EVUSHELD 150mg+150mg soluție injectabilă prospect medicament

EVUSHELD 150 mg + 150 mg soluție injectabilă

Fiecare cutie conține două flacoane:

Fiecare flacon cu tixagevimab conține tixagevimab 150 mg în 1,5 ml (100 mg/ml).

Fiecare flacon cu cilgavimab conține cilgavimab 150 mg în 1,5 ml (100 mg/ml).

Tixagevimab și cilgavimab sunt produse pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN recombinant.

Fiecare flacon cu tixagevimab conține 0,6 mg polisorbat 80.

Fiecare flacon cu cilgavimab conține 0,6 mg polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal, cu pH 6,0.

Profilaxia înainte de expunere

EVUSHELD este indicat pentru profilaxia COVID-19 înainte de expunere la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutate corporală de cel puțin 40 kg (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2).

EVUSHELD este indicat pentru tratament la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg) cu COVID-19, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen și care prezintă un risc crescut de progresie la COVID-19 severă (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2).

EVUSHELD trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea trebuie să se facă în condiții în care este posibil tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate severe, cum este anafilaxia. Persoanele trebuie să fie observate după administrare în conformitate cu practica medicală locală.

Profilaxia înainte de expunere

Doza recomandată la adulții și adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, este 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab (Tabelul 1), administrată ca două injecții intramusculare, secvențiale, separate.

Nu sunt disponibile date privind siguranța și eficacitatea în cazul administrării repetate.

Din cauza reducerii observate în activitatea de neutralizare in vitro, durata protecției EVUSHELD pentru unele variante este incertă (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Doza recomandată la adulții și adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutate corporală de cel puțin 40 kg, este 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab (Tabelul 1), administrată ca două injecții intramusculare, secvențiale, separate.

EVUSHELD trebuie administrat cât mai curând posibil după un test viral pozitiv pentru SARS-CoV-2 și în primele 7 zile de la debutul simptomelor de COVID 19 (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1 Doza recomandată

Indicație Doza de EVUSHELD Doza de Numărul necesar Volumul de tixagevimab + cilgavimab anticorpi de flacoanea extras din flacon tixagevimab 1 flacon (capac gri 1,5 ml

Profilaxie înainte 150 mg + 150 mg 150 mg închis) de expunere (1 cutie de EVUSHELD) cilgavimab 1 flacon (capac alb) 1,5 ml 150 mg tixagevimab 2 flacoane (capac 3,0 ml 300 mg + 300 mg 300 mg gri închis)

Tratament (2 cutii de EVUSHELD) cilgavimab 2 flacoane (capac 3,0 ml 300 mg alb) a Fiecare flacon conține un exces pentru a permite prelevarea a 150 mg (1,5 ml).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg (vezi pct. 5.2). Siguranța și eficacitatea EVUSHELD la copiii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pentru injecție intramusculară.

Tixagevimab și cilgavimab trebuie administrate sub formă de două injecții intramusculare, secvențiale, separate, în locuri de injectare diferite, în doi mușchi diferiți, de preferat în mușchii gluteali.

Fiecare cutie conține două flacoane:

* tixagevimab soluție injectabilă (capac gri închis);

* cilgavimab soluție injectabilă (capac alb).

Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxie, au fost raportate în urma administrării

EVUSHELD (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate semnificative clinic sau anafilaxie, se întrerupe imediat administrarea și se inițiază tratament medicamentos adecvat și/sau terapie de susținere.

În studiul PROVENT, mai mulți participanți din brațul de tratament cu EVUSHELD au prezentat evenimente adverse cardiovasculare sau tromboembolice grave, în comparație cu cei din brațul cu administrare de placebo (1,6% față de 0,9%). Majoritatea participanților au avut factori de risc cardiovascular și/sau istoric de boală cardiovasculară, care ar putea explica apariția unor astfel de evenimente.

Nu a fost stabilită o relație cauzală între EVUSHELD și aceste evenimente.

Riscurile și beneficiile trebuie luate în considerare înainte de a iniția administrarea EVUSHELD la persoanele cu risc crescut de evenimente cardiovasculare sau tromboembolice. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele sau simptomele care sugerează un eveniment cardiovascular (în special dureri toracice, dispnee, stare generală de rău, stare confuzională sau leșin) și să solicite imediat asistență medicală dacă apar astfel de simptome.

Ca în cazul oricăror alte injecții intramusculare, EVUSHELD trebuie administrat cu prudență la pacienții cu trombocitopenie sau cu orice tulburare de coagulare.

Studiile clinice cu EVUSHELD au fost efectuate când variantele Alpha, Beta, Gamma și Delta erau predominante. Variantele virale SARS-CoV-2 circulante pot fi asociate cu rezistența la anticorpi monoclonali, cum sunt tixagevimab și cilgavimab. Activitatea de neutralizare in vitro a EVUSHELD împotriva variantelor virale SARS-CoV-2 este prezentată în Tabelul 3 (vezi pct. 5.1).

Pacienții cărora li s-a administrat profilactic EVUSHELD trebuie informați cu privire la potențialul de apariție a infecțiilor post-vaccinare.

Durata protecției pentru variantele la care s-a observat o reducere a activității de neutralizare in vitro este incertă.

Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat sfatul medicului dacă apar semne sau simptome ale

COVID-19 (cele mai frecvente simptome includ febră, tuse, oboseală și pierderea gustului sau a mirosului; cele mai grave simptome includ dificultăți la respirație sau scurtare a respirației, pierderea vorbirii sau mobilității, sau confuzie și durere în piept).

Deciziile privind utilizarea EVUSHELD pentru tratamentul COVID-19 trebuie să ia în considerare ce se cunoaște despre caracteristicile variantelor virale SARS-CoV-2 circulante, inclusiv prevalența geografică.

Profilaxia pre-expunere cu EVUSHELD nu este un substitut pentru vaccinarea persoanelor pentru care se recomandă vaccinarea COVID-19.

Acest medicament conține 0,6 mg polisorbat 80 în fiecare flacon de tixagevimab și în fiecare flacon de cilgavimab. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la om.

Nu este de așteptat ca EVUSHELD să fie metabolizat prin intermediul enzimelor hepatice sau să fie eliminat renal. Tixagevimab și cilgavimab nu sunt excretate renal sau metabolizate de enzimele citocromului P450 (CYP); prin urmare, interacțiunile cu medicamente care sunt excretate renal sau care sunt substraturi, inductori sau inhibitori ai enzimelor CYP sunt puțin probabile.

Pe baza modelului farmacocinetic (FC), vaccinarea pentru COVID-19 după administrarea

EVUSHELD nu a avut niciun impact relevant clinic asupra clearance-ului EVUSHELD.

Pe baza modelului FC, statusul de imunitate compromisă nu a avut niciun impact clinic relevant asupra clearance-ului EVUSHELD.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la om.

Nu există date sau există date limitate cu privire la utilizarea tixagevimab și cilgavimab la femeile gravide.

Nu au fost efectuate studii non-clinice de toxicitate asupra funcției de reproducere cu tixagevimab și cilgavimab (vezi pct. 5.3). În studiile de reactivitate tisulară încrucișată efectuate cu tixagevimab și cilgavimab folosind țesuturi fetale umane nu a fost detectată nicio legătură de interes clinic. Se știe că anticorpii umani de tip imunoglobulina G1 (IgG1) traversează placenta, prin urmare tixagevimab și cilgavimab au potențialul de a fi transferați de la mamă la făt. Nu se cunoaște beneficiul sau riscul potențial al tratamentului pentru făt, în legătură cu transferul placentar al tixagevimab și cilgavimab.

EVUSHELD trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial pentru făt.

Nu se știe dacă tixagevimab și cilgavimab sunt excretate în laptele uman, dar se știe că IgG maternă este transferată în lapte în primele zile după naștere.

Deoarece tixagevimab și cilgavimab țintesc direct proteina Spike a SARS-CoV-2 și având în vedere absorbția sistemică redusă după ingestia orală a anticorpilor, administrarea EVUSHELD în timpul alăptării poate fi luată în considerare, atunci când este indicată clinic.

Nu există date privind efectele tixagevimab și cilgavimab asupra fertilității la om. Efectele asupra fertilității la masculi sau femele nu au fost evaluate în studiile la animale.

EVUSHELD nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În total, la 4210 participanți adulți s-au administrat tixagevimab 150 mg și cilgavimab 150 mg, prin injecție intramusculară, în cadrul programului de dezvoltare a profilaxiei, de fază III (inclusiv

PROVENT). Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 1%) au fost reacțiile la nivelul locului de injectare (1,6%) și de hipersensibilitate (1,0%).

În total, la 452 pacienți adulți nespitalizați cu COVID-19 ușoară până la moderată s-au administrat tixagevimab 300 mg și cilgavimab 300 mg, prin injecție intramusculară, în cadrul TACKLE. Profilul general de siguranță a fost similar cu cel raportat la participanții cărora li s-au administrat tixagevimab 150 mg și cilgavimab 150 mg în studiile de profilaxie. Cea mai frecventă reacție adversă (≥ 1%) a fost reacția la locul injectării (2,4%).

Reacțiile adverse din Tabelul 2 sunt prezentate în conformitate cu sistemul de clasificare MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Tabelul 2 Lista tabelară a reacțiilor adverse

Sistemul MedDRA de clasificare Reacție adversă Frecvențăa pe aparate, sisteme și organe

Hipersensibilitateb Frecvente

Anafilaxiec Rare

Tulburări generale și la nivelul Reacție în legătură cu

Mai puțin frecvente locului de administrare injectaread

Leziuni, intoxicații și complicații Reacție la nivelul

Frecvente legate de procedurile utilizate locului de injectaree a Frecvențele se bazează pe expunerea la tixagevimab 150 mg și cilgavimab 150 mg în datele cumulate din studiile de profilaxie.

b Include termenii preferați erupție cutanată tranzitorie și urticarie. c Identificate din raportările după punerea pe piață/ după autorizare (vezi pct. 4.4). d Descrierea evenimentelor raportate sub termenul preferat de reacție în legătură cu injectarea include cefalee, frisoane și roșeață, disconfort sau durere în apropierea locului unde a fost administrată injecția. e Include termenii preferați durere la nivelul locului de injectare, eritem la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, reacție la nivelul locului de injectare și indurație la nivelul locului de injectare.

Nu sunt disponibile date pentru copii și adolescenți cu vârsta <18 ani (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un tratament specific în cazul de supradozaj cu tixagevimab și cilgavimab. Tratamentul supradozajului trebuie să includă măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului.

În cadrul studiilor clinice, au fost administrate intramuscular doze de până la 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab și intravenos doze de până la 1500 mg de tixagevimab și 1500 mg cilgavimab, fără toxicitate limitativă pentru doză.

Grupa farmacoterapeutică: ser imun și imunoglobuline, anticorpi monoclonali antivirali, codul ATC:

J06BD03

Tixagevimab și cilgavimab sunt doi anticorpi monoclonali IgG1 umani recombinanți, cu substituții de aminoacizi în regiunile Fc efectuate pentru a prelungi timpul de înjumătățire plasmatică al anticorpilor și pentru a reduce funcția efectoare a anticorpilor și riscul potențial de intensificare a bolii dependentă de anticorpi (vezi pct. 5.3). Tixagevimab și cilgavimab se pot lega simultan de regiuni care nu se suprapun din domeniul de legare al receptorului glicoproteinei Spike (RBD) al SARS-CoV-2.

Tixagevimab, cilgavimab și combinația acestora se leagă de glicoproteina Spike cu constante de disociere la echilibru KD = 2,76 pM, 13,0 pM și, respectiv, 13,7 pM, blocând interacțiunea acesteia cu receptorul ECA2 uman, ceea ce duce la blocarea pătrunderii virusului. Tixagevimab, cilgavimab și combinația acestora au blocat legarea RBD la receptorul ECA2 uman cu valori CI50 de 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) și, respectiv, 0,43 nM (65 ng/ml).

Într-un test de neutralizare a virusului SARS-CoV-2 efectuat pe celule Vero E6, tixagevimab, cilgavimab și combinația acestora au neutralizat SARS-CoV-2 (cultură USA-WA1/2020) cu valori

EC50 de 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) și, respectiv, 65,9 pM (10 ng/m). Aceste valori in vitro se corelează cu concentrații plasmatice eficiente clinic in vivo de EVUSHELD de 2,2 µg/ml .

SARS-CoV-2 sau virusul stomatitei veziculare recombinant care codifică glicoproteina Spike a SARS-

CoV-2 (pseudovirus) au fost incubate pe culturi celulare în serie în prezența tixagevimab sau cilgavimab separat sau tixagevimab și cilgavimab în combinație. Au fost identificate variante de scăpare în urma incubării cu cilgavimab, dar nu și cu tixagevimab sau cu tixagevimab și cilgavimab în combinație.

În analizele de neutralizare care utilizează pseudovirusuri recombinante SARS-CoV-2 cu substituții individuale ale glicoproteinei Spike identificate în SARS-CoV-2 circulant, variantele cu sensibilitate redusă la tixagevimab în monoterapie au inclus cele cu F486S (>600 ori) și F486V (121- până la 149 ori) iar variantele cu sensibilitate redusă la cilgavimab în monoterapie le-au inclus pe cele cu R346I (>200 ori), K444E (>200 ori), K444Q (>200 ori) și K444R (>200 ori).

Activitatea de neutralizare a EVUSHELD împotriva pseudovirusului și/sau a tulpinilor variantei virusului viu SARS-CoV-2 este prezentată în Tabelul 3.

Este în curs de desfășurare colectarea datelor pentru a înțelege mai bine modul în care reducerile mici de activitate observate în testele cu SARS-CoV-2 autentic sau în testele cu VLP pseudotipat pot fi corelate cu rezultatele clinice.

Tabelul 3 Date privind neutralizarea pseudovirusului și a virusului autentic SARS-CoV-2 pentru substituții ale variantei SARS-CoV-2 cu tixagevimab și cilgavimab administrate în combinație

Linia celulară

Pango cu

Substituțiile RBD Reducerea susceptibilității a CI50 (ng/ml) substituții ale caracteristice testate glicoproteinei spike

Pseudovirus b Virus viu c Pseudovirus b Virus viu c

Variante care au provocat îngrijorare

B.1.1.7 (Alfa,

N501Y 1,0-5,2 0,5-1,4 1,1-9,0 4-39,5

Marea Britanie)

B.1.351 (Beta,

K417N:E484K:N501Y 2,5-5,5 0,9-3,8 5,6-11,4 6,5-256

Africa de Sud)

P.1 (Gamma,

K417T:E484K:N501Y 0,8-1,7 0,4-2,0 1,8-2,7 3,2-8

Brazilia)

B.1.617.2 (Delta,

L452R:T478K 1-1,2 0,6-1,0 1,9-2,2 3-7,5

India)

AY.1/AY.2 (Delta

K417N:L452R:T478K 1,0 ND 1,9 ND [+K417N], India)

G339D:S371L:S373P:

S375F:K417N:N440K:

B.1.1.529 Omicron,

G446S:S477N:T478K: 132-183 d 12-30 d 51-277 d 147-278 d

BA.1 (Botswana)

E484A:Q493R:G496S:

Q489R:N501Y:Y505H

G339D:R346K:S371L:

S373P: S375F:K417N:

Omicron BA.1.1 (în N440K:G446S:S477N: 424 d 176 d 466 d 1147 d mai multe țări) T478K:E484A:Q493R:

G496S:Q489R:N501Y:

Y505H

G339D:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

R408S:K417N:N440K:

Omicron BA.2 (în

S477N: T478K:E484A: 3,2 5,4 9,8 35 mai multe țări)

Q493R:Q498R:N501Y:

Y505H:H655Y:N679K:P681H:N764K

G339D:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

Omicron BA.2.12.1

R408S:K417N:N440K: (Statele Unite ale 5 ND 10,7 ND

L452Q:S477N:T478K:

Americii)

E484A:Q493R:Q498R:

N501Y: Y505H

G339H:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

Omicron BA.2.75 R408S:K417N:N440K:2,4-15 ND 1,2-14 ND (India) G446S:N460K:S477N:

T478K:E484A:Q498R:

N501Y:Y505H

Omicron BA.2.75.2 BA.2.75:R346T:F486S >5000 e ND >10000 e ND (India)

G339D:S371F:S373P:

S375F:D405N:K417N:

Omicron BA.3 (în

N440K:G446S:S477N: 16 ND 34,5 ND mai multe țări)

T478K:E484A:Q493R:

Q498R:N501Y:Y505H

G339D:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

Omicron BA.4 (în R408S:K417N:N440K: 33-65 d ND 65-69,4 d ND mai multe țări) L452R:S477N:T478K:

E484A:F486V:Q498R:

N501Y:Y505H

G339D:R346T:S371F:

S373P:S375F:T376A:

Omicron BA.4.6

D405N:R408S:K417N:(Statele Unite ale >1000 e ND >1000 e ND

N440K:L452R:S477N:

Americii)

T478K:E484A:F486V:

Q498R:N501Y:Y505H

G339D:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

Omicron BA.5 (în R408S:K417N:N440K: 33-65 d 2,8-16 d 65-69,4 d 56,6-229 d mai multe țări) L452R:S477N:T478K:

E484A:F486V:Q498R:

N501Y:Y505H

Omicron BF.7 (Statele Unite ale BA.4:R346T >5000 e ND >10000 e ND

Americii/Belgia)

G339H:R346T:L368I:

S371F:S373P:S375F:

T376A:D405N:R408S:

Omicron BJ.1 (în K417N:N440K:V445P: 228-424 ND 228-848 ND mai multe țări) G446S:S477N:T478K:

V483A:E484A:F490V:

Q493R:Q498R:N501Y:

Y505H

Omicron BQ.1

BA.5:K444T:N460K >2000 e ND >10000 e ND (Nigeria)

Omicron BQ.1.1 (în BA.5:R346T:K444T:N>2000 e ND >10000 e ND mai multe țări) 460K

G339D:R346T:K356T:

S371F:S373P:S375F:D405N:R408S:K417N:N

Omicron BN.1 (în 440K:G446S: 68 ND 61-68 ND mai multe țări)

N460K:S477N:T478K:

E484A:F490S:Q493R:

Q498R:Y505H

G339H:R346T:L368I:S371F:S373P:S375F:T376A:D405N:R408S:K4

Omicron XBB (în 17N:N440K: >1400 e ND >1600 e ND mai multe țări) V445P:G446S:N460K:

S477N:T478K:E484A:

F486S:F490S:Q498R:

N501Y:Y505H

T19I:del24-26:A27S:V83A:

G142D:Y144-:H146Q:

Q183E:V213E:G252V:

G339H:

R346T:L368I:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

XBB.1 (în mai

R408S:K417N:N440K: >5000 e ND >10000 e ND multe țări)

V445P:

G446S:N460K:S477N:

T478K:E484A:F486S:

F490S:Q498R:N501Y:

Y505H:D614G:

H655Y:N679K:P681H:

N764K:D796Y:Q954H: N969K

G339H:R346T:L368I:

S371F:S373P:S375F:

T376A:D405N:R408S:

Omicron XBB.1.5 K417N:N440K:V445P: >5000 e ND >10000 e ND (în mai multe țări) G446S:N460K:S477N:

T478K:E484A:F486S:

F490S:Q498R:N501Y:

Y505H

T19I:del24-26:A27S:V83A:

G142D:Y144-:H146Q:

E180V:Q183E:V213E:

G252V:

G339H:R346T:L368I:S371F:S373P:S375F:T3

Omicron XBB.1.16 76A:D405N:R408S:K4>5000 e ND >10000 e ND (India) 17N:N440K:

V445P:G446S:N460K:

S477N:T478R:E484A:

F486P:F490S:Q498R:

N501Y:Y505H:

D614G:H655Y:N679K:P681H:N764K:D796Y:Q954H: N969K

Omicron

XBB.1.5.10/EG.5 XBB.1.5:F456L >5000 e ND >10000 e ND (în mai multe țări)

Omicron EG.5.1 (în

XBB.1.5:Q52H:F456L >5000 e ND >10000 e ND mai multe țări)

T19I:R21T:L24-:P25-:

P26-:A27S:S50L:H69-:V70-:V127F:G142D:

Y144-:F157S:R158G:

N211-:L212I:V213G:L216F:

H245N:A264D:I332V:

G339H:

K356T:S371F:S373P:S375F:T376A:R403K:D405N:

Omicron BA.2.86 R408S:K417N:N440K: >5000 e ND >10000 e ND (în mai multe țări) V445H:G446S:N450D:

L452W:N460K:S477N:

T478K:N481K:V483-:

E484K:F486P:Q498R:

N501Y:

Y505H:E554K:A570V:

D614G:P621S:H655Y:

I670V:N679K:P681R:

N764K:

D796Y:S939F:Q954H:

N969K:P1143L

T19I:R21T:L24-:P25-:

P26-:

A27S:S50L:H69-:V70-:

V127F:G142D:Y144-:

F157S:R158G:N211-:L212I:V213G:L216F:H245N:A264D:I332V:G339H:K356T:S371F:S373P:S375F:T376A:R403

K:

Omicron JN.1 (în D405N:R408S:K417N: >5000 e ND >10000 e ND mai multe țări) N440K:V445H:G446S:

N450D:L452W:L455S:

N460K:S477N:T478K:

N481K:V483-:E484K:

F486P:Q498R:N501Y:

Y505H:

E554K:A570V:D614G:

P621S:H655Y:I670V:

N679K:

P681R:N764K:D796Y:

S939F:Q954H:N969K:

P1143L a Intervalul de potență redusă in vitro pentru mai multe seturi de substituții concomitente și/sau laboratoare de testare care realizează analize în scop de cercetare; modificarea variației medii a concentrației inhibitorii maxime de înjumătățire (CI50) a anticorpului monoclonal necesară pentru reducerea cu 50% a infecției, comparativ cu tulpina de referință de tip sălbatic. b Au fost testate pseudovirusuri care exprimă o variantă completă a glicoproteinei Spike specifice SARS-

CoV-2 și substituții individuale caracteristice glicoproteinei Spike, cu excepția L452Q, inclusiv Alfa (+L455F, E484K, F490S, Q493R și/sau S494P) și Delta (+K417N), care conțin substituții RBD suplimentare indicate, care nu mai sunt detectate sau sunt detectate la niveluri extrem de reduse în cadrul acestor linii celulare. c A fost testat SARS-CoV-2 autentic care exprimă varianta completă a glicoproteinei Spike, inclusiv Alfa (+E484K sau S494P) care prezintă substituții RBD suplimentare indicate, care nu mai sunt detectate sau sunt detectate la niveluri extrem de reduse în cadrul acestor linii celulare. d Durata protecției împotriva acestei variante este incertă. e Împreună, tixagevimab și cilgavimab, este puțin probabil să fie activi împotriva acestei variante.

ND, nedeterminat; RBD, domeniul de legare a receptorilor.

Nu se cunoaște modul în care datele de sensibilitate privind neutralizarea pseudovirusului sau SARS-

CoV-2 autentic se corelează cu rezultatele clinice.

În studiul PROVENT, datele de secvențiere colectate la vizitele în legătură cu boala au fost disponibile pentru 21 de participanți cu COVID-19 simptomatic (7 tratați cu tixagevimab și cilgavimab și 14 la care s-a administrat placebo). La o fracție de alele ≥25%, cele mai frecvent observate variante de îngrijorare sau variante de interes au fost Alfa (5 evenimente în total; toate în grupul la care s-a administrat placebo) și Delta (7 evenimente în total; 6 în grupul la care s-a administrat placebo și 1 în grupul de tratament cu EVUSHELD), fiind observate, de asemenea, 7 secvențe de tulpini ancestrale (3 în grupul la care s-a administrat placebo și 4 în grupul de tratament cu EVUSHELD).

Este posibil ca variantele asociate rezistenței la tixagevimab și cilgavimab administrate în combinație să prezinte rezistență încrucișată la alți anticorpi monoclonali care vizează RBD al SARS-CoV-2.

Administrarea de tixagevimab și cilgavimab în combinație a păstrat activitatea împotriva pseudovirusurilor care conțin substituții individuale ale glicoproteinei Spike a SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F,

N460K/S/T, F486V și Q493K) identificate în variantele de evitare a neutralizării ale altor anticorpi monoclonali împotriva RBD a glicoproteinei Spike a SARS-CoV-2.

În studiul TACKLE au fost disponibile date de secvențiere la vizitele inițiale pentru 749 participanți (382 tratați cu tixagevimab și cilgavimab și 367 la care s-a administrat placebo). La o fracție de alele ≥25%, proporția participanților infectați cu variante de îngrijorare sau variante de interes a fost echilibrată în grupurile de studiu, incluzând participanții cu variante Alfa, Beta, Gama, Delta, Lambda și Mu.

În studiul PROVENT, în urma administrării intramusculare a unei doze de 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab, în ziua 8, 29, 58, 92, 183 și 366, GMT ale anticorpilor neutralizanți au fost de 19, 23, 18, 14, 6 și, respectiv, 3 ori mai mari decât GMT măsurate în plasma pacienților cu COVID-19 aflați în convalescență (GMT= 30,8).

În studiul TACKLE, în urma administrării intramusculare a unei singure doze de 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab, a fost observată o creștere de peste 5 ori a GMT a anticorpilor neutralizanți în grupul de tratament cu EVUSHELD până în ziua 169 comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo: creștere de 16, 14, 22, 18 și 5,3 ori comparativ cu placebo în ziua 6, 15, 29, 85 și, respectiv, 169.

În studiul PROVENT, după administrarea unei singure doze de EVUSHELD (150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab) au fost detectați anticorpi determinați de administrarea tratamentului anti-tixagevimab, anti-cilgavimab și anti-EVUSHELD la 7,6% (234/3085), 11,3% (341/3024) și 13,1% (403/3086) dintre participanții la care s-a administrat EVUSHELD și care au putut fi evaluați pentru

ADA.

În studiul TACKLE, după o singură doză EVUSHELD (300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab), au fost detectați anticorpi anti-tixagevimab, anti-cilgavimab și anti-EVUSHELD apăruți în legătură cu tratamentul la 7,3% (27/372), 12,7% (46/363) și 14,5% (54/373) dintre participanții evaluabili cu

ADA.

Nu au fost observate dovezi ale asocierii ADA cu vreun impact asupra FC sau siguranței.

Profilaxia COVID-19

PROVENT a fost un studiu clinic de fază III, randomizat (2:1), dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat EVUSHELD în profilaxia COVID-19 pre-expunere la persoane adulte cu vârsta ≥18 ani.

Participanții înrolați au fost considerați ca având un risc crescut de răspuns inadecvat la imunizarea activă (din cauza vârstei ≥60 de ani, comorbidităților, bolilor cronice preexistente, statusului de imunitate compromisă sau intoleranței la vaccinare) sau un risc crescut de infectare cu SARS-CoV-2 (din cauza locului sau a circumstanțelor în care se aflau la momentul înrolării, de exemplu, personal din domeniul sănătății, inclusiv personalul din centrele de îngrijire pe termen lung, cei care lucrează în medii industriale cu risc crescut sau cei care locuiesc în zone cu densitate ridicată a populației, inclusiv studenții din cămine și personalul din unitățile militare). Participanților li s-au administrat dozele de 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab sau placebo, sub forma a două injecții intramusculare. Din studiu au fost excluși participanții cu antecedente de infecție cu SARS-CoV-2 confirmată în laborator sau cu titru pozitiv al anticorpilor anti-SARS-CoV-2 la screening.

Datele demografice inițiale au fost bine echilibrate între brațele de tratament cu EVUSHELD și cel cu administrare de placebo. Vârsta mediană a fost 57 de ani (cu 24% dintre participanți cu vârsta de 65 de ani sau peste și 4% dintre participanți cu vârsta de 75 de ani sau peste), 46% dintre participanți au fost femei, 73% au fost caucazieni, 3% au fost asiatici, 17% au fost negri/afro-americani și 15% au fost hispanici/latino. Dintre cei 5197 de participanți, 78% aveau comorbidități sau caracteristici inițiale asociate cu un risc crescut de COVID-19 severă, inclusiv obezitate (42%), diabet zaharat (14%), boală cardiovasculară (8%), cancer, inclusiv istoric de cancer (7%), boală pulmonară obstructivă cronică (5%), boală renală cronică (5%), boală hepatică cronică (5%), utilizarea de medicamente imunosupresoare (3%) și boală imunosupresoare (<1%).

Analiza primară a inclus 5172 de participanți cu rezultat negativ la testul RT-PCR pentru SARS-CoV-2 la momentul inițial, dintre care la 3441 s-a administrat EVUSHELD și la 1731 s-a administrat placebo. EVUSHELD a redus semnificativ (valoare p <0,001) riscul de boală simptomatică cu rezultat pozitiv la testul RT-PCR pentru SARS-CoV-2 (COVID-19), în comparație cu placebo (Tabelul 4).

Durata mediană de urmărire după administrare a fost de 83 de zile.

Tabelul 4 Incidența COVID-19 N Număr de Reducerea riscului evenimentea, n (%) relativ, % (IÎ 95%)

EVUSHELDb 3441 8 (0,2%) 77% (46, 90)

Placebo 1737 (1,0%)

IÎ = interval de încredere, N = numărul de pacienți care au participat la analiză. a Criteriul principal de evaluare, un participant a fost definit ca fiind un caz de COVID-19 dacă primele simptome cu rezultat pozitiv la textul RT-PCR pentru SARS-CoV-2 au apărut după administrare și înainte de ziua 183. b 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab.

Eficacitatea a fost consecventă în subgrupurile predefinite, inclusiv în ceea ce privește vârsta, sexul, etnia și comorbiditățile inițiale sau caracteristicile asociate cu un risc crescut de boală COVID-19 severă.

În rândul participanților la care s-a administrat EVUSHELD nu au existat evenimente severe/critice asociate COVID-19 (definite ca boală simptomatică cu rezultat pozitiv la testul RT-PCR pentru

SARS-CoV-2, cel puțin cu pneumonie [febră, tuse, tahipnee sau dispnee și infiltrate pulmonare] sau hipoxie [SpO2 <90% în aerul respirat și/sau detresă respiratorie severă] și un scor de 5 sau mai mare pe

Scala OMS a progresiei clinice), față de un eveniment (0,1%) apărut în grupul la care s-a administrat placebo.

A fost stabilit un moment suplimentar limită pentru colectarea datelor pentru a furniza analize post-hoc actualizate privind siguranța și eficacitatea; durata mediană de urmărire a fost de 6,5 luni pentru participanții din ambele brațe, de tratament cu EVUSHELD și administrare de placebo. Reducerea riscului relativ de boală simptomatică cu rezultat pozitiv la testul RT-PCR pentru SARS-CoV-2 a fost de 83% (IÎ 95% 66, 91), cu 11/3 441 (0,3%) evenimente în brațul de tratament cu EVUSHELD și 31/1 731 (1,8%) evenimente în brațul cu administrare de placebo, a se vedea Figura 1). În rândul participanților tratați cu EVUSHELD nu au existat evenimente severe/critice de COVID-19, comparativ cu cinci evenimente în rândul participanților la care s-a administrat placebo.

În analizele exploratorii ale tuturor participanților cărora li s-a administrat EVUSHELD sau placebo, inclusiv a celor 25 participanți care ulterior că au fost depistați ca aveau test SARS-CoV-2 RT-PCR pozitiv la momentul inițial, reducerea riscului relativ de boală simptomatică cu test SARS CoV 2 RT

PCR pozitiv a fost de 78% (IÎ 95% 59, 88), cu 14/3 460 (0,4%) evenimente în brațul de tratament cu

EVUSHELD și 31/1 737 (1,8%) evenimente în brațul cu administrare de placebo, la o urmărire mediană de 6,5 luni.

Figura 1 Kaplan Meier: Incidența cumulativă a bolii COVID-19 simptomatice 150 mg tixagevimab + 150 mg cilgavimab

Placebo

Timp (zile)

Număr de participanți la risc

EVUSHELD

Placebo

Variantele predominante ale SARS-CoV-2 aflate în circulație în perioada de timp reprezentată în figura 1 au fost Alfa, Beta, Gama, Epsilon și Delta. Pe baza incidenței evenimentelor care fac parte din criteriul principal de evaluare, durata eficacității a fost de 6 luni.

Tratamentul COVID-19 ușoară până la moderată

TACKLE a fost un studiu clinic de fază III, randomizat (1:1), dublu-orb, controlat cu placebo, care a studiat EVUSHELD pentru tratamentul pacienților adulți cu COVID-19 ușoară până la moderată. În studiu au fost înrolate persoane care nu au fost vaccinate pentru COVID-19, care nu au fost spitalizate pentru efectuarea tratamentului COVID-19 și care prezentau cel puțin 1 sau mai multe simptome de

COVID-19, cu severitate cel puțin ușoară. Tratamentul a fost inițiat în decurs de 3 zile de la obținerea rezultatului pozitiv pentru infecție virală cu SARS-CoV-2 și în ≤7 zile de la debutul simptomelor de

COVID-19. Pacienților li s-a administrat tratamentul standard împreună cu tixagevimab 300 mg și cilgavimab 300 mg (N = 413) sau placebo (N = 421), utilizate sub forma a două injecții intramusculare separate. Participanții au fost stratificați în funcție de timpul de la debutul simptomelor (≤5 zile versus >5 zile) și de riscul de evoluție la COVID-19 severă (risc crescut versus risc scăzut).

Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii au fost bine echilibrate între grupurile cu tratament și administrare de placebo. La momentul inițial, vârsta mediană a fost de 46 de ani (cu 13% dintre subiecți în vârstă de 65 de ani sau peste), 50% dintre participanți erau de sex feminin, 62% erau caucazieni, 5,6% erau asiatici, 4,0% erau afro-americani și 52% erau hispanici/latino. Majoritatea participanților (84%) au fost sero-negativi la momentul inițial, iar 90% au fost considerați ca având risc mai mare de progresie la COVID-19 severă, definit prin vârsta de 65 de ani sau peste la momentul randomizării sau vârsta <65 de ani și cel puțin o afecțiune medicală sau alt factor care îi clasifica ca fiind cu risc mai mare de progresie la COVID-19 severă. Comorbiditățile cu risc crescut au inclus:

obezitate (IMC ≥ 30) (43%), fumător (actual sau anterior) (40%), hipertensiune arterială (28%), boli pulmonare cronice sau astm bronșic moderat sau sever (12%), diabet zaharat (12%), boli cardiovasculare (inclusiv antecedente de accident vascular cerebral) (9%), status de imunocompromis (din cauza transplantului de organ solid, transfuziilor de sânge sau transplantului de măduvă osoasă, imunodeficiențelor, infecției cu HIV, utilizării de corticosteroizi sau altor medicamente imunosupresoare) (5%), cancer (4%), boală cronică de rinichi (2%) sau afectare hepatică cronică (2%).

La momentul inițial, 88% dintre pacienți aveau scor 2 și 12% aveau scor 3 pe scala OMS de progresie clinică a COVID-19, durata mediană a simptomelor înainte de tratament fiind de 5 zile.

Incidență cumulativă (%)

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost un criteriu compus din progresia la COVID-19 severă sau deces de orice cauză până în Ziua 29 la participanții care au utilizat tratament în decurs de 7 zile de la debutul simptomelor și care nu au fost spitalizați la momentul inițial. COVID-19 severă a fost caracterizată fie prin pneumonie (febră, tuse, tahipnee sau dispnee și infiltrate pulmonare observate la radiografia toracică sau la tomografia computerizată pulmonară), fie prin hipoxemie (SpO2 <90% în aerul respirat și/sau detresă respiratorie severă) și scor egal cu 5 sau mai mare pe scala

OMS de progresie clinică a COVID-19. EVUSHELD a demonstrat reducerea semnificativă statistic a numărului de cazuri de COVID-19 severă sau de deces de orice cauză, comparativ cu placebo (Tabelul 5). Având în vedere dimensiunea mică a eșantionului, nu se poate trage nicio concluzie cu privire la eficacitatea la pacienții seropozitivi.

Tabelul 5 Incidența COVID-19 severă sau a decesului de orice cauză până în Ziua 29

Populație Tratament N Număr de Reducerea Valorea evenimente, riscului p a n (%) relativ, % (IÎ 95% )

Pacienți nespitalizați EVUSHELDb 407 18 (4,4%) cărora li s-a administrat doza la ≤7 zile de la 50% (15, 71) p = 0,010 debutul simptomelor Placebo 415 37 (8,9%) (FASm)

Toți participanții EVUSHELDb 446 24 (5,4%) randomizați, inclusiv 42% (5, 64) p = 0,028 pacienții spitalizați și nespitalizați (FAS) Placebo 444 41 (9,2%)

IÎ = interval de încredere, N = număr de participanți incluși în analiză, FASm = set complet de analiză modificat, FAS = set complet de analiză.

a. Rezultatele unui test CMH stratificate în funcție de timpul de la debutul simptomelor (≤ 5 vs. > 5 zile) și de riscul de progresie la COVID-19 severă (ridicat sau scăzut).

b. 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab.

Datele de răspuns lipsă nu au fost imputate.

Reducerea riscului relativ a fost de 67% (IÎ 95% 31, 84) la pacienții nespitalizați cărora li s-a administrat doza în decurs de 5 zile de la debutul simptomelor (p= 0,002).

Rezultatele cu privire la criteriul compus au fost determinate de incidența COVID-19 severă. Până în

Ziua 29 au fost raportate 7 decese, 3 în brațul de tratament cu EVUSHELD și 4 în brațul cu administrare de placebo. Din cele 7 cazuri de deces, 2 nu au fost legate de COVID-19. Ambele au fost în grupul de tratament cu EVUSHELD și au fost luate în calcul pentru criteriul principal compus.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu EVUSHELD la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în profilaxia și tratamentul bolii COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica tixagevimab și a cilgavimab este comparabilă, liniară și proporțională cu doza în intervalul de valori de doze cuprinse între 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab și 1500 mg tixagevimab și 1500 mg cilgavimab, după o singură administrare intravenoasă. Analiza datelor de FC populațională de la voluntarii sănătoși și pacienții înrolați în trei studii de fază III, care au evaluat tixagevimab și cilgavimab ca profilaxie pre-expunere (PROVENT), profilaxie post-expunere (STORMCHASER) și tratamentul pacienților adulți cu infecție COVID-19 ușoară sau moderată (TACKLE), precum și datele din alte cinci studii suplimentare de fază I și II în care s-au administrat intramuscular doze cuprinse între 300 mg (150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab) și 600 mg (300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab) și intravenos doze cuprinse între 300 mg (150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab) și 3000 mg (1500 mg tixagevimab și 1500 mg cilgavimab) susține acțiunea tratamentului cu tixagevimab, cilgavimab și EVUSHELD proporțională cu doza.

Pe baza modelului de FC populațională, după administrarea intramusculară a unei singure doze de 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab, valoarea mediană predictibilă (interval de predictibilitate [IP] 90%) a concentrației plasmatice maxime (Cmax) pentru EVUSHELD a fost 26,9 µg/ml (IP 90%:

12,6-53,7), timpul median în care a fost atins Cmax (Tmax) fiind de 19 zile (IP 90%: 5-45).

După o singură doză de 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab administrată intramuscular, Cmax predictibilă pentru EVUSHELD a fost 53,9 µg/ml (IP 90%: 25,2-107,3), care a fost atinsă după un

Tmax median de 19 zile (IP 90%: 5-46).

Biodisponibilitatea absolută estimată a fost 67,1% pentru EVUSHELD, 61,5% pentru tixagevimab și 65,8% pentru cilgavimab.

Pe baza modelului FC, volumul central de distribuție a fost 3,17 l pentru tixagevimab și 3,52 l pentru cilgavimab. Volumul periferic de distribuție a fost 1,77 l pentru tixagevimab și 1,82 l pentru cilgavimab.

Se așteaptă ca tixagevimab și cilgavimab să fie degradate în peptide de dimensiuni mici și aminoacizii componenți, prin căi catabolice, similar anticorpilor IgG endogeni.

Clearance-ul (Cl) median (IÎ 95%) a fost de 0,050 (0,049-0,052) l/zi pentru EVUSHELD, 0,046 (0,044-0,047) l/zi pentru tixagevimab și de 0,052 (0,049-0,054) l/zi pentru cilgavimab, cu variabilitate interindividuală de 43%, 41% și, respectiv, 44%. Valoarea mediană estimată (a 5-a și a 95-a percentilă) a timpului de înjumătățire plasmatică terminal prin eliminare a fost de 79 (46-101) de zile pentru EVUSHELD, 81 (49-106) de zile pentru tixagevimab și de 78 (49-97) de zile pentru cilgavimab.

În urma administrării intramusculare a unei singure doze de 150 mg tixagevimab și 150 mg cilgavimab, concentrația plasmatică mediană predictibilă de EVUSHELD a fost de 24,5 µg/ml (IP 90%: 11,8-44,8) în ziua 29 și 6,2 µg/ml (IP 90%: 1,8-14,7) în ziua 183.

În urma administrării intramusculare a unei singure doze de 300 mg tixagevimab și 300 mg cilgavimab, concentrația plasmatică mediană prezisă de EVUSHELD a fost de 49,1 µg/ml (IP 90%:

23,6-89,5) în ziua 29 și 12,5 µg/ml (IP 90%: 3,6-29,3) în ziua 183.

Nu a existat nicio diferență relevantă clinic privind clearance-ul tixagevimab sau cilgavimab între participanții cu COVID-19 înrolați în studiul TACKLE și cei înrolați în studiile de profilaxie.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a evalua efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii tixagevimab și cilgavimab.

Tixagevimab și cilgavimab nu sunt eliminate intacte în urină, astfel că nu se așteaptă ca insuficiența renală să afecteze semnificativ expunerea la tixagevimab și cilgavimab. În mod similar, nu se așteaptă ca dializa să aibă un impact asupra proprietățiilor farmacocinetice ale tixagevimab și cilgavimab.

Pe baza analizei FC populaționale, nu există nicio diferență în ceea ce privește clearance-ul tixagevimab și cilgavimab la pacienții cu insuficiență renală (evaluată prin valorile inițiale ale RFG estimată și ale clearance-ului creatininei), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. În modelul de FC populațională nu a fost inclus un număr suficient de participanți cu insuficiență renală severă pentru a putea stabili concluzii.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a examina efectele insuficienței hepatice asupra proprietăților farmacocinetice ale tixagevimab și cilgavimab. Se așteaptă ca impactul insuficienței hepatice asupra FC tixagevimab și cilgavimab să fie scăzut.

Se așteaptă ca tixagevimab și cilgavimab să fie catabolizate de mai multe țesuturi prin degradare proteolitică în aminoacizi și reciclare în alte proteine, prin urmare nu se așteaptă ca insuficiența hepatică să afecteze expunerea la tixagevimab și cilgavimab.

Dintre participanții incluși în analiza datelor cumulate de FC, 17,6% (N= 871) aveau vârsta de 65 de ani și peste și 3,2% (N= 156) aveau vârsta de 75 de ani și peste. Nu există nicio diferență semnificativă clinic în ceea ce privește FC tixagevimab și cilgavimab la subiecții geriatrici (≥65 de ani), în comparație cu indivizii mai tineri.

Nu a fost evaluată FC tixagevimab și cilgavimab la persoanele cu vârsta <18 ani.

Utilizând modelul și simularea FC populațională, se preconizează că schema terapeutică recomandată va avea ca rezultat expuneri serice comparabile la tixagevimab și cilgavimab la adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste cu greutatea de cel puțin 40 kg, similare cu cele observate la adulți, deoarece în studiile clinice care au evaluat profilaxia și tratamentul au fost incluși adulți cu greutate corporală similară.

Pe baza analizei FC populaționale, s-a observat o scădere a concentrației plasmatice maxime și a concentrației la 6 luni de EVUSHELD odată cu creșterea greutății corporale. Concentrația plasmatică maximă și concentrația plasmatică la 6 luni la un adult cu greutatea >108 kg (percentila 87,5) au fost estimate a fi cu aproximativ 24% mai mici, comparativ cu cele obținute la un adult cu o greutate de 81 kg (mediana).

Pe baza unei analize FC populaționale, sexul, vârsta, rasa, etnia, bolile cardiovasculare, diabetul și statusul de imunitate compromisă nu au avut niciun efect clinic relevant asupra FC tixagevimab și cilgavimab.

Nu au fost efectuate studii care să evalueze carcinogeneza sau apariția mutațiilor și nici studii de toxicitate asupra funcției de reproducere cu tixagevimab și cilgavimab.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun pericol special pentru om pe baza studiilor de legare tisulară și a unui studiu de toxicitate cu doză unică la maimuțele cynomolgus, inclusiv evaluarea datelor farmacologice de siguranță și a tolerabilității locale.

Potențialul tixagevimab și al cilgavimab de a media pătrunderea virală dependentă de anticorpi a fost evaluat în celule Raji care exprimă FcγRII, incubate împreună cu virus recombinant pseudotipat cu glicoproteina Spike SARS-CoV-2, cu concentrații de anticorpi la un interval de 6,6 nM (1 µg/ml) până la 824 pM (125 ng/ml). Tixagevimab, cilgavimab și combinația acestora nu au mediat pătrunderea pseudovirusului în aceste celule.

Potențialul de accentuare a infecției a fost evaluat, de asemenea, pe un model de SARS-CoV-2 la primate non-umanoide, prin utilizarea EVUSHELD. Administrarea intravasculară înainte de inocularea virusului a determinat ameliorarea dependentă de doză a tuturor rezultatelor măsurate (ARN viral total în plămâni sau în mucoasa nazală, niveluri virale infecțioase în plămâni pe baza măsurătorilor TCID50, precum și apariția leziunilor și patologiei pulmonare pe baza analizelor histologice). Nu s-a observat nicio dovadă de intensificare a bolii, la nicio doză evaluată, inclusiv la doze sub-neutralizatoare de până la 0,04 mg/kg.

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacon sigilat 3 ani

Seringile pregătite trebuie administrate imediat. Dacă administrarea imediată nu este posibilă, timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării și înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 4 ore, la 2ºC până la 25ºC.

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela.

A nu se agita.

Pentru condițiile de păstrare după deschiderea flaconului și pregătirea seringilor, vezi pct. 6.3.

Flacon cu tixagevimab 1,5 ml de soluție injectabilă într-un flacon din sticlă transparentă, închis cu un dop elastomeric din clorobutil, sigilat cu un capac rabatabil din aluminiu, de culoare gri închis.

Flacon cu cilgavimab 1,5 ml de soluție injectabilă într-un flacon din sticlă transparentă, închis cu un dop elastomeric din clorobutil, sigilat cu un capac rabatabil din aluminiu, de culoare albă.

Mărimi de ambalaj: fiecare cutie conține 2 flacoane - 1 flacon cu tixagevimab și 1 flacon cu cilgavimab.

Acest medicament trebuie manipulat de către un profesionist din domeniul sănătății, folosind o tehnică aseptică, pentru a asigura sterilitatea fiecărei doze.

Se inspectează vizual flacoanele pentru detectarea particulelor și a modificărilor de culoare. Atât tixagevimab, cât și cilgavimab sunt soluții transparente până la opalescente, incolore până la galben pal. Se elimină flacoanele dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau dacă se observă particule vizibile. A nu se agita flacoanele.

Fiecare doză de tixagevimab și cilgavimab trebuie extrasă separat, în două seringi, urmând a fi administrate intramuscular în doi mușchi diferiți, de preferat în mușchii gluteali.

Pentru condițiile de păstrare a seringilor pregătite, vezi pct. 6.3.

Orice soluție neutilizată trebuie eliminată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/22/1651/001

Data primei autorizări: 25 martie 2022

Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe pagina de internet a Agenției

Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.