Imatinib Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Klinische Überwachung

Ombitasvir/P sowie eine Reduktion

Mechanismu aritaprevir/R ↑ Imatinib der Imatinib-Dosiss: BCRP- itonavir werden empfohlen.

Hemmungdurch

Paritaprevir,

Ritonavirund

Dasabuvir.

ANTIKOAGULANZIEN

Warfarin Dasabuvir + ↔ 1,05 0,88 0,94 Obwohl keine

Ombitasvir/P R-Warfarin (0,95-1,17) (0,81-0,95) (0,84-1,05) Veränderung in der

Einzeldosis aritaprevir/R ↔ 0,96 0,88 0,95 Pharmakokinetik von5 mg und itonavir S-Warfarin (0,85-1,08) (0,81-0,96) (0,88-1,02) Warfarin zu erwarten ist,andere ↔ 0,97 0,98 1,03 wird eine sorgfältige

Vitamin-K- Dasabuvir (0,89-1,06) (0,91-1,06) (0,94-1,13) Überwachung des INR

Antagoniste ↔ 0,94 0,96 0,98 bei einer Behandlungn Ombitasvir (0,89-1,00) (0,93-1,00) (0,95-1,02) mit allen Vitamin-K-↔ 0,98 1,07 0,96 Antagonisten

Paritaprevir (0,82-1,18) (0,89-1,27) (0,85-1,09) empfohlen. Ursachehierfür ist eine sichverändernde

Leberfunktion währendeiner Behandlung mit

Dasabuvir +

Ombitasvir/Paritaprevir/

Dabigatranet Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Dasabuvir +exilat Ombitasvir/P Ombitasvir/Paritaprevir/aritaprevir/R ↑ Dabigatranetexilat Ritonavir erhöht

Mechanismu itonavir möglicherweise dies: Intestinale Plasmakonzentrationen

P-gp- von Dabigatranetexilat.

Hemmung Mit Vorsichtdurch anzuwenden.

Paritaprevirund

ANTIKONVULSIVA

Carbama- Dasabuvir + ↔ Carbama- 1,10 1,17 1,35 Die gleichzeitigezepin Ombitasvir/P zepin (1,07-1,14) (1,13-1,22) (1,27-1,45) Anwendung istaritaprevir/R ↓ Carbama- 0,84 0,75 0,57 kontraindiziert (siehe200 mg itonavir zepin-10,11- (0,82-0,87) (0,73-0,77) (0,54-0,61) Abschnitt 4.3).1 x/Tag Epoxidgefolgt von ↓ Dasabuvir 0,45 0,30 n. z.200 mg (0,41-0,50) (0,27-0,33)2 x/Tag ↓ Ombitasvir 0,69 0,69 n. z.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen(0,61-0,78) (0,64-0,74)

Mechanismu ↓ 0,34 0,30 n. z.s: CYP3A4- Paritaprevir (0,25-0,48) (0,23-0,38)

Induktiondurch

Phenobarbita Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigel Ombitasvir/P Anwendung istaritaprevir/R ↓ Dasabuvir kontraindiziert (siehe

Mechanismu itonavir ↓ Paritaprevir Abschnitt 4.3).s: CYP3A4- ↓ Ombitasvir

Induktiondurch

Phenobarbital.

Phenytoin Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Ombitasvir/P Anwendung ist

Mechanismu aritaprevir/R ↓ Dasabuvir kontraindiziert (siehes: CYP3A4- itonavir ↓ Paritaprevir Abschnitt 4.3).

Induktion ↓ Ombitasvirdurch

S- Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Klinische Überwachung

Mephenytoi Ombitasvir/P sowie eine Anpassungn aritaprevir/R ↓ S-Mephenytoin der S-Mephenytoin-itonavir Dosis können

Mechanismu erforderlich sein.s:

CYP2C19-

Induktiondurch

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram Dasabuvir + ↔ Escitalo- 1,00 0,87 n. z. Für Escitalopram ist

Ombitasvir/P pram (0,96-1,05) (0,80-0,95) keine Dosisanpassung

Einzeldosis aritaprevir/R ↑ S- 1,15 1,36 n. z. erforderlich.10 mg itonavir Desmethyl- (1,10-1,21) (1,03-1,80)citalopram↔ 1,10 1,01 0,89

Dasabuvir (0,95-1,27) (0,93-1,10) (0,79-1,00)↔ 1,09 1,02 0,97

Ombitasvir (1,01-1,18) (1,00-1,05) (0,92-1,02)↔ 1,12 0,98 0,71

Paritaprevir (0,88-1,43) (0,85-1,14) (0,56-0,89)

Duloxetin Dasabuvir + ↓ Duloxetin 0,79 0,75 n. z.

Ombitasvir/ (0,67-0,94) (0,67-0,83)

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Einzeldosis Paritaprevir/ ↔ 0,94 0,92 0,88 Für Duloxetin ist keine60 mg Ritonavir Dasabuvir (0,81-1,09) (0,81-1,04) (0,76-1,01) Dosisanpassung↔ 0,98 1,00 1,01 erforderlich.

Ombitasvir (0,88-1,08) (0,95-1,06) (0,96-1,06)↓ 0,79 0,83 0,77 Für Dasabuvir +

Paritaprevir (0,53-1,16) (0,62-1,10) (0,65-0,91) Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir ist keine

Dosisanpassungerforderlich.

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol Dasabuvir + ↑ 1,15 2,17 n. z. Die gleichzeitige

Ombitasvir/P Ketoconazol (1,09-1,21) (2,05-2,29) Anwendung ist400 mg aritaprevir/R ↑ Dasabuvir 1,16 1,42 n. z. kontraindiziert (siehe1 x/Tag itonavir (1,03-1,32) (1,26-1,59) Fachinformation von↔ 0,98 1,17 n. z. Ombitasvir/Paritaprevir/

Mechanismu Ombitasvir (0,90-1,06) (1,11-1,24) Ritonavir).s: CYP3A4- ↑ 1,37 1,98 n. z./P-gp- Paritaprevir (1,11-1,69) (1,63-2,42)

Hemmungdurch

Ketoconazolund

Paritaprevir/

Ritonavir/Ombitasvir.

LIPIDSENKER

Gemfibrozil Dasabuvir + ↑ Dasabuvir 2,01 11,25 n. z. Die gleichzeitige

Paritaprevir/ (1,71-2,38) (9,05-13,99) Anwendung ist600 mg Ritonavir ↑ 1,21 1,38 n. z. kontraindiziert (siehe2 x/Tag Paritaprevir (0,94-1,57) (1,18-1,61) Abschnitt 4.3).

Mechanismus: Die

Erhöhungder

Dasabuvir-

Expositionist auf die

CYP2C8-

Hemmungund die

Erhöhungbei

Paritaprevirmöglicherweise auf die

OATP1B1-

Hemmungdurch

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Gemfibrozilzurückzuführen.

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifampicin Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Ombitasvir/P Anwendung ist

Mechanismu aritaprevir/R ↓ Dasabuvir kontraindiziert (siehes: CYP3A4- itonavir ↓ Ombitasvir Abschnitt 4.3)./CYP2C8- ↓ Paritaprevir

Induktiondurch

ANTIHYPERGLYKÄMISCHE WIRKSTOFFE (ORAL VERABREICHTE BIGUANIDE)

Metformin Dasabuvir ↓ Metformin 0,77 0,90 n. z. Für Metformin in

Einzeldosis + (0,71-0,83) (0,84-0,97) Kombination mit500 mg Ombitasvir/ ↔ Dasabuvir 0,83 0,86 0,95 Dasabuvir +

Paritaprevir (0,74-0,93) (0,78-0,94) (0,84-1,07) Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ↔ 0,92 1,01 1,01 /Ritonavir ist keine

Ombitasvir (0,87-0,98) (0,97-1,05) (0,98-1,04) Dosisanpassung↓ Paritaprevir 0,63 0,80 1,22 erforderlich.

(0,44-0,91) (0,61-1,03) (1,13-1,31)

CALCIUMANTAGONISTEN

Amlodipin Dasabuvir + ↑ Amlodipin 1,26 2,57 n. z. Senkung der Amlodipin-

Ombitasvir/P (1,11-1,44) (2,31-2,86) Dosis um 50 % und

Einzeldosis aritaprevir/R ↔ 1,05 1,01 0,95 Überwachung der5 mg itonavir Dasabuvir (0,97-1,14) (0,96-1,06) (0,89-1,01) Patienten auf klinische↔ 1,00 1,00 1,00 Effekte.

Mechanismu Ombitasvir (0,95-1,06) (0,97-1,04) (0,97-1,04)s: CYP3A4- ↓ 0,77 0,78 0,88

Hemmung Paritaprevir (0,64-0,94) (0,68-0,88) (0,80-0,95)durch

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

KONTRAZEPTIVA

Ethinylestra- Dasabuvir + ↔ Ethinyl- 1,16 1,06 1,12 Orale Kontrazeptiva, diediol/Norges- Ombitasvir/P estradiol (0,90-1,50) (0,96-1,17) (0,94-1,33) Ethinylestradioltimat aritaprevir/R Norgestimatmetaboliten: enthalten, sinditonavir ↑ Norgestrel 2,26 2,54 2,93 kontraindiziert (siehe0,035/0,25 m (1,91-2,67) (2,09-3,09) (2,39-3,57) Abschnitt 4.3).g 1 x/Tag ↑ Nor- 2,01 2,60 3,11elgestromin (1,77-2,29) (2,30-2,95) (2,51-3,85)

Mechanismu ↓ Dasabuvir 0,51 0,48 0,53s: (0,22-1,18) (0,23-1,02) (0,30-0,95)

Möglicherw ↔ 1,05 0,97 1,00eise Ombitasvir (0,81-1,35) (0,81-1,15) (0,88-1,12)aufgrund↓ 0,70 0,66 0,87einer UGT-

Paritaprevir (0,40-1,21) (0,42-1,04) (0,67-1,14)

Hemmungdurch

Paritaprevir,

Ombitasvirund

Dasabuvir.

Norethistero Dasabuvir + ↔ Nor- 0,83 0,91 0,85 Für Norethisteron odern (Pille nur Ombitasvir/P ethisteron (0,69-1,01) (0,76-1,09) (0,64-1,13) Dasabuvir +mit aritaprevir/R ↔ 1,01 0,96 0,95 Ombitasvir/Paritaprevir/

Progestin) itonavir Dasabuvir (0,90-1,14) (0,85-1,09) (0,80-1,13) Ritonavir ist keine↔ 1,00 0,99 0,97 Dosisanpassung0,35 mg Ombitasvir (0,93-1,08) (0,94-1,04) (0,90-1,03) erforderlich.1 x/Tag ↑ 1,24 1,23 1,43

Paritaprevir (0,95-1,62) (0,96-1,57) (1,13-1,80)

DIURETIKA

Furosemid Dasabuvir + ↑ Furosemid 1,42 1,08 n. z. Überwachung der

Ombitasvir/P (1,17-1,72) (1,00-1,17) Patienten auf klinische

Einzeldosis aritaprevir/R ↔ 1,12 1,09 1,06 Effekte; eine Reduktion20 mg itonavir Dasabuvir (0,96-1,31) (0,96-1,23) (0,98-1,14) der Furosemid-Dosis um↔ 1,14 1,07 1,12 bis zu 50 % kann

Mechanismu Ombitasvir (1,03-1,26) (1,01-1,12) (1,08-1,16) erforderlich sein.

s: ↔ 0,93 0,92 1,26

Möglicherw Paritaprevir (0,63-1,36) (0,70-1,21) (1,16-1,38) Für Dasabuvir +eise Ombitasvir/Paritaprevir/aufgrund Ritonavir ist keineeiner Dosisanpassung

UGT1A1- erforderlich.

Hemmungdurch

Paritaprevir,

Ombitasvirund

Dasabuvir.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HCV

Sofosbuvir Dasabuvir ↑ Sofosbuvir 1,61 2,12 n. z. Für Sofosbuvir in+ (1,38-1,88) (1,91-2,37) Kombination mit400 mg Ombitasvir/ ↑ GS-331007 1,02 1,27 n. z. Dasabuvir +1 x/Tag Paritaprevir (0,90-1,16) (1,14-1,42) Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ↔ Dasabuvir 1,09 1,02 0,85 /Ritonavir ist keine

Mechanismus (0,98-1,22) (0,95-1,10) (0,76-0,95) Dosisanpassung: BCRP und ↔ 0,93 0,93 0,92 erforderlich.

P-gp Ombitasvir (0,84-1,03) (0,87-0,99) (0,88-0,96)

Inhibition ↔ 0,81 0,85 0,82durch Paritaprevir (0,65-1,01) (0,71-1,01) (0,67-1,01)

Paritaprevir,

Ritonavir und

Dasabuvir.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskrau Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitiget (Hypericum Ombitasvir/P Anwendung istperforatum) aritaprevir/R ↓ Dasabuvir kontraindiziert (sieheitonavir ↓ Ombitasvir Abschnitt 4.3).

Mechanismu ↓ Paritaprevirs: CYP3A4-

Induktiondurch

Johanniskraut.

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV: PROTEASEINHIBITOREN

Für allgemeine Erläuterungen zur Behandlung HIV-koinfizierter Patienten, einschließlich einer Erörterung derunterschiedlichen antiretroviralen Behandlungsschemata, die angewendet werden können, siehe Abschnitt 4.4(Behandlung von Patienten mit einer HIV-Koinfektion) sowie die Fachinformation von

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir.

Atazanavir Dasabuvir + ↔ 0,91 1,01 0,90 In Kombination

Ombitasvir/P Atazanavir (0,84-0,99) (0,93-1,10) (0,81-1,01) zusammen mit300 mg aritaprevir/R ↔ 0,83 0,82 0,79 Dasabuvir und1 x/Tag (zur itonavir Dasabuvir (0,71-0,96) (0,71-0,94) (0,66-0,94) Ombitasvir/Paritaprevir/gleichen Zeit ↓ Ombitasvir 0,77 0,83 0,89 Ritonavir beträgt dieeingenomme (0,70-0,85) (0,74-0,94) (0,78-1,02) empfohlene Atazanavir-n) ↑ 1,46 1,94 3,26 Dosis 300 mg, ohne

Paritaprevir (1,06-1,99) (1,34-2,81) (2,06-5,16) Ritonavir. Atazanavir

Mechanismu muss zur gleichen Zeits: Die wie Dasabuvir +

Erhöhung Ombitasvir/Paritaprevir/der Ritonavir eingenommen

Paritaprevir - werden. Die Ritonavir-

Exposition Dosis inist Ombitasvir/Paritaprevir/möglicherwe Ritonavir sorgt für dieise auf eine Verbesserung der

OATP-

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Hemmung Pharmakokinetik vondurch Atazanavir.

Atazanavirzurückzufüh Für Dasabuvir mitren. Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir ist keine

Atazanavir/ Dasabuvir + ↔ 1,02 1,19 1,68 Dosisanpassung

Ritonavir Ombitasvir/P Atazanavir (0,92-1,13) (1,11-1,28) (1,44-1,95) erforderlich.

aritaprevir/R ↔ 0,81 0,81 0,80300/100 mg itonavir Dasabuvir (0,73-0,91) (0,71-0,92) (0,65-0,98) Die Kombination von1 x/Tag ↔ 0,83 0,90 1,00 Atazanavir und

Ombitasvir (0,72-0,96) (0,78-1,02) (0,89-1,13) Ombitasvir/Paritaprevir/(am Abend ↑ 2,19 3,16 11,95 Ritonavir + Dasabuvireingenomme Paritaprevir (1,61-2,98) (2,40-4,17) (8,94-15,98) erhöht dien) Bilirubinspiegel,insbesondere wenn

Mechanismu Ribavirin Teil dess: Die Behandlungsschemas

Erhöhung gegen Hepatitis C ist;der siehe Abschnitte 4.4 und

Paritaprevir - 4.8.

Expositionistmöglicherweise auf die

Hemmungvon

OATP1B1/B3 und

CYP3Adurch

Atazanavirund die

CYP3A-

Hemmungdurch diezusätzliche

Ritonavir-

Dosiszurückzuführen.

Darunavir Dasabuvir + ↓ Darunavir 0,92 0,76 0,52 Die empfohlene800 mg Ombitasvir/P (0,87-0,98) (0,71-0,82) (0,47-0,58) Darunavir-Dosis beträgt1 x/Tag (zur aritaprevir/R ↔ 1,10 0,94 0,90 800 mg 1 x/Tag, ohnegleichen Zeit itonavir Dasabuvir (0,88-1,37) (0,78-1,14) (0,76-1,06) Ritonavir, wenn sie zureingenomme ↔ 0,86 0,86 0,87 gleichen Zeit wien) Ombitasvir (0,77-0,95) (0,79-0,94) (0,82-0,92) Dasabuvir +↑ 1,54 1,29 1,30 Ombitasvir/Paritaprevir/

Paritaprevir (1,14-2,09) (1,04-1,61) (1,09-1,54) Ritonavir eingenommenwird (die Ritonavir-

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Mechanismu Dosis ins: Nicht Ombitasvir/Paritaprevir/bekannt. Ritonavir sorgt für die

Verbesserung der

Pharmakokinetik von

Darunavir).

Dieses Schema kannangewandt werden,sofern keine ausgeprägte

PI-Resistenz vorliegt(d. h. keine mit

Darunavir assoziierten

Resistenzen), siehe auch

Abschnitt 4.4.

Für Dasabuvir +

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir ist keine

Dosisanpassungerforderlich.

Für Patienten mitausgeprägter PI-

Resistenz wird die

Kombination von

Darunavir mit

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir + Dasabuvirnicht empfohlen.

Darunavir/ Dasabuvir + ↔ Darunavir 0,87 0,80 0,57

Ritonavir Ombitasvir/P (0,79-0,96) (0,74-0,86) (0,48-0,67)aritaprevir/R ↓ Dasabuvir 0,84 0,73 0,54600/100 mg itonavir (0,67-1,05) (0,62-0,86) (0,49-0,61)2 x/Tag ↓ Ombitasvir 0,76 0,73 0,73(0,65-0,88) (0,66-0,80) (0,64-0,83)

Mechanismu ↓ 0,70 0,59 0,83s: Nicht Paritaprevir (0,43-1,12) (0,44-0,79) (0,69-1,01)bekannt.

Darunavir/ Dasabuvir + ↑ Darunavir 0,79 1,34 0,54

Ritonavir Ombitasvir/P (0,70-0,90) (1,25-1,43) (0,48-0,62)aritaprevir/R ↓ Dasabuvir 0,75 0,72 0,65800/100 mg itonavir (0,64-0,88) (0,64-0,82) (0,58-0,72)1 x/Tag ↔ 0,87 0,87 0,87

Ombitasvir (0,82-0,93) (0,81-0,93) (0,80-0,95)(am Abend ↓ 0,70 0,81 1,59eingenomme Paritaprevir (0,50-0,99) (0,60-1,09) (1,23-2,05)n)

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Mechanismus: Nichtbekannt.

Lopinavir/ Dasabuvir + ↔ Lopinavir 0,87 0,94 1,15 Die Anwendung von

Ritonavir Ombitasvir/P (0,76-0,99) (0,81-1,10) (0,93-1,42) Lopinavir/Ritonaviraritaprevir/R ↔ 0,99 0,93 0,68 400/100 mg 2 x/Tag400/100 mg itonavir Dasabuvir (0,75-1,31) (0,75-1,15) (0,57-0,80) oder 800/200 mg2 x/Tag1 ↔ 1,14 1,17 1,24 1 x/Tag zusammen mit

Ombitasvir (1,01-1,28) (1,07-1,28) (1,14-1,34) Dasabuvir und

Mechanismu ↑ 2,04 2,17 2,36 Ombitasvir/Paritaprevir/s: Die Paritaprevir (1,30-3,20) (1,63-2,89) (1,00-5,55) Ritonavir ist aufgrund

Erhöhung des Anstiegs derder Paritaprevir-Exposition

Paritaprevir - kontraindiziert (siehe

Exposition Fachinformation vonist Ombitasvir/Paritaprevir/möglicherwe Ritonavir).

ise auf die

Hemmungvon CYP3A-/Effluxtransportern durch

Lopinavirund höhere

Ritonavir-

Dosenzurückzuführen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV: NICHT NUKLEOSIDISCHE REVERSE-

TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN

Rilpivirin2 Dasabuvir + ↑ Rilpivirin 2,55 3,25 3,62 Die gleichzeitige Gabe

Ombitasvir/P (2,08-3,12) (2,80-3,77) (3,12-4,21) von Dasabuvir und25 mg aritaprevir/R ↔ 1,18 1,17 1,10 Ombitasvir/Paritaprevir/1 x/Tag itonavir Dasabuvir (1,02-1,37) (0,99-1,38) (0,89-1,37) Ritonavir mit Rilpivirin↔ 1,11 1,09 1,05 1 x/Tag sollte nur fürmorgens Ombitasvir (1,02-1,20) (1,04-1,14) (1,01-1,08) Patienten in Betrachtzusammen ↑ 1,30 1,23 0,95 gezogen werden, beimit einer Paritaprevir (0,94-1,81) (0,93-1,64) (0,84-1,07) denen keine QT-

Mahlzeit Intervall-Verlängerungbekannt ist und die keine

Mechanismu anderen QT-s: CYP3A- verlängernden

Hemmunng Arzneimittel anwenden.durch Bei Anwendung der

Ritonavir. Kombination solltewiederholt eine EKG-

Überwachungdurchgeführt werden,siehe Abschnitt 4.4.

Für Dasabuvir +

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir ist keine

Dosisanpassungerforderlich.

Efavirenz/E Dasabuvir + Die gleichzeitige Anwendung von Behandlungsschemata, Die gleichzeitigemtricitabin/T Ombitasvir/P die Efavirenz (ein Enzyminduktor) und Anwendung mitenofovirdiso aritaprevir/R Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir beinhalten, führte zu Behandlungsschemata,proxilfumara itonavir einem Anstieg der ALT-Werte und in der Folge zu einem die Efavirenz enthalten,t vorzeitigen Abbruch der Studie. ist kontraindiziert (siehe600/300/200 Abschnitt 4.3).mg 1 x/Tag

Mechanismus:

Möglicherweise

Enzyminduktion durch

Nevirapin Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Etravirin Ombitasvir/P Anwendung istaritaprevir/R ↓ Dasabuvir kontraindiziert (sieheitonavir ↓ Ombitasvir Abschnitt 4.3).

↓ Paritaprevir

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV: INTEGRASE-STRANGTRANSFER-INHIBITOR

Dolutegravir Dasabuvir + ↑ 1,22 1,38 1,36 Für Dolutegravir in

Ombitasvir/P Dolutegravir (1,15-1,29) (1,30-1,47) (1,19-1,55) Kombination mit50 mg aritaprevir/R ↔ 1,01 0,98 0,92 Dasabuvir +1 x/Tag itonavir Dasabuvir (0,92-1,11) (0,92-1,05) (0,85-0,99) Ombitasvir/Paritaprevir/↔ 0,96 0,95 0,92 Ritonavir ist keine

Ombitasvir (0,89-1,03) (0,90-1,00) (0,87-0,98) Dosisanpassung↔ 0,89 0,84 0,66 erforderlich.

Mechanismu Paritaprevir (0,69-1,14) (0,67-1,04) (0,59-0,75)s:

Möglicherweise auf die

Hemmungvon

UGT1A1durch

Paritaprevir,

Dasabuvirund

Ombitasvirund die

Hemmungvon

CYP3A4durch

Ritonavirzurückzuführen.

Raltegravir Dasabuvir + ↑ Raltegravir 2,33 2,34 2,00 Für Raltegravir oder

Ombitasvir/P (1,66-3,27) (1,70-3,24) (1,17-3,42) Dasabuvir +400 mg aritaprevir/R Bei der gleichzeitigen Anwendung wurden keine klinisch Ombitasvir/Paritaprevir/2 x/Tag itonavir relevanten Veränderungen bei der Exposition gegenüber Ritonavir ist keine

Dasabuvir, Paritaprevir und Ombitasvir (auf Basis eines Dosisanpassung

Mechanismu Vergleichs mit historischen Daten) beobachtet. erforderlich.s: UGT1A1-

Hemmungdurch

Paritaprevir,

Ombitasvirund

Dasabuvir.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV: NUKLEOSIDINHIBITOREN

Abacavir/ Dasabuvir + ↔ Abacavir 0,87 0,94 n. z. Für Abacavir oder

Lamivudin Ombitasvir/P (0,78-0,98) (0,90-0,99) Lamivudin inaritaprevir/R ↓ Lamivudin 0,78 0,88 1,29 Kombination mit600/300 mg itonavir (0,72-0,84) (0,82-0,93) (1,05-1,58) Dasabuvir +1 x/Tag ↔ 0,94 0,91 0,95 Ombitasvir/Paritaprevir/

Dasabuvir (0,86-1,03) (0,86-0,96) (0,88-1,02) Ritonavir ist keine↔Ombitasvi 0,82 0,91 0,92 Dosisanpassungr (0,76-0,89) (0,87-0,95) (0,88-0,96) erforderlich.

↔ 0,84 0,82 0,73

Paritaprevir (0,69-1,02) (0,70-0,97) (0,63-0,85)

Emtricitabin/ Dasabuvir + ↔ 1,05 1,07 1,09 Für

Tenofovir Ombitasvir/P Emtricitabin (1,00-1,12) (1,00-1,14) (1,01-1,17) Emtricitabin/Tenofoviraritaprevir/R ↔ Tenofovir 1,07 1,13 1,24 und Dasabuvir +200 mg itonavir (0,93-1,24) (1,07-1,20) (1,13-1,36) Ombitasvir/Paritaprevir/1 x/Tag/300 ↔ 0,85 0,85 0,85 Ritonavir ist keinemg 1 x/Tag Dasabuvir (0,74-0,98) (0,75-0,96) (0,73-0,98) Dosisanpassung↔ 0,89 0,99 0,97 erforderlich.

Ombitasvir (0,81-0,97) (0,93-1,05) (0,90-1,04)↓ 0,68 0,84 1,06

Paritaprevir (0,42-1,11) (0,59-1,17) (0,83-1,35)

HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN

Rosuvastatin Dasabuvir + ↑ 7,13 2,59 0,59 Die maximale

Ombitasvir/P Rosuvastatin (5,11-9,96) (2,09-3,21) (0,51-0,69) Tagesdosis von5 mg aritaprevir/R ↔ 1,07 1,08 1,15 Rosuvastatin beträgt1 x/Tag itonavir Dasabuvir (0,92-1,24) (0,92-1,26) (1,05-1,25) 5 mg (siehe Abschnitt↔ 0,92 0,89 0,88 4.4).

Mechanismu Ombitasvir (0,82-1,04) (0,83-0,95) (0,83-0,94)s: OATP1B- ↑ 1,59 1,52 1,43 Für Dasabuvir +

Hemmung Paritaprevir (1,13-2,23) (1,23-1,90) (1,22-1,68) Ombitasvir/Paritaprevir/durch Ritonavir ist keine

Paritaprevir Dosisanpassungund BCRP- erforderlich.

Hemmungdurch

Dasabuvir,

Paritaprevirund

Pravastatin Dasabuvir + ↑ Pravastatin 1,37 1,82 n. z. Die Pravastatin-Dosis ist

Ombitasvir/P (1,11-1,69) (1,60-2,08) um 50 % zu reduzieren.

10 mg aritaprevir/R ↔ 1,00 0,96 1,031 x/Tag itonavir Dasabuvir (0,87-1,14) (0,85-1,09) (0,91-1,15) Für Dasabuvir +↔ 0,95 0,94 0,94 Ombitasvir/Paritaprevir/

Ombitasvir (0,89-1,02) (0,89-0,99) (0,89-0,99) Ritonavir ist keine

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Mechanismu ↔ 0,96 1,13 1,39 Dosisanpassungs: Paritaprevir (0,69-1,32) (0,92-1,38) (1,21-1,59) erforderlich.

OATP1B1-

Hemmungdurch

Paritaprevir.

Fluvastatin Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Ombitasvir/P Anwendung mit

Mechanismu aritaprevir/R ↑ Fluvastatin Fluvastatin unds: itonavir ↑ Pitavastatin Pitavastatin wird nicht

OATP1B/B ↔ Dasabuvir empfohlen (siehe

CRP- ↔ Ombitasvir Abschnitt 4.4).

Hemmung ↔ Paritaprevirdurch Es wird empfohlen,

Paritaprevir. Fluvastatin und

Pitavastatin für die

Pitavastatin Dauer der Therapievorübergehend

Mechanismu abzusetzen. Solltes: während der Therapie

OATP1B- eine Behandlung mit

Hemmung einem Statin notwendigdurch sein, so ist eine

Paritaprevir. Umstellung auf

Pravastatin oder

Rosuvastatin in einerreduzierten Dosierungmöglich.

Für Dasabuvir +

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir ist keine

Dosisanpassungerforderlich.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Dasabuvir + ↑ 1,01 5,82 15,8 Wird mit der

Ombitasvir/P Ciclosporin (0,85-1,20) (4,73-7,14) (13,8-18,09) gleichzeitigen

Einzeldosis aritaprevir/R ↓ Dasabuvir 0,66 0,70 0,76 Anwendung von30 mg itonavir (0,58-0,75) (0,65-0,76) (0,71-0,82) Dasabuvir und1 x/Tag3 ↔ 0,99 1,08 1,15 Ombitasvir/Paritaprevir/

Ombitasvir (0,92-1,07) (1,05-1,11) (1,08-1,23) Ritonavir begonnen, ist

Mechanismu ↑ 1,44 1,72 1,85 ein Fünftel der täglichens: Die Paritaprevir (1,16-1,78) (1,49-1,99) (1,58-2,18) Ciclosporin-Dosis

Wirkung auf einmal täglich

Ciclosporin zusammen mitist auf die Ombitasvir/ Paritaprevir

CYP3A4- /Ritonavir zu

Hemmung verabreichen. Derdurch Ciclosporin-Spiegel ist

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Ritonavir zu überwachen und dieund die Dosierung bzw. das

Erhöhung Dosisintervall ist beider Bedarf anzupassen.

Paritaprevir -

Exposition Für Dasabuvir +ist Ombitasvir/Paritaprevir/möglicherwe Ritonavir ist keineise auf die Dosisanpassung

OATP- erforderlich./BCRP-/P-gp-

Hemmungdurch

Ciclosporinzurückzuführen.

Everolimus Dasabuvir + ↑ 4,74 27,1 16,1 Die gleichzeitige

Ombitasvir/P Everolimus (4,29-5,25) (24,5-30,1) (14,5-17,9)4 Anwendung von

Einzeldosis aritaprevir/R ↔ 1,03 1,08 1,14 Everolimus mit0,75 mg itonavir Dasabuvir (0,90-1,18) (0,98-1,20) (1,05-1,23) Dasabuvir und↔ 0,99 1,02 1,02 Ombitasvir/Paritaprevir/

Mechanismu Ombitasvir (0,95-1,03) (0,99-1,05) (0,99-1,06) Ritonavir wird nichts: Die ↔ 1,22 1,26 1,06 empfohlen, da eine

Wirkung auf Paritaprevir (1,03-1,43) (1,07-1,49) (0,97-1,16) signifikante Erhöhung

Everolimus der Everolimus-ist auf die Exposition nicht durch

CYP3A4- verfügbare Dosisstärken

Hemmung angepasst werden kann.durch

Ritonavirzurückzuführen.

Sirolimus Dasabuvir + ↑ 6,40 38,0 19,6 Die gleichzeitige

Ombitasvir/P Sirolimus (5,34-7,68) (31,5-45,8) (16,7-22,9)6 Anwendung von

Einzeldosis aritaprevir/R ↔ 1,04 1,07 1,13 Sirolimus mit Dasabuvir0,5 mg5 itonavir Dasabuvir (0,89-1,22) (0,95-1,22) (1,01-1,25) und↔ 1,03 1,02 1,05 Ombitasvir/Paritaprevir/

Mechanismu Ombitasvir (0,93-1,15) (0,96-1,09) (0,98-1,12) Ritonavir ist nichts: Die ↔ 1,18 1,19 1,16 empfohlen, außer wenn

Wirkung auf Paritaprevir (0,91-1,54) (0,97-1,46) (1,00-1,34) der Nutzen die Risiken

Sirolimus ist überwiegt (sieheauf die Abschnitt 4.4). Wenn

CYP3A4- Sirolimus mit Dasabuvir

Hemmung unddurch Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir Ritonavir angewendetzurückzufüh wird, sollten 0,2 mgren. Sirolimus zweimal pro

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Woche (alle 3 oder 4

Tage, an denselben zwei

Tagen in jeder Woche)verabreicht werden. Die

Blutkonzentrationen von

Sirolimus sollten alle 4bis 7 Tage überwachtwerden so lange bis 3aufeinanderfolgende

Talspiegel eine stabile

Sirolimuskonzentrationzeigen. Die Dosierungund/oder

Dosierungsfrequenz von

Sirolimus sollte nach

Bedarf angepasstwerden.

5 Tage nach Ende der

Behandlung mit

Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir sollten die

Dosierung und

Dosierungsfrequenz von

Sirolimus fortgesetztwerden, die vor der

Behandlung mit

Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir angewendetwurden. Gleichzeitigsollten

Routinekontrollen der

Blutkonzentrationen von

Sirolimus durchgeführtwerden.

Tacrolimus Dasabuvir + ↑ Tacrolimus 3,99 57,1 16,6 Die gleichzeitige

Ombitasvir/P (3,21-4,97) (45,5-71,7) (13,0-21,2) Anwendung von

Einzeldosis aritaprevir/R ↔ 0,85 0,90 1,01 Tacrolimus mit2 mg7 itonavir Dasabuvir (0,73-0,98) (0,80-1,02) (0,91-1,11) Dasabuvir und↔ 0,93 0,94 0,94 Ombitasvir/Paritaprevir/

Mechanismu Ombitasvir (0,88-0,99) (0,89-0,98) (0,91-0,96) Ritonavir ist nichts: Die ↓ 0,57 0,66 0,73 empfohlen, außer wenn

Wirkung auf Paritaprevir (0,42-0,78) (0,54-0,81) (0,66-0,80) der Nutzen die Risiken

Tacrolimus überwiegt (sieheist auf die Abschnitt 4.4).

CYP3A4- Wenn Tacrolimus mit

Hemmung Dasabuvir unddurch Ombitasvir/Paritaprevir/

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Ritonavir Ritonavir angewendetzurückzufüh wird, sollte Tacrolimusren. nicht am Tag des

Behandlungsbeginns mit

Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir verabreichtwerden. Am Tag nach

Behandlungsbeginn mit

Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir kann die

Behandlung mit

Tacrolimus mit einerverringerten Dosierung,basierend auf der

Vollblutkonzentrationvon Tacrolimus, wiederaufgenommen werden.

Die empfohlene

Tacrolimus-Dosisbeträgt 0,5 mg alle 7

Tage.

Die

Vollblutkonzentrationvon Tacrolimus solltebei Behandlungsbeginnund während dergesamten Anwendungmit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir überwachtwerden. Bei Bedarfsollte die Dosierungund/oder die

Dosierungsfrequenzangepasst werden.

Nach Ende der

Behandlung mit

Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir sollten diegeeignete Dosierung und

Dosierungsfrequenz von

Tacrolimus auf

Grundlage dergemessenen Tacrolimus-

Vollblutkonzentration

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismenentsprechend angepasstwerden.

CHELATBILDNER

Deferasirox Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Deferasirox kann die

Ombitasvir/P Dasabuvir-Expositionaritaprevir/R ↑ Dasabuvir erhöhen und sollte daheritonavir mit Vorsichtangewendet werden.

ARZNEIMITTEL ZUR BEHANDLUNG DER MULTIPLEN SKLEROSE

Terflunomid Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Terflunomid kann die

Ombitasvir/P Dasabuvir-Expositionaritaprevir/R ↑ Dasabuvir erhöhen und sollte daheritonavir mit Vorsichtangewendet werden.

OPIOIDE

Methadon Dasabuvir + ↔ 1,04 1,05 0,94 Für Methadon und

Ombitasvir/P R-Methadon (0,98-1,11) (0,98-1,11) (0,87-1,01) Dasabuvir +20-120 mg aritaprevir/R ↔ 0,99 0,99 0,86 Ombitasvir/Paritaprevir/1 x/Tag8 itonavir S-Methadon (0,91-1,08) (0,89-1,09) (0,76-0,96) Ritonavir ist keine↔ Ombitasvir/Paritaprevir und Dasabuvir (auf Basis eines Dosisanpassungstudienübergreifenden Vergleichs) erforderlich.

Buprenor- Dasabuvir + ↑ Bupre- 2,18 2,07 3,12 Fürphin/Na- Ombitasvir/P norphin (1,78-2,68) (1,78-2,40) (2,29-4,27) Buprenorphin/Naloxonloxon aritaprevir/R ↑ Norbu- 2,07 1,84 2,10 und Dasabuvir +itonavir prenorphin (1,42-3,01) (1,30-2,60) (1,49-2,97) Ombitasvir/Paritaprevir/4-24 mg/1- ↑ Naloxon 1,18 1,28 n. z. Ritonavir ist keine6 mg (0,81-1,73) (0,92-1,79) Dosisanpassung1 x/Tag8↔ Ombitasvir/Paritaprevir und Dasabuvir (auf Basis eines erforderlich.

studienübergreifenden Vergleichs)

Mechanismus: CYP3A4-

Hemmungdurch

Ritonavirund UGT-

Hemmungdurch

Paritaprevir,

Ombitasvirund

Dasabuvir.

Arzneimittel nich länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

MUSKELRELAXANZIEN

Carisoprodol Dasabuvir + ↓ 0,54 0,62 n. z. Für Carisoprodol ist

Ombitasvir/P Carisoprodol (0,47-0,63) (0,55-0,70) keine Dosisanpassung

Einzeldosis aritaprevir/R ↔ 0,96 1,02 1,00 erforderlich.250 mg itonavir Dasabuvir (0,91-1,01) (0,97-1,07) (0,92-1,10)↔ 0,98 0,95 0,96 Bei klinischer Indikation

Mechanismu Ombitasvir (0,92-1,04) (0,92-0,97) (0,92-0,99) sollten höheres: ↔ 0,88 0,96 1,14 Carisoprodol-Dosen

CYP2C19- Paritaprevir (0,75-1,03) (0,85-1,08) (1,02-1,27) angewendet werden.

Induktiondurch

Cyclobenzap Dasabuvir + ↓ 0,68 0,60 n. z. Für Cyclobenzaprin istrin Ombitasvir/P Cyclobenzap (0,61-0,75) (0,53-0,68) keine Dosisanpassungaritaprevir/R rin erforderlich.

Einzeldosis itonavir ↔ Dasabuvir 0,98 1,01 1,135 mg (0,90-1,07) (0,96-1,06) (1,07-1,18) Bei klinischer Indikation↔ 0,98 1,00 1,01 sollten höhere

Mechanismu Ombitasvir (0,92-1,04) (0,97-1,03) (0,98-1,04) Cyclobenzaprin -Dosens: Eine ↔Paritaprevi 1,14 1,13 1,13 angewendet werden.

Senkung ist r (0,99-1,32) (1,00-1,28) (1,01-1,25)möglicherweise auf die

CYP1A2-

Induktiondurch

Ritonavirzurückzuführen.

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Paracetamol Dasabuvir + ↔ 1,02 1,17 n. z. Für Paracetamol in(verabreicht Ombitasvir/P Paracetamol (0,89-1,18) (1,09-1,26) Kombination mitals aritaprevir/R ↔ Dasabuvir 1,13 1,12 1,16 Dasabuvir +

Fixdosiskom itonavir (1,01-1,26) (1,05-1,19) (1,08-1,25) Ombitasvir/Paritaprevir/bination ↔ 1,01 0,97 0,93 Ritonavir ist keine

Hydrocodon/ Ombitasvir (0,93-1,10) (0,93-1,02) (0,90-0,97) Dosisanpassung

Paracetamol) ↔ 1,01 1,03 1,10 erforderlich.

Paritaprevir (0,80-1,27) (0,89-1,18) (0,97-1,26)

Einzeldosis300 mg

Hydrocodon Dasabuvir + ↑ 1,27 1,90 n. z. Eine Verringerung der(verabreicht Ombitasvir/P Hydrocodon (1,14-1,40) (1,72-2,10) Hydrocodon-Dosis umals aritaprevir/R Veränderungen für Dasabuvir und Ombitasvir, Paritaprevir 50 % und/oder eine

Fixdosiskom itonavir sind dieselben, wie für Paracetamol gezeigt. klinische Überwachungbination ist in Kombination mit

Hydrocodon/ Dasabuvir +

Paracetamol) Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir zu

Einzeldosis berücksichtigen.5 mg

Arzneimittel nicht länger zugelas en

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Mechanismus: CYP3A4-

Inhibitiondurch

PROTONENPUMPENINHIBITOREN

Omeprazol Dasabuvir + ↓ Omeprazol 0,62 0,62 n. z. Bei klinischer Indikation

Ombitasvir/P (0,48-0,80) (0,51-0,75) sollten höhere40 mg aritaprevir/R ↔ 1,13 1,08 1,05 Omeprazol-Dosen1 x/Tag itonavir Dasabuvir (1,03-1,25) (0,98-1,20) (0,93-1,19) angewendet werden.

↔ 1,02 1,05 1,04

Mechanismu Ombitasvir (0,95-1,09) (0,98-1,12) (0,98-1,11) Für Dasabuvir +s: ↔ 1,19 1,18 0,92 Ombitasvir/Paritaprevir/

CYP2C19- Paritaprevir (1,04-1,36) (1,03-1,37) (0,76-1,12) Ritonavir ist keine

Induktion Dosisanpassungdurch erforderlich.

Esomeprazol Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Bei klinischer Indikation

Lansoprazol Ombitasvir/P sollten höherearitaprevir/R ↓ Esomeprazol, Lansoprazol Esomeprazol-

Mechanismu itonavir /Lansoprazol-Dosens: angewendet werden.

CYP2C19-

Induktiondurch

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Zolpidem Dasabuvir + ↔ Zolpidem 0,94 0,95 n. z. Für Zolpidem ist keine

Ombitasvir/P (0,76-1,16) (0,74-1,23) Dosisanpassung

Einzeldosis aritaprevir/R ↔ 0,93 0,95 0,92 erforderlich.5 mg itonavir Dasabuvir (0,84-1,03) (0,84-1,08) (0,83-1,01)↔ 1,07 1,03 1,04 Für Dasabuvir +

Ombitasvir (1,00-1,15) (1,00-1,07) (1,00-1,08) Ombitasvir/Paritaprevir/↓ 0,63 0,68 1,23 Ritonavir ist keine

Paritaprevir (0,46-0,86) (0,55-0,85) (1,10-1,38) Dosisanpassungerforderlich.

Diazepam Dasabuvir + ↓ Diazepam 1,18 0,78 n. z. Für Diazepam ist keine

Ombitasvir/P (1,07-1,30) (0,73-0,82) Dosisanpassung

Einzeldosis aritaprevir/R ↓ 1,10 0,56 n. z. erforderlich.2 mg itonavir Nordiazepa (1,03-1,19) (0,45-0,70)m Bei klinischer Indikation

Mechanismu ↔ 1,05 1,01 1,05 sollten höhere Diazepams: Dasabuvir (0,98-1,13) (0,94-1,08) (0,98-1,12) -Dosen angewendet

CYP2C19- ↔ 1,00 0,98 0,93 werden.

Induktion Ombitasvir (0,93-1,08) (0,93-1,03) (0,88-0,98)durch ↔ 0,95 0,91 0,92

Ritonavir. Paritaprevir (0,77-1,18) (0,78-1,07) (0,82-1,03)

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen

Alprazolam Dasabuvir + ↑ 1,09 1,34 n. z. Es wird eine klinische

Ombitasvir/ Alprazolam (1,03-1,15) (1,15-1,55) Überwachung der

Einzeldosis Paritaprevir/ ↔ 0,93 0,98 1,00 Patienten empfohlen. Je0,5 mg Ritonavir Dasabuvir (0,83-1,04) (0,87-1,11) (0,87-1,15) nach klinischem↔ 0,98 1,00 0,98 Ansprechen kann eine

Mechanismu Ombitasvir (0,93-1,04) (0,96-1,04) (0,93-1,04) Senkung ders: CYP3A4- ↔ 0,91 0,96 1,12 Alprazolam-Dosis in

Hemmung Paritaprevir (0,64-1,31) (0,73-1,27) (1,02-1,23) Erwägung gezogendurch werden.

Für Dasabuvir +

Ombitasvir/Paritaprevir/

Ritonavir ist keine

Dosisanpassungerforderlich.

SCHILDDRÜSENHORMONE

Levothyroxi Dasabuvir + Nicht untersucht. Erwartet: Klinische Überwachungn Ombitasvir/P und eine Anpassung deraritaprevir/R ↑ Levothyroxin Levothyroxin-Dosis

Mechanismu itonavir können erforderlich sein.s: UGT1A1-

Hemmungdurch

Paritaprevir,

Ombitasvirund

Dasabuvir.

1 Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg 1 x/Tag (am Abend eingenommen) wurde ebenfalls mit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet. Die Effekte auf Cmax und AUC der DAAs und Lopinavir warenmit denjenigen vergleichbar, die bei der Anwendung von Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2 x/Tag mit

Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir beobachtet wurden.

2 Rilpivirin wurde in der Studie auch am Abend zusammen mit einer Mahlzeit und 4 Stunden nach dem

Abendessen mit Dasabuvir + Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet. Die Auswirkungen auf die

Rilpivirin-Exposition waren vergleichbar mit denen, die beobachtet wurden, wenn Rilpivirin am Morgen miteiner Mahlzeit zusammen mit Dasabuvir + Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir gegeben wurde.

3 Ciclosporin 100 mg wurde alleine gegeben, 30 mg wurden zusammen mit Dasabuvir +

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet. Die für die Wechselwirkung mit Dasabuvir +

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angegebenen Ciclosporin-Werte sind Dosis-normiert.

4 C12:= Konzentration von Everolimus 12 Stunden nach einer Einzeldosis.

5 Sirolimus 2 mg wurde alleine gegeben, 0,5 mg wurden zusammen mit Dasabuvir +

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet. Die für die Wechselwirkung mit Dasabuvir +

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angegebenen Sirolimus-Werte sind Dosis-normiert.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/m GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zurögliche MIT Klinik

Wechselwirkungsmechanismen6 C24:= Konzentration von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus 24 Stunden nach einer Einzeldosis.

7 Tacrolimus 2 mg wurde alleine und zusammen mit Dasabuvir + Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir gegeben.

Die für die Wechselwirkung mit Dasabuvir + Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angegebenen Tacrolimus-Wertesind Dosis-normiert.

8 Angabe Dosis-normierter Parameter für Methadon, Buprenorphin und Naloxon.

Hinweis: Die für Dasabuvir + Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir verwendete Dosierung war: Ombitasvir 25 mg,

Paritaprevir 150 mg, Ritonavir 100 mg 1 x/Tag und Dasabuvir 400 mg 2 x/Tag oder 250 mg 2 x/Tag. Die mit der400-mg-Formulierung erzielten Dasabuvir-Expositionen waren mit denen der 250-mg-Tablette vergleichbar. Inallen Arzneimittelwechselwirkungsstudien, außer in den Wechselwirkungsstudien mit Carbamazepin,

Gemfibrozil, Ketoconazol und Sulfamethoxazol/Trimethoprim, wurden Dasabuvir +

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir als Mehrfachdosen verabreicht.

Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bei Anwendung von Dasabuvir zusammen mit Ribavirin ist eine Schwangerschaft bei Patientinnenund bei Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt zu vermeiden. Bei allen Tierspezies mit

Exposition gegenüber Ribavirin wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungennachgewiesen. Daher ist Ribavirin bei schwangeren Frauen und männlichen Partnern schwangerer

Frauen kontraindiziert. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin.

Patientinnen: Frauen im gebärfähigen Alter sollten Ribavirin nur erhalten, wenn sie während und inden 4 Monaten nach der Behandlung mit Ribavirin eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Männliche Patienten oder deren Partnerinnen müssenwährend und in den 7 Monaten nach der Behandlung mit Ribavirin eine wirksame Verhütungsmethodeanwenden.

Die Kombination von Ethinylestradiol mit Dasabuvir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Für weitere Informationen zu bestimmten hormonellen Kontrazeptiva siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dasabuvir bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Vorsichtshalber soll eine Anwendung von Dasabuvir während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wird Ribavirin zusammen mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir angewendet, geltendie Gegenanzeigen hinsichtlich der Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft (sieheauch die Fachinformation zu Ribavirin).

Es ist nicht bekannt, ob Dasabuvir und seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Dasabuvir und seine

Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des Risikos arzneimittelbedingterunerwünschter Reaktionen beim gestillten Säugling muss eine Entscheidung darüber getroffen werden,ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Dasabuvir zu unterbrechen ist. Dabeisoll der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden. Erhalten Patienten gleichzeitig

Ribavirin, so ist auch die Fachinformation zu Ribavirin zu beachten.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Dasabuvir auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädigende Wirkungen auf die Fertilität(siehe Abschnitt 5.3).

Dasabuvir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass währendder Behandlung mit Dasabuvir in Kombination mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Ribavirinüber Erschöpfung berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Studienteilnehmern, die Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit Ribavirin erhielten,waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (über 20 % der Studienteilnehmer)

Erschöpfung und Übelkeit. Der Anteil der Studienteilnehmer, die die Behandlung aufgrund von

Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, betrug 0,2 % (5/2044) und bei 4,8 % (99/2044) der

Studienteilnehmer wurde die Ribavirin-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert.

Die Zusammenfassung der Sicherheit basiert auf gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen IIund III, in denen die Studienteilnehmer mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oderohne Ribavirin behandelt wurden. Bei der Mehrzahl der in Tabelle 3 dargestellten Nebenwirkungenhandelte es sich um Reaktionen vom Schweregrad 1 bei Behandlungsschemata mit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) oder sehr selten (< 1/10 000).

Arznimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 3. Nebenwirkungen, die für Dasabuvir in Kombination mit

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir oder Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Ribavirinermittelt wurden

Dasabuvir und Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir

Häufigkeit+ Ribavirin*

N = 2044 N = 588

Häufig Anämie

Häufigkeit

Anaphylaktische Reaktionen Anaphylaktische Reaktionennicht bekannt

Gelegentlich Dehydrierung

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Sehr häufig Übelkeit, Durchfall

Häufig Erbrechen

Häufigkeit Leberdekompensation und Leberdekompensation undnicht bekannt Leberversagen Leberversagen

Sehr häufig Pruritus

Häufig Pruritus

Selten Angioödem Angioödem

Asthenie

Sehr häufig

Erschöpfung

* Der Datensatz umfasst alle Teilnehmer der Studien der Phasen II und III mit Infektion vom

Genotyp 1, einschließlich Studienteilnehmer mit Zirrhose.

Hinweis: Für Informationen zu auffälligen Laborwerten siehe Tabelle 4.

Im Vergleich zu Studienteilnehmern ohne Zirrhose, war die Rate an indirekter Hyperbilirubinämie bei

Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose erhöht, wenn Ribaverin Bestandteil des Regimes war.

Veränderungen bei einzelnen Laborparametern werden in Tabelle 4 dargestellt. Zur einfacheren

Darstellung werden die Werte in der Tabelle nebeneinander aufgeführt. Allerdings sollten keinedirekten Vergleiche zwischen den Studien mit unterschiedlichem Studiendesign angestellt werden.

Arzneiittel nicht länger zugelassen

Tabelle 4. Ausgewählte während der Behandlung aufgetretene Auffälligkeiten bei

Laborparametern

SAPPHIRE I und II PEARL II, III und TURQUOISE II

IV (Studienteilnehmermit Zirrhose)

Dasabuvir und Dasabuvir und Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritapre Ombitasvir/Paritapre Ombitasvir/Paritapre

Laborparametervir/Ritonavir + vir/Ritonavir vir/Ritonavir +

Ribavirin 12 Wochen Ribavirin12 Wochen 12 bzw. 24 Wochen

N = 770 N = 509 N = 380n (%) n (%) n (%)

ALT> 5-20 × ULN* 6/765 (0,8 %) 1/509 (0,2 %) 4/380 (1,1 %)(Grad 3)> 20 × ULN (Grad 4) 3/765 (0,4 %) 0 2/380 (0,5 %)

Hämoglobin< 100-80 g/l (Grad 2) 41/765 (5,4 %) 0 30/380 (7,9 %)< 80-65 g/l (Grad 3) 1/765 (0,1 %) 0 3/380 (0,8 %)< 65 g/l (Grad 4) 0 0 1/380 (0,3 %)

Gesamtbilirubin> 3-10 × ULN 19/765 (2,5 %) 2/509 (0,4 %) 37/380 (9,7 %)(Grad 3)> 10 × ULN (Grad 4) 1/765 (0,1 %) 0 0

*ULN: Upper Limit of Normal (oberer normaler Grenzwert)

ALT-Anstieg im Serum

Im Rahmen einer gepoolten Analyse klinischer Studien mit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit und ohne Ribavirin kam es bei 1 % der Studienteilnehmer nach

Behandlungsbeginn zu erhöhten ALT-Werten, die über dem Fünffachen des oberen normalen

Grenzwerts (Upper Limit of Normal, ULN) lagen. Bei Frauen, die gleichzeitig ethinylestradiolhaltige

Arzneimittel einnahmen, betrug die Inzidenz dieser Anstiege 26 %; daher sind diese Arzneimittel bei

Anwendung von Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir kontraindiziert. Im Zusammenhangmit anderen systemischen Östrogenen, wie sie üblicherweise im Rahmen einer Hormonersatztherapieeingesetzt werden (z. B. Estradiol und konjugierte Östrogene), wurde keine erhöhte Inzidenz für einen

Anstieg der ALT-Werte beobachtet. Die ALT-Anstiege verliefen üblicherweise ohne Symptome,traten in der Regel während der ersten vier Behandlungswochen auf (im Mittel nach 20 Tagen, beieiner Spannbreite von 8 bis 57 Tagen) und gingen im Laufe der Therapie meist wieder zurück. Zwei

Patienten brachen die Einnahme von Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir aufgrund des

ALT-Anstiegs ab, darunter einer, der Ethinylestradiol angewendet hatte. Drei unterbrachen die

Einnahme von Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir für einen bis sieben Tage, daruntereiner, der Ethinylestradiol angewendet hatte. Die meisten dieser ALT-Erhöhungen warenvorübergehend und wurden als auf Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir bezogeneingestuft. Ein Anstieg der ALT-Werte war im Allgemeinen nicht mit einem Anstieg der

Bilirubinwerte verbunden. Zirrhose stellte keinen Risikofaktor für einen Anstieg der ALT-Werte dar(siehe Abschnitt 4.4).

Bei Studienteilnehmern, die Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit Ribavirin erhielten,wurde ein vorübergehender Anstieg der Bilirubinwerte (hauptsächlich indirekt) im Serum beobachtet.

Dies stand mit einer Hemmung der Bilirubintransporter OATP1B1/1B3 durch Paritaprevir und einer

Arzeimittel nicht länger zugelassen

Ribavirin-induzierten Hämolyse in Zusammenhang. Der Bilirubinanstieg trat nach Einleitung der

Behandlung auf, erreichte nach Studienwoche 1 das Maximum und ging im Laufe der Therapie in der

Regel wieder zurück. Ein Anstieg der Bilirubinwerte stand nicht mit einem Anstieg der

Aminotransferase in Zusammenhang. Die Häufigkeit eines Anstiegs des indirekten Bilirubins war bei

Studienteilnehmern, die kein Ribavirin erhielten, geringer.

Lebertransplantierte Patienten

Die Art der unerwünschten Ereignisse, die bei HCV-infizierten Empfängern von Transplantatenauftraten, die (zusätzlich zu immunsuppressiven Arzneimitteln) Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit Ribavirin erhielten, war vergleichbar mit der bei

Studienteilnehmern, die im Rahmen der Phase-III-Studien mit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit Ribavirin behandelt wurden, wenn auch einige Ereignissehäufiger auftraten. 10 Studienteilnehmer (29,4 %) hatten zu mindestens einem Zeitpunkt nach

Behandlungsbeginn einen Hämoglobinwert unter 10 g/dl. Bei 10 von 34 Studienteilnehmern (29,4 %)musste die Ribavirin-Dosis aufgrund eines Hämoglobin-Abfalls reduziert werden; bei 2,9 % (1/34)wurde die Ribavirin-Gabe unterbrochen. Die Anpassung der Ribavirin-Dosis hatte keine Auswirkungauf die SVR-Raten. Alle 5 Studienteilnehmer, bei denen Erythropoietin gegeben werden musste,hatten eine initiale Ribavirin-Dosis von 1000-1200 mg pro Tag erhalten. Keiner der Studienteilnehmererhielt eine Bluttransfusion.

HIV/HCV-koinfizierte Patienten

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei HCV/HIV-1-Koinfizierten mit dem vergleichbar, was bei den

HCV-monoinfizierten Studienteilnehmern beobachtet wurde. Vorübergehende Erhöhungen des

Gesamtbilirubins (vorwiegend indirekt) auf über das Dreifache des oberen normalen Grenzwerts(Upper Limit of Normal, ULN) traten bei 17 (27,0 %) der Studienteilnehmer auf; 15 von ihnen wurdenmit Atazanavir behandelt. Bei keinem der Studienteilnehmer mit einer Hyperbilirubinämie kam esgleichzeitig zu einem Anstieg der Aminotransferasen.

Studienteilnehmer mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 mit oder ohne Zirrhose mit schwerer

Niereninsuffizienz oder terminaler Nierenfunktionsstörung

Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Ribavirin wurden bei68 Studienteilnehmern mit Infektion vom Genotyp 1 mit oder ohne Zirrhose beurteilt, die eine schwere

Niereninsuffizienz oder terminale Nierenfunktionsstörung aufwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Dasallgemeine Sicherheitsprofil der Studienteilnehmer mit schwerer Niereninsuffizienz war mit dem

Sicherheitsprofil der Studienteilnehmer ohne schwere Niereninsuffizienz aus vorherigen Phase-III-

Studien vergleichbar, mit der Ausnahme, dass bei einem größeren Anteil an Studienteilnehmernaufgrund der mit Ribavirin in Zusammenhang stehenden Abnahme des Hämoglobinwerts im Serumeine Behandlung erforderlich war. Der mittlere Hämoglobinspiegel betrug zum Beginn der

Behandlung 12,1 g/dl und die mittlere Abnahme des Hämoglobins betrug bei den mit Ribavirinbehandelten Studienteilnehmern zum Ende der Behandlung 1,2 g/dl. Bei 39 von 50 mit Ribavirinbehandelten Studienteilnehmern war eine Unterbrechung der Ribavirin-Behandlung nötig und11 dieser Studienteilnehmer wurden zusätzlich mit Erythropoietin behandelt. Bei 4 Studienteilnehmernwurde ein Hämoglobinspiegel von < 8 g/dl festgestellt. Zwei der Studienteilnehmer erhielten eine

Bluttransfusion. Bei keinem der 18 Studienteilnehmer mit einer Infektion vom Genotyp 1b, die kein

Ribavirin erhielten, wurde eine Anämie als unerwünschtes Ereignis beobachtet.

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir wurde bei 18 Patienten mit einer Infektionvom Genotyp 1a und Genotyp 4 auch ohne Ribavirin untersucht; bei diesen Studienteilnehmern wurdekeine Anämie als unerwünschtes Ereignis beobachtet.

Arznimittel nicht länger zuelassen

Die Sicherheit von Dasabuvir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste dokumentierte Einzeldosis Dasabuvir, die gesunden Probanden gegeben wurde, betrug2 g. Es wurden im Zusammenhang mit der Studienmedikation keine unerwünschten Reaktionen oderklinisch relevanten Auffälligkeiten hinsichtlich der Laborwerte beobachtet. Bei einer Überdosierungwird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Reaktionen oder

Nebenwirkungen zu überwachen und umgehend eine geeignete symptomatische Behandlungeinzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; direkt wirkendeantivirale Mittel

ATC-Code: J05AP09

Dasabuvir ist ein nicht nukleosidischer Inhibitor der RNA-abhängigen HCV-RNA-Polymerase, diedurch das NS5B-Gen codiert wird und von entscheidender Bedeutung für die Replikation des

Virusgenoms ist.

Durch die gleichzeitige Anwendung von Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir werden dreidirekt wirkende antivirale Arzneimittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und nichtüberlappenden Resistenzprofilen kombiniert, um HCV an mehreren Stufen im Lebenszyklus des Virusanzugreifen. Die pharmakologischen Eigenschaften von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir sind derentsprechenden Fachinformation zu entnehmen.

Aktivität in biochemischen und Zellkulturstudien

Die EC50 von Dasabuvir gegenüber den Genotyp-1a-H77- und -1b-Con1-Stämmen in HCV-Replikon-

Zellkultur-Assays betrug 7,7 bzw. 1,8 nM. Die Replikon-Aktivität von Dasabuvir war bei Vorliegenvon 40 % Humanplasma um das 12- bis 13-Fache vermindert. Die mittlere EC50 von Dasabuvirgegenüber NS5B-enthaltenden Replikons aus einem Panel nicht vorbehandelter Isolate vom

Genotyp 1a und 1b im HCV-Replikon-Zellkultur-Assay betrug 0,77 nM (Bereich von 0,4 bis 2,1 nM;n = 11) bzw. 0,46 nM (Bereich von 0,2 bis 2 nM; n = 10). In biochemischen Assays hemmte

Dasabuvir ein Panel an Polymerasen vom Genotyp 1a und 1b mit einem mittleren IC50-Wert von4,2 nM (Bereich von 2,2 bis 10,7 nM; n = 7).

Die EC50 des M1-Metaboliten von Dasabuvir gegenüber den Genotyp-1a-H77- und -1b-Con1-

Stämmen in HCV-Replikon-Zellkultur-Assays betrug 39 bzw. 8 pM; in Gegenwart von 40 %

Arznimittel nicht länger zugelasse

Humanplasma war die Aktivität des M1-Metaboliten um das 3- bis 4-Fache vermindert. Inbiochemischen Assays zeigte Dasabuvir reduzierte Aktivität gegen NS5B-Polymerasen der HCV-

Genotypen 2a, 2b, 3a und 4a (die IC50-Werte betrugen zwischen 900 nM und > 20 μM).

Die durch Varianten in NS5B übertragenen Resistenzen gegenüber Dasabuvir, die in Zellkulturenausgewählt oder in klinischen Studien der Phasen IIb und III identifiziert wurden, wurden inentsprechenden Genotyp-1a- oder -1b-Replikons phänotypisch charakterisiert.

Beim Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/Rund Y561H bei HCV-NS5B die Empfindlichkeit gegenüber Dasabuvir. Beim Genotyp-1a-Replikonwurde die Aktivität von Dasabuvir durch die M414T-, S556G- oder Y561H-Substitution um das21- bis 32-Fache reduziert, durch die A553T-, G554S- oder S556R-Substitution um das 152- bis261-Fache und durch die C316Y- bzw. Y448H-Substitution um das 1472- bzw. 975-Fache. G558Rund D559G/N wurden als behandlungsbedingte Substitutionen beobachtet, die Aktivität von

Dasabuvir gegen diese Varianten konnte aufgrund der geringen Replikationsfähigkeit jedoch nichtbeurteilt werden. Beim Genotyp 1b reduzierten die Substitutionen C316N, C316Y, M414T, Y448Hund S556G bei HCV-NS5B die Empfindlichkeit gegenüber Dasabuvir. Beim Genotyp-1b-Replikonwurde die Aktivität von Dasabuvir durch C316N um das 5-Fache und durch S556G um das 11-Fachereduziert, durch M414T bzw. Y448H um das 46-Fache und durch die C316Y-Substitutionen um das1569-Fache. Dasabuvir behielt die volle Aktivität gegen Replikons, die die Substitutionen S282T ander Nukleosidbindungsstelle, M423T an der unteren Daumenbindungsstelle und P495A/S, P496S oder

V499A an der oberen Daumenbindungsstelle enthielten.

Auswirkung von HCV-Substitutionen/-Polymorphismen bei Behandlungsbeginn auf das Ansprechenauf die Behandlung

Es wurde eine gepoolte Analyse von Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die inklinischen Studien der Phasen IIb und III mit Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir mit oder ohne

Ribavirin behandelt wurden, vorgenommen, um den Zusammenhang zwischen NS3/4A-, NS5A- oder

NS5B-Substitutionen/-Polymorphismen und dem Behandlungsergebnis bei diesen empfohlenen

Behandlungsschemata zu untersuchen.

Es wurden über 500 zu Behandlungsbeginn genommene Genotyp-1a-Proben in diese Auswertungeinbezogen und die am häufigsten beobachteten resistenzassoziierten Varianten waren M28V (7,4 %)bei NS5A und S556G (2,9 %) bei NS5B. Q80K ist zwar ein stark vorherrschender Polymorphismusbei NS3 (41,2 % der Proben), doch sorgt er nur für eine minimale Resistenz gegenüber Paritaprevir.

Resistenzassoziierte Varianten an den Aminosäurepositionen R155 und D168 bei NS3 wurden bei

Behandlungsbeginn selten beobachtet (weniger als 1 %). Es wurden über 200 bei Behandlungsbeginngenommene Genotyp-1b-Proben in diese Auswertung einbezogen und die am häufigsten beobachtetenresistenzassoziierten Varianten waren Y93H (7,5 %) bei NS5A sowie C316N (17,0 %) und S556G(15 %) bei NS5B. Vor dem Hintergrund der geringen Raten virologischen Versagens, die bei denempfohlenen Behandlungsschemata für Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom Genotyp 1aund 1b beobachtet wurden, scheint das Vorliegen von Varianten bei Behandlungsbeginn nur wenig

Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit zu haben, ein anhaltendes virologisches Ansprechen (Sustained

Virologic Response, SVR) zu erreichen.

Bei den 2510 Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die in den klinischen Studiender Phasen IIb und III Behandlungsschemata mit Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir mit oderohne Ribavirin erhielten (über 8, 12 oder 24 Wochen), kam es bei insgesamt 74 Studienteilnehmern(3 %) zu einem virologischen Versagen (hauptsächlich Relapse nach der Behandlung). Die währendder Behandlung aufgetretenen Varianten und ihr jeweiliges Vorkommen in dieser Population mitvirologischem Versagen sind in Tabelle 5 dargestellt. Von den 67 Studienteilnehmern mit Infektion

Arzneimitt l nicht länger zugelassenvom Genotyp 1a wurden bei 50 Studienteilnehmern NS3-Varianten beobachtet, bei46 Studienteilnehmern NS5A-Varianten und bei 37 Studienteilnehmern NS5B-Varianten. Darüberhinaus wurden bei 30 Studienteilnehmern während der Behandlung Varianten bei allen 3 Wirkstoff-

Targets beobachtet. Von den 7 Studienteilnehmern mit Infektion vom Genotyp 1b wurden bei4 Studienteilnehmern während der Behandlung Varianten bei NS3 beobachtet, bei2 Studienteilnehmern NS5A-Varianten und bei 1 Studienteilnehmer sowohl NS3- als auch NS5A-

Varianten. Bei den Studienteilnehmern mit Infektion vom Genotyp 1b traten während der Behandlungkeine Varianten bei allen 3 Wirkstoff-Targets auf.

Tabelle 5. Während der Behandlung aufgetretene Aminosäuresubstitutionen in der gepoolten

Analyse der Behandlungsschemata mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mitund ohne RBV in klinischen Studien der Phasen IIb und III (N = 2510)

Genotyp 1a Genotyp 1b

Targe Auftretende N = 67b N = 7t Aminosäuresubstitutionena % (n) % (n)

NS3 V55Ic 6 (4) -

Y56Hc 9 (6) 42,9 (3)d

I132Vc 6 (4) -

R155K 13,4 (9) -

D168A 6 (4) -

D168V 50,7 (34) 42,9 (3)d

D168Y 7,5 (5) -

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc < 5 % -

NS5A M28T 20,9 (14) -

M28Ve 9 (6) -

Q30Re 40,3 (27) -

Y93H - 28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N < 5 % -

NS5B A553T 6,1 (4) -

S556G 33,3 (22) -

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, < 5 % -

D559G, D559N, Y561H

a. Bei mindestens 2 Studienteilnehmern desselben Subtyps beobachtet.

b. N = 66 für das NS5B-Target.

c. Es wurden Substitutionen in Kombination mit anderen auftretenden Substitutionen an NS3-

Position R155 bzw. D168 beobachtet.

d. In Kombination bei Studienteilnehmern mit Infektion vom Genotyp 1b beobachtet.

e. In Kombination bei 6 % (4/67) der Studienteilnehmer beobachtet.

Hinweis: Die folgenden Varianten traten in der Zellkultur auf, wurden jedoch während der

Behandlung nicht nachgewiesen: NS3-Varianten A156T bei Genotyp 1a und R155Q und D168Hbei Genotyp 1b; NS5A-Varianten Y93C/H bei Genotyp 1a und L31F/V oder Y93H in

Kombination mit L28M, L31F/V oder P58S bei Genotyp 1b; und NS5B-Varianten Y448H bei

Genotyp 1a und M414T und Y448H bei Genotyp 1b.

Fortbestehen der resistenzassoziierten Substitutionen

Das Fortbestehen der hinsichtlich Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir resistenzassoziierten

Aminosäuresubstitutionen bei NS5B, NS5A und NS3 wurde in Studien der Phase IIb bei

Studienteilnehmern mit Infektion vom Genotyp 1a beurteilt. Während der Behandlung mit Dasabuvirwurden die Varianten M414T, G554S, S556G, G558R oder D559G/N bei NS5B bei34 Studienteilnehmern beobachtet. Während der Behandlung mit Ombitasvir wurden die Varianten

M28T, M28V oder Q30R bei NS5A bei 32 Studienteilnehmern beobachtet. Während der Behandlung

Arzneimi tel nicht länger zugelassenmit Paritaprevir wurden die Varianten V36A/M, R155K oder D168V bei 47 Studienteilnehmern bei

NS3 beobachtet.

Die NS3-Varianten V36A/M und R155K und die NS5B-Varianten M414T und S556G waren auch in

Woche 48 nach der Behandlung nachweisbar, wohingegen die NS3-Variante D168V und alle anderen

NS5B-Varianten in Woche 48 nach der Behandlung nicht mehr beobachtet wurden. Alle während der

Behandlung aufgetretenen Varianten in NS5A waren auch in Woche 48 nach der Behandlungnachweisbar. Aufgrund der hohen SVR-Raten bei Genotyp 1b konnte das Fortbestehen während der

Behandlung aufgetretener Varianten bei diesem Genotyp nicht ermittelt werden.

Der fehlende Nachweis von Viren, die eine resistenzassoziierte Substitution enthalten, lässt keinen

Rückschluss darauf zu, dass das resistente Virus nicht mehr in klinisch signifikanter Konzentrationvorhanden ist. Die langfristigen klinischen Auswirkungen des Auftretens bzw. des Fortbestehens von

Viren, die Substitutionen enthalten, die mit Resistenzen gegenüber Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir in Zusammenhang stehen, auf künftige Behandlungen sind nichtbekannt.

Unter NS5A-Inhibitoren, NS3/4A-Proteaseinhibitoren und nicht nukleosidischen NS5B-Inhibitoren istmit einer Kreuzresistenz jeweils nach Klasse zu rechnen. Die Auswirkungen einer vorherigen

Behandlung mit Dasabuvir, Ombitasvir oder Paritaprevir auf die Wirksamkeit anderer NS5A-

Inhibitoren, NS3/4A-Proteaseinhibitoren oder NS5B-Inhibitoren wurden nicht untersucht.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dasabuvir in Kombination mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavirmit und ohne Ribavirin wurde in acht klinischen Studien der Phase III (darunter zwei Studien, in dienur Studienteilnehmer mit kompensierter Zirrhose (Child-Pugh A) aufgenommen wurden) mit über2360 Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1 untersucht. Eine

Übersicht ist Tabelle 6 zu entnehmen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 6. Globale, multizentrische Studien der Phase III mit Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Ribavirin (RBV)

Anzahlbehandelter HCV- Zusammenfassung des

Studie

Studienteilnehme Genotyp (GT) Studiendesignsr

Nicht vorbehandelt, ohne Zirrhose

Arm A: Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir +

SAPPHIRE I 631 GT1

RBV

Arm B: Placebo

Arm A: Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir +

PEARL III 419 GT1b RBV

Arm B: Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir

Arm A: Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir +

PEARL IV 305 GT1a RBV

Arm B: Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir

Dasabuvir und

GARNET166 GT1b Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (8(offen)

Wochen)

Mit Peginterferon + Ribavirin vorbehandelt, ohne Zirrhose

Arm A: Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir +

SAPPHIRE II 394 GT1

RBV

Arm B: Placebo

Arm A: Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir +

PEARL II179 GT1b RBV(offen)

Arm B: Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir

Nicht vorbehandelt und mit Peginterferon + Ribavirin vorbehandelt, mit kompensierter

Zirrhose

Arm A: Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir +

RBV

TURQUOISE II (12 Wochen)380 GT1(offen) Arm B: Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir +

RBV(24 Wochen)

Dasabuvir und

TURQUOISE III60 GT1b Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (12(offen)

Wochen)

In allen acht Studien betrug die Dasabuvir-Dosis 250 mg 2 x/Tag und die

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir-Dosis 25 mg/150 mg/100 mg 1 x/Tag. Für die Studienteilnehmer,die Ribavirin erhielten, betrug die Dosis bei einem Körpergewicht < 75 kg 1000 mg/Tag und beieinem Körpergewicht ≥ 75 kg 1200 mg/Tag.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Das SVR stellte den primären Endpunkt dar, um die HCV-Heilungsraten in den Phase-III-Studien zubestimmen, und war definiert als nicht quantifizierbare oder nicht nachweisbare HCV-RNA12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12). Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studienfestgelegt und richtete sich nicht nach dem HCV-RNA-Spiegel der Studienteilnehmer (d. h. kein das

Ansprechen berücksichtigender Algorithmus, response-guided therapy (RGT)). Die HCV-RNA-Werteim Plasma wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) zur

Verwendung mit dem High Pure System gemessen (Ausnahme: bei GARNET wurde COBAS

AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0 verwendet). Die untere Bestimmungsgrenze (Lower

Limit of Quantification, LLOQ) des High Pure System Assays betrug 25 IE/ml und die des AmpliPrep

Assays 15 IE/ml.

Klinische Studien mit nicht vorbehandelten Erwachsenen

SAPPHIRE I - Genotyp 1, nicht vorbehandelt, ohne Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, doppelblind, placebokontrolliert

Behandlung: Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit gewichtsbasiertem Ribavirinüber 12 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 631) betrug 52 Jahre (18 bis 70); 54,5 %waren männlich; 5,4 % waren Schwarze; 15,2 % wiesen eine Depression oder bipolare Störung in der

Anamnese auf; 79,1 % hatten eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei

Behandlungsbeginn; 15,4 % hatten eine portale Fibrose (F2) und 8,7 % eine Fibrose mitseptenbildender Faservermehrung (F3); 67,7 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a; 32,3 %hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1b.

Tabelle 7. SVR12 bei nicht vorbehandelten Studienteilnehmern mit Genotyp-1-Infektion in der

Studie SAPPHIRE I

Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit

Behandlungsergebnis

RBV über 12 Wochenn/N % 95 % CI

SVR12 insgesamt 456/473 96,4 94,7; 98,1

HCV Genotyp 1a 308/322 95,7 93,4; 97,9

HCV Genotyp 1b 148/151 98,0 95,8; 100,0

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VFa während der Behandlung 1/473 0,2

Relapse 7/463 1,5

Anderesb 9/473 1,9

a. Bestätigte HCV-Konzentration von ≥ 25 IE/ml nach einer HCV-RNA von < 25 IE/ml während der

Behandlung, einem bestätigten Anstieg der HCV-RNA um 1 log10 IE/ml gegenüber dem Nadir odereine HCV-RNA dauerhaft ≥ 25 IE/ml bei einer mindestens 6-wöchigen Behandlung.

b. Unter 'Anderes“ fallen frühzeitige Therapieabbrüche, die nicht auf ein virologisches Versagenzurückzuführen sind sowie fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster.

Bei keinem der Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom Genotyp 1b kam es während der

Behandlung zu einem virologischen Versagen und ein Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1b hatte einen Relapse.

PEARL III - Genotyp 1b, nicht vorbehandelt, ohne Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, doppelblind, kontrolliert

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Behandlung: Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ohne Ribavirin oder mitgewichtsbasiertem Ribavirin über 12 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 419) betrug 50 Jahre (19 bis 70); 45,8 %waren männlich; 4,8 % waren Schwarze; 9,3 % wiesen eine Depression oder bipolare Störung in der

Anamnese auf; 73,3 % hatten eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei

Behandlungsbeginn; 20,3 % hatten eine portale Fibrose (F2) und 10,0 % eine Fibrose mitseptenbildender Faservermehrung (F3).

Tabelle 8. SVR12 bei nicht vorbehandelten Studienteilnehmern mit Genotyp-1b-Infektion in der

Studie PEARL III

Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir über12 Wochen

Behandlungsergebnis mit RBV ohne RBVn/N % 95 % CI n/N % 95 % CI

SVR12 insgesamt 209/210 99,5 98,6; 100,0 209/209 100 98,2; 100,0

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VF während der1/210 0,5 0/209 0

Relapse 0/210 0 0/209 0

Anderes 0/210 0 0/209 0

PEARL IV - Genotyp 1b, nicht vorbehandelt, ohne Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, doppelblind, kontrolliert

Behandlung: Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ohne Ribavirin oder mitgewichtsbasiertem Ribavirin über 12 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 305) betrug 54 Jahre (19 bis 70); 65,2 %waren männlich; 11,8 % waren Schwarze; 20,7 % wiesen eine Depression oder bipolare Störung in der

Anamnese auf; 86,6 % hatten eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei

Behandlungsbeginn; 18,4 % hatten eine portale Fibrose (F2) und 17,7 % eine Fibrose mitseptenbildender Faservermehrung (F3).

Tabelle 9. SVR12 bei nicht vorbehandelten Studienteilnehmern mit Genotyp-1a-Infektion in der

Studie PEARL IV

Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir über12 Wochen

Behandlungsergebnis mit RBV ohne RBVn/N % 95 % CI n/N % 95 % CI

SVR12 insgesamt 97/100 97,0 93,7; 100,0 185/205 90,2 86,2; 94,3

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VF während der 1/100 1,0 6/205 2,9

Relapse 1/98 1,0 10/194 5,2

Anderes 1/100 1,0 4/205 2,0

GARNET - Genotyp 1b, nicht vorbehandelte Studienteilnehmer ohne Zirrhose

Design: offen, einarmig, global multizentrisch

Arznimittel nicht länger zugelassen

Behandlung: Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir über 8 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 166) betrug 53 Jahre (22 bis 82); 56,6 %waren weiblich; 3 % waren Asiaten; 0,6 % waren Schwarze; 7,2 % hatten eine HCV-RNA-

Konzentration von mindestens 6 000 000 IE/ml bei Behandlungsbeginn; 9 % hatten eine Fibrose mitseptenbildender Faservermehrung (F3) und 98,2 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1b(jeweils ein Studienteilnehmer hatte eine Infektion vom Genotyp 1a, 1d und 6).

Tabelle 10. SVR12 bei nicht vorbehandelten Studienteilnehmern ohne Zirrhose mit Genotyp-1b-

Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir über8 Wochen n/N (%)

SVR12 160/163 (98,2)95 % CIa 96,1; 100,0

F0-F1 138/139 (99,3)b

F2 9/9 (100,0)

F3 13/15 (86,7)c

a. Berechnet mittels Normalnäherung der Binominalverteilung

b. 1 Studienteilnehmer wurde von der Studie aufgrund von Non-Compliance ausgeschlossen.

c. Relapse bei 2/15 Studienteilnehmern (Bestätigte HCV-RNA von ≥ 15 IE/ml nach der Behandlung vor oderwährend des SVR12-Fensters bei Studienteilnehmern mit HCV-RNA < 15 IE/ml nach letzter Erfassung undeiner Behandlung von mindestens 51 Tagen).

Klinische Studien mit Peginterferon + Ribavirin vorbehandelten Erwachsenen

SAPPHIRE-II - Genotyp 1, mit pegIFN + RBV vorbehandelt, ohne Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, doppelblind, placebokontrolliert

Behandlung: Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit gewichtsbasiertem Ribavirinüber 12 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 394) betrug 54 Jahre (19 bis 71); auf einevorherige Behandlung mit pegIFN/RBV hatten 49,0 % kein Ansprechen gezeigt (Null-Responder),21,8 % wiesen ein partielles Ansprechen und 29,2 % einen Relapse auf; 57,6 % waren männlich;8,1 % waren Schwarze; 20,6 % wiesen eine Depression oder bipolare Störung in der Anamnese auf;87,1 % hatten eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei Behandlungsbeginn;17,8 % hatten eine portale Fibrose (F2) und 14,5 % eine Fibrose mit septenbildender Faservermehrung(F3); 58,4 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a; 41,4 % hatten eine HCV-Infektion vom

Genotyp 1b.

Arzneimittel nicht läger zugelassen

Tabelle 11. SVR12 bei mit Peginterferon + Ribavirin vorbehandelten Studienteilnehmern mit

Genotyp-1-Infektion in der Studie SAPPHIRE II

Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit

RBV über 12 Wochen

Behandlungsergebnis n/N % 95 % CI

SVR12 insgesamt 286/297 96,3 94,1; 98,4

HCV Genotyp 1a 166/173 96,0 93,0; 98,9

Kein vorheriges Ansprechen (Null-83/87 95,4 91,0; 99,8

Responder) auf pegIFN/RBV

Vorheriges partielles Ansprechen auf36/36 100 100,0; 100,0pegIFN/RBV

Vorheriger Relapse bei pegIFN/RBV 47/50 94,0 87,4; 100,0

HCV Genotyp 1b 119/123 96,7 93,6; 99,9

Kein vorheriges Ansprechen (Null-56/59 94,9 89,3; 100,0

Responder) auf pegIFN/RBV

Vorheriges partielles Ansprechen auf28/28 100 100,0; 100,0pegIFN/RBV

Vorheriger Relapse bei pegIFN/RBV 35/36 97,2 91,9; 100,0

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VF während der Behandlung 0/297 0

Relapse 7/293 2,4

Anderes 4/297 1,3

Bei keinem der Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom Genotyp 1b kam es während der

Behandlung zu einem virologischen Versagen und 2 Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1b hatten einen Relapse.

PEARL II - Genotyp 1, mit pegIFN + RBV vorbehandelt, ohne Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, offen, kontrolliert

Behandlung: Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ohne Ribavirin oder mitgewichtsbasiertem Ribavirin über 12 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 179) betrug 57 Jahre (26 bis 70); auf einevorherige Behandlung mit pegIFN/RBV hatten 35,2 % kein Ansprechen gezeigt (Null-Responder),28,5 % ein partielles Ansprechen und 36,3 % einen Relapse; 54,2 % waren männlich; 3,9 % waren

Schwarze; 12,8 % wiesen eine Depression oder bipolare Störung in der Anamnese auf; 87,7 % hatteneine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei Behandlungsbeginn; 17,9 % hatteneine portale Fibrose (F2) und 14,0 % eine Fibrose mit septenbildender Faservermehrung (F3).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 12. SVR12 bei mit Peginterferon + Ribavirin vorbehandelten Studienteilnehmern mit

Genotyp-1b-Infektion in der Studie PEARL II

Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavirüber 12 Wochen

Behandlungsergebnismit RBV ohne RBVn/N % 95 % CI n/N % 95 % CI

SVR12 insgesamt 86/88 97,7 94,6; 100,0 91/91 100 95,9; 100,0

Kein vorheriges Ansprechen 30/31 96,8 90,6; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0(Null-Responder) aufpegIFN/RBV

Vorheriges partielles 24/25 96,0 88,3; 100,0 26/26 100 87,1; 100,0

Ansprechen auf pegIFN/RBV

Vorheriger Relapse bei 32/32 100 89,3; 100,0 33/33 100 89,6; 100,0pegIFN/RBV

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne

SVR12

VF während der Behandlung 0/88 0 0/91 0

Relapse 0/88 0 0/91 0

Anderes 2/88 2,3 0/91 0

Klinische Studie mit Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose

TURQUOISE II - nicht vorbehandelte oder mit pegIFN + RBV vorbehandelte Studienteilnehmer mitkompensierter Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, offen

Behandlung: Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit gewichtsbasiertem Ribavirinüber 12 oder 24 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 380) betrug 58 Jahre (21 bis 71); 42,1 %waren nicht vorbehandelt, auf eine vorherige Behandlung mit pegIFN/RBV hatten 36,1 % kein

Ansprechen gezeigt (Null-Responder), 8,2 % ein partielles Ansprechen und 13,7 % wiesen einen

Relapse auf; 70,3 % waren männlich; 3,2 % waren Schwarze; 14,7 % wiesen eine Thrombozytenzahlvon < 90 x 109/l auf und 49,7 % Albuminwerte von < 40 g/l; 86,1 % hatten eine HCV-RNA-

Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei Behandlungsbeginn; 24,7 % hatten eine Depressionoder bipolare Störung in der Anamnese; 68,7 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a; 31,3 %hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1b.

Arzneimitte nicht länger zugelassen

Tabelle 13. SVR12-Raten bei nicht vorbehandelten oder mit pegIFN/RBV vorbehandelten

Studienteilnehmern mit Genotyp-1-Infektion mit kompensierter Zirrhose

Behandlungsergebnis Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit

RBV12 Wochen 24 Wochenn/N % CIa n/N % CIa

SVR12 insgesamt 191/208 91,8 87,6; 96,1 166/172 96,5 93,4; 99,6

HCV Genotyp 1a 124/140 88,6 83,3; 93,8 115/121 95,0 91,2; 98,9

Nicht vorbehandelt 59/64 92,2 53/56 94,6

Kein vorheriges 40/50 80,0 39/42 92,9

Ansprechen (Null-

Responder) aufpegIFN/RBV

Vorheriges partielles 11/11 100 10/10 100

Ansprechen aufpegIFN/RBV

Vorheriger Relapse bei 14/15 93,3 13/13 100pegIFN/RBV

HCV Genotyp 1b 67/68 98,5 95,7; 100 51/51 100 93,0; 100

Nicht vorbehandelt 22/22 100 18/18 100

Kein vorheriges 25/25 100 20/20 100

Ansprechen (Null-

Responder) aufpegIFN/RBV

Vorheriges partielles 6/7 85,7 3/3 100

Ansprechen aufpegIFN/RBV

Vorheriger Relapse bei 14/14 100 10/10 100pegIFN/RBV

Ergebnis für

Studienteilnehmer ohne

SVR12

VF während der 1/208 0,5 3/172 1,7

Relapse 12/203 5,9 1/164 0,6

Anderes 4/208 1,9 2/172 1,21

a. Für die primären Endpunkte zur Wirksamkeit (SVR12-Rate insgesamt) werden die 97,5-%-

Konfidenzintervalle verwendet, für zusätzliche Endpunkte zur Wirksamkeit (SVR12-Raten bei

Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom Genotyp 1a und 1b) die 95-%-Konfidenzintervalle.

Die Relapseraten von Studienteilnehmern mit einer GT1a-Infektion und Zirrhose werden in Tabelle 14nach Laborwerten zu Therapiebeginn dargestellt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 14. TURQUOISE II: Relapseraten nach 12- bzw. 24-wöchiger Behandlung von

Studienteilnehmern mit einer Genotyp-1a-Infektion und kompensierter Zirrhose, dargestelltnach Laborwerten zu Therapiebeginn

Dasabuvir und Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritapre Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit vir/Ritonavir mit

RBV RBV12-Wochen-Arm 24-Wochen-Arm

Zahl der Responder zu Behandlungsende 135 113

AFP* < 20 ng/ml, Thrombozyten ≥ 90 x 109/l UND Albumin ≥ 35 g/l vor Behandlungsbeginn

Ja (alle drei oben genannten Parameter) 1/87 (1 %) 0/68 (0 %)

Nein (bei mindestens einem der oben 10/48 (21 %) 1/45 (2 %)genannten Parameter)

*AFP = Alphafetoprotein im Serum

Lagen zu Therapiebeginn bei Studienteilnehmern alle drei günstigen Laborwerte vor (AFP < 20 ng/ml,

Thrombozytenzahl ≥ 90 x 109/l und Albumin ≥ 35 g/l), waren die Relapseraten für Studienteilnehmer,die 12 Wochen lang behandelt wurden, vergleichbar mit denen der 24 Wochen lang behandelten.

TURQUOISE III - nicht vorbehandelte oder mit pegIFN + RBV vorbehandelte Studienteilnehmer mitkompensierter Zirrhose

Design: global multizentrisch, offen

Behandlung: Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ohne Ribavirin über 12 Wochen60 Patienten wurden randomisiert und behandelt und 60/60 (100 %) erreichten SVR12. Die

Hauptmerkmale sind in Tabelle 15 gezeigt.

Tabelle 15. Wichtigste demographische Daten in der Studie TURQUOISE III

Merkmale N = 60

Medianes Alter in Jahren (Bereich) 60,5 (26-78)

Männer, n (%) 37 (61)

HCV-Vorbehandlung:

Nicht vorbehandelt, n (%) 27 (45)peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55)

Mediane Albuminwerte bei 40,0

Behandlungsbeginn, g/l< 35, n (%) 10 (17)≥ 35, n (%) 50 (83)

Mediane Thrombozytenzahl bei 132,0

Behandlungsbeginn, (x 109/l)< 90, n (%) 13 (22)≥ 90, n (%) 47 (78)

Gepoolte Auswertungen klinischer Studien

Dauer des Ansprechens

Insgesamt lagen für 660 Studienteilnehmer in klinischen Studien der Phasen II und III HCV-RNA-

Ergebnisse sowohl für den Zeitpunkt SVR12 als auch SVR24 vor. Bei diesen Studienteilnehmernbetrug der positive Vorhersagewert von SVR12 für SVR24 99,8 %.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Gepoolte Auswertung zur Wirksamkeit

In klinischen Studien der Phase III erhielten 1075 Studienteilnehmer (darunter 181 mit kompensierter

Zirrhose) das empfohlene Behandlungsschema (siehe Abschnitt 4.2). Tabelle 16 zeigt die SVR-Ratenfür diese Studienteilnehmer.

Von den Studienteilnehmern, die das empfohlene Behandlungsschema erhielten, erreichten 97 %insgesamt ein SVR (von den 181 Teilnehmern mit kompensierter Zirrhose erreichten 97 % ein SVR),0,5 % erfuhren einen virologischen Durchbruch während der Behandlung und bei 1,2 % kam es nachder Behandlung zu einem Relapse.

Tabelle 16. SVR12-Raten bei den empfohlenen Behandlungsschemata nach Patientenpopulation

HCV Genotyp 1b HCV Genotyp 1a

Dasabuvir und Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritona Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavivir r mit RBV

Ohne Zirrhose Mit Ohne Zirrhose Mitkompensierter kompensierter

Zirrhose Zirrhose

Behandlungsdauer 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen

Nicht vorbehandelt 100 % 100 % (27/27) 96 % (403/420) 95 % (53/56)(210/210)

Mit pegIFN + RBV 100 % (91/91) 100 % (33/33) 96 % (166/173) 95 % (62/65)vorbehandelt

Vorheriger 100 % (33/33) 100 % (3/3) 94 % (47/50) 100 % (13/13)

Relapse

Vorheriges 100 % (26/26) 100 % (5/5) 100 % (36/36) 100 % (10/10)partielles

Ansprechen

Kein vorheriges 100 % (32/32) 100 % (7/7) 95 % (83/87) 93 % (39/42)

Ansprechen (Null-

Responder)

Anderes 0 100 % (18/18)+ 0 0pegIFN/RBV-

Versagen

GESAMT 100 % 100 % (60/60) 96 % (569/593) 95 % (115/121)(301/301)+Anderes pegIFN/RBV-Versagen schließt weniger gut dokumentierte Arten eines Nichtansprechensauf eine pegIFN/RBV-Vorbehandlung (Null-Responder, Relapse/Durchbruch oder ein anderespegIFN/RBV-Versagen) mit ein.

Auswirkung der Anpassung der Ribavirin-Dosis auf die Wahrscheinlichkeit eines SVR

In klinischen Studien der Phase III war bei 91,5 % der Studienteilnehmer während der Behandlungkeine Anpassung der Ribavirin-Dosis erforderlich. Die 8,5 % der Studienteilnehmer, bei denenwährend der Behandlung eine Anpassung der Ribavirin-Dosis vorgenommen wurde, wiesen eineähnliche SVR-Rate (98,5 %) auf wie die Studienteilnehmer, bei denen die Ribavirin-Anfangsdosiswährend der gesamten Dauer der Behandlung beibehalten wurde.

TURQUOISE I - nicht vorbehandelte oder mit pegIFN + RBV vorbehandelte Studienteilnehmer mit

HCV-GT1- oder -GT4-/HIV-1-Koinfektion, ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Design: randomisiert, global multizentrisch, offen

Behandlung: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir in Kombination mit oderohne gewichtsbasiertem Ribavirin über 12 oder 24 Wochen

Für Dosierungsempfehlungen für HCV/HIV-1-koinfizierte Studienteilnehmer siehe Abschnitt 4.2.

Die Studienteilnehmer erhielten dauerhaft eine antiretrovirale Therapie (ART) gegen HIV-1, die mit

Ritonavir geboostetes Atazanavir oder Raltegravir, Dolutegravir (nur Teil 2) oder Darunavir (nur

Teil 1b und Teil 2 bei GT4), das zusammen mit Tenofovir plus Emtricitabin oder Lamivudin gegebenwurde, beinhaltete. Teil 1 der Studie war eine Pilotkohorte der Phase II, die sich wiederum aus zwei

Teilen zusammensetzte, Teil 1a (63 Studienteilnehmer) und Teil 1b (22 Studienteilnehmer). Teil 2 wareine Kohorte der Phase III mit 233 Studienteilnehmern.

In Teil 1a erhielten alle Studienteilnehmer Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit

Ribavirin über 12 oder 24 Wochen. Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 63)betrug 51 Jahre (31-69); 24 % waren Schwarze; 19 % hatten eine kompensierte Zirrhose; 67 % warennicht vorbehandelt; 33 % hatten auf eine vorherige Behandlung mit pegIFN/RBV kein Ansprechengezeigt; 89 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a.

In Teil 1b erhielten alle Studienteilnehmer Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit

Ribavirin über 12 Wochen. Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 22) betrug54 Jahre (34-68); 41 % waren Schwarze; 14 % hatten eine kompensierte Zirrhose; 86 % waren

HCV-therapienaiv; 14 % hatten auf eine vorherige Behandlung mit pegIFN/RBV kein Ansprechengezeigt; 68 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a.

In Teil 2 erhielten alle Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom GT1 Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen.

Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom GT4 erhielten Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit

Ribavirin über 12 oder 24 Wochen. Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 233)betrug 49 Jahre (26-69); 10 % waren Schwarze; 12 % hatten eine kompensierte Zirrhose; 66 % warennicht vorbehandelt; 32 % hatten auf eine vorherige Behandlung mit pegIFN/RBV kein Ansprechengezeigt; 2 % hatten auf eine vorherige Behandlung mit Sofosbuvir kein Ansprechen gezeigt.

Tabelle 17 zeigt die primäre Auswertung zur Wirksamkeit im Hinblick auf die SVR12-Raten bei

Studienteilnehmern mit HCV-GT1/HIV-1-Koinfektion, die in Teil 2 der TURQUOISE-I-Studie dasempfohlene Behandlungsschema erhalten hatten.

Tabelle 17. Primäre Auswertung zu SVR12-Raten bei Studienteilnehmern mit HCV-GT1/HIV-1-

Koinfektion in Teil 2 der TURQUOISE-I-Studie

Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oderohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen

Endpunkt N = 200a

SVR12, n/N (%) [95% CI] 194/200 (97,0) [93,6; 98,6]

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne

SVR12

VF während der Behandlung 1

Relapse nach Behandlungsende 1

Anderesb 4

a. Schließt alle Studienteilnehmer mit HCV vom GT1 in Teil 2 ein, außer Studienteilnehmer aus

Behandungsarm G, die kein empfohlenes Behandlungsschema erhielten.

b. Schließt alle Studienteilnehmer ein, die aufgrund unerwünschter Ereignisse die Behandlung vorzeitigabbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen, ihre Einwilligung widerrufen hatten odereine Reinfektion aufwiesen.

Arzneimittel ict länger zugelassen

Weitere Auswertungen zur Wirksamkeit in anderen Teilen der Studie zeigten ähnlich hohe

SVR12-Raten. In Teil 1a wurde SVR12 im 12-wöchigen Behandlungsarm von29/31 Studienteilnehmern (93,5 %; 95 % CI: 79,3; 98,2) und im 24-wöchigen Behandlungsarm von29/32 Studienteilnehmern (90,6 %; 95 % CI: 75,8; 96,8) erreicht. Im 12-wöchigen Behandlungsarmkam es zu einem Relapse, im 24-wöchigen Behandlungsarm zu einem virologischen Versagenwährend der Behandlung. In Teil 1b wurde SVR12 von 22/22 Studienteilnehmern (100 %) erreicht(95 % CI: 85,1; 100). In Teil 2 wurde SVR12 von 27/28 Studienteilnehmern (96,4 %) mit

HCV-GT4/HIV-1-Koinfektion erreicht (95 % CI: 82,3; 99,4). Es wurde kein virologisches Versagenbeobachtet.

Die SVR12-Raten der HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmer entsprachen damit den SVR12-

Raten der HCV-monoinfizierten Studienteilnehmer in den Phase-III-Studien.

CORAL-I: nicht vorbehandelt oder mit pegIFN + RBV vorbehandelt, Infektion vom GT1 oder GT4,mindestens 3 Monate nach Lebertransplantation oder 12 Monate nach Nierentransplantation

Design: randomisiert, global multizentrisch, offen

Behandlung: Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir über 12 oder 24 Wochen mit oderohne Ribavirin (mit einer vom Prüfarzt bestimmten Dosierung) bei GT1- und

GT4-Infektion

Bei lebertransplantierten, nicht zirrhotischen Studienteilnehmern mit GT1-Infektion erhielten die

Patienten Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir über 12-24 Wochen mit und ohne RBV.

Lebertransplantierte, zirrhotische Studienteilnehmer erhielten Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit RBV (GT1a über 24 Wochen [n = 4], GT1b über 12 Wochen[n = 2]); Nierentransplantierte, nicht zirrhotische Studienteilnehmer erhielten die Studienmedikationüber 12 Wochen (mit RBV für GT1a [n = 9], ohne RBV für GT1b [n = 3]). Lebertransplantierte

Studienteilnehmer mit GT4-Infektion erhielten Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit RBV (nichtzirrhotische Studienteilnehmer über 12 Wochen [n = 2] und zirrhotische über 24 Wochen [n = 1]). Die

Ribavirin-Dosis wurde im Ermessen des Prüfarztes individuell angepasst. Die meisten

Studienteilnehmer erhielten eine Anfangsdosis von 600-800 mg/Tag; zu Behandlungsende erhieltendie meisten Studienteilnehmer ebenfalls 600-800 mg/Tag.

Insgesamt wurden 129 Studienteilnehmer behandelt, davon 84 mit GT1a-, 41 mit GT1b-, 1 mit eineranderen GT1- und 3 mit GT4-Infektion. 61 % wiesen einen Fibrosegrad von F0-F1, 26 % von F2, 9 %von F3 und 4 % von F4 auf. 61 % hatten bereits vor der Transplantation eine HCV-Therapie erhalten.81 % der Studienteilnehmer wendeten als Immunsuppressivum Tacrolimus an, die übrigen nahmen

Ciclosporin ein.

Von allen lebertransplantierten GT1-Studienteilnehmern erreichten 111/114 (97,4 %) SVR12.2 Studienteilnehmer hatten nach der Behandlung einen Relapse und 1 Patient erfuhr unter Behandlungeinen virologischen Durchbruch. Von den nierentransplantierten GT1-Studienteilnehmern erreichten9/12 (75 %) SVR12; es gab jedoch kein virologisches Versagen. Alle 3 Studienteilnehmer mit

GT4-Infektion (100 %), die nach einer Lebertransplantation behandelt wurden, erreichten SVR12.

Klinische Studie mit Patienten unter dauerhafter Opioid-Substitutionstherapie

In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-Studie wurden 38 nicht vorbehandelte odermit pegIFN/RBV vorbehandelte, nicht zirrhotische Studienteilnehmer mit einer HCV-Infektion vom

Genotyp 1, die sich einer Substitutionstherapie mit Methadon (N = 19) oder Buprenorphin +/-

Naloxon (N = 19) unterzogen, 12 Wochen lang mit Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavirzusammen mit Ribavirin behandelt. Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer betrug51 Jahre (26 bis 64); 65,8 % waren männlich und 5,3 % waren schwarz. Die Mehrheit (86,8 %) hattebei Behandlungsbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml und die

Arznimittel nicht länger zugelassenmeisten (84,2 %) hatten eine Infektion vom Genotyp 1a; 15,8 % hatten eine portale Fibrose (F2) und5,3 % eine Fibrose mit septenbildender Faservermehrung (F3); 94,7 % waren nicht vorbehandelt.

Insgesamt erreichten 37 von 38 Studienteilnehmern SVR12 (97,4 %). Bei keinem kam es zu einemvirologischen Versagen oder einem Relapse.

RUBY I: nicht vorbehandelt oder mit pegIFN + RBV vorbehandelt, mit oder ohne Zirrhose, mitschwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Nierenfunktionsstörung

Studiendesign: multizentrisch, offen

Behandlung: Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Ribavirin über 12oder 24 Wochen

Schwere Niereninsuffizienz oder terminale Nierenfunktionsstörung umfasst eine chronische

Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) im Stadium 4 mit einer glomerulären Filtrationsrate(eGFR) von < 30-15 ml/min/1,73 m2 oder CKD im Stadium 5 mit einer eGFR von< 15 ml/min/1,73m2 oder eine erforderliche Hämodialyse. Das Alter der behandelten Teilnehmer(N = 68) betrug im Median 58 Jahre (Spannweite: 32-77), 83,8 % waren männlich, 58,8 % waren

Schwarze, 73,5 % der Studienteilnehmer hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a, 75,0 % wiesen

CKD-Stadium 5 auf und 69,1 % waren unter Hämodialyse.

64 von 68 Studienteilnehmern (94,1 %) erreichten SVR12. Ein Studienteilnehmer wies 4 Wochennach Behandlungsende einen Relapse auf, zwei Studienteilnehmer setzten das Studienmedikamentvorzeitig ab und bei einem Studienteilnehmer fehlten die SVR12-Daten.

Für weitere Diskussion und Information zur Sicherheit für die Studie RUBY I siehe auch Abschnitt4.8.

In einer weiteren offenen Phase-IIIb-Studie zur Untersuchung einer 12-wöchigen Anwendung von

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir und ohne Ribavirin bei nichtvorbehandelten Patienten ohne Leberzirrhose mit HCV-Infektion vom Genotyp 1a und vom Genotyp 4mit CKD im Stadium 4 oder 5 (RUBY II) betrug die SVR12-Rate 94,4 % (17/18) und bei keinem

Studienteilnehmer trat während der Behandlung ein virologisches Versagen oder ein Relapse auf.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir eine

Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehrerenpädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der chronischen Hepatitis C gewährt (siehe Abschnitt4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus Dasabuvir und

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei

Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis-C-Infektion untersucht. Tabelle 18 zeigt die mittlere

Cmax und AUC von Dasabuvir 250 mg 2 x/Tag mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir25 mg/150 mg/100 mg 1 x/Tag mit einer Mahlzeit nach mehrfacher Anwendung bei gesunden

Probanden.

Tabelle 18. Geometrisches Mittel von Cmax und AUC von Mehrfachgaben von Dasabuvir 250 mg2 x/Tag und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg 1 x/Tag mit einer

Mahlzeit bei gesunden Probanden

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Cmax (ng/ml) (% CV) AUC (ng*h/ml) (% CV)

Dasabuvir 1030 (31) 6840 (32)

Dasabuvir wurde nach Einnahme mit einer mittleren tmax von etwa 4 bis 5 Stunden resorbiert. Die

Exposition gegenüber Dasabuvir stieg proportional zur Dosis an; die Kumulation ist minimal. Derpharmakokinetische Steady State für Dasabuvir wird bei Anwendung zusammen mit

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir nach etwa 12 Anwendungstagen erreicht.

Auswirkungen der Nahrungsaufnahme

Dasabuvir sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Alle klinischen Studien mit

Dasabuvir wurden bei Anwendung mit einer Mahlzeit durchgeführt.

Gegenüber der Nüchterngabe erhöhte eine Mahlzeit die Exposition (AUC) gegenüber Dasabuvir umbis zu 30 %. Der Expositionsanstieg war unabhängig von der Art der Mahlzeit (z. B. fettreichgegenüber normal fetthaltig) und dem Kaloriengehalt (ca. 600 kcal gegenüber ca. 1000 kcal) ähnlich.

Für eine optimale Resorption sollte Dasabuvir zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Der Fett- und Kaloriengehalt kann dabei außer Acht gelassen werden.

Dasabuvir wird stark an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit

Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Der Quotient aus der Blut- und der

Plasmakonzentration beim Menschen betrug zwischen 0,5 und 0,7, was darauf hindeutet, dass

Dasabuvir bevorzugt im Plasmakompartiment des Vollbluts verteilt war. Dasabuvir war in einem

Konzentrationsbereich zwischen 0,05 und 5 µg/ml zu über 99,5 %, sein Hauptmetabolit M1 zu 94,5 %an humane Plasmaproteine gebunden. Im Steady State beträgt das Verhältnis der M1-Exposition zur

Dasabuvir-Exposition ungefähr 0,6. Unter Berücksichtigung der Proteinbindung und der Aktivität von

M1 gegen HCV vom Genotyp 1 in vitro wird erwartet, dass sein Beitrag zur Wirksamkeit mit dem von

Dasabuvir vergleichbar ist. Darüber hinaus ist M1 ein Substrat der zur OATP-Familie gehörenden

Transporter zur hepatischen Aufnahme und von OCT1, weshalb seine Konzentration in den

Leberzellen höher und dadurch sein Beitrag zur Wirksamkeit größer sein könnte als der von

Dasabuvir.

Dasabuvir wird in erster Linie durch CYP2C8 und in geringerem Maße durch CYP3A metabolisiert.

Nach einer Gabe von 400 mg 14C-Dasabuvir beim Menschen stellte unverändertes Dasabuvir die

Hauptkomponente (etwa 60 %) der arzneimittelbezogenen Radioaktivität im Plasma dar. Es wurdensieben Metaboliten im Plasma festgestellt. Der am meisten vorhandene Plasmametabolit war M1, dernach Gabe einer Einzeldosis 21 % der arzneimittelbezogenen Radioaktivität (AUC) im Blutkreislaufausmachte; er wird über oxidative Metabolisierung, in erster Linie durch CYP2C8, gebildet.

Nach Gabe von Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Halbwertszeit von

Dasabuvir im Plasma etwa 6 Stunden. Nach Gabe von 400 mg 14C-Dasabuvir wurden etwa 94 % der

Radioaktivität im Stuhl wiedergefunden und die Radioaktivität im Urin war begrenzt (etwa 2 %).

Unverändertes Dasabuvir war für 26,2 % und M1 für 31,5 % der Gesamtdosis im Stuhl verantwortlich.

M1 wird hauptsächlich durch direkte biliäre Exkretion ausgeschieden, unter Beteiligung einer UGT-vermittelten Glucuronidierung und, in geringem Ausmaß, durch oxidative Metabolisierung.

Arznimittel nicht länger zugelassen

In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Dasabuvir in vivo nicht die Organic-Anion-Transporter(OAT1) und es wird davon ausgegangen, dass es nicht die Organic-Cation-Transporter (OCT2), die

Organic-Anion-Transporter (OAT3) oder die Multidrug-and-Toxin-Extrusion-Proteine (MATE1 und

MATE2K) hemmt. Somit beeinflusst Dasabuvir den Transport von Wirkstoffen durch diese Proteinenicht.

Basierend auf einer populationsbezogenen Analyse der pharmakokinetischen Daten aus klinischen

Studien der Phase III würde eine Abweichung von einem Alter von 54 Jahren (dem medianen Alter inden Phase-III-Studien) um 10 Jahre nach oben oder unten zu einer Änderung der Dasabuvir-

Exposition um < 10 % führen. Es gibt keine Informationen zur Pharmakokinetik bei Patienten älter als75 Jahre.

Geschlecht oder Körpergewicht

Basierend auf einer populationsbezogenen Analyse der pharmakokinetischen Daten aus klinischen

Studien der Phase III ist die Dasabuvir-Exposition bei Studienteilnehmerinnen um etwa 14 bis 30 %höher als bei männlichen Studienteilnehmern. Eine Abweichung um 10 kg von einem Körpergewichtvon 76 kg (dem medianen Gewicht in den Phase-III-Studien) würde zu einer Änderung der Dasabuvir-

Exposition um < 10 % führen.

Basierend auf einer populationsbezogenen Analyse der pharmakokinetischen Daten aus klinischen

Studien der Phase III haben asiatische Studienteilnehmer eine um 29 bis 39 % höhere Dasabuvir-

Exposition als nicht asiatische Studienteilnehmer.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus 25 mg Ombitasvir, 150 mg Paritaprevirund 100 mg Ritonavir mit 400 mg Dasabuvir wurden bei Studienteilnehmern mit leichter (CrCl:60-89 ml/min), mittelschwerer (CrCl: 30-59 ml/min) und schwerer (CrCl: 15-29 ml/min)

Nierenfunktionsstörung untersucht und mit Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktionverglichen.

Bei Studienteilnehmern mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung waren diemittleren AUC-Werte von Dasabuvir 21 %, 37 % bzw. 50 % höher. Die AUC-Werte des Dasabuvir-

Metaboliten M1 waren jeweils um 6 %, 10 % bzw. 13 % erniedrigt.

Die Änderungen der Exposition gegenüber Dasabuvir bei Studienteilnehmern mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung werden nicht als klinisch relevant betrachtet.

Die begrenzten vorliegenden Erfahrungen mit Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung deutendarauf hin, dass auch in dieser Patientengruppe keine klinisch signifikanten Veränderungen der

Exposition zu erwarten sind. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionsstörung oder bei Dialysepatienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung von Dasabuvir erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus 400 mg Dasabuvir mit 25 mg

Ombitasvir, 200 mg Paritaprevir und 100 mg Ritonavir wurden bei Studienteilnehmern mit leichter(Child-Pugh A), mittelschwerer (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörunguntersucht und mit Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion verglichen.

Bei Studienteilnehmern mit leichter Leberfunktionsstörung waren die AUC-Werte von Dasabuvir17 % höher, bei mittelschwerer 16 % niedriger und bei schwerer 325 % höher. Die AUC-Werte des

Dasabuvir-Metaboliten M1 waren unverändert, 57 % niedriger bzw. 77 % höher. Im Vergleich zu

Arzneimittel nicht länger zugelassn

Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion war die Plasmaproteinbindung von Dasabuvir undseinem M1-Metaboliten bei Studienteilnehmern mit Leberfunktionsstörung nicht nennenswertverändert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dasabuvir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir wurdenbei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Dasabuvir zeigte in einer Reihe In-vitro- und In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen

Mutagenität, Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität.

Dasabuvir war in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen bis zur höchsten getesteten Dosis(2 g/kg/Tag) nicht kanzerogen. Es wurden AUC-Expositionen gegenüber Dasabuvir erzielt, die etwa19-mal höher lagen als jene, die beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 500 mg (250 mg2 x/Tag) beobachtet wurden.

Ebenso war Dasabuvir in einer 2-jährigen Studie an Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis(800 mg/kg/Tag) nicht kanzerogen. Diese Dasabuvir-Expositionen waren ungefähr 19-mal höher alsjene beim Menschen mit 500 mg.

Dasabuvir hatte keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Lebensfähigkeit oder auf die Fruchtbarkeitvon Nagern und wies bei zwei Spezies kein teratogenes Potenzial auf. Es wurden keine unerwünschten

Wirkungen auf das Verhalten, die Fortpflanzung oder die Entwicklung der Nachkommen gemeldet.

Die höchste getestete Dasabuvir-Dosis führte zu einer Exposition, die das 16- bis 24-Fache (Ratte)bzw. 6-Fache (Kaninchen) der Exposition beim Menschen in der höchsten empfohlenen klinischen

Dosis betrug.

Dasabuvir stellte in der Milch laktierender Ratten die Hauptkomponente dar, hatte jedoch keine

Auswirkungen auf die gestillten Jungtiere. Die Eliminationshalbwertszeit in der Milch der Ratte waretwas kürzer als die im Plasma, die AUC betrug etwa das 2-Fache von der im Plasma. Da Dasabuvirein BCRP-Substrat ist, ändert sich die Verteilung in die Milch möglicherweise, wenn der Transportergehemmt oder durch gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel induziert wird. Abbauproduktevon Dasabuvir wurden bei trächtigen Ratten in geringer Menge über die Plazenta übertragen.

Mikrokristalline Cellulose (E 460(i))

Lactose-Monohydrat

Copovidon

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Magnesiumstearat (E 470b)

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Arzneimittel nicht länger zugelassn

Macrogol (3350)

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolienblister.

Packungsgröße mit 56 Tabletten (Bündelpackung mit 4 Faltschachteln zu je 14 Tabletten).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

EU/1/14/983/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Januar 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. September 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Arzneimittel nicht läger zugelassen