EVUSHELD 150mg+150mg injektionslösung merkblatt medikamente

EVUSHELD 150 mg + 150 mg Injektionslösung

Jeder Umkarton enthält zwei Durchstechflaschen:

Jede Durchstechflasche mit Tixagevimab enthält 150 mg Tixagevimab in 1,5 ml (100 mg/ml).

Jede Durchstechflasche mit Cilgavimab enthält 150 mg Cilgavimab in 1,5 ml (100 mg/ml).

Tixagevimab und Cilgavimab werden in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) durchrekombinante DNA-Technologie hergestellt.

Jede Durchstechflasche mit Tixagevimab enthält 0,6 mg Polysorbat 80.

Jede Durchstechflasche mit Cilgavimab enthält 0,6 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis opaleszente, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,0.

EVUSHELD wird angewendet zur Präexpositionsprophylaxe einer Coronavirus-19-Erkrankung(coronavirus disease 2019, COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mitmindestens 40 kg Körpergewicht (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

EVUSHELD wird angewendet zur Behandlung einer Coronavirus-19-Erkrankung bei Erwachsenenund Jugendlichen (ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht), die keine zusätzliche

Sauerstoffzufuhr benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von

COVID-19 besteht (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

EVUSHELD muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Die Anwendung sollte unter Bedingungen erfolgen, unter denen eine Behandlung schwerer

Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Anaphylaxie, möglich ist. Personen sollten nach der Anwendunggemäß lokaler medizinischer Praxis überwacht werden.

Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg

Körpergewicht beträgt 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab (Tabelle 1), angewendet als zweiseparate, aufeinanderfolgende intramuskuläre Injektionen.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei wiederholter Anwendung vor.

Aufgrund der beobachteten Abnahme der In-vitro-Neutralisationsaktivität ist die Schutzdauer von

EVUSHELD gegen einige Varianten ungewiss (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg

Körpergewicht beträgt 300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab (Tabelle 1), angewendet als zweiseparate, aufeinanderfolgende intramuskuläre Injektionen.

EVUSHELD sollte so schnell wie möglich nach einem positiven Virustest auf SARS-CoV-2 undinnerhalb von 7 Tagen nach Auftreten von COVID-19-Symptomen angewendet werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Tabelle 1 Empfohlene Dosis

Indikation EVUSHELD-Dosis Entnahmevolumen

Anzahl benötigter

Tixagevimab + Antikörperdosis der

Durchstechflaschena

Cilgavimab Durchstechflasche

Tixagevimab 1 Durchstechflasche150 mg + 150 mg 1,5 ml

Präexpositions- 150 mg (dunkelgrauer Verschluss)(1 Packungprophylaxe Cilgavimab 1 Durchstechflasche

EVUSHELD) 1,5 ml150 mg (weißer Verschluss)

Tixagevimab 2 Durchstechflaschen300 mg + 300 mg 3,0 ml300 mg (dunkelgrauer Verschluss)

Behandlung (2 Packungen

Cilgavimab 2 Durchstechflaschen

EVUSHELD) 3,0 ml300 mg (weißer Verschluss)a Jede Durchstechflasche enthält ein Überfüllungsvolumen, um die Entnahme von 150 mg (1,5 ml) zuermöglichen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von EVUSHELD bei Kindern im

Alter von unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zur intramuskulären Injektion.

Tixagevimab und Cilgavimab müssen als zwei separate, aufeinanderfolgende intramuskuläre

Injektionen an verschiedenen Injektionsstellen in zwei verschiedene Muskeln verabreicht werden,vorzugsweise in die Gesäßmuskeln.

Jeder Umkarton enthält zwei Durchstechflaschen:

* Tixagevimab-Injektionslösung (dunkelgrauer Verschluss);

* Cilgavimab-Injektionslösung (weißer Verschluss).

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden nach

Anwendung von EVUSHELD berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Anzeichen und Symptome einerklinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, ist die Anwendungsofort abzubrechen und eine Behandlung mit geeigneten Arzneimitteln und/oder eine unterstützende

Therapie einzuleiten.

In der PROVENT-Studie traten bei mehr Teilnehmern im EVUSHELD-Arm schwerwiegende kardialeoder thromboembolische unerwünschte Ereignisse auf im Vergleich zu denen im Placebo-Arm (1,6 %gegenüber 0,9 %). Die Mehrheit der Teilnehmer hatte kardiovaskuläre Risikofaktoren und/oderkardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese, die das Auftreten solcher Ereignisse erklärenkönnten.

Ein kausaler Zusammenhang zwischen EVUSHELD und diesen Ereignissen wurde nicht festgestellt.

Die Risiken und der Nutzen sollten vor Beginn der Behandlung mit EVUSHELD bei Personen mithohem Risiko für kardiovaskuläre oder thromboembolische Ereignisse abgewogen werden. Die

Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome hingewiesen werden, die auf ein kardiovaskuläres

Ereignis hindeuten (insbesondere Brustschmerzen, Dyspnoe, Unwohlsein, Benommenheit oder

Ohnmacht) und sollten sich unverzüglich an einen Arzt wenden, wenn solche Symptome auftreten.

Wie alle intramuskulären Injektionen sollte EVUSHELD bei Patienten mit Thrombozytopenie odereiner anderen Gerinnungsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Die klinischen Studien mit EVUSHELD wurden durchgeführt, als Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-

Varianten dominierend waren. Zirkulierende SARS-CoV-2-Virusvarianten können mit einer Resistenzgegen monoklonale Antikörper wie Tixagevimab und Cilgavimab assoziiert sein. Die In-vitro-

Neutralisationsaktivität von EVUSHELD gegen SARS-CoV-2-Virusvarianten ist in Tabelle 3dargestellt (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die EVUSHELD prophylaktisch erhalten haben, sollten über die Möglichkeit des Auftretensvon Durchbruchinfektionen informiert werden.

Die Schutzdauer gegen Varianten mit einer beobachteten Abnahme der In-vitro-

Neutralisationsaktivität ist ungewiss.

Die Patienten sollen angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen oder

Symptome von COVID-19 auftreten (zu den häufigsten Symptomen gehören Fieber, Husten,

Müdigkeit und Verlust des Geschmacks- oder Geruchssinns; zu den schwerwiegendsten Symptomengehören Schwierigkeiten beim Atmen oder Kurzatmigkeit, Sprach- oder Mobilitätsverlust,

Verwirrtheit und Brustkorbschmerz).

Bei Entscheidungen über die Anwendung von EVUSHELD zur Behandlung von COVID-19 sollberücksichtigt werden, was über die Merkmale der zirkulierenden SARS-CoV-2-Virusvariantenbekannt ist, einschließlich der geografischen Prävalenz.

COVID-19-Impfstoffe

Eine Präexpositionsprophylaxe mit EVUSHELD ist kein Ersatz für eine Impfung bei Personen, für dieeine COVID-19-Impfung empfohlen wird.

Dieses Arzneimittel enthält 0,6 mg Polysorbat 80 in jeder Durchstechflasche mit Tixagevimab und injeder Durchstechflasche mit Cilgavimab. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es ist nicht zu erwarten, dass EVUSHELD durch Leberenzyme metabolisiert oder über die Nierenausgeschieden wird. Tixagevimab und Cilgavimab werden nicht renal ausgeschieden oder durch

Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) metabolisiert; daher sind Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln, die über die Nieren ausgeschieden werden oder die Substrate, Induktoren oder

Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind, unwahrscheinlich.

Basierend auf einer pharmakokinetischen (PK)-Modellierung hatte eine COVID-19-Impfung nach

Anwendung von EVUSHELD keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von EVUSHELD.

Basierend auf einer PK-Modellierung hatte ein immungeschwächter Zustand keinen klinischrelevanten Einfluss auf die Clearance von EVUSHELD.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tixagevimab und Cilgavimab bei

Schwangeren vor.

Mit Tixagevimab und Cilgavimab wurden keine präklinischen Studien zur Reproduktionstoxizitätdurchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). In Gewebe-Kreuzreaktivitätsstudien mit Tixagevimab und

Cilgavimab unter Verwendung von humanem fötalem Gewebe wurde keine klinisch bedenkliche

Bindung festgestellt. Humane Immunglobulin-G1-(IgG1)Antikörper passieren bekanntermaßen die

Plazenta. Deshalb haben Tixagevimab und Cilgavimab das Potenzial, von der Mutter auf den sichentwickelnden Fötus übertragen zu werden. Der potenzielle Behandlungsnutzen oder das Risiko einesplazentaren Übergangs von Tixagevimab und Cilgavimab auf den sich entwickelnden Fötus ist nichtbekannt.

EVUSHELD sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle

Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Tixagevimab und Cilgavimab in die Muttermilch übergehen. Es ist jedochbekannt, dass maternales IgG während der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch übergeht.

Da Tixagevimab und Cilgavimab direkt auf das Spike-Protein von SARS-CoV-2 abzielen undangesichts der geringen systemischen Resorption nach oraler Einnahme von Antikörpern, kann die

Anwendung von EVUSHELD während der Stillzeit erwogen werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tixagevimab und Cilgavimab auf die menschliche

Fertilität vor. Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in den Tierstudiennicht untersucht.

EVUSHELD hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Phase-III-Entwicklungsprogramm zur Prophylaxe (einschließlich der PROVENT-Studie) habeninsgesamt 4210 erwachsene Teilnehmer 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab alsintramuskuläre Injektion erhalten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %) waren Reaktionen an der

Injektionsstelle (1,6 %) und Überempfindlichkeit (1,0 %).

In der TACKLE-Studie haben insgesamt 452 nicht hospitalisierte erwachsene Patienten mit leichterbis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung 300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab alsintramuskuläre Injektion erhalten. Das Gesamtsicherheitsprofil ähnelte dem, das für die Teilnehmerberichtet wurde, die in den Studien zur Prophylaxe 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimaberhielten. Die häufigste Nebenwirkung (≥ 1 %) war eine Reaktion an der Injektionsstelle (2,4 %).

Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeita

Überempfindlichkeitb Häufig

Anaphylaxiec Selten

Allgemeine Erkrankungen und Injektionsbedingte

Gelegentlich

Beschwerden am Verabreichungsort Reaktiond

Verletzung, Vergiftung und durch Reaktion an der

Häufig

Eingriffe bedingte Komplikationen Injektionsstelleea Die Häufigkeiten basieren auf der Exposition gegenüber 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimabaus den gepoolten Daten der Studien zur Prophylaxe.b Einschließlich der bevorzugten Begriffe Hautausschlag und Urtikaria.c Identifiziert aus Berichten nach Markteinführung/nach Zulassung (siehe Abschnitt 4.4).d Zur Beschreibung der unter dem bevorzugten Begriff Injektionsbedingte Reaktion berichteten Ereignissengehören Kopfschmerzen, Schüttelfrost und Rötung, Beschwerden oder Schmerzen in der Nähe der

Injektionsstelle.e Einschließlich der bevorzugten Begriffe Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der

Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle und Verhärtung an der

Injektionsstelle.

Für Kinder und Jugendliche < 18 Jahren liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Tixagevimab und Cilgavimab. Die

Behandlung einer Überdosierung sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen,einschließlich der Überwachung der Vitalparameter und der Beobachtung des klinischen Zustandesdes Patienten.

In klinischen Studien wurden intramuskuläre Dosen von jeweils bis zu 300 mg Tixagevimab und

Cilgavimab und intravenöse Dosen von jeweils bis zu 1500 mg Tixagevimab und Cilgavimab ohnedosislimitierende Toxizität verabreicht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline, antivirale monoklonale

Antikörper, ATC-Code: J06BD03

Tixagevimab und Cilgavimab sind zwei rekombinante humane monoklonale IgG1-Antikörper mit

Aminosäuresubstitutionen in den Fc-Regionen zur Verlängerung der Antikörper-Halbwertszeit undzur Reduzierung der Antikörper-Effektorfunktion und des potenziellen Risikos einerantikörperabhängigen Krankheitsverstärkung (siehe Abschnitt 5.3). Tixagevimab und Cilgavimabkönnen gleichzeitig an nicht überlappende Regionen der Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne(-RBD) von SARS-CoV-2 binden. Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination binden an das

Spike-Protein mit Gleichgewichtsdissoziationskonstanten von KD= 2,76 pM, 13,0 pM bzw. 13,7 pM,was dessen Interaktion mit dem menschlichen ACE2-Rezeptor blockiert, wodurch es wiederum zueiner Blockade des Viruseintritts kommt. Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination blockiertendie RBD-Bindung an den humanen ACE-2-Rezeptor mit IC50-Werten von 0,32 nM (48 ng/ml),0,53 nM (80 ng/ml) bzw. 0,43 nM (65 ng/ml).

Tixagevimab, Cilgavimab und ihre Kombination neutralisierten SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020

Isolat) mit EC50-Werten von 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) bzw. 65,9 pM (10 ng/ml) ineinem SARS-CoV-2-Virus-Neutralisationsassay an Vero-E6-Zellen. Diese In-vitro-Werte korrelierenmit klinisch wirksamen In-vivo-Serumkonzentrationen von 2,2 µg/ml von EVUSHELD.

SARS-CoV-2 oder rekombinantes vesikuläres Stomatitis-Virus, das das SARS-CoV-2-Spike-Proteinkodiert (Pseudovirus), wurden in Zellkulturen bei Vorhandensein von Tixagevimab oder Cilgavimabeinzeln oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination seriell passagiert. Escape-Variantenwurden nach der Passage mit Cilgavimab identifiziert, aber nicht mit Tixagevimab oder Tixagevimabund Cilgavimab in Kombination.

In Neutralisationstests mit rekombinanten SARS-CoV-2-Pseudoviren, die individuelle Spike-

Substitutionen aufwiesen, die in zirkulierendem SARS-CoV-2 identifiziert wurden, umfassten

Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab allein solche mit F486S (> 600-fach) und F486V (121- bis 149-fach) und Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber

Cilgavimab allein umfassten solche mit R346I (> 200-fach), K444E (> 200-fach), K444Q (> 200-fach)und K444R (> 200-fach).

Die Neutralisationsaktivität von EVUSHELD gegen Pseudovirus- und/oder Lebendvirus-

SARS-CoV-2-Variantenstämme ist in Tabelle 3 dargestellt.

Die Datenerhebung dauert noch an, um besser zu verstehen, wie geringe Aktivitätsreduktionen, die inauthentischen SARS-CoV-2- oder pseudotypisierten VLP-Assays beobachtet werden, mit denklinischen Ergebnissen korrelieren können.

Tabelle 3 Pseudovirus- und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für

SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimabzusammen

Pango-

Getestete Vielfaches der Abnahme der

Abstammung mit IC50 (ng/ml)charakteristische Anfälligkeit a

Spike-Protein-

RBD-Substitutionen

Substitutionen

Pseudovirus b Lebendvirus c Pseudovirus b Lebendvirus c

Besorgniserregende Varianten

B.1.1.7 (Alpha,

N501Y 1,0-5,2 0,5-1,4 1,1-9,0 4-39,5

UK)

B.1.351 (Beta,

K417N:E484K:N501Y 2,5-5,5 0,9-3,8 5,6-11,4 6,5-256

Südafrika)

P.1 (Gamma,

K417T:E484K:N501Y 0,8-1,7 0,4-2,0 1,8-2,7 3,2-8

Brasilien)

B.1.617.2 (Delta,

L452R:T478K 1-1,2 0,6-1,0 1,9-2,2 3-7,5

Indien)

AY.1/AY.2 (Delta

K417N:L452R:T478K 1,0 NB 1,9 NB[+K417N], Indien)

G339D:S371L:S373P:

S375F:K417N:N440K:

B.1.1.529 Omikron,

G446S:S477N:T478K: 132-183 d 12-30 d 51-277 d 147-278 d

BA.1 (Botswana)

E484A:Q493R:G496S:

Q489R:N501Y:Y505H

G339D:R346K:S371L:

S373P: S375F:K417N:

Omikron BA.1.1 N440K:G446S:S477N:424 d 176 d 466 d 1147 d(Mehrere Länder) T478K:E484A:Q493R:

G496S:Q489R:N501Y:

Y505H

G339D:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

R408S:K417N:N440K:

Omikron BA.2

S477N: T478K:E484A: 3,2 5,4 9,8 35(Mehrere Länder)

Q493R:Q498R:N501Y:

Y505H:H655Y:N679K:P681H:N764K

G339D:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

Omikron BA.2.12.1 R408S:K417N:N440K:5 NB 10,7 NB(USA) L452Q:S477N:T478K:

E484A:Q493R:Q498R:

N501Y:Y505H

G339H:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

Omikron BA.2.75 R408S:K417N:N440K:2,4-15 NB 1,2-14 NB(Indien) G446S:N460K:S477N:

T478K:E484A:Q498R:

N501Y:Y505H

Pango-

Getestete Vielfaches der Abnahme der

Abstammung mit IC50 (ng/ml)charakteristische Anfälligkeit a

Spike-Protein-

RBD-Substitutionen

Substitutionen

Pseudovirus b Lebendvirus c Pseudovirus b Lebendvirus c

Omikron BA.2.75.2 BA.2.75:R346T:F486S>5000 e NB >10 000 e NB(Indien)

G339D:S371F:S373P:

S375F:D405N:K417N:

Omikron BA.3

N440K:G446S:S477N: 16 NB 34,5 NB(Mehrere Länder)

T478K:E484A:Q493R:

Q498R:N501Y:Y505H

G339D:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

Omikron BA.4 R408S:K417N:N440K:33-65 d NB 65-69,4 d NB(Mehrere Länder) L452R:S477N:T478K:

E484A:F486V:Q498R:

N501Y:Y505H

G339D:R346T:S371F:

S373P:S375F:T376A:

Omikron BA.4.6 D405N:R408S:K417N:>1000 e NB >1000 e NB(USA) N440K:L452R:S477N:

T478K:E484A:F486V:

Q498R:N501Y:Y505H

G339D:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

Omikron BA.5 R408S:K417N:N440K:33-65 d 2,8-16 d 65-69,4 d 56,6-229 d(Mehrere Länder) L452R:S477N:T478K:

E484A:F486V:Q498R:

N501Y:Y505H

Omikron BF.7

BA.4:R346T >5000 e NB >10 000 e NB(USA/Belgien)

G339H:R346T:L368I:

S371F:S373P:S375F:

T376A:D405N:R408S:

Omikron BJ.1 K417N:N440K:V445P:228-424 NB 228-848 NB(Mehrere Länder) G446S:S477N:T478K:

V483A:E484A:F490V:

Q493R:Q498R:N501Y:

Y505H

Omikron BQ.1

BA.5:K444T:N460K >2000 e NB >10 000 e NB(Nigeria)

Omikron BQ.1.1 BA.5:R346T:K444T:N>2000 e NB >10 000 e NB(Mehrere Länder) 460K

Pango-

Getestete Vielfaches der Abnahme der

Abstammung mit IC50 (ng/ml)charakteristische Anfälligkeit a

Spike-Protein-

RBD-Substitutionen

Substitutionen

Pseudovirus b Lebendvirus c Pseudovirus b Lebendvirus c

G339D:R346T:K356T:

S371F:S373P:S375F:D405N:R408S:K417N:N

Omikron BN.1440K:G446S: 68 NB 61-68 NB(Mehrere Länder)

N460K:S477N:T478K:

E484A:F490S:Q493R:

Q498R:Y505H

G339H:R346T:L368I:S371F:S373P:S375F:T376A:D405N:R408S:K4

Omikron XBB 17N:N440K:>1400 e NB >1600 e NB(Mehrere Länder) V445P:G446S:N460K:

S477N:T478K:E484A:

F486S:F490S:Q498R:

N501Y:Y505H

T19I:del24-26:A27S:V83A:

G142D:Y144-:H146Q:

Q183E:V213E:G252V:

G339H:

R346T:L368I:S371F:S373P:

S375F:T376A:D405N:

XBB.1 (Mehrere

R408S:K417N:N440K: >5000 e NB >10 000 e NB

Länder)

V445P:

G446S:N460K:S477N:

T478K:E484A:F486S:

F490S:Q498R:N501Y:

Y505H:D614G:

H655Y:N679K:P681H:

N764K:D796Y:Q954H: N969K

G339H:R346T:L368I:

S371F:S373P:S375F:

T376A:D405N:R408S:

Omikron XBB.1.5 K417N:N440K:V445P:>5000 e NB >10 000 e NB(Mehrere Länder) G446S:N460K:S477N:

T478K:E484A:F486S:

F490S:Q498R:N501Y:

Y505H

Pango-

Getestete Vielfaches der Abnahme der

Abstammung mit IC50 (ng/ml)charakteristische Anfälligkeit a

Spike-Protein-

RBD-Substitutionen

Substitutionen

Pseudovirus b Lebendvirus c Pseudovirus b Lebendvirus c

T19I:del24-26:A27S:V83A:

G142D:Y144-:H146Q:

E180V:Q183E:V213E:

G252V:

G339H:R346T:L368I:S371F:S373P:S375F:T3

Omikron XBB.1.16 76A:D405N:R408S:K4>5000 e NB >10 000 e NB(Indien) 17N:N440K:

V445P:G446S:N460K:

S477N:T478R:E484A:

F486P:F490S:Q498R:

N501Y:Y505H:

D614G:H655Y:N679K:P681H:N764K:D796Y:Q954H: N969K

Omikron

XBB.1.5.10/EG.5 XBB.1.5:F456L >5000 e NB 10 000 e NB(Mehrere Länder)

Omikron EG.5.1

XBB.1.5:Q52H:F456L >5000 e NB 10 000 e NB(Mehrere Länder)

T19I:R21T:L24-:P25-:

P26-:A27S:S50L:H69-:V70-:V127F:G142D:

Y144-:F157S:R158G:

N211-:L212I:V213G:L216F:

H245N:A264D:I332V:

G339H:

K356T:S371F:S373P:S375F:T376A:R403K:D405N:

Omikron BA.2.86 R408S:K417N:N440K:>5000 e NB >10 000 e NB(Mehrere Länder) V445H:G446S:N450D:

L452W:N460K:S477N:

T478K:N481K:V483-:

E484K:F486P:Q498R:

N501Y:

Y505H:E554K:A570V:

D614G:P621S:H655Y:

I670V:N679K:P681R:

N764K:

D796Y:S939F:Q954H:

N969K:P1143L

Pango-

Getestete Vielfaches der Abnahme der

Abstammung mit IC50 (ng/ml)charakteristische Anfälligkeit a

Spike-Protein-

RBD-Substitutionen

Substitutionen

Pseudovirus b Lebendvirus c Pseudovirus b Lebendvirus c

T19I:R21T:L24-:P25-:

P26-:

A27S:S50L:H69-:V70-:

V127F:G142D:Y144-:

F157S:R158G:N211-:L212I:V213G:L216F:H245N:A264D:I332V:G339H:K356T:S371F:S373P:S375F:T376A:R403

K:

Omikron JN.1 D405N:R408S:K417N:>5000 e NB >10 000 e NB(Mehrere Länder) N440K:V445H:G446S:

N450D:L452W:L455S:

N460K:S477N:T478K:

N481K:V483-:E484K:

F486P:Q498R:N501Y:

Y505H:

E554K:A570V:D614G:

P621S:H655Y:I670V:

N679K:

P681R:N764K:D796Y:

S939F:Q954H:N969K:

P1143La Bereich reduzierter In-vitro-Wirkstärke über mehrere Sets von gleichzeitig auftretenden Substitutionenund/oder Testlabors mit forschungsgeeigneten Assays; mittleres Vielfaches der halbmaximaleninhibitorischen Konzentration (IC50) des monoklonalen Antikörpers, die für eine 50%ige Reduktion der

Infektion im Vergleich zum Wildtyp-Referenzstamm erforderlich ist.b Pseudoviren, die das gesamte SARS-CoV-2-Spike-Varianten-Protein und einzelne charakteristische

Spike-Substitutionen außer L452Q exprimieren, wurden getestet, einschließlich Alpha (+L455F, E484K,

F490S, Q493R und/oder S494P) und Delta (+K417N) mit zusätzlichen angegebenen RBD-Substitutionen,die innerhalb dieser Abstammungslinien nicht mehr oder in extrem niedrigen Konzentrationennachgewiesen wurden.c Authentisches SARS-CoV-2, das die gesamte Spike-Proteinvariante exprimiert, wurde getestet,einschließlich Alpha (+E484K oder S494P), mit zusätzlichen angegebenen RBD-Substitutionen, dieinnerhalb dieser Abstammungslinien nicht mehr oder in extrem geringen Konzentrationen nachgewiesenwerden.d Die Schutzdauer gegen diese Variante ist ungewiss.e Es ist unwahrscheinlich, dass Tixagevimab und Cilgavimab zusammen gegen diese Variante wirksamsind.

NB, nicht bestimmt; RBD, Rezeptor-Bindungsdomäne.

Es ist nicht bekannt, wie Daten zur Neutralisationsanfälligkeit von Pseudovirus oder authentischem

SARS-CoV-2 mit dem klinischen Ergebnis korrelieren.

In der PROVENT-Studie lagen für 21 Teilnehmer mit symptomatischem COVID-19 (7 erhielten

Tixagevimab und Cilgavimab und 14 erhielten ein Placebo) Sequenzierungsdaten vor, die bei

Arztkonsultationen erhoben wurden. Bei einem Allelanteil von ≥ 25 % waren die am häufigstenbeobachteten besorgniserregenden Varianten oder unter besonderer Beobachtung stehenden Varianten

Alpha (insgesamt 5 Ereignisse, alle im Placebo-Arm) und Delta (insgesamt 7 Ereignisse; 6 im

Placebo-Arm und 1 im EVUSHELD-Arm), wobei auch 7 Sequenzen von ursprünglichen Stämmenbeobachtet wurden (3 bei Placebo und 4 bei EVUSHELD).

Es ist möglich, dass Resistenz-assoziierte Varianten gegenüber Tixagevimab und Cilgavimabzusammen eine Kreuzresistenz gegenüber anderen monoklonalen Antikörpern aufweisen könnten, dieauf die RBD von SARS-CoV-2 abzielen. Tixagevimab und Cilgavimab zusammen behielten ihre

Aktivität gegen Pseudoviren bei, die einzelne SARS-CoV-2-Spike-Substitutionen (E484D/K/Q,

F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V und

Q493K) aufwiesen, die in Neutralisierungs-Escape-Varianten anderer monoklonaler Antikörperidentifiziert wurden, die auf die RBD des SARS-CoV-2-Spike-Proteins abzielten.

In der TACKLE-Studie lagen für 749 Teilnehmer (382 erhielten Tixagevimab und Cilgavimab und367 erhielten Placebo) Sequenzierungsdaten bei Studienbeginn vor. Bei einem Allelanteil von ≥ 25 %war der Anteil der Teilnehmer, die mit besorgniserregenden Varianten oder unter besonderer

Beobachtung stehenden Varianten infiziert waren, zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen,einschließlich der Teilnehmer mit Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda und Mu.

In der PROVENT-Studie waren die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) von neutralisierenden

Antikörpern nach einer intramuskulären Dosis von 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab an

Tag 8, 29, 58, 92, 183 und 366 jeweils 19-, 23-, 18-, 14-, 6- und 3-fach höher als die GMT, die im

Rekonvaleszentenplasma von COVID-19-Patienten gemessen wurden (GMT = 30,8).

In der TACKLE-Studie wurde nach einer intramuskulären Einzeldosis von 300 mg Tixagevimab und300 mg Cilgavimab in der EVUSHELD-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe ein mehr als 5-facher Anstieg der GMT von neutralisierenden Antikörpern bis Tag 169 beobachtet: jeweils 16-, 14-,22-, 18- und 5,3-fach höher gegenüber Placebo an Tag 6, 15, 29, 85 bzw. 169.

In der PROVENT-Studie wurden nach einer EVUSHELD-Einzeldosis (150 mg Tixagevimab und150 mg Cilgavimab) behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-

EVUSHELD-Antikörper bei 7,6 % (234/3085), 11,3 % (341/3024) und 13,1 % (403/3086) der ADA-(anti-drug antibodies) auswertbaren Teilnehmer nachgewiesen, die EVUSHELD erhielten.

In der TACKLE-Studie wurden nach einer EVUSHELD-Einzeldosis (300 mg Tixagevimab und300 mg Cilgavimab) behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-

EVUSHELD-Antikörper bei 7,3 % (27/372), 12,7 % (46/363) und 14,5 % (54/373) der ADA-auswertbaren Teilnehmer nachgewiesen.

Es wurde kein Hinweis für einen Zusammenhang zwischen ADA und dem Einfluss auf die

Pharmakokinetik (PK) oder Sicherheit beobachtet.

COVID-19-Prophylaxe

PROVENT war eine randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der

Phase III, in der EVUSHELD zur Präexpositionsprophylaxe von COVID-19 bei

Erwachsenen ≥ 18 Jahre untersucht wird. Eingeschlossene Teilnehmer waren Personen, für die einerhöhtes Risiko für ein unzureichendes Ansprechen auf eine aktive Immunisierung (aufgrund von

Alter ≥ 60 Jahre, Komorbidität, vorbestehender chronischer Erkrankung, Immunschwäche oder

Impfunverträglichkeit) oder ein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion angenommen wurde(aufgrund ihres Aufenthaltsorts oder der Umstände zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses, z. B.

Beschäftigte im Gesundheitswesen, einschließlich Personal in Langzeitpflegeeinrichtungen,diejenigen, die unter risikoreichen Bedingungen in der Industrie arbeiten oder auf engem Raum leben,einschließlich in Studentenwohnheimen und Militärkasernen). Die Teilnehmer erhielten entweder150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab oder Placebo, angewendet als zwei separateintramuskuläre Injektionen. Die Studie schloss Teilnehmer mit einer laborbestätigten

SARS-CoV-2-Infektion in der Anamnese oder mit einem positiven SARS-CoV-2-Antikörpertest beim

Screening aus.

Die demografischen Daten zu Studienbeginn waren im EVUSHELD- und im Placebo-Armausgewogen. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (24 % der Teilnehmer waren 65 Jahre oder älterund 4 % der Teilnehmer waren 75 Jahre oder älter), 46 % der Teilnehmer waren weiblich, 73 % waren

Weiße, 3 % Asiaten, 17 % Schwarze/Afroamerikaner und 15 % Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner.

Von den 5197 Teilnehmern hatten 78 % zu Studienbeginn Komorbiditäten oder Merkmale, die miteinem erhöhten Risiko für eine schwere COVID-19-Erkrankung verbunden waren, einschließlich

Fettleibigkeit (42 %), Diabetes (14 %), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (8 %), Krebs, einschließlich

Krebs in der Anamnese (7 %), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (5 %), chronischer

Nierenerkrankung (5 %), chronischer Lebererkrankung (5 %), Therapie mit Immunsuppressiva (3 %)und immunsuppressiver Erkrankung (< 1 %).

Die Primäranalyse umfasste 5172 Teilnehmer, die zu Studienbeginn SARS-CoV-2-RT-PCR-negativwaren, von denen 3441 EVUSHELD und 1731 Placebo erhielten. EVUSHELD reduzierte das Risikoeiner SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung (COVID-19) signifikant (p-Wert< 0,001) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der

Anwendung betrug 83 Tage.

Tabelle 4 Inzidenz von COVID-19

N Anzahl an Relative Risiko-

Ereignissena, n (%) reduktion, % (95 % KI)

EVUSHELDb 3441 8 (0,2 %)77 % (46, 90)

Placebo 1731 17 (1,0 %)

KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der analysierten Teilnehmer.a Primärer Endpunkt, ein Teilnehmer wurde als COVID-19-Fall definiert, wenn sein erster Fall einer

SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung nach der Anwendung und vor Tag 183auftrat.b 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab.

Die Wirksamkeit war über die vordefinierten Untergruppen hinweg konsistent, einschließlich Alter,

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Komorbiditäten oder Merkmale zu Studienbeginn, die miteinem erhöhten Risiko für eine schwere COVID-19-Erkrankung in Verbindung gebracht werden.

Unter den Teilnehmern, die EVUSHELD erhielten, gab es keine schweren/kritischen COVID-19-

Ereignisse (definiert als SARS-CoV-2-RT-PCR-positive symptomatische Erkrankung, die mindestensdurch entweder Pneumonie [Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate] oder

Hypoxämie [SpO2 < 90 % in der Raumluft und/oder schwere Atemnot] und einen WHO Clinical

Progression Scale Score von 5 oder höher charakterisiert ist) im Vergleich zu einem Ereignis (0,1 %)unter den Teilnehmern, die Placebo erhielten.

Ein zusätzlicher Datenschnitt wurde durchgeführt, um post-hoc aktualisierte Sicherheits- und

Wirksamkeitsanalysen zu erstellen; die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,5 Monate für die

Teilnehmer sowohl im EVUSHELD- als auch im Placebo-Arm. Die relative Risikoreduktion einer

SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung betrug 83 % (95 % KI 66, 91), mit11/3441 (0,3 %) Ereignissen im EVUSHELD-Arm und 31/1731 (1,8 %) Ereignissen im Placebo-Arm,siehe Abbildung 1. Bei Teilnehmern, die EVUSHELD erhielten, gab es keine schweren/kritischen

COVID-19-Ereignisse im Vergleich zu fünf Ereignissen bei Teilnehmern, die Placebo erhielten.

In explorativen Analysen aller Teilnehmer, die EVUSHELD oder Placebo erhielten, einschließlich25 Teilnehmer, bei denen später festgestellt wurde, dass sie zu Studienbeginn

SARS-CoV-2-RT-PCR-positiv waren, betrug die relative Risikoreduktion einer

SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung 78 % (95 % KI 59, 88), mit 14/3460(0,4 %) Ereignissen im EVUSHELD-Arm und 31/1737 (1,8 %) Ereignissen im Placebo-Arm bei einermedianen Nachbeobachtungszeit von 6,5 Monaten.

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve: Kumulative Inzidenz von symptomatischem COVID-19150 mg Tixagevimab + 150 mg Cilgavimab

Placebo

Anzahl der Patienten mit Risiko Zeit (Tage)

EVUSHELD

Placebo

Die vorherrschenden SARS-CoV-2-Varianten, die während des in Abbildung 1 dargestellten

Zeitraums zirkulierten, waren Alpha, Beta, Gamma, Epsilon und Delta. Basierend auf der Inzidenzvon primären Endpunktereignissen betrug die Dauer der Wirksamkeit 6 Monate.

Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19

TACKLE war eine randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase

III, in der EVUSHELD zur Behandlung erwachsener Patienten mit leichtem bis mittelschwerem

COVID-19 untersucht wird. In die Studie wurden Personen eingeschlossen, die keine COVID-19-

Impfung erhalten hatten, die nicht zur COVID-19-Behandlung hospitalisiert worden waren und diemindestens 1 COVID-19-Symptom von mindestens leichtem Schweregrad hatten. Die Behandlungwurde innerhalb von 3 Tagen nach Erhalt der Probe einer SARS-CoV-2-positiven Virusinfektion undinnerhalb von ≤ 7 Tagen nach Auftreten der COVID-19-Symptome eingeleitet. Die Patienten erhielteneine Standardbehandlung und entweder 300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab (N = 413) oder

Placebo (N = 421), angewendet als zwei separate intramuskuläre Injektionen. Die Teilnehmer wurdenstratifiziert nach der Zeit ab Symptombeginn (≤ 5 Tage versus > 5 Tage) und dem Risiko für einenschweren COVID-19-Verlauf (hohes Risiko versus niedriges Risiko).

Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale waren in den Behandlungs- und

Placebogruppen ausgewogen. Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter 46 Jahre (13 % der

Probanden waren 65 Jahre oder älter), 50 % der Probanden waren weiblich, 62 % waren Weiße, 5,6 %

Asiaten, 4,0 % Schwarze/Afroamerikaner und 52 % Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner. Die

Mehrheit der Teilnehmer (84 %) war zu Beginn der Studie seronegativ und bei 90 % wurde einhöheres Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf angenommen, definiert als entweder Personenim Alter von 65 Jahren oder älter bei Randomisierung oder Personen im Alter von < 65 Jahren, diemindestens eine Erkrankung oder einen anderen Faktor aufwiesen, der für sie ein höheres Risiko füreinen schweren COVID-19-Verlauf darstellte. Zu den Hochrisiko-Komorbiditäten gehörten:

Fettleibigkeit (BMI ≥ 30) (43 %), Rauchen (aktuell oder früher) (40 %), Bluthochdruck (28 %),chronische Lungenerkrankung oder mittelschweres bis schweres Asthma (12 %), Diabetes (12 %),

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich Schlaganfall in der Vorgeschichte) (9 %),immunsupprimierter Zustand (durch Organtransplantation, Blut- oder Knochenmarktransplantation,

Kumulative Inzidenz (%)

Immunschwäche, HIV, Einnahme von Kortikosteroiden oder Einnahme anderer immunsuppressiver

Arzneimittel) (5 %), Krebs (4 %), chronische Nierenerkrankung (2 %) oder chronische

Lebererkrankung (2 %).

Zu Studienbeginn hatten 88 % der Patienten einen Wert von 2 auf der klinischen WHO-

Progressionsskala und 12 % einen Wert von 3 auf der klinischen WHO-Progressionsskala für

COVID-19, die mediane Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 Tage.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus entweder schwerem COVID-19 oder

Tod jeglicher Ursache bis Tag 29 bei Teilnehmern, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der

Symptome behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht hospitalisiert waren. Schweres COVID-19wurde definiert als entweder charakterisiert durch Lungenentzündung (Fieber, Husten, Tachypnoeoder Dyspnoe und Lungeninfiltrate, nachgewiesen mittels Röntgen-Thorax oder Lungen-

Computertomographie) oder Hypoxämie (SpO2 < 90 % in der Raumluft und/oder schwererespiratorische Insuffizienz) und einem Wert von 5 oder höher auf der klinischen WHO-

Progressionsskala. EVUSHELD zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktionvon schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache (Tabelle 5). Aufgrund der geringen

Stichprobengröße kann keine Schlussfolgerung hinsichtlich der Wirksamkeit bei seropositiven

Patienten gezogen werden.

Tabelle 5 Inzidenz von schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29

Population Behandlung N Anzahl an Relative p-Wert a

Ereignissen, Risikoreduktion,n (%) % (95 % KI)

Nicht hospitalisierte EVUSHELDb 407 18 (4,4 %)

Patienten, die ≤ 7 Tagenach Symptombeginn 50 % (15, 71) p = 0,010behandelt wurden Placebo 415 37 (8,9 %)(mFAS)

Alle randomisierten EVUSHELDb 446 24 (5,4 %)

Teilnehmer,einschließlich42 % (5, 64) p = 0,028hospitalisierter undnicht-hospitalisierter Placebo 444 41 (9,2 %)

Patienten (FAS)

KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Teilnehmer, mFAS = Modified full analysis set(modifizierter vollständiger Analysesatz), FAS = Full analysis set (vollständiger Analysesatz).

a. Ergebnisse eines CMH-Tests, stratifiziert nach Zeit ab Symptombeginn (≤ 5 vs. > 5 Tage) und Risiko für einenschweren COVID-19-Verlauf (hoch vs. niedrig).

b. 300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab.

Fehlende Antwortdaten wurden nicht zugerechnet.

Die relative Risikoreduktion betrug 67 % (95 % KI 31, 84) bei nicht hospitalisierten Patienten, dieinnerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn behandelt wurden (p = 0,002).

Die Ergebnisse des primären kombinierten Endpunkts wurden durch die Inzidenz von schwerem

COVID-19 bestimmt. Bis Tag 29 wurden 7 Todesfälle berichtet, 3 im EVUSHELD-Arm und 4 im

Placebo-Arm. Von den 7 Todesfällen standen 2 nicht im Zusammenhang mit COVID-19. Beide tratenim EVUSHELD-Arm auf und trugen zum primären kombinierten Endpunkt bei.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für EVUSHELD eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Prophylaxe und Behandlung von COVID-19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Tixagevimab und Cilgavimab ist vergleichbar, linear und dosisproportionalzwischen 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab und 1500 mg Tixagevimab und 1500 mg

Cilgavimab nach einmaliger intravenöser Anwendung. Eine Populations-PK-Analyse der Datengesunder Freiwilliger und Patienten, die in drei Phase-III-Studien mit Tixagevimab und Cilgavimabzur Präexpositionsprophylaxe (PROVENT), zur Postexpositionsprophylaxe (STORMCHASER) undzur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 (TACKLE) eingeschlossen waren,sowie Daten aus fünf weiteren Phase-I- und II-Studien mit Dosen im Bereich von 300 mg (150 mg

Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab) bis 600 mg (300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab) beiintramuskulärer Verabreichung und von 300 mg (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab) bis3000 mg (1500 mg Tixagevimab und 1500 mg Cilgavimab) bei intravenöser Verabreichung,unterstützt die Dosisproportionalität von Tixagevimab, Cilgavimab und EVUSHELD.

Basierend auf der Populations-PK-Modellierung betrug die prognostizierte mediane (90 %-

Prognoseintervall [PI]) maximale Serumkonzentration (Cmax) von EVUSHELD 26,9 µg/ml (90 % PI:

12,6; 53,7) nach einer intramuskulären Einzeldosis von 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) betrug 19 Tage (90 % PI: 5; 45).

Nach einer intramuskulären Einzeldosis von 300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab betrug dieprognostizierte Cmax von EVUSHELD 53,9 µg/ml (90 % PI: 25,2; 107,3), die bei einer medianen Tmaxvon 19 Tagen erreicht wurde (90 % PI: 5; 46).

Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 67,1 % für EVUSHELD, 61,5 % für Tixagevimabund 65,8 % für Cilgavimab.

Basierend auf einer PK-Modellierung betrug das zentrale Verteilungsvolumen 3,17 Liter für

Tixagevimab und 3,52 Liter für Cilgavimab . Das periphere Verteilungsvolumen betrug 1,77 Liter für

Tixagevimab und 1,82 Liter für Cilgavimab.

Es ist zu erwarten, dass Tixagevimab und Cilgavimab in derselben Weise wie endogene IgG-

Antikörper über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäurekomponenten abgebautwerden.

Die mediane Clearance (CL) (95 % KI) betrug 0,050 (0,049; 0,052) Liter/Tag für EVUSHELD,0,046 (0,044; 0,047) Liter/Tag für Tixagevimab und 0,052 (0,049; 0,054) Liter/Tag für Cilgavimabmit einer interindividuellen Variabilität von 43 %, 41 % bzw. 44 %. Die geschätzte mediane terminale

Eliminationshalbwertszeit in der Population (5. und 95. Perzentil) betrug 79 (46; 101) Tage für

EVUSHELD, 81 (49;106) Tage für Tixagevimab und 78 (49; 97) Tage für Cilgavimab.

Nach einer intramuskulären Einzeldosis von 150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab betrug dieprognostizierte mediane EVUSHELD-Serumkonzentration 24,5 µg/ml (90 % PI: 11,8; 44,8) an Tag 29und 6,2 µg/ml (90 % PI: 1,8; 14,7) an Tag 183.

Nach einer intramuskulären Einzeldosis von 300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab betrug dieprognostizierte mediane EVUSHELD-Serumkonzentration 49,1 µg/ml (90 % PI: 23,6; 89,5) an Tag 29und 12,5 µg/ml (90 % PI: 3,6; 29,3) an Tag 183.

Es gab keinen klinisch relevanten Unterschied bei der Clearance von Tixagevimab oder Cilgavimabzwischen Teilnehmern mit COVID-19, die in TACKLE eingeschlossen waren, und denen, die in den

Studien zur Prophylaxe eingeschlossen waren.

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tixagevimab und Cilgavimab zu untersuchen.

Tixagevimab und Cilgavimab werden nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Daher ist nichtzu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die Exposition von Tixagevimab und Cilgavimabsignifikant beeinflusst. Ebenso wird nicht erwartet, dass eine Dialyse die PK von Tixagevimab und

Cilgavimab beeinflusst.

Basierend auf einer Populations-PK-Analyse besteht kein Unterschied in der Clearance von

Tixagevimab und Cilgavimab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (beurteilt anhand der eGFR zu

Studienbeginn und der Kreatinin-Clearance) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Im Populations-PK-Modell gab es nicht genügend Teilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung,um Schlussfolgerungen ziehen zu können.

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer

Leberfunktionsstörung auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab zu untersuchen. Der Einflusseiner Leberfunktionsstörung auf die PK von Tixagevimab und Cilgavimab ist voraussichtlich gering.

Es ist zu erwarten, dass Tixagevimab und Cilgavimab über mehrere Gewebe durch proteolytischen

Abbau in Aminosäuren und einen Umbau in andere Proteine katabolisiert werden. Daher ist nicht zuerwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Exposition von Tixagevimab und Cilgavimabbeeinflusst.

Von den Teilnehmern der gepoolten PK-Analyse waren 17,6 % (N = 871) 65 Jahre oder älter und3,2 % (N = 156) waren 75 Jahre oder älter. Es gibt keinen klinisch bedeutsamen Unterschied in der PKvon Tixagevimab und Cilgavimab bei geriatrischen Personen (≥ 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren

Personen.

Die PK von Tixagevimab und Cilgavimab bei Personen < 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Anhand von Populations-PK-Modellen und Simulationen wird erwartet, dass das empfohlene

Dosierungsschema zu vergleichbaren Serumexpositionen von Tixagevimab und Cilgavimab bei

Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kgführt, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurden, da Erwachsene mit ähnlichem Körpergewicht indie klinischen Studien zur Prophylaxe und Behandlung aufgenommen wurden.

Basierend auf einer Populations-PK-Analyse wurde mit zunehmendem Körpergewicht eine Abnahmeder maximalen Serumkonzentration und der Konzentration nach 6 Monaten von EVUSHELDbeobachtet. Die maximale Serumkonzentration und die Konzentration nach 6 Monaten bei einem

Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 108 kg (87,5 Perzentil) wurden beide als ungefähr 24 %niedriger prognostiziert als bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 81 kg (Median).

Basierend auf einer Populations-PK-Analyse hatten Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, Herz-

Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Immunschwäche keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

PK von Tixagevimab und Cilgavimab.

Studien zur Karzinogenese, Mutagenese und Reproduktionstoxizität wurden mit Tixagevimab und

Cilgavimab nicht durchgeführt.

Basierend auf Studien zur Gewebebindung und einer Einzeldosis-Toxizitätsstudie an Cynomolgus-

Affen, einschließlich der Bewertung der Sicherheitspharmakologie und der lokalen Verträglichkeit,lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.

Das Potenzial von Tixagevimab und Cilgavimab, den antikörperabhängigen Viruseintritt zuvermitteln, wurde in FcγRII-exprimierenden Raji-Zellen untersucht, die mit rekombinantem Virus,pseudotypisiert mit SARS-CoV-2-Spike-Protein, mit Antikörperkonzentrationen im Bereich von6,6 nM (1 µg/ml) bis 824 pM (125 ng/ml) ko-inkubiert wurden. Tixagevimab, Cilgavimab und ihre

Kombination vermittelten keinen Eintritt von Pseudoviren in diese Zellen.

Das Potenzial für ADE wurde auch in einem nichtmenschlichen Primatenmodell von SARS-CoV-2mit EVUSHELD untersucht. Die intravaskuläre Anwendung vor der Virusinokulation führte zu einerdosisabhängigen Verbesserung aller gemessenen Ergebnisse (Gesamtvirus-RNA in den Lungen oder

Nasenschleimhäuten, infektiöse Virusmengen in den Lungen auf der Grundlage von TCID50-

Messungen sowie Lungenschädigung und Pathologie basierend auf histologischen Messungen). Beikeiner untersuchten Dosis, einschließlich subneutralisierender Dosen bis hinunter zu 0,04 mg/kg,wurden Hinweise auf eine Verstärkung der Krankheit beobachtet.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Die vorbereiteten Spritzen sollten sofort verwendet werden. Wenn eine sofortige Anwendung nichtmöglich ist, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der

Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als4 Stunden bei 2 °C bis 25 °C betragen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Nicht schütteln.

Aufbewahrungsbedingungen nach der ersten Punktion der Durchstechflasche und der Vorbereitungder Spritzen, siehe Abschnitt 6.3.

Tixagevimab-Durchstechflasche1,5 ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche aus Klarglas, verschlossen mit einem Chlorbutyl-

Elastomerstopfen und mit einem dunkelgrauen Flip-off-Verschluss aus Aluminium.

Cilgavimab-Durchstechflasche1,5 ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche aus Klarglas, verschlossen mit einem Chlorbutyl-

Elastomerstopfen und mit einem weißen Flip-off-Verschluss aus Aluminium.

Packungsgröße: Jede Packung enthält 2 Durchstechflaschen: 1 Durchstechflasche mit Tixagevimabund 1 Durchstechflasche mit Cilgavimab.

Dieses Arzneimittel sollte von medizinischem Fachpersonal unter Verwendung aseptischer Technikengehandhabt werden, um die Sterilität jeder Dosis sicherzustellen.

Überprüfen Sie die Durchstechflaschen visuell auf Partikel und Verfärbungen. Sowohl Tixagevimabals auch Cilgavimab sind klare bis opaleszente, farblose bis blassgelbe Lösungen. Entsorgen Sie die

Durchstechflaschen, wenn die Lösung trüb ist, sich verfärbt hat oder sichtbare Partikel beobachtetwerden. Schütteln Sie die Durchstechflaschen nicht.

Jede Dosis von Tixagevimab bzw. Cilgavimab wird in zwei separate Spritzen aufgezogen und für dieintramuskuläre Anwendung in zwei verschiedene Muskeln gespritzt, vorzugsweise in die

Gesäßmuskeln.

Aufbewahrungsbedingungen der vorbereiteten Spritzen, siehe Abschnitt 6.3.

Nicht verwendete Lösung sollte verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/22/1651/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. März 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.