EVRYSDI 0.75mg / ml pulbere pentru soluție orală prospect medicament

Evrysdi 0,75 mg/ml pulbere pentru soluţie orală

Fiecare flacon conţine risdiplam 60 mg în 2 g pulbere pentru soluţie orală.

Fiecare ml de soluţie reconstituită conţine risdiplam 0,75 mg.

Fiecare ml conţine benzoat de sodiu (E211) 0,38 mg şi izomalt 2,97 mg (E 953).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie orală. Pulbere de culoare galben deschis, galbenă, galben-cenuşiu, galben-verzui sau verde deschis.

Evrysdi este indicat pentru tratamentul amiotrofiei spinale (atrofie musculară spinală, AMS) 5q la pacienţi cu un diagnostic clinic de AMS tip 1, tip 2 sau tip 3 sau cu una până la patru copii ale genei

SMN2.

Tratamentul cu Evrysdi trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a AMS.

Doza de Evrysdi recomandată pentru administrarea zilnică este stabilită în funcţie de vârstă şi greutatea corporală (vezi tabelul 1). Evrysdi se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeaşi oră, în fiecare zi.

Tabelul 1. Schema de administrare în funcţie de vârstă şi greutatea corporală

Vârsta* şi greutatea corporală Doza zilnică recomandată

Vârsta < 2 luni 0,15 mg/kg

Vârsta de 2 luni până la < 2 ani 0,20 mg/kg

Vârsta ≥ 2 ani (< 20 kg) 0,25 mg/kg

Vârsta ≥ 2 ani (≥ 20 kg) 5 mg * pe baza vârstei corectate pentru nou-născuţi prematuri

Tratamentul cu doze zilnice mai mari de 5 mg nu a fost investigat.

În cazul în care se omite o doză planificată, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, dacă au trecut mai puţin de 6 ore de la momentul programat pentru doza respectivă. În caz contrar, nu se va mai utiliza doza omisă şi se va administra următoarea doză, la ora programată obişnuită din ziua următoare.

Dacă o doză nu este înghiţită în întregime sau apar vărsături după administrarea unei doze de Evrysdi, nu trebuie administrată o altă doză pentru a compensa doza incompletă. Doza următoare trebuie administrată la ora programată obişnuită.

Pe baza datelor limitate provenite de la subiecţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Risdiplam nu a fost studiat la această categorie de pacienţi. Nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi şi pot prezenta un nivel crescut de expunere la risdiplam (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Utilizarea Evrysdi pentru AMS la pacienții cu vârsta de 2 luni și mai mică este susținută de datele de farmacocinetică și siguranță provenite de la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de la 16 zile și peste (vezi pct. 4.8, 5.1 și 5.2). Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru risdiplam la pacienții cu vârsta mai mică de 16 zile.

Înainte de eliberarea din circuitul medical, Evrysdi trebuie reconstituit de un profesionist din domeniul sănătății (de exemplu, farmacist).

Este recomandat ca profesionistul din domeniul sănătăţii (PDS) să discute cu pacientul sau cu persoana care îl îngrijeşte despre modul în care se pregăteşte doza zilnică prescrisă, înainte de administrarea primei doze.

Evrysdi se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeaşi oră zilnic, cu ajutorul seringii reutilizabile pentru administrare orală furnizate. La sugarii care sunt alăptați, Evrysdi trebuie administrat după alăptare. Evrysdi nu trebuie amestecat cu lapte sau formule de lapte.

Evrysdi trebuie administrat imediat după ce a fost extras în seringa pentru administrare orală. Dacă nu este administrat în interval de 5 minute, trebuie eliminat din seringa pentru administrare orală şi pregătită o nouă doză. Dacă soluţia de Evrysdi se varsă sau ajunge în contact cu pielea, zona respectivă trebuie spălată cu apă şi săpun.

Pacientul trebuie să bea apă după administrarea Evrysdi, pentru a se asigura faptul că medicamentul a fost înghiţit în întregime. Dacă pacientul nu poate înghiţi şi are montată o sondă nazogastrică sau o gastrostomă in situ, Evrysdi poate fi administrat prin tubul respectiv. După administrarea Evrysdi, tubul trebuie clătit cu apă.

Selectarea seringii pentru administrarea orală a dozei zilnice prescrise:

Dimensiunea seringii Volumul de dozare Gradaţiile seringii 1 ml 0,3 ml până la 1 ml 0,01 ml 6 ml 1 ml până la 6 ml 0,1 ml 12 ml 6,2 ml până la 6,6 ml 0,2 ml

Pentru calcularea volumului de dozare se vor utiliza gradaţiile seringii. Volumul dozei trebuie rotunjit până la cea mai apropiată gradaţie marcată pe seringa orală selectată.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În studiile efectuate la animale a fost observată apariţia toxicităţii embrio-fetale (vezi pct. 5.3).

Pacienţii cu potenţial reproductiv trebuie informaţi cu privire la riscuri şi trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă minimum 1 lună după administrarea ultimei doze, în cazul pacienţilor de sex feminin, şi 4 luni după administrarea ultimei doze, în cazul pacienţilor de sex masculin. Înainte de iniţierea terapiei cu Evrysdi trebuie exclusă prezenţa sarcinii la pacientele cu potenţial fertil (vezi pct. 4.6).

Având în vedere observațiile din studiile pe animale, pacienţii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă pe durata tratamentului şi timp de încă 4 luni după administrarea ultimei doze de Evrysdi.

Înainte de a se iniţia tratamentul, trebuie purtată o discuţie despre strategiile de prezervare a fertilităţii cu pacienţii de sex masculin având potențial fertil (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). Efectele Evrysdi asupra fertilităţii masculine nu au fost investigate la om.

Evrsysdi conţine izomalt (2,97 mg per ml). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Evrsysdi conține benzoat de sodiu 0,375 mg per ml. Benzoatul de sodiu poate accentua icterul (îngălbenire a pielii și ochilor) la nou-născuți (cu vârsta de până la 4 luni).

Evrysdi conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per o doză de 5 mg, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Risdiplam este metabolizat preponderent de enzimele hepatice flavin monooxigenaze 1 şi 3 (FMO1 şi 3), precum şi de enzimele citocromului P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 şi 3A7. Risdiplam nu constituie un substrat pentru proteina 1 umană asociată cu rezistenţa la medicamente multiple (human multidrug resistance protein 1, MDR1).

Administrarea itraconazolului, un inhibitor puternic al CYP3A, în doză de 200 mg de două ori pe zi, concomitent cu o doză unică de risdiplam 6 mg, administrată oral, nu a avut efecte relevante clinic asupra parametrilor FC ai risdiplamului (creştere cu 11% a valorilor ASC, scădere cu 9% a Cmax ). Nu sunt necesare ajustări ale dozelor atunci când Evrysdi este administrat concomitent cu un inhibitor al

CYP3A.

Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase pe calea enzimelor FMO1 şi FMO3.

Risdiplam este un inhibitor slab al CYP3A. La subiecţii adulţi sănătoşi, administrarea pe cale orală a risdiplamului o dată pe zi, timp de 2 săptămâni, a determinat o creştere uşoară a expunerii la midazolam, un substrat sensibil al CYP3A (ASC 11%; Cmax 16%). Amploarea interacţiunii nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente cu medicamente substrat pentru CYP3A. O magnitudine similară a efectului este de așteptat la copii și sugari cu vârsta peste 2 luni, pe baza modelării farmacocinetice pe bază fiziologică (PBPK).

Studiile in vitro au demonstrat că risdiplamul şi principalul său metabolit uman, M1, nu inhibă semnificativ MDR1 umană, polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, şi transportorii anionici organici 1 şi 3 (OAT 1 şi 3). Cu toate acestea, risdiplamul şi metabolitul acestuia au inhibat in vitro transportorul uman de cationi organici 2 (OCT2) şi transportorii polimedicament şi de extruziune a toxinelor (MATE)1 şi MATE2-K. La concentraţii plasmatice terapeutice de risdiplam, nu sunt anticipate interacţiuni cu substraturile pentru OCT2. Pe baza datelor din studiile in vitro, risdiplamul poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor eliminate pe calea MATE1 sau

MATE2-K. Nu se cunoaşte efectul administrării concomitente de risdiplam asupra farmacocineticii medicamentelor substrat pentru MATE1/MATE2-K. Pe baza datelor din studiile in vitro, risdiplamul poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor eliminate pe calea MATE1 sau MATE2-K, precum metforminul. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se vor monitoriza toxicităţile induse de medicament şi, dacă este necesar, se va lua în considerare reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Nu există date privind eficacitatea sau siguranța care să susțină utilizarea concomitentă a risdiplamului și nusinersenului.

Pacienţii de sex masculin şi feminin cu potenţial reproductiv trebuie să respecte următoarele cerinţe referitoare la contracepţie:

● Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin 1 lună de la administrarea ultimei doze.

● Pacienţii de sex masculin și partenerele acestora, femei cu potenţial fertil, trebuie să se asigure amândoi că utilizează metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin 4 luni de la administrarea ultimei doze.

Înainte de iniţierea terapiei cu Evrysdi trebuie exclusă prezenţa sarcinii la pacientele cu potenţial fertil.

Femeile gravide trebuie să fie informate în mod clar despre riscul potenţial pentru făt.

Nu există date provenite din utilizarea Evrysdi la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Evrysdi nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă risdiplam se excretă în laptele matern la om. Studiile la şobolan indică faptul că risdiplamul se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Întrucât nu se cunoaşte potenţialul nociv pentru sugarul alăptat, se recomandă evitarea alăptării pe durata tratamentului.

Pe baza datelor non-clinice, fertilitatea masculină poate fi compromisă în timpul tratamentului. La şobolan şi maimuţă au fost observate degenerare şi reducere a numărului de spermatozoizi la nivelul organelor reproducătoare (vezi pct. 5.3). Pe baza observaţiilor din studiile la animale, este de aşteptat ca efectele asupra celulelor spermatice să fie reversibile odată cu întreruperea administrării de risdiplam.

Pacienţii de sex masculin pot opta pentru crioconservarea spermei înainte de iniţierea tratamentului sau după o perioadă de minimum 4 luni în care nu au mai utilizat tratamentul. Pacienţii de sex masculin care doresc să procreeze trebuie să întrerupă tratamentul timp de minimum 4 luni.

Tratamentul poate fi reluat după concepţie.

Pe baza datelor non-clinice (vezi pct. 5.3), nu se anticipează niciun efect al risdiplamului asupra fertilităţii la femei.

Evrysdi nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

La pacienţii cu AMS cu debut în perioada infantilă, reacţiile adverse cel mai frecvent observate în studiile clinice cu Evrysdi au fost pirexia (54,8%), erupţia cutanată tranzitorie (29,0%) şi diareea (19,4%).

La pacienţii cu AMS cu debut tardiv, reacţiile adverse cel mai frecvent observate în studiile clinice cu

Evrysdi au fost pirexia (21,7%), cefaleea (20,0%), diareea (16,7%) şi erupția cutanată tranzitorie (16,7%).

Reacţiile adverse listate mai sus nu au avut un model de evoluţie clinică sau temporală identificabil şi, în general, s-au remis în pofida continuării tratamentului, atât la pacienţii cu AMS cu debut în perioada infantilă, cât şi la pacienţii cu AMS cu debut tardiv.

Pe baza analizei primare din studiul RAINBOWFISH, profilul de siguranță al Evrysdi la pacienți presimptomatici este în concordanță cu profilul de siguranță al pacienților simptomatici cu debut în perioada infantilă și cu debut tardiv al AMS. Studiul RAINBOWFISH a înrolat 26 pacienți cu AMS presimptomatică, cu vârsta cuprinsă între 16 și 41 de zile, în momentul administrării primei doze (greutatea a variat de la 3,1 kg până la 5,7 kg). Durata mediană a expunerii a fost de 20,4 luni (interval cuprins între: 10,6 și 41,9 luni). După punerea pe piață sunt disponibile date limitate la nou-născuții cu vârsta <20 de zile.

Vezi, de asemenea pct. 5.3 pentru efectele Evrysdi observate în studiile nonclinice.

Categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecărei reacţii adverse la medicament se bazează pe convenţia următoare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). Reacţiile adverse raportate din studiile clinice (tabelul 2) sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe.

Tabelul 2. Reacţii adverse induse de medicament la pacienţii cu AMS cu debut în perioada infantilă şi cu debut tardiv, pe baza studiilor clinice cu Evrysdi

Aparate, sisteme şi AMS cu debut în perioada organe infantilă AMS cu debut tardiv (Tipul 1) (Tipul 2 şi 3)

Diaree Foarte frecvente Foarte frecvente

Greață Nu este cazul Frecvente

Ulcerații bucale și Frecvente ulcere aftoase Frecvente

Erupţie cutanată Foarte frecvente Foarte frecvente tranzitorie*

Cefalee Nu este cazul Foarte frecvente

Pirexie (inclusiv Foarte frecvente

Foarte frecvente hiperpirexie)

Infecție a tractului urinar Frecvente Frecvente (inclusiv cistită)

Artralgie Nu este cazul Frecvente

*Include dermatită, dermatită acneiformă, dermatită alergică, eritem, foliculită, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată papulară

Profilul de siguranță la pacienții tratați anterior cu alte terapii modificatoare de boală pentru AMS

Pe baza analizei primare a studiului JEWELFISH, profilul de siguranță al Evrysdi în tratamentul pacienților cu AMS, tratați anterior, cărora li s-a administrat Evrysdi timp de până la 59 de luni (inclusiv cei tratați anterior cu nusinersen [n=76] sau cu onasemnogen abeparvovec [n=14]) este în concordanță cu profilul de siguranță la pacienții netratați anterior cu AMS tratați anterior cu Evrysdi în studiile FIREFISH, SUNFISH și RAINBOWFISH (vezi pct. 5.1).

Pe parcursul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de vasculită cutanată.

Simptomele s-au remis după întreruperea definitivă a tratamentului cu Evrysdi. Frecvenţa cazurilor nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru cazurile de supradozaj cu Evrysdi. În eventualitatea unui supradozaj, pacientul va fi monitorizat îndeaproape, cu instituirea de măsuri suportive.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tulburările sistemului musculo-scheletic, codul ATC: M09AX10

Risdiplam este un modificator al matisării ARN premesager ce codifică proteina pentru supravieţuirea neuronului motor 2 (survival of motor neuron 2, SMN2), conceput pentru a trata AMS cauzată de mutaţiile genei SMN1 la nivelul cromozomului 5q, care duc la deficitul de proteină SMN. Deficitul de proteină SMN funcţională este direct corelat cu fiziopatologia AMS, care implică pierderea progresivă a neuronilor motorii şi slăbiciune musculară. Risdiplam rectifică procesul de asamblare ARN pentru

SMN2 prin favorizarea retenţiei la locul eliminării a exonului 7, la nivelul transcripției ARN mesager, având ca rezultat creşterea producerii proteinei SMN funcţionale şi stabile. În acest fel, risdiplam tratează AMS prin creşterea concentrațiilor proteinei SMN funcţionale, precum şi prin menţinerea acestor concentrații.

În studiile FIREFISH (pacienți cu vârsta cuprinsă între 2-7 luni în momentul înrolării), SUNFISH (pacienți cu vârsta cuprinsă între 2-25 ani în momentul înrolării) și JEWELFISH (pacienți cu vârsta cuprinsă între 1-60 ani în momentul înrolării) efectuate la pacienţi cu AMS cu debut în perioada infantilă şi AMS cu debut tardiv, risdiplam a determinat o creştere a concentraţiilor proteinei SMN din sânge, până la valori mediane de peste 2 ori mai mari decât de cele iniţiale, în interval de 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului pentru toate tipurile de AMS studiate. Această creştere s-a menţinut pe parcursul întregii perioade de tratament (de minimum 24 luni).

Efectul risdiplam privind intervalul QT a fost evaluat în cadrul unui studiu efectuat la 47 subiecți adulți sănătoși. La expunerea terapeutică, risdiplam nu a prelungit intervalul QT.

Eficacitatea Evrysdi în tratamentul pacienţilor care prezintă AMS cu debut în perioada infantilă (AMS de tip 1) şi cu debut tardiv (AMS de tip 2 și 3) a fost evaluată în 2 studii clinice pivot, FIREFISH şi

SUNFISH. Datele de eficacitate ale Evrysdi pentru tratamentul pacienţilor cu AMS presimptomatică au fost evaluate în studiul clinic RAINBOWFISH. Pacienții cu un diagnostic clinic de AMS de tip 4 nu au fost incluși în studiile clinice.

Studiul BP39056 (FIREFISH) este un studiu deschis, cu 2 părţi, pentru investigarea eficacităţii, siguranţei, FC şi farmacodinamicii (FD) Evrysdi la pacienţi cu AMS de tip 1 simptomatică (toţi pacienţii au prezentat boală confirmată citogenetic, cu 2 copii ale genei SMN2). Partea 1 a studiului

FIREFISH a fost planificată să determine doza adecvată pentru utilizare. Partea a 2-a, confirmativă, a studiului FIREFISH, a evaluat eficacitatea tratamentului cu Evrysdi. Pacienţii din partea 1 nu au fost incluşi în partea a 2-a.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost capacitatea de a sta în poziţia şezut fără susţinere timp de cel puţin 5 secunde, evaluată pe baza itemului 22 al scalei pentru dezvoltare motorie grosieră din cadrul Scalelor Bayley privind dezvoltarea sugarului şi copilului mic - ediţia a treia (Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Third Edition, BSID-III), după 12 luni de tratament.

În partea a 2-a a studiului FIREFISH au fost înrolaţi 41 de pacienţi cu AMS de tip 1. Vârsta mediană a debutului semnelor şi simptomelor clinice ale AMS de tip 1 a fost 1,5 luni (interval: 1,0-3,0 luni), 54% dintre pacienţi au fost de sex feminin, 54% au fost de rasă caucaziană şi 34% de rasă asiatică. Vârsta mediană la înrolare a fost de 5,3 luni (interval: 2,2-6,9 luni) şi intervalul median de timp între debutul simptomelor şi momentul administrării primei doze a fost de 3,4 luni (interval: 1,0-6,0 luni). La momentul iniţial, scorul median la Testul pentru sugari al Children’s Hospital of Philadelphia privind bolile neuromusculare (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease,

CHOP-INTEND) a fost de 22,0 puncte (interval: 8,0-37,0), iar scorul median la modulul 2 al

Examinării neurologice Hammersmith pentru sugari (Hammersmith Infant Neurological Examination

Module 2, HINE-2) a fost 1,0 (interval: 0,0-5,0).

Criteriul de evaluare principal a fost procentul pacienţilor capabili să stea în poziţia şezut fără susţinere timp de minimum 5 secunde, după 12 luni de tratament (scala de evaluare a motricităţii grosiere din BSID-III, item 22). Rezultatele în baza criteriilor cheie de evaluare a eficacităţii la pacienţii trataţi cu Evrysdi sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3. Rezumatul principalelor rezultate de eficacitate în luna 12 și în luna 24 (FIREFISH,

Partea a 2-a)

Criterii de evaluare a eficacităţii Procentul pacienţilor N=41 (IÎ 90%) Luna a 12-a Luna a 24-a

Repere ale funcţiei şi dezvoltării motorii

BSID-III: stat în şezut fără susţinere timp de 29,3% 61,0% minim 5 secunde (17,8%, 43,1%) (46,9%, 73,8%) p <0,0001a

CHOP-INTEND: scor de 40 sau peste 56,1% 75,6% (42,1%, 69,4%) (62,2%, 86,1%)

CHOP-INTEND: creştere cu ≥ 4 puncte faţă de 90,2% 90,2% scorul iniţial (79,1%, 96,6%) (79,1%, 96,6%)

HINE-2: pacienţi cu răspuns în baza reperelor 78,0% 85,4% privind funcţia motorieb (64,8%, 88,0%) (73,2%, 93,4%)

HINE-2: stat în şezut fără susţinerec 24,4% 53,7% (13,9%, 37,9%) (39,8%, 67,1%)

Supravieţuirea şi supravieţuirea fără evenimente

Supravieţuirea fără evenimented 85,4% 82,9% (73,4%, 92,2%) (70,5%, 90,4%)

Supravieţuirea 92,7% 92,7% (82,2%, 97,1%) (82,2%, 97,1%)

Hrănirea

Capacitatea de hrănire pe cale oralăe 82,9% 85,4% (70,3%, 91,7%) (73,2%, 93,4%)

Abrevieri: CHOP-INTEND=Testul pentru sugari al Children’s Hospital of Philadelphia privind bolile neuromusculare (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders); HINE-2=modulul 2 al Examinării neurologice Hammersmith pentru sugari (Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination). a valoarea p este bazată pe un test binomial exact unilateral. Rezultatul este comparat cu un prag de 5%. b Conform HINE-2: o creştere ≥2 puncte [sau scor maximal] a capacităţii de a lovi, SAU creştere ≥1 punct pe reperele funcţiei motorii de control al capului, rostogolit, stat în şezut, mers de-a buşilea, stat în picioare sau mers ŞI îmbunătăţirea, în loc de agravare, pe mai multe categorii de repere ale funcţiei motorii, este calificată drept răspuns pentru această analiză.

c Statul în şezut fără susţinere include pacienţii care au putut menţine o “poziţie şezândă stabilă” (24%, 10/41) şi capabili de “rotire” (29%, 12/41), conform evaluării pe scala HINE-2, în luna a 24-a.

d Un eveniment este reprezentat de îndeplinirea criteriului de ventilaţie permanentă, definită ca traheostomie sau ventilaţie neinvazivă ≥ 16 ore pe zi sau intubaţie > 21 zile consecutive în absenţa sau după rezoluţia unui eveniment acut reversibil.

Trei pacienți au decedat în timpul primelor 3 luni după înrolarea în studiu și patru pacienţi au îndeplinit criteriul de ventilaţie permanentă înainte de luna a 24-a. Acești 4 pacienţi au obţinut o creştere de cel puţin 4 puncte a scorului

CHOP-INTEND faţă de valorile iniţiale.

e Procentul include pacienţi care au fost hrăniţi exclusiv pe cale orală (29 pacienţi, în total) şi pacienţi hrăniţi în mod combinat, pe cale orală şi prin tub de alimentare gastrică (6 pacienţi, în total), în luna a 24-a.

În luna a 24-a, 44% dintre pacienţi au fost capabili să menţină poziţia şezut fără susţinere timp de 30 de secunde (BSID-III, item 26). Pacienţii au continuat să prezinte răspuns şi pentru alte categorii de repere ale funcţiei motorii, conform evaluării prin HINE-2; 80,5% au fost capabili de rotire şi 27% dintre pacienţi au îndeplinit un criteriu de menţinere a poziţiei verticale (12% susţinerea propriei greutăţi şi 15% stat în picioare cu susţinere).

Pacienţii cu AMS cu debut în perioada infantilă care nu beneficiază de tratament nu ar fi niciodată capabili să stea în şezut fără susţinere şi se estimează că doar 25% ar supravieţui fără ventilaţie permanentă după vârsta de 14 luni.

Figura 1. Graficul Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără evenimente (studiul FIREFISH, partea 1 şi partea a 2-a) + Cenzuraţi: doi pacienți din partea a 2-a au fost cenzurați din cauza prezentării premature a pacienților la vizita din luna a 24-a, un pacient din partea 1 a fost cenzurat după întreruperea tratamentului şi a decedat 3,5 luni mai târziu

Figura 2. Modificarea medie faţă de valorile iniţiale a scorului CHOP-INTEND total (studiul

FIREFISH, partea a 2-a)

Eficacitatea Evrysdi la pacienţii cu AMS de tip 1 este susţinută şi de rezultatele din partea 1 a studiului

FIREFISH. Caracteristicile iniţiale ale celor 21 de pacienţi din partea 1 au fost specifice pacienţilor simptomatici cu AMS de tip 1. Vârsta mediană la înrolare a fost de 6,7 luni (interval: 3,3-6,9 luni) şi intervalul median de timp între debutul simptomelor şi momentul administrării primei doze a fost de 4,0 luni (interval: 2,0-5,8 luni).

În total, 17 pacienţi au fost trataţi cu doza terapeutică de Evrysdi (doza selectată pentru partea a 2-a).

După 12 luni de tratament, 41% (7/17) dintre aceşti pacienţi au fost capabili să stea neasistaţi în poziţia şezut minimum 5 secunde (BSID-III, item 22). După 24 luni de tratament, încă 3 pacienţi trataţi cu doza terapeutică au fost capabili să stea neasistaţi în poziţia şezut minimum 5 secunde, ajungându-se la un număr total de 10 pacienţi (59%) cu răspuns pe această categorie de reper al funcţiei motorii.

După 12 luni de tratament, 90% (19/21) dintre pacienţi erau în viaţă, fără să fi prezentat niciun eveniment (fără ventilaţie permanentă) şi atinseseră vârsta de 15 luni sau peste. După minimum 33 luni de tratament, 81% (17/21) dintre pacienţi erau în viaţă, fără să fi prezentat niciun eveniment şi atinseseră vârsta de 37 luni sau peste (vârsta mediană de 41 luni; interval 37 până la 53 luni), vezi figura 1. Trei pacienţi au decedat pe parcursul tratamentului şi un pacient a decedat la 3,5 luni după întreruperea tratamentului.

Studiul BP39055 (SUNFISH) este un studiu în 2 părţi, multicentric, pentru investigarea eficacităţii, siguranţei, FC şi FD ale Evrysdi la pacienţi cu AMS de tip 2 sau tip 3 şi vârste cuprinse între 2 şi 25 de ani. Partea 1 a avut un caracter explorator, de identificare a dozei terapeutice, şi partea a 2-a a fost porţiunea de confirmare, cu protocol randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Pacienţii din partea 1 nu au fost incluşi în partea a 2-a.

Criteriul de evaluare principal a fost modificarea faţă de valorile iniţiale, în luna a 12-a, a scorului obţinut pe Scala de evaluare a funcţiei motorii cu 32 de itemi (Motor Function Measure-32, MFM32).

Scala MFM32 are capacitatea de a evalua o gamă amplă de componente ale funcţiei motorii la numeroase categorii de pacienţi cu AMS. Scorul MFM32 total este exprimat ca procentaj (interval: 0-100) din scorul maxim posibil, scorurile superioare indicând o funcţie motorie mai bună.

Studiul SUNFISH Partea a 2

Partea a 2-a a studiului SUNFISH este porţiunea cu protocol randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a studiului, care a fost derulat la 180 de pacienţi cu AMS de tip 2 (71%) sau tip 3 (29%), incapabili de deplasare. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra fie

Evrysdi în doza terapeutică (vezi pct. 4.2), fie placebo. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de grupa de vârstă (2-5 ani, 6-11 ani, 12-17 ani şi 18-25 ani).

Vârsta mediană a pacienţilor la începutul tratamentului a fost de 9,0 ani (interval de vârstă 2-25 de ani), intervalul median de timp între debutul simptomelor iniţiale de AMS şi prima administrare a tratamentului a fost de 102,6 (1-275) luni. În general, 30% au avut vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, 32% vârsta între 6 şi 11 ani, 26% vârsta între 12 şi 17 ani şi 12% vârsta între 18 şi 25 ani la înrolarea în studiu. Dintre cei 180 de pacienţi incluşi în studiu, 51% au fost de sex feminin, 67% au fost de rasă caucaziană şi 19%, de rasă asiatică. La momentul iniţial, 67% dintre pacienţi aveau scolioză (32% dintre pacienţi prezentau scolioză severă). Pacienţii au avut un scor MFM32 mediu iniţial de 46,1 şi scor de 20,1 pe Modulul revizuit de evaluare a membrelor superioare (Revised Upper Limb Module,

RULM). Caracteristicile demografice iniţiale au fost bine echilibrate între braţele de tratament cu

Evrysdi şi administrare de placebo, cu excepţia pacienţilor cu scolioză (63% dintre pacienţi în braţul de tratament cu Evrysdi şi 73% dintre pacienţi în braţul de control cu administrare de placebo).

Analiza primară pentru partea a 2-a a studiului SUNFISH, care a vizat modificarea faţă de valorile iniţiale a scorului MFM32 total în luna 12, a evidenţiat o diferenţă relevantă clinic şi semnificativă statistic între pacienţii trataţi cu Evrysdi şi cei la care s-a administrat placebo. Rezultatele analizei primare şi pentru principalele criterii de evaluare secundare sunt prezentate în Tabelul 4, Figura 3 şi

Figura 4.

Tabelul 4. Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea la pacienţii cu AMS cu debut tardiv în luna a 12-a de tratament (studiul SUNFISH, partea a 2-a)

Criteriu de evaluare Evrysdi Placebo (N = 120) (N = 60)

Criteriul de evaluare principal:

Modificarea faţă de valorile iniţiale a scorului MFM32 total,36 -0,19 în luna a 12-a

Media LS (IÎ 95%) (0,61; 2,11) (-1,22; 0,84)

Diferenţă comparativ cu placebo 1,55

Estimată (IÎ 95%) (0,30; 2,81)

Valoare p2 0,0156

Criterii de evaluare secundare:

Procentul pacienţilor cu o modificare a scorului MFM32 total1 de 3 puncte sau mai mult faţă de valorile iniţiale, în 38.3% 23.7% luna a 12-a (IÎ 95%)1 (28,9; 47,6) (12,0; 35,4)

Raportul probabilităţilor pentru răspunsul global (IÎ 2,35 (1,01, 5,44) 95%)

Valoare p ajustată (neajustată)3,4 0,0469 (0,0469)

Modificarea faţă de valorile iniţiale a scorului RULM total5 în luna a 12-a 1,61 0,02

Media LS (IÎ 95%) (1,00; 2,22) (-0,83; 0,87)

Diferenţă estimată comparativ cu placebo (IÎ 95%) 1,59 (0,55, 2,62)

Valoare p ajustată (neajustată)2,4 0,0469 (0,0028)

LS=cele mai mici pătrate (least squares) 1 Conform regulii privind datele lipsă pentru scorul MFM32, 6 pacienţi au fost excluşi din analiză (Evrysdi n=115; control placebo n=59). 2 Date analizate folosind un model mixt cu măsurători repetate incluzând scorul total iniţial, tratamentul, vizita, grupul de vârstă, tratamentul în funcţie de vizită şi variaţia valorilor iniţiale în funcţie de vizită. 3 Date analizate prin metoda regresiei logistice, incluzând scorul total iniţial, tratamentul şi grupul de vârstă. 4 Valoarea p ajustată a fost obţinută pentru criteriile incluse în testarea ierarhizată şi a fost derivată pe baza tuturor valorilor p aferente criteriilor în ordinea ierarhiei până la criteriul actual 5 Conform regulii privind datele lipsă pentru scorul RULM, 3 pacienţi au fost excluşi din analiză (Evrysdi n=119; control placebo n=58).

După finalizarea a 12 luni de tratament, 117 pacienţi au continuat să utilizeze Evrysdi. La momentul efectuării analizei de la 24 luni, acești pacienţi care au fost trataţi cu Evrysdi timp de 24 luni au prezentat, în general, menținerea îmbunătăţirii funcţiei motorii, obţinute între lunile 12 şi 24.

Modificarea medie faţă de valorile iniţiale a scorului MFM32 a fost de 1,83 (IÎ 95%: 0,74, 2,92) şi de 2,79 pentru scorul RULM (IÎ 95%: 1,94, 3,64).

Figura 3. Modificarea medie a scorului MFM32 total faţă de valorile iniţiale, în decursul a 12 luni, în partea a 2-a a studiului SUNFISH1 1Diferenţa în media celor mai mici pătrate (LS) pentru modificarea scorului MFM32 faţă de valorile iniţiale [IÎ 95%]

Figura 4. Modificarea medie a scorului RULM total faţă de valorile iniţiale, în decursul a 12 luni, în partea a 2-a a studiului SUNFISH1 1Diferenţa în media celor mai mici pătrate (LS) pentru modificarea scorului RULM faţă de valorile iniţiale [IÎ 95%]

Studiul SUNFISH Partea 1

Eficacitatea la pacienţii cu AMS cu debut tardiv a fost susţinută, de asemenea, de rezultatele părţii 1 a studiului SUNFISH, care a vizat identificarea dozei terapeutice. În partea 1 au fost înrolaţi 51 de pacienţi cu AMS de tip 2 şi 3 (inclusiv 7 pacienţi capabili de deplasare) cu vârste cuprinse între 2 şi 25 de ani. După 1 an de tratament, s-a constatat o îmbunătăţire relevantă clinic a funcţiei motorii evaluate prin MFM32, evidenţiată de o modificare medie de 2,7 puncte faţă de valorile iniţiale (IÎ 95%: 1,5, 3,8). Îmbunătăţirea scorului MFM32 s-a menţinut până la 2 ani de tratament (modificare medie de 2,7 puncte [IÎ 95%: 1,2, 4,2]).

Utilizarea la pacienții tratați anterior cu alte terapii modificatoare de boală pentru AMS (JEWELFISH)

Studiul BP39054 (JEWELFISH, n=174) este un studiu cu un singur braț, în regim deschis, de investigare a siguranței, tolerabilității, FC și FD ale Evrysdi, la pacienți cu AMS cu debut în perioada infantilă și debut tardiv (vârsta mediană 14 ani [interval 1-60 ani]), cărora li s-a administrat anterior tratament cu alte terapii modificare de boală pentru AMS aprobate (nusinersen n=76, onasemnogen abeparvovec n=14 ani) sau investigaționale. La momentul inițial, din cei 168 de pacienți cu vârsta între 2-60 de ani, 83% dintre pacienți au avut scolioză și 63% au avut un scor < 10 puncte pe Scala

Hammersmith extinsă privind funcționarea motorie (HFMSE - Hammersmith Functional Motor Scale

Expanded).

La analiza din luna 24 a tratamentului, pacienții cu vârsta cuprinsă între 2-60 ani au prezentat stabilizarea generală a funcției motorii în MFM-32 și RULM (n=137 și, respectiv, n=133). Pacienții cu vârsta sub 2 ani (n=6) au menținut sau au atins repere motorii, cum ar fi controlul capului, rularea și așezarea independentă. Toți pacienții capabili de deplasare (cu vârsta între 5-46 ani, n=15 ani) și-au păstrat capacitatea de a merge.

AMS presimptomatică (RAINBOWFISH)

Studiul BN40703 (RAINBOWFISH) este un studiu clinic deschis, cu un singur braţ, multicentric pentru investigarea eficacităţii, siguranţei, farmacocineticii şi farmacodinamicii Evrysdi la sugari, de la naştere până la vârsta de 6 săptămâni (la prima doză) care au fost diagnosticaţi pe cale genetică cu

AMS, dar care nu prezintă încă simptome.

Eficacitatea la pacienţii cu AMS presimptomatică a fost evaluată în luna 12 la 26 pacienţi (populația cu intenție de tratament - ITT) trataţi cu Evrysdi: opt pacienți, 13 pacienți și 5 pacienți au avut 2, 3 și respectiv ≥ 4 copii ale genei SMN2. Vârsta mediană a acestor pacienți la administrarea primei doze a fost de 25 de zile (interval: 16 până la 41 zile), 62% au fost de sex feminin şi 85% au fost de rasă caucaziană. Scorul median CHOP-INTEND la momentul inițial a fost 51,5 (interval: 35,0 până la 62,0), scorul median HINE-2 a fost 2,5 (interval: 0 până la 6,0) și amplitudinea mediană a potențialului de acțiune muscular compus (PAMC) la stimularea nervului nervul ulnar a fost de 3,6 mV (interval: 0,5 până la 6,7 mV).

Populația pentru evaluarea eficacităţii primare (N=5) a inclus pacienți cu 2 copii ale genei SMN2 și valori inițiale ale amplitudinii PAMC ≥ 1,5 mV. La acești pacienți, la momentul inițial scorul median

CHOP-INTEND a fost 48,0 (interval: 36,0 până la 52,0), scorul median HINE-2 a fost 2,0 (interval: 1,0 până la 3,0) și amplitudinea mediană a PAMC a fost 2,6 mV (interval: 1,6 până la 3,8 mV).

Criteriul de evaluare principal a fost proporția de pacienți din populația pentru analiza primară a eficacităţii care sunt capabili să mențină poziția șezut fără susținere timp de cel puțin 5 secunde (scala de evaluare a motricităţii grosiere din BSID-III, item 22) în luna 12; acest criteriu a fost atins de către o proporție de pacienți semnificativă statistic și importantă clinic comparativ cu criteriul de performanță de 5%, prestabilit.

Criteriile principale de evaluare a eficacității la pacienții tratați cu Evrysdi sunt prezentate în Tabelele 5 și 6 și în Figura 5.

Tabelul 5. Capacitatea de a sta în șezut așa cum este definită de către BSID-III Item 22 pentru pacienții presimptomatici la Luna 12

Criteriu de evaluare a Populația eficacității Eficacitatea Pacienți cu 2 copii ITT primară SMN2a (N=8) (N=26) (N=5)

Proporţia pacienților care stau în 80% 87,5% 96,2% șezut fără susținere pentru cel (34,3%, 99,0%) (52,9%, 99,4%) (83,0%, 99,8%) puțin 5 secunde (BSID-III, Item b 22); (90% IÎ) p < 0,0001

Abrevieri: BSID-III = Scalele Bayley privind dezvoltarea sugarului şi copilului mic - ediţia a treia; IÎ=interval de încredere;

ITT=intenție de tratament. a La momentul initial pacienții cu 2 copii SMN2 au avut o amplitudine mediană a PAMC de 2,0 (interval 0,5 - 3,8). b valoarea p este bazată pe un test binomial exact unilateral. Rezultatul este comparat cu un prag de 5%.

În plus, 80% (4/5) dintre pacienții evaluați pentru eficacitatea primară, 87,5% (7/8) dintre pacienții cu 2 copii SMN2 și 80,8% (21/26) dintre pacienții incluși în populația ITT au fost capabili să menţină poziţia şezut fără susţinere timp de 30 ( BSID - III, item 26).

Pacienții din populația ITT au atins de asemenea, repere motorii, măsurate în luna 12 pe scala HINE-2 (N=25). La nivelul acestei populaţii, 96,0% dintre pacienți au putut sta în șezut [1 pacient (1/8 dintre pacienții cu 2 copii SMN2) a putut menține o poziţie şezândă stabilă și 23 de pacienți (6/8, 13/13, 4/4 dintre pacienții cu 2, 3 și respectiv ≥ 4 copii SMN2) au fost capabili de pivotare/rotire]. În plus, 84% dintre pacienți au putut sta în picioare; 32% dintre pacienți (N=8) au putut sta în picioare cu susținere (3/8, 3/13 și 2/4 pacienți cu 2, 3, și respectiv ≥ 4 copii SMN2) şi 52% (N=13) au putut sta în picioare neasistaţi (1/8, 10/13 și 2/4 pacienți cu 2, 3, și respectiv ≥ 4 copii SMN2). În plus, 72% dintre pacienți au putut flecta genunchii susţinuţi în poziţie verticală, s-au putut deplasa cu sprijin sau au putut merge; 8% (N=2) dintre pacienți au putut flecta genunchii (2/8 pacienți cu 2 copii SMN2), 16% (N=4) s-au putut deplasa cu sprijin (3/13 și 1/4 pacienți cu 3 și respectiv ≥ 4 copii SMN2) și 48% (N=12) au putut merge independent (1/8, 9/13 și 2/4 pacienți cu 2, 3 și respectiv ≥ 4 copii SMN2). Șapte pacienți nu au fost testați pentru mers în luna 12.

Tabelul 6. Rezumatul rezultatelor în baza criteriilor principale de evaluare a eficacității pentru pacienții presimptomatici în Luna 12

Criterii de evaluare a eficacității Populația ITT (N=26)

Funcția Motorie

Proporţia pacienților care obține un scor total de 50 sau mai mult la 92%a testul CHOP-INTEND (IÎ% 90) (76,9%, 98,6%)

Proporţia pacienților care obține un scor total de 60 sau mai mult la 80%a testul CHOP-INTEND (IÎ% 90) (62,5%, 91,8%)

Hrănirea

Proporţia pacienților care au capacitatea de hrănire pe cale orală (IÎ% 96,2%b 90) (83,0%, 99,8%)

Utilizarea resurselor medicale

Proporţia pacienților fără spitalizarec (IÎ% 90) 92,3% (77,7%, 98,6%)

Supravieţuirea fără evenimented

Proporţia pacienților cu supraviețuire fără evenimente (90 IÎ%) 100% (100%, 100%)

Abrevieri: CHOP-INTEND= Testul pentru sugari al Children’s Hospital of Philadelphia privind bolile neuromusculare (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders); IÎ=interval de încredere a Pe baza N=25 b Un pacient nu a fost evaluat. c Spitalizările includ toate internările în spital cu durata de cel puțin două zile, și care nu sunt datorate cerințelor studiului. d Un eveniment este reprezentat de îndeplinirea criteriilor de deces sau ventilaţie permanentă; ventilația permanentă este definită ca traheostomie sau ventilaţie neinvazivă ≥ 16 ore pe zi sau intubaţie > 21 zile consecutive în absenţa sau după rezoluţia unui eveniment acut reversibil.

Figura 5. Scorurile mediane totale CHOP-INTEND în funcție de vizită și numărul de copii

SMN2 (populația ITT)

Parametrii farmacocinetici au fost caracterizaţi la subiecţi adulţi sănătoşi şi la pacienţi cu AMS.

După administrarea tratamentului sub formă de soluţie orală, FC risdiplamului a fost aproximativ liniară, la doze cuprinse între 0,6 şi 18 mg. Farmacocinetica risdiplamului a fost descrisă optim printr-un model FC populaţional cu absorbţie la nivelul a trei compartimente de tranziţie, distribuţie în două compartimente şi eliminare după o cinetică de ordinul I. S-a constatat că greutatea corporală şi vârsta au un efect semnificativ asupra farmacocineticii.

Expunerea estimată (media ASC0-24ore) pentru pacienţii cu AMS cu debut în perioada infantilă (vârsta de 2-7 luni la înrolare) la administrarea dozei terapeutice de 0,2 mg/kg o dată pe zi a fost de 1930 ng x oră/ml. Expunerea medie estimată, în cazul sugarilor presimptomatici (vârsta de 16 zile până la <2 luni) din studiul RAINBOWFISH, a fost de 2020 ng x oră/ml cu doza de 0,15 mg/kg corp după 2 săptămâni de administrare o dată pe zi. Expunerea estimată pentru pacienţii cu AMS cu debut tardiv (vârsta de 2-25 ani la înrolare) în studiul SUNFISH (partea a 2-a) în contextul administrării dozei terapeutice (0,25 mg/kg o dată pe zi pentru pacienţii cu o greutate corporală <20 kg; 5 mg o dată pe zi pentru pacienţii cu o greutate corporală ≥20 kg) a fost de 2070 ng x oră/ml după 1 an de tratament și de 1940 ng x oră/ml după 5 ani de tratament. Expunerea estimată (media ASC0-24ore) pentru tratamentul

AMS la pacienții tratați anterior (vârsta de 1-60 ani la înrolare) a fost de 1700 ng x oră/ml în contextul administrării dozei terapeutice de 0,25 mg/kg sau 5 mg. Concentraţia plasmatică maximă observată (Cmax medie) a fost de 194 ng/ml la administrarea dozei de 0,2 mg/kg în studiul FIREFISH, de 140 ng/ml în partea a 2-a a studiului SUNFISH și de 129 ng/ml în JEWELFISH, iar concentraţia maximă estimată la administrarea dozei de 0,15 mg/kg corp în studiul RAINBOWFISH este de 111 ng/ml.

Risdiplam a fost absorbit rapid la administrarea în condiţii de repaus alimentar, valorile tmax plasmatică variind între 1 şi 4 ore după administrarea pe cale orală. Pe baza datelor limitate disponibile (n=3) ingestia de alimente (mic dejun hipercaloric, hiperlipidic) nu a avut niciun efect relevant asupra expunerii la risdiplam. În studiile clinice, risdiplam a fost administrat în timpul unei mese matinale sau după alăptare.

Risdiplam se distribuie uniform în toate regiunile corpului, inclusiv la nivelul sistemului nervos central (SNC), traversând bariera hemato-encefalică, determinând astfel creşterea concentrațiilor proteinei

SMN la nivelul SNC şi al întregului organism. Concentraţiile risdiplamului în plasmă şi ale proteinei

SMN în sânge reflectă distribuţia acestuia şi efectele farmacodinamice la nivelul unor ţesuturi precum cel cerebral şi muscular.

Valorile parametrilor farmacocinetici estimaţi la nivelul populaţiei au fost de 98 l în cazul volumului de distribuţie aparent în compartimentul central, 93 l în cazul volumului de distribuţie în compartimentul periferic şi de 0,68 l/oră pentru clearance-ul intercompartimental.

Risdiplam se leagă predominant de albumina serică, fără a avea nicio afinitate de legare de glicoproteina alfa-1 acidă, cu o fracţiune liberă de 11%.

Risdiplam este metabolizat preponderent de FMO1 şi FMO3, precum şi de enzimele CYP 1A1, 2J2, 3A4, şi 3A7.

Administrarea itraconazolului, un inhibitor puternic al CYP3A, în doză de 200 mg de două ori pe zi, concomitent cu o doză unică de risdiplam 6 mg, administrată oral, nu a avut efecte relevante clinic asupra parametrilor FC ai risdiplamului (creştere cu 11% a valorilor ASC, scădere cu 9% a Cmax ).

Analizele FC populaţionale au estimat un clearance aparent (Cl/F) de 2,6 l/oră pentru risdiplam.

Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a risdiplamului a fost de aproximativ 50 de ore la pacienţii cu AMS.

Risdiplam nu constituie un substrat pentru proteina 1 umană asociată cu rezistenţa la medicamente multiple (human multidrug resistance protein 1, MDR1).

Aproximativ 53% din doză (14% ca risdiplam nemodificat) a fost excretată în materiile fecale şi 28% în urină (8% ca risdiplam nemodificat). Medicamentul iniţial a fost componenta majoră identificată în plasmă, constituind 83% din substanţa medicamentoasă aflată în circulaţie. Metabolitul inactiv farmacologic, M1, a fost identificat drept principalul metabolit circulant.

Greutatea corporală şi vârsta au fost identificate drept covariabile în analiza farmacocinetică la nivelul populaţiei. Prin urmare, pe baza unui astfel de model, doza a fost ajustată în funcţie de vârstă (sub şi peste 2 luni și 2 ani) şi greutatea corporală (până la 20 kg), pentru a obţine valori similare de expunere de-a lungul intervalului de vârstă şi greutate corporală. Sunt disponibile date limitate de la pacienţi cu vârsta mai mică de 20 zile, deoarece un singur nou-născut în vârstă de 16 zile a primit risdiplam la o doză mai mică (0,04 mg/kg) în studiile clinice.

Nu au fost efectuate studii dedicate investigării FC la pacienţi cu AMS şi vârsta peste 60 de ani. În studiile de farmacocinetică clinică au fost incluşi subiecţi fără AMS cu vârsta până la 69 de ani, ceea ce indică faptul că nu este necesară ajustarea dozelor pentru pacienţii cu vârsta până la 69 de ani.

Nu au fost derulate studii pentru investigarea farmacocineticii risdiplamului la pacienţi cu insuficiență renală. Eliminarea risdiplamului ca substanţă nemodificată prin excreţie renală este minoră (8%).

Insuficienţa hepatică uşoară până la moderată nu a avut niciun impact semnificativ asupra farmacocineticii risdiplamului. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de risdiplam 5 mg, rapoartele medii pentru Cmax şi ASC au fost de 0,95 şi 0,80 la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (n=8) şi de 1,20 şi 1,08 la cei cu insuficienţă hepatică moderată (n=8), comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control corespunzător (n=10). Siguranţa şi FC la pacienţii cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiate.

FC risdiplamului la subiecţii japonezi şi de rasă caucaziană nu a fost diferită.

Efecte asupra fertilităţii

Tratamentul cu risdiplam a fost asociat cu sechestrarea celulelor germinale masculine la şobolani şi maimuţe, fără margini de siguranță, pe baza expunerilor sistemice la o valoare a a dozei la care nu s-au observat reacții adverse (NOAEL). Aceste efecte au determinat degenerarea spermatocitelor, degenerarea/necroza epiteliului seminifer şi oligo/aspermie la nivelul epididimului. Efectele risdiplamului asupra celulelor spermatice sunt corelate, probabil, cu o interferenţă a risdiplamului cu ciclul de diviziune celulară, specifică stadiului de diviziune şi se așteaptă să fie reversibilă. Nu s-au observat niciun fel de efecte asupra organelor de reproducere feminine la şobolan şi maimuţă în urma tratamentului cu risdiplam.

Nu s-au efectuat studii cu risdiplam privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce, întrucât în alte studii de toxicitate efectuate la șobolani și maimuțe au fost deja identificate, în timpul tratamentului, sechestrarea celulelor spermatice și potențial embriotoxic. Nu s-a observat nicio afectare a fertilității masculine sau feminine în cadrul a două studii în care șobolanii au fost împerecheați, fie după finalizarea unei perioade de tratament de 13 săptămâni inițiate în momentul înțărcării, fie la 8 săptămâni după finalizarea unei perioade de tratament de 4 săptămâni inițiate la vârsta de 4 zile.

Efecte asupra structurii retinei

Tratamentul pe termen lung cu risdiplam la maimuţe a evidenţiat un efect asupra retinei, constând în degenerescenţa celulelor fotoreceptoare, începând din zona periferică a retinei. Modificările pe retinogramă au fost parţial reversibile odată cu întreruperea tratamentului, dar degenerescenţa celulelor fotoreceptoare a fost ireversibilă. Efectele au fost monitorizate prin tomografie în coerență optică (optical coherence tomography, OCT) şi prin electroretinografie (ERG). Efectele au fost observate în cazul unor expuneri de peste 2 ori mai mari decât expunerea la om în cazul utilizării dozei terapeutice, fără margini de siguranță pe baza expunerilor sistemice la NOAEL. La şobolanii albinoşi sau pigmentaţi nu au fost înregistrate astfel de efecte atunci când li s-a administrat risdiplam pe termen lung, la expuneri care le depăşeau pe cele atinse la maimuţe. Astfel de constatări nu au fost observate în studiile clinice la pacienții cu AMS cu monitorizare oftalmologică regulată (inclusiv OCT în domeniu spectral și evaluarea funcției vizuale).

Efecte asupra ţesuturilor epiteliale

La şobolanii şi maimuţele tratate cu risdiplam au fost detectate efecte vizibile asupra histologiei ţesutului cutanat, de la nivelul laringelui şi pleoapelor și a tractului gastro-intestinal. Modificările au început să fie vizibile la administrarea de doze mari, timp de 2 săptămâni sau pe o perioadă mai lungă.

În contextul tratamentului prelungit cu durata de 39 de săptămâni la maimuţe, NOAEL a fost stabilită la o expunere de peste 2 ori mai mare decât expunerea medie la om în cazul utilizării dozei terapeutice.

Efecte asupra parametrilor hematologici

În testul de evaluare a micronucleilor din măduva osoasă după expunerea acută la medicament, efectuat la şobolani, s-a observat o reducere de peste 50% a raportului dintre eritrocitele policromatice (imature) şi cele normocromatice (mature), sugestiv pentru prezenţa toxicităţii medulare semnificative, la administrarea unor doze mari, asociate cu o expunere de peste 15 ori mai mare decât expunerea medie la om în cazul utilizării dozei terapeutice. În contextul tratamentului prelungit, cu durata de 26 săptămâni, efectuat la şobolani, marjele de expunere la NOAEL au fost de aproximativ 4 ori mai mari decât expunerea medie la om în cazul utilizării dozei terapeutice.

Risdiplam nu s-a dovedit mutagen în cadrul unui test al mutaţiei inverse bacteriene. În cadrul testelor in vitro pe celule de mamifere şi la nivelul măduvei osoase la şobolani, risdiplam a crescut frecvenţa celulelor micronucleare. Inducţia micronucleilor în măduva osoasă a fost observată într-o serie de studii de toxicitate la şobolani (pui şi animale adulte). Doza care nu determină reacții adverse observabile (NOAEL) administrată în cadrul studiilor se asociază cu o expunere de aproximativ 1,5 ori mai mare decât expunerea la om în cazul utilizării dozei terapeutice. Datele au indicat că acest efect este indirect şi secundar unei interferenţe a risdiplamului cu ciclul de diviziune celulară. Risdiplam nu are potenţial de lezare directă a ADN-ului.

În studiile efectuate la femele de şobolan gestante, tratate cu risdiplam au fost evidente efectele toxice embrio-fetale, cu scădere a greutăţii fetuşilor şi întârzieri în dezvoltare. NOAEL la care a apărut acest efect a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât valorile de expunere atinse în cazul utilizării dozei terapeutice de risdiplam la pacienţi. În studiile la femele de iepure gestante au fost observate efecte dismorfogene, la expuneri care s-au asociat şi cu toxicitate maternă.

Acestea au constat în patru fetuşi cu hidrocefalie (4%) din patru serii de pui (22%). NOAEL a fost de aproximativ patru ori mai mare decât valorile de expunere atinse în cazul utilizării dozei terapeutice de risdiplam la pacienţi.

În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală efectuate la şobolani trataţi zilnic cu risdiplam, acesta a cauzat o uşoară prelungire a duratei de gestaţie. Studiile la femele de şobolan gestante şi în perioada de lactaţie au relevat faptul că risdiplamul traversează bariera placentară şi se excretă în lapte.

Risdiplam nu a evidențiat un potențial carcinogen la șoarecii transgenici rasH2 pe parcursul a 6 luni și într-un studiu cu durata de 2 ani la șobolani, la expuneri echivalente cu cele de la oamenii care au primit doza maximă recomandată la om (DMRO). Creșteri semnificative ale tumorilor glandei prepuțiale la șobolanii masculi și ale glandei clitorale la șobolanii femele la o doză mai mare de 4 ori expunerea la DMRO nu au relevanță la om deoarece ambele sunt organe specifice rozătoarelor.

Studiile la animale tinere

Datele din studiile efectuate la animale tinere nu evidenţiază riscuri speciale pentru om.

manitol (E421) izomalt (E 953) aromă de căpşuni acid tartric (E334) benzoat de sodiu (E211) macrogol/polietilenglicol 6000 sucraloză acid ascorbic (E300) edetat disodic dihidrat

Nu este cazul.

Pulbere pentru soluţie orală 2 ani

Soluţia orală reconstituită 64 de zile, în condiţiile păstrării la frigider (2°C până la 8°C).

Dacă este necesar, pacientul sau persoana care îl îngrijeşte poate păstra soluția orală la temperatura camerei (sub 40°C) pentru o perioadă totală de cel mult 120 ore (5 zile). Soluția orală trebuie reintrodusă la frigider atunci când nu mai este necesară păstrarea flaconului la temperatura camerei.

Trebuie monitorizată durata totală de timp când nu este ţinută la frigider (sub 40°C).

Soluţia orală trebuie eliminată dacă a fost păstrată la temperatura camerei (sub 40°C) o perioadă mai mare de maxim 120 de ore (5 zile) sau dacă a fost ţinută la temperaturi peste 40°C pentru orice perioadă de timp.

Pulbere pentru soluţie orală

A se păstra în flaconul original, din sticlă de culoare brună, pentru a fi protejată de lumină.

Soluţia orală reconstituită

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.

A se păstra soluţia orală în flaconul original, din sticlă de culoare brună, pentru a fi protejată de lumină, flaconul fiind ținut întotdeauna în poziţie verticală şi având capacul bine strâns.

Flacon de tip III, din sticlă de culoare brună, cu un capac cu filet cu sistem de închidere securizat pentru copii, sigilat.

Fiecare cutie conţine: un flacon, 1 adaptor pentru flacon care se fixează prin apăsare, două seringi reutilizabile de 1 ml, două seringi reutilizabile de 6 ml și o seringă reutilizabilă de 12 ml; seringile sunt pentru administrare orală, de culoare brună, prevăzute cu gradaţii.

Înainte de eliberarea din circuitul medical, Evrysdi sub formă de pulbere trebuie reconstituit la forma farmaceutică de soluţie orală de un profesionist din domeniul sănătății (de exemplu, de către farmacist).

Manipularea Evrysdi pulbere pentru soluţie orală trebuie făcută cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Se va evita inhalarea şi contactul direct cu pielea sau mucoasele al pulberii uscate şi soluţiei reconstituite.

Se vor purta mănuşi de unică folosinţă în timpul reconstituirii soluţiei şi atunci când se şterge suprafaţa externă a flaconului/capacului şi se curăţă suprafaţa de lucru după reconstituire. În caz de contact, se spală bine zona cu apă şi săpun; ochii se clătesc cu apă.

Instrucţiuni privind reconstituirea 1. Se lovește uşor cu degetul partea inferioară a flaconului închis pentru a afâna pulberea. 2. Se scoate capacul. A nu se arunca capacul. 3. Se toarnă cu atenţie 79 ml de apă distilată sau apă pentru preparate injectabile în flaconul cu

Evrysdi, pentru a obţine soluţia orală de 0,75 mg/ml. 4. Se ține cu o mână flaconul de medicament pe masă. Se introduce adaptorul pentru flacon la nivelul gurii flaconului prin apăsare cu cealaltă mână. Se va asigura faptul că adaptorul este introdus complet în gura flaconului.

5. Se reataşează capacul la flacon şi se închide bine flaconul. Se va asigura faptul că flaconul este complet închis şi apoi se agită energic, timp de 15 secunde. Se aşteaptă 10 minute. La sfârşit trebuie să fie obţinută o soluţie limpede. După aceea, se agită din nou, energic, timp alte 15 secunde.

6. Se scrie pe flacon şi cutie data expirării soluţiei, în dreptul menţiunii 'A se elimina după”. (Data expirării se calculează prin adăugarea a 64 de zile după reconstituire, ziua reconstituirii fiind considerată ziua 0). Se pune flaconul înapoi în cutia originală, împreună cu seringile (în punguliţe), prospectul şi broşura cu Instrucţiuni de utilizare. A se păstra cutia la frigider (2°C până la 8°C).

A se elimina orice cantitate neutilizată după 64 de zile de la reconstituire.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen,

Germania

EU/1/21/1531/001

Data primei autorizări: 26 Martie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.