EVRYSDI 0.75mg / ml pulbere pentru soluție orală prospect medicament

Evrysdi 0,75 mg/ml pulbere pentru soluție orală

Fiecare flacon conține risdiplam 60 mg în 2 g pulbere pentru soluție orală.

Fiecare ml de soluție reconstituită conține risdiplam 0,75 mg.

Fiecare ml conține benzoat de sodiu (E211) 0,38 mg și izomalt 2,97 mg (E 953).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluție orală.

Pulbere de culoare galben deschis, galbenă, galben-cenușiu, galben-verzui sau verde deschis.

Evrysdi este indicat pentru tratamentul amiotrofiei spinale (atrofie musculară spinală, AMS) 5q la pacienți cu un diagnostic clinic de AMS tip 1, tip 2 sau tip 3 sau cu una până la patru copii ale genei

SMN2.

Tratamentul cu risdiplam trebuie inițiat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a

AMS.

Doza de risdiplam recomandată pentru administrarea zilnică este stabilită în funcție de vârstă și greutatea corporală (vezi tabelul 1).

Tabelul 1. Schema de administrare pentru Evrysdi pulbere pentru soluție orală, în funcție de vârstă și greutatea corporală

Vârsta* și greutatea corporală Doza zilnică recomandată

Vârsta < 2 luni 0,15 mg/kg

Vârsta de 2 luni până la < 2 ani 0,20 mg/kg

Vârsta ≥ 2 ani (< 20 kg) 0,25 mg/kg

Vârsta ≥ 2 ani (≥ 20 kg) 5 mg

* pe baza vârstei corectate pentru nou-născuți prematuri

Există o fomă farmaceutică alternativă de comprimate filmate pentru pacienții cu vârsta ≥ 2 ani și greutate corporală ≥ 20 kg. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru Evrysdi comprimate filmate.

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică adecvată, în funcție de doza necesară și de necesitățile pacientului, inclusiv capacitatea pacientului de a înghiți. Pentru pacienții cu dificultăți la înghițirea unui comprimat întreg sau care necesită administrarea printr-o sondă nazogastrică sau gastrostomă, comprimatul filmat poate fi dispersat în apă sau se poate prescrie pulbere pentru soluție orală.

Tratamentul cu doze zilnice mai mari de 5 mg nu a fost investigat.

În cazul în care se omite o doză planificată, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la momentul programat pentru doza respectivă. În caz contrar, nu se va mai utiliza doza omisă și se va administra următoarea doză, la ora programată obișnuită din ziua următoare.

Dacă o doză nu este înghițită în întregime sau apar vărsături după administrarea unei doze de risdiplam, nu trebuie administrată o altă doză pentru a compensa doza incompletă. Doza următoare trebuie administrată la ora programată obișnuită.

Pe baza datelor limitate provenite de la subiecți cu vârsta de 65 de ani și peste, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Risdiplam nu a fost studiat la această categorie de pacienți. Nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost investigați și pot prezenta un nivel crescut de expunere la risdiplam (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru risdiplam la pacienții cu vârsta mai mică de 16 zile.

Înainte de eliberarea din circuitul medical, Evrysdi pulbere pentru soluție orală trebuie reconstituit de un profesionist din domeniul sănătății (de exemplu, farmacist). Este recomandat ca profesionistul din domeniul sănătății (PDS) să discute cu pacientul sau cu persoana care îl îngrijește despre modul în care se pregătește doza zilnică prescrisă, înainte de administrarea primei doze.

Evrysdi se administrează pe cale orală, o dată pe zi, cu sau fără alimente, la aproximativ aceeași oră zilnic, cu ajutorul seringii reutilizabile pentru administrare orală furnizate. Evrysdi nu trebuie amestecat cu lapte sau formule de lapte.

Evrysdi trebuie administrat imediat după ce a fost extras în seringa pentru administrare orală. Dacă nu este administrat în interval de 5 minute, trebuie eliminat din seringa pentru administrare orală și pregătită o nouă doză. Dacă soluția de Evrysdi se varsă sau ajunge în contact cu pielea, zona respectivă trebuie spălată cu apă și săpun.

Pacientul trebuie să bea apă după administrarea Evrysdi, pentru a se asigura faptul că medicamentul a fost înghițit în întregime. Dacă pacientul nu poate înghiți și are montată o sondă nazogastrică sau o gastrostomă in situ, Evrysdi pulbere pentru soluție orală poate fi administrat prin tubul respectiv. După administrarea Evrysdi, tubul trebuie clătit cu apă.

Selectarea seringii pentru administrarea orală a dozei zilnice prescrise:

Capacitatea seringii Volumul care trebuie Gradațiile seringii administrat, conform dozei recomandate 1 ml 0,3 ml până la 1 ml 0,01 ml 6 ml 1 ml până la 6 ml 0,1 ml 12 ml 6,2 ml până la 6,6 ml 0,2 ml

Pentru calcularea volumului care trebuie administrat, conform dozei recomandate, se vor utiliza gradațiile seringii. Volumul dozei trebuie rotunjit până la cea mai apropiată gradație marcată pe seringa orală selectată.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

În studiile efectuate la animale a fost observată apariția toxicității embrio-fetale (vezi pct. 5.3).

Pacienții cu potențial fertil trebuie informați cu privire la riscuri și trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului și timp de încă minimum 1 lună după administrarea ultimei doze, în cazul pacienților de sex feminin, și 4 luni după administrarea ultimei doze, în cazul pacienților de sex masculin. Înainte de inițierea terapiei cu risdiplam trebuie exclusă prezența sarcinii la pacientele cu potențial fertil (vezi pct. 4.6).

Efecte potențiale asupra fertilității masculine

Având în vedere observațiile din studiile la animale, pacienții de sex masculin nu trebuie să doneze spermă pe durata tratamentului și timp de încă 4 luni după administrarea ultimei doze de risdiplam.

Înainte de a se iniția tratamentul, trebuie purtată o discuție cu pacienții de sex masculin având potențial fertil despre strategiile de prezervare a fertilității (vezi pct. 4.6 și 5.3). Efectele risdiplam asupra fertilității masculine nu au fost investigate la om.

Evrsysdi conține izomalt (2,97 mg per ml). Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Evrsysdi conține benzoat de sodiu 0,375 mg per ml. Benzoatul de sodiu poate accentua icterul (îngălbenire a pielii și ochilor) la nou-născuți (cu vârsta de până la 4 luni).

Evrysdi conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per o doză de 5 mg, adică practic 'nu conține sodiu”.

Administrarea itraconazolului, un inhibitor puternic al CYP3A, în doză de 200 mg de două ori pe zi, concomitent cu o doză unică de risdiplam 6 mg, administrată oral, nu a avut efecte relevante clinic asupra parametrilor FC ai risdiplamului (creștere cu 11% a valorilor ASC, scădere cu 9% a Cmax ). Nu sunt necesare ajustări ale dozelor atunci când risdiplam este administrat concomitent cu un inhibitor al

CYP3A.

Nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase pe calea enzimelor FMO1 și FMO3.

Risdiplam este un inhibitor slab al CYP3A. La subiecții adulți sănătoși, administrarea pe cale orală a risdiplamului o dată pe zi, timp de 2 săptămâni, a determinat o creștere ușoară a expunerii la midazolam, un substrat sensibil al CYP3A (creștere cu 11% a valorilor ASC; creștere cu 16% a Cmax).

Amploarea interacțiunii nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente cu medicamente substrat pentru

CYP3A. O magnitudine similară a efectului este de așteptat la copii și sugari cu vârsta peste 2 luni, pe baza modelării farmacocinetice pe bază fiziologică (PBPK).

Studiile in vitro au demonstrat că risdiplamul și principalul său metabolit la om, M1, nu inhibă semnificativ MDR1 umană, polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, și transportorii anionici organici 1 și 3 (OAT 1 și 3). Cu toate acestea, risdiplamul și metabolitul acestuia au inhibat in vitro transportorul uman de cationi organici 2 (OCT2) și transportorii polimedicament și de extruziune a toxinelor (MATE)1 și MATE2-K. La concentrații plasmatice terapeutice de risdiplam, nu sunt anticipate interacțiuni cu substraturile pentru OCT2. Pe baza datelor din studiile in vitro, risdiplamul poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor eliminate pe calea MATE1 sau

MATE2-K. Nu se cunoaște efectul administrării concomitente de risdiplam asupra farmacocineticii medicamentelor substrat pentru MATE1/MATE2-K. Pe baza datelor din studiile in vitro, risdiplamul poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor eliminate pe calea MATE1 sau MATE2-K, precum metforminul. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se vor monitoriza toxicitățile induse de medicament și, dacă este necesar, se va lua în considerare reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Nu există date privind eficacitatea sau siguranța care să susțină utilizarea concomitentă a risdiplamului și nusinersenului.

Pacienți cu potențial fertil

Contracepția la pacienți de sex masculin și feminin

Pacienții de sex masculin și feminin cu potențial fertil trebuie să respecte următoarele cerințe referitoare la contracepție:

* Pacientele cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului și timp de încă cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze.

* Pacienții de sex masculin și partenerele acestora, femei cu potențial fertil, trebuie să se asigure amândoi că utilizează metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului și timp de încă cel puțin 4 luni de la administrarea ultimei doze.

Înainte de inițierea terapiei cu risdiplam trebuie exclusă prezența sarcinii la pacientele cu potențial fertil. Femeile gravide trebuie să fie informate în mod clar despre riscul potențial pentru făt.

Nu există date provenite din utilizarea risdiplam la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Risdiplam nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaște dacă risdiplam se excretă în laptele matern la om. Studiile la șobolan indică faptul că risdiplamul se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Întrucât nu se cunoaște potențialul nociv pentru sugarul alăptat, se recomandă evitarea alăptării pe durata tratamentului.

Pacienții de sex masculin

Pe baza datelor non-clinice, fertilitatea masculină poate fi compromisă în timpul tratamentului. La șobolan și maimuță au fost observate degenerare și reducere a numărului de spermatozoizi la nivelul organelor reproducătoare (vezi pct. 5.3). Pe baza observațiilor din studiile la animale, este de așteptat ca efectele asupra celulelor spermatice să fie reversibile odată cu întreruperea administrării de risdiplam.

Pacienții de sex masculin pot opta pentru crioconservarea spermei înainte de inițierea tratamentului sau după o perioadă de minimum 4 luni în care nu au mai utilizat tratamentul. Pacienții de sex masculin care doresc să procreeze trebuie să întrerupă tratamentul timp de minimum 4 luni.

Tratamentul poate fi reluat după concepție.

Pacienții de sex feminin

Pe baza datelor non-clinice (vezi pct. 5.3), nu se anticipează niciun efect al risdiplamului asupra fertilității la femei.

Risdiplam nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

La pacienții cu AMS cu debut în perioada infantilă, reacțiile adverse cel mai frecvent observate în studiile clinice cu risdiplam au fost pirexia (54,8%), erupția cutanată tranzitorie (29,0%) și diareea (19,4%).

La pacienții cu AMS cu debut tardiv, reacțiile adverse cel mai frecvent observate în studiile clinice cu risdiplam au fost pirexia (21,7%), cefaleea (20,0%), diareea (16,7%) și erupția cutanată tranzitorie (16,7%).

Reacțiile adverse listate mai sus nu au avut un model de evoluție clinică sau temporală identificabil și, în general, s-au remis în pofida continuării tratamentului, atât la pacienții cu AMS cu debut în perioada infantilă, cât și la pacienții cu AMS cu debut tardiv.

Categoria de frecvență corespunzătoare fiecărei reacții adverse la medicament se bazează pe convenția următoare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacțiile adverse raportate din studiile clinice (tabelul 2) sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe.

Tabelul 2. Reacții adverse induse de medicament la pacienții cu AMS cu debut în perioada infantilă și cu debut tardiv, pe baza studiilor clinice cu risdiplam și din experiența de după punerea pe piață

Aparate, sisteme și AMS cu debut în perioada organe infantilă AMS cu debut tardiv (Tipul 1) (Tipul 2 și 3)

Infecție a tractului Frecvente Frecvente urinar (inclusiv cistită)

Cefalee Nu este cazul Foarte frecvente

Diaree Foarte frecvente Foarte frecvente

Greață Nu este cazul Frecvente

Ulcerații bucale și Frecvente ulcere aftoase Frecvente

Erupție cutanată tranzitorie* Foarte frecvente Foarte frecvente

Vasculită cutanată** Cu frecvență necunoscută

Artralgie Nu este cazul Frecvente

Pirexie (inclusiv hiperpirexie) Foarte frecvente Foarte frecvente

*Include dermatită, dermatită acneiformă, dermatită alergică, eritem, foliculită, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată papulară

**Pe parcursul experienței după punerea pe piață au fost raportate cazuri de vasculită cutanată. Simptomele s-au remis după întreruperea definitivă a tratamentului cu risdiplam. Frecvența cazurilor nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile.

Profilul de siguranță la pacienți pre-simptomatici

Pe baza analizei primare din studiul RAINBOWFISH, profilul de siguranță al Evrysdi la pacienți pre-simptomatici este în concordanță cu profilul de siguranță al pacienților simptomatici cu debut în perioada infantilă și cu debut tardiv al AMS. Studiul RAINBOWFISH a înrolat 26 pacienți cu AMS pre-simptomatică, cu vârsta cuprinsă între 16 și 41 de zile, în momentul administrării primei doze (greutatea a variat de la 3,1 kg până la 5,7 kg). Durata mediană a expunerii a fost de 20,4 luni (interval cuprins între: 10,6 și 41,9 luni). După punerea pe piață sunt disponibile date limitate la nou-născuții cu vârsta < 20 de zile.

Profilul de siguranță la pacienții tratați anterior cu alte terapii modificatoare de boală pentru AMS

Profilul de siguranță al risdiplam în tratamentul pacienților cu AMS, tratați anterior (inclusiv cei tratați anterior cu nusinersen sau cu onasemnogen abeparvovec) este în concordanță cu profilul de siguranță la pacienții cu AMS netratați anterior cărora li s-a administrat risdiplam în studiile clinice FIREFISH,

SUNFISH și RAINBOWFISH (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu se cunoaște niciun antidot pentru cazurile de supradozaj cu risdiplam. În eventualitatea unui supradozaj, pacientul va fi monitorizat îndeaproape, cu instituirea de măsuri suportive.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tulburările sistemului musculo-scheletic, codul ATC: M09AX10

Risdiplam este un modificator al matisării ARN premesager ce codifică proteina pentru supraviețuirea neuronului motor 2 (survival of motor neuron 2, SMN2), conceput pentru a trata AMS cauzată de mutațiile genei SMN1 la nivelul cromozomului 5q, care duc la deficitul de proteină SMN. Deficitul de proteină SMN funcțională este direct corelat cu fiziopatologia AMS, care implică pierderea progresivă a neuronilor motorii și slăbiciune musculară. Risdiplam rectifică procesul de asamblare ARN pentru

SMN2 prin favorizarea retenției la locul eliminării a exonului 7, la nivelul transcripției ARN mesager, având ca rezultat creșterea producerii proteinei SMN funcționale și stabile. În acest fel, risdiplam tratează AMS prin creșterea concentrațiilor proteinei SMN funcționale, precum și prin menținerea acestor concentrații.

În studiile FIREFISH (pacienți cu vârsta cuprinsă între 2-7 luni în momentul înrolării), SUNFISH (pacienți cu vârsta cuprinsă între 2-25 ani în momentul înrolării) și JEWELFISH (pacienți cu vârsta cuprinsă între 1-60 ani în momentul înrolării) efectuate la pacienți cu AMS cu debut în perioada infantilă și AMS cu debut tardiv, risdiplam a determinat o creștere a concentrațiilor proteinei SMN din sânge, până la valori mediane de peste 2 ori mai mari decât de cele inițiale, în interval de 4 săptămâni de la inițierea tratamentului pentru toate tipurile de AMS studiate. Această creștere s-a menținut pe parcursul întregii perioade de tratament (de minimum 24 luni).

Efectul risdiplam privind intervalul QT a fost evaluat în cadrul unui studiu efectuat la 47 subiecți adulți sănătoși. La expunerea terapeutică, risdiplam nu a prelungit intervalul QT.

Eficacitatea risdiplam în tratamentul pacienților care prezintă AMS cu debut în perioada infantilă (AMS de tip 1) și cu debut tardiv (AMS de tip 2 și 3) a fost evaluată în 2 studii clinice pivot,

FIREFISH și SUNFISH. Datele de eficacitate ale risdiplam pentru tratamentul pacienților cu AMS pre-simptomatică au fost evaluate în studiul clinic RAINBOWFISH. Pacienții cu un diagnostic clinic de AMS de tip 4 nu au fost incluși în studiile clinice.

Studiul BP39056 (FIREFISH) este un studiu deschis, cu 2 părți, pentru investigarea eficacității, siguranței, FC și farmacodinamicii (FD) risdiplam la pacienți cu AMS de tip 1 simptomatică (toți pacienții au prezentat boală confirmată citogenetic, cu 2 copii ale genei SMN2). Partea 1 a studiului

FIREFISH a fost planificată să determine doza adecvată pentru utilizare. Partea a 2-a, confirmativă, a studiului FIREFISH, a evaluat eficacitatea tratamentului cu risdiplam. Pacienții din partea 1 nu au fost incluși în partea a 2-a.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost capacitatea de a sta în poziția șezut fără susținere timp de cel puțin 5 secunde, evaluată pe baza itemului 22 al scalei pentru dezvoltare motorie grosieră din cadrul Scalelor Bayley privind dezvoltarea sugarului și copilului mic - ediția a treia (Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Third Edition, BSID-III), după 12 luni de tratament.

În partea a 2-a a studiului FIREFISH au fost înrolați 41 de pacienți cu AMS de tip 1. Vârsta mediană a debutului semnelor și simptomelor clinice ale AMS de tip 1 a fost 1,5 luni (interval: 1,0-3,0 luni), 54% dintre pacienți au fost de sex feminin, 54% au fost de rasă caucaziană și 34% de rasă asiatică. Vârsta mediană la înrolare a fost de 5,3 luni (interval: 2,2-6,9 luni) și intervalul median de timp între debutul simptomelor și momentul administrării primei doze a fost de 3,4 luni (interval: 1,0-6,0 luni). La momentul inițial, scorul median la Testul pentru sugari al Children’s Hospital of Philadelphia privind bolile neuromusculare (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease,

CHOP-INTEND) a fost de 22,0 puncte (interval: 8,0-37,0), iar scorul median la modulul 2 al

Examinării neurologice Hammersmith pentru sugari (Hammersmith Infant Neurological Examination

Module 2, HINE-2) a fost 1,0 (interval: 0,0-5,0).

Criteriul de evaluare principal a fost procentul pacienților capabili să stea în poziția șezut fără susținere timp de minimum 5 secunde, după 12 luni de tratament (scala de evaluare a motricității grosiere din BSID-III, item 22). Rezultatele în baza criteriilor principale de evaluare a eficacității la pacienții tratați cu risdiplam sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3. Rezumatul principalelor rezultate de eficacitate în luna 12 și în luna 24 (FIREFISH,

Partea a 2-a)

Criterii de evaluare a eficacității Procentul pacienților N=41 (IÎ 90%) Luna a 12-a Luna a 24-a

Repere ale funcției și dezvoltării motorii

BSID-III: stat în șezut fără susținere timp de 29,3% 61,0% minim 5 secunde (17,8%, 43,1%) (46,9%, 73,8%) p <0,0001a

CHOP-INTEND: scor de 40 sau peste 56,1% 75,6% (42,1%, 69,4%) (62,2%, 86,1%)

CHOP-INTEND: creștere cu ≥ 4 puncte față de 90,2% 90,2% scorul inițial (79,1%, 96,6%) (79,1%, 96,6%)

HINE-2: pacienți cu răspuns în baza reperelor 78,0% 85,4% privind funcția motorieb (64,8%, 88,0%) (73,2%, 93,4%)

HINE-2: stat în șezut fără susținerec 24,4% 53,7% (13,9%, 37,9%) (39,8%, 67,1%)

Supraviețuirea și supraviețuirea fără evenimente

Supraviețuirea fără evenimented 85,4% 82,9% (73,4%, 92,2%) (70,5%, 90,4%)

Supraviețuirea 92,7% 92,7% (82,2%, 97,1%) (82,2%, 97,1%)

Hrănirea

Capacitatea de hrănire pe cale oralăe 82,9% 85,4% (70,3%, 91,7%) (73,2%, 93,4%)

Abrevieri: CHOP-INTEND=Testul pentru sugari al Children’s Hospital of Philadelphia privind bolile neuromusculare (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders); HINE-2=modulul 2 al Examinării neurologice Hammersmith pentru sugari (Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination). a valoarea p este bazată pe un test binomial exact unilateral. Rezultatul este comparat cu un prag de 5%. b Conform HINE-2: o creștere ≥2 puncte [sau scor maximal] a capacității de a lovi, SAU creștere ≥1 punct pe reperele funcției motorii de control al capului, rostogolit, stat în șezut, mers de-a bușilea, stat în picioare sau mers ŞI îmbunătățirea, în loc de agravare, pe mai multe categorii de repere ale funcției motorii, este calificată drept răspuns pentru această analiză.

c Statul în șezut fără susținere include pacienții care au putut menține o “poziție șezândă stabilă” (24%, 10/41) și capabili de “rotire” (29%, 12/41), conform evaluării pe scala HINE-2, în luna a 24-a.

d Un eveniment este reprezentat de îndeplinirea criteriului de ventilație permanentă, definită ca traheostomie sau ventilație neinvazivă ≥ 16 ore pe zi sau intubație > 21 zile consecutive în absența sau după rezoluția unui eveniment acut reversibil.

Trei pacienți au decedat în timpul primelor 3 luni după înrolarea în studiu și patru pacienți au îndeplinit criteriul de ventilație permanentă înainte de luna a 24-a. Acești 4 pacienți au obținut o creștere de cel puțin 4 puncte a scorului

CHOP-INTEND față de valorile inițiale.

e Procentul include pacienți care au fost hrăniți exclusiv pe cale orală (29 pacienți, în total) și pacienți hrăniți în mod combinat, pe cale orală și prin tub de alimentare gastrică (6 pacienți, în total), în luna a 24-a.

În luna a 24-a, 44% dintre pacienți au fost capabili să mențină poziția șezut fără susținere timp de 30 de secunde (BSID-III, item 26). Pacienții au continuat să prezinte răspuns și pentru alte categorii de repere ale funcției motorii, conform evaluării prin HINE-2; 80,5% au fost capabili de rotire și 27% dintre pacienți au îndeplinit un criteriu de menținere a poziției verticale (12% susținerea propriei greutăți și 15% stat în picioare cu susținere).

Pacienții cu AMS cu debut în perioada infantilă care nu beneficiază de tratament nu ar fi niciodată capabili să stea în șezut fără susținere și se estimează că doar 25% ar supraviețui fără ventilație permanentă după vârsta de 14 luni.

Figura 1. Graficul Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără evenimente (studiul FIREFISH, partea 1 și partea a 2-a) + Cenzurați: doi pacienți din partea a 2-a au fost cenzurați din cauza prezentării premature a pacienților la vizita din luna a 24-a, un pacient din partea 1 a fost cenzurat după întreruperea tratamentului și a decedat 3,5 luni mai târziu

Figura 2. Modificarea medie față de valorile inițiale a scorului CHOP-INTEND total (studiul

FIREFISH, partea a 2-a)

Eficacitatea risdiplam la pacienții cu AMS de tip 1 este susținută și de rezultatele din partea 1 a studiului FIREFISH. Caracteristicile inițiale ale celor 21 de pacienți din partea 1 au fost specifice pacienților simptomatici cu AMS de tip 1. Vârsta mediană la înrolare a fost de 6,7 luni (interval: 3,3-6,9 luni) și intervalul median de timp între debutul simptomelor și momentul administrării primei doze a fost de 4,0 luni (interval: 2,0-5,8 luni).

În total, 17 pacienți au fost tratați cu doza terapeutică de risdiplam (doza selectată pentru partea a 2-a).

După 12 luni de tratament, 41% (7/17) dintre acești pacienți au fost capabili să stea neasistați în poziția șezut minimum 5 secunde (BSID-III, item 22). După 24 luni de tratament, încă 3 pacienți tratați cu doza terapeutică au fost capabili să stea neasistați în poziția șezut minimum 5 secunde, ajungându-se la un număr total de 10 pacienți (59%) cu răspuns pe această categorie de reper al funcției motorii.

După 12 luni de tratament, 90% (19/21) dintre pacienți erau în viață, fără să fi prezentat niciun eveniment (fără ventilație permanentă) și atinseseră vârsta de 15 luni sau peste. După minimum 33 luni de tratament, 81% (17/21) dintre pacienți erau în viață, fără să fi prezentat niciun eveniment și atinseseră vârsta de 37 luni sau peste (vârsta mediană de 41 luni; interval 37 până la 53 luni), vezi figura 1. Trei pacienți au decedat pe parcursul tratamentului și un pacient a decedat la 3,5 luni după întreruperea tratamentului.

Studiul BP39055 (SUNFISH) este un studiu în 2 părți, multicentric, pentru investigarea eficacității, siguranței, FC și FD ale risdiplam la pacienți cu AMS de tip 2 sau tip 3 și vârste cuprinse între 2 și 25 de ani. Partea 1 a avut un caracter explorator, de identificare a dozei terapeutice și partea a 2-a a fost porțiunea de confirmare, cu protocol randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Pacienții din partea 1 nu au fost incluși în partea a 2-a.

Criteriul de evaluare principal a fost modificarea față de valorile inițiale, în luna a 12-a, a scorului obținut pe Scala de evaluare a funcției motorii cu 32 de itemi (Motor Function Measure-32, MFM32).

Scala MFM32 are capacitatea de a evalua o gamă amplă de componente ale funcției motorii la numeroase categorii de pacienți cu AMS. Scorul MFM32 total este exprimat ca procentaj (interval: 0-100) din scorul maxim posibil, scorurile superioare indicând o funcție motorie mai bună.

Studiul SUNFISH Partea a 2

Partea a 2-a a studiului SUNFISH este porțiunea cu protocol randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a studiului, care a fost derulat la 180 de pacienți cu AMS de tip 2 (71%) sau tip 3 (29%), incapabili de deplasare. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra fie risdiplam în doza terapeutică (vezi pct. 4.2), fie placebo. Randomizarea a fost stratificată în funcție de grupa de vârstă (2-5 ani, 6-11 ani, 12-17 ani și 18-25 ani).

Vârsta mediană a pacienților la începutul tratamentului a fost de 9,0 ani (interval de vârstă 2-25 ani), intervalul median de timp între debutul simptomelor inițiale de AMS și prima administrare a tratamentului a fost de 102,6 (1-275) luni. În general, 30% au avut vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, 32% vârsta între 6 și 11 ani, 26% vârsta între 12 și 17 ani și 12% vârsta între 18 și 25 ani la înrolarea în studiu. Dintre cei 180 de pacienți incluși în studiu, 51% au fost de sex feminin, 67% au fost de rasă caucaziană și 19%, de rasă asiatică. La momentul inițial, 67% dintre pacienți aveau scolioză (32% dintre pacienți prezentau scolioză severă). Pacienții au avut un scor MFM32 mediu inițial de 46,1 și scor de 20,1 pe Modulul revizuit de evaluare a membrelor superioare (Revised Upper Limb Module,

RULM). Caracteristicile demografice inițiale au fost bine echilibrate între brațele de tratament cu risdiplam și administrare de placebo, cu excepția pacienților cu scolioză (63% dintre pacienți în brațul de tratament cu risdiplam și 73% dintre pacienți în brațul de control cu administrare de placebo).

Analiza primară pentru partea a 2-a a studiului SUNFISH, care a vizat modificarea față de valorile inițiale a scorului MFM32 total în luna 12, a evidențiat o diferență relevantă clinic și semnificativă statistic între pacienții tratați cu risdiplam și cei la care s-a administrat placebo. Rezultatele analizei primare și pentru principalele criterii de evaluare secundare sunt prezentate în Tabelul 4, Figura 3 și

Figura 4.

Tabelul 4. Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea la pacienții cu AMS cu debut tardiv în luna a 12-a de tratament (studiul SUNFISH, partea a 2-a)

Criteriu de evaluare Risdiplam Placebo (N = 120) (N = 60)

Criteriul de evaluare principal:

Modificarea față de valorile inițiale a scorului MFM32 total,36 -0,19 în luna a 12-a

Media LS (IÎ 95%) (0,61; 2,11) (-1,22; 0,84)

Diferență comparativ cu placebo 1,55

Estimată (IÎ 95%) (0,30; 2,81)

Valoare p2 0,0156

Criterii de evaluare secundare:

Procentul pacienților cu o modificare a scorului MFM32 total1 de 3 puncte sau mai mult față de valorile inițiale, în 38.3% 23.7% luna a 12-a (IÎ 95%)1 (28,9; 47,6) (12,0; 35,4)

Raportul probabilităților pentru răspunsul global (IÎ 2,35 (1,01, 5,44) 95%)

Valoare p ajustată (neajustată)3,4 0,0469 (0,0469)

Modificarea față de valorile inițiale a scorului RULM total5 în luna a 12-a 1,61 0,02

Media LS (IÎ 95%) (1,00; 2,22) (-0,83; 0,87)

Diferență estimată comparativ cu placebo (IÎ 95%) 1,59 (0,55, 2,62)

Valoare p ajustată (neajustată)2,4 0,0469 (0,0028)

LS=cele mai mici pătrate (least squares) 1 Conform regulii privind datele lipsă pentru scorul MFM32, 6 pacienți au fost excluși din analiză (risdiplam n=115; control placebo n=59). 2 Date analizate folosind un model mixt cu măsurători repetate incluzând scorul total inițial, tratamentul, vizita, grupul de vârstă, tratamentul în funcție de vizită și variația valorilor inițiale în funcție de vizită. 3 Date analizate prin metoda regresiei logistice, incluzând scorul total inițial, tratamentul și grupul de vârstă. 4 Valoarea p ajustată a fost obținută pentru criteriile incluse în testarea ierarhizată și a fost derivată pe baza tuturor valorilor p aferente criteriilor în ordinea ierarhiei până la criteriul actual 5 Conform regulii privind datele lipsă pentru scorul RULM, 3 pacienți au fost excluși din analiză (risdiplam n=119; control placebo n=58).

După finalizarea a 12 luni de tratament, 117 pacienți au continuat să utilizeze risdiplam. La momentul efectuării analizei de la 24 luni, acești pacienți care au fost tratați cu risdiplam timp de 24 luni au prezentat, în general, menținerea îmbunătățirii funcției motorii, obținute între lunile 12 și 24.

Modificarea medie față de valorile inițiale a scorului MFM32 a fost de 1,83 (IÎ 95%: 0,74, 2,92) și de 2,79 pentru scorul RULM (IÎ 95%: 1,94, 3,64).

Figura 3. Modificarea medie a scorului MFM32 total față de valorile inițiale, în decursul a 12 luni, în partea a 2-a a studiului SUNFISH1 1Diferența în media celor mai mici pătrate (LS) pentru modificarea scorului MFM32 față de valorile inițiale [IÎ 95%]

Figura 4. Modificarea medie a scorului RULM total față de valorile inițiale, în decursul a 12 luni, în partea a 2-a a studiului SUNFISH1 1Diferența în media celor mai mici pătrate (LS) pentru modificarea scorului RULM față de valorile inițiale [IÎ 95%]

Studiul SUNFISH Partea 1

Eficacitatea la pacienții cu AMS cu debut tardiv a fost susținută, de asemenea, de rezultatele părții 1 a studiului SUNFISH, care a vizat identificarea dozei terapeutice. În partea 1 au fost înrolați 51 de pacienți cu AMS de tip 2 și 3 (inclusiv 7 pacienți capabili de deplasare) cu vârste cuprinse între 2 și 25 de ani. După 1 an de tratament, s-a constatat o îmbunătățire relevantă clinic a funcției motorii evaluate prin MFM32, evidențiată de o modificare medie de 2,7 puncte față de valorile inițiale (IÎ 95%: 1,5, 3,8). Îmbunătățirea scorului MFM32 s-a menținut până la 2 ani de tratament (modificare medie de 2,7 puncte [IÎ 95%: 1,2, 4,2]).

Utilizarea la pacienții tratați anterior cu alte terapii modificatoare de boală pentru AMS (JEWELFISH)

Studiul BP39054 (JEWELFISH, n=174) este un studiu cu un singur braț, în regim deschis, de investigare a siguranței, tolerabilității, FC și FD ale risdiplam, la pacienți cu AMS cu debut în perioada infantilă și debut tardiv (vârsta mediană 14 ani [interval 1-60 ani]), cărora li s-a administrat anterior tratament cu alte terapii modificare de boală pentru AMS aprobate (nusinersen n=76, onasemnogen abeparvovec n=14 ani) sau investigaționale. La momentul inițial, din cei 168 de pacienți cu vârsta între 2-60 de ani, 83% dintre pacienți au avut scolioză și 63% au avut un scor < 10 puncte pe Scala

Hammersmith extinsă privind funcționarea motorie (HFMSE - Hammersmith Functional Motor Scale

Expanded).

La analiza din luna 24 a tratamentului, pacienții cu vârsta cuprinsă între 2-60 ani au prezentat stabilizarea generală a funcției motorii în MFM-32 și RULM (n=137 și, respectiv, n=133). Pacienții cu vârsta sub 2 ani (n=6) au menținut sau au atins repere motorii, cum ar fi controlul capului, rularea și așezarea independentă. Toți pacienții capabili de deplasare (cu vârsta între 5-46 ani, n=15 ani) și-au păstrat capacitatea de a merge.

AMS pre-simptomatică (RAINBOWFISH)

Studiul BN40703 (RAINBOWFISH) este un studiu clinic deschis, cu un singur braț, multicentric pentru investigarea eficacității, siguranței, farmacocineticii și farmacodinamicii risdiplam la sugari, de la naștere până la vârsta de 6 săptămâni (la prima doză) care au fost diagnosticați pe cale genetică cu

AMS, dar care nu prezintă încă simptome.

Eficacitatea la pacienții cu AMS pre-simptomatică a fost evaluată în luna 12 la 26 pacienți (populația cu intenție de tratament - ITT) tratați cu risdiplam: opt pacienți, 13 pacienți și 5 pacienți au avut 2, 3 și respectiv ≥ 4 copii ale genei SMN2. Vârsta mediană a acestor pacienți la administrarea primei doze a fost de 25 de zile (interval: 16 până la 41 zile), 62% au fost de sex feminin și 85% au fost de rasă caucaziană. Scorul median CHOP-INTEND la momentul inițial a fost 51,5 (interval: 35,0 până la 62,0), scorul median HINE-2 a fost 2,5 (interval: 0 până la 6,0) și amplitudinea mediană a potențialului de acțiune muscular compus (PAMC) la stimularea nervului nervul ulnar a fost de 3,6 mV (interval: 0,5 până la 6,7 mV).

Populația pentru evaluarea eficacității primare (N=5) a inclus pacienți cu 2 copii ale genei SMN2 și valori inițiale ale amplitudinii PAMC ≥ 1,5 mV. La acești pacienți, la momentul inițial scorul median

CHOP-INTEND a fost 48,0 (interval: 36,0 până la 52,0), scorul median HINE-2 a fost 2,0 (interval: 1,0 până la 3,0) și amplitudinea mediană a PAMC a fost 2,6 mV (interval: 1,6 până la 3,8 mV).

Criteriul de evaluare principal a fost proporția de pacienți din populația pentru analiza primară a eficacității care sunt capabili să mențină poziția șezut fără susținere timp de cel puțin 5 secunde (scala de evaluare a motricității grosiere din BSID-III, item 22) în luna 12; acest criteriu a fost atins de către o proporție de pacienți semnificativă statistic și importantă clinic comparativ cu criteriul de performanță de 5%, prestabilit.

Criteriile principale de evaluare a eficacității la pacienții tratați cu risdiplam sunt prezentate în

Tabelele 5 și 6 și în Figura 5.

Tabelul 5. Capacitatea de a sta în șezut așa cum este definită de către BSID-III Item 22 pentru pacienții pre-simptomatici în luna 12

Criteriu de evaluare a Populația eficacității Eficacitatea Pacienți cu 2 copii ITT primară SMN2a (N=26) (N=5) (N=8)

Proporția pacienților care stau în 80% 87,5% 96,2% șezut fără susținere pentru cel (34,3%, 99,0%) (52,9%, 99,4%) (83,0%, 99,8%) puțin 5 secunde (BSID-III, p < 0,0001b

Item 22); (90% IÎ)

Abrevieri: BSID-III = Scalele Bayley privind dezvoltarea sugarului și copilului mic - ediția a treia; IÎ=interval de încredere;

ITT=intenție de tratament. a La momentul inițial pacienții cu 2 copii SMN2 au avut o amplitudine mediană a PAMC de 2,0 (interval 0,5-3,8). b valoarea p este bazată pe un test binomial exact unilateral. Rezultatul este comparat cu un prag de 5%.

În plus, 80% (4/5) dintre pacienții evaluați pentru eficacitatea primară, 87,5% (7/8) dintre pacienții cu 2 copii SMN2 și 80,8% (21/26) dintre pacienții incluși în populația ITT au fost capabili să mențină poziția șezut fără susținere timp de 30 (BSID-III, item 26).

Pacienții din populația ITT au atins de asemenea, repere motorii, măsurate în luna 12 pe scala HINE-2 (N=25). La nivelul acestei populații, 96,0% dintre pacienți au putut sta în șezut [1 pacient (1/8 dintre pacienții cu 2 copii SMN2) a putut menține o poziție șezândă stabilă și 23 de pacienți (6/8, 13/13, 4/4 dintre pacienții cu 2, 3 și respectiv ≥ 4 copii SMN2) au fost capabili de pivotare/rotire]. În plus, 84% dintre pacienți au putut sta în picioare; 32% dintre pacienți (N=8) au putut sta în picioare cu susținere (3/8, 3/13 și 2/4 pacienți cu 2, 3, și respectiv ≥ 4 copii SMN2) și 52% (N=13) au putut sta în picioare neasistați (1/8, 10/13 și 2/4 pacienți cu 2, 3, și respectiv ≥ 4 copii SMN2). În plus, 72% dintre pacienți au putut flecta genunchii susținuți în poziție verticală, s-au putut deplasa cu sprijin sau au putut merge; 8% (N=2) dintre pacienți au putut flecta genunchii (2/8 pacienți cu 2 copii SMN2), 16% (N=4) s-au putut deplasa cu sprijin (3/13 și 1/4 pacienți cu 3 și respectiv ≥ 4 copii SMN2) și 48% (N=12) au putut merge independent (1/8, 9/13 și 2/4 pacienți cu 2, 3 și respectiv ≥ 4 copii SMN2). Șapte pacienți nu au fost testați pentru mers în luna 12.

Tabelul 6. Rezumatul rezultatelor în baza criteriilor principale de evaluare a eficacității pentru pacienții pre-simptomatici în luna 12

Criterii de evaluare a eficacității Populația ITT (N=26)

Funcția Motorie

Proporția pacienților care obține un scor total de 50 sau mai mult la 92%a testul CHOP-INTEND (IÎ% 90) (76,9%, 98,6%)

Proporția pacienților care obține un scor total de 60 sau mai mult la 80%a testul CHOP-INTEND (IÎ% 90) (62,5%, 91,8%)

Hrănirea

Proporția pacienților care au capacitatea de hrănire pe cale orală (IÎ% 96,2%b 90) (83,0%, 99,8%)

Utilizarea resurselor medicale

Proporția pacienților fără spitalizarec (IÎ% 90) 92,3% (77,7%, 98,6%)

Supraviețuirea fără evenimented

Proporția pacienților cu supraviețuire fără evenimente (90 IÎ%) 100% (100%, 100%)

Abrevieri: CHOP-INTEND= Testul pentru sugari al Children’s Hospital of Philadelphia privind bolile neuromusculare (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders); IÎ=interval de încredere a Pe baza N=25 b Un pacient nu a fost evaluat. c Spitalizările includ toate internările în spital cu durata de cel puțin două zile, și care nu sunt datorate cerințelor studiului. d Un eveniment este reprezentat de îndeplinirea criteriilor de deces sau ventilație permanentă; ventilația permanentă este definită ca traheostomie sau ventilație neinvazivă ≥ 16 ore pe zi sau intubație > 21 zile consecutive în absența sau după rezoluția unui eveniment acut reversibil.

Figura 5. Scorurile mediane totale CHOP-INTEND în funcție de vizită și numărul de copii

SMN2 (populația ITT)

Parametrii farmacocinetici au fost caracterizați la subiecți adulți sănătoși și la pacienți cu AMS.

După administrarea tratamentului sub formă de soluție orală, FC risdiplamului a fost aproximativ liniară, la doze cuprinse între 0,6 și 18 mg. Farmacocinetica risdiplamului a fost descrisă optim printr-un model FC populațional cu absorbție la nivelul a trei compartimente de tranziție, distribuție în două compartimente și eliminare după o cinetică de ordinul I. S-a constatat că greutatea corporală și vârsta au un efect semnificativ asupra farmacocineticii.

Expunerea estimată (media ASC0-24ore) pentru pacienții cu AMS cu debut în perioada infantilă (vârsta de 2-7 luni la înrolare) la administrarea dozei terapeutice de 0,2 mg/kg o dată pe zi a fost de 1930 ng x oră/ml. Expunerea medie estimată, în cazul sugarilor pre-simptomatici (vârsta de 16 zile până la < 2 luni) din studiul RAINBOWFISH, a fost de 2020 ng x oră/ml cu doza de 0,15 mg/kg corp după 2 săptămâni de administrare o dată pe zi. Expunerea estimată pentru pacienții cu AMS cu debut tardiv (vârsta de 2-25 ani la înrolare) în studiul SUNFISH (partea a 2-a) în contextul administrării dozei terapeutice (0,25 mg/kg o dată pe zi pentru pacienții cu o greutate corporală < 20 kg; 5 mg o dată pe zi pentru pacienții cu o greutate corporală ≥ 20 kg) a fost de 2070 ng x oră/ml după 1 an de tratament și de 1940 ng x oră/ml după 5 ani de tratament. Expunerea estimată (media ASC0-24ore) pentru tratamentul

AMS la pacienții tratați anterior (vârsta de 1-60 ani la înrolare) a fost de 1700 ng x oră/ml în contextul administrării dozei terapeutice de 0,25 mg/kg sau 5 mg. Concentrația plasmatică maximă observată (Cmax medie) a fost de 194 ng/ml la administrarea dozei de 0,2 mg/kg în studiul FIREFISH, de 140 ng/ml în partea a 2-a a studiului SUNFISH și de 129 ng/ml în JEWELFISH, iar concentrația maximă estimată la administrarea dozei de 0,15 mg/kg corp în studiul RAINBOWFISH este de 111 ng/ml.

Risdiplam a fost absorbit rapid la administrarea în condiții de repaus alimentar, valorile tmax plasmatică variind între 1 și 5 ore după administrarea pulberii reconstituite pentru soluție orală. Pe baza datelor disponibile de la 47 de subiecți sănătoși ingestia de alimente (mic dejun hipercaloric, hiperlipidic) nu a avut niciun efect relevant asupra expunerii la risdiplam. În studiile clinice, risdiplam a fost administrat în timpul unei mese matinale sau după alăptare.

Risdiplam se distribuie uniform în toate regiunile corpului, inclusiv la nivelul sistemului nervos central (SNC), traversând bariera hemato-encefalică, determinând astfel creșterea concentrațiilor proteinei

SMN la nivelul SNC și al întregului organism. Concentrațiile risdiplamului în plasmă și ale proteinei

SMN în sânge reflectă distribuția acestuia și efectele farmacodinamice la nivelul unor țesuturi precum cel cerebral și muscular.

Valorile parametrilor farmacocinetici estimați la nivelul populației au fost de 98 l în cazul volumului de distribuție aparent în compartimentul central, 93 l în cazul volumului de distribuție în compartimentul periferic și de 0,68 l/oră pentru clearance-ul intercompartimental.

Risdiplam se leagă predominant de albumina serică, fără a avea nicio afinitate de legare de glicoproteina alfa-1 acidă, cu o fracțiune liberă de 11%.

Risdiplam este metabolizat preponderent de FMO1 și FMO3, precum și de enzimele CYP 1A1, 2J2, 3A4 și 3A7.

Administrarea itraconazolului, un inhibitor puternic al CYP3A, în doză de 200 mg de două ori pe zi, concomitent cu o doză unică de risdiplam 6 mg, administrată oral, nu a avut efecte relevante clinic asupra parametrilor FC ai risdiplamului (creștere cu 11% a valorilor ASC, scădere cu 9% a Cmax ).

Analizele FC populaționale au estimat un clearance aparent (Cl/F) de 2,6 l/oră pentru risdiplam.

Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică prin eliminare a risdiplamului a fost de aproximativ 50 de ore la pacienții cu AMS.

Risdiplam nu constituie un substrat pentru proteina 1 umană asociată cu rezistența la medicamente multiple (human multidrug resistance protein 1, MDR1).

Aproximativ 53% din doză (14% ca risdiplam nemodificat) a fost excretată în materiile fecale și 28% în urină (8% ca risdiplam nemodificat). Medicamentul inițial a fost componenta majoră identificată în plasmă, constituind 83% din substanța medicamentoasă aflată în circulație. Metabolitul inactiv farmacologic, M1, a fost identificat drept principalul metabolit circulant.

Greutatea corporală și vârsta au fost identificate drept covariabile în analiza farmacocinetică la nivelul populației. Prin urmare, pe baza unui astfel de model, doza a fost ajustată în funcție de vârstă (sub și peste 2 luni și 2 ani) și greutatea corporală (până la 20 kg), pentru a obține valori similare de expunere de-a lungul intervalului de vârstă și greutate corporală. Sunt disponibile date limitate de la pacienți cu vârsta mai mică de 20 zile, deoarece un singur nou-născut în vârstă de 16 zile a primit risdiplam la o doză mai mică (0,04 mg/kg) în studiile clinice.

Nu au fost efectuate studii dedicate investigării FC la pacienți cu AMS și vârsta peste 60 de ani. În studiile de farmacocinetică clinică au fost incluși subiecți fără AMS cu vârsta până la 69 de ani, ceea ce indică faptul că nu este necesară ajustarea dozelor pentru pacienții cu vârsta până la 69 de ani.

Nu au fost derulate studii pentru investigarea farmacocineticii risdiplamului la pacienți cu insuficiență renală. Eliminarea risdiplamului ca substanță nemodificată prin excreție renală este minoră (8%).

Insuficiența hepatică ușoară până la moderată nu a avut niciun impact semnificativ asupra farmacocineticii risdiplamului. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de risdiplam 5 mg, rapoartele medii pentru Cmax și ASC au fost de 0,95 și 0,80 la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (n=8) și de 1,20 și 1,08 la cei cu insuficiență hepatică moderată (n=8), comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control corespunzător (n=10). Siguranța și FC la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiate.

FC risdiplamului la subiecții japonezi și de rasă caucaziană nu a fost diferită.

Efecte asupra fertilității

Tratamentul cu risdiplam a fost asociat cu sechestrarea celulelor germinale masculine la șobolani și maimuțe, fără margini de siguranță, pe baza expunerilor sistemice la o valoare a dozei la care nu s-au observat reacții adverse (NOAEL). Aceste efecte au determinat degenerarea spermatocitelor, degenerarea/necroza epiteliului seminifer și oligo/aspermie la nivelul epididimului. Efectele risdiplamului asupra celulelor spermatice sunt corelate, probabil, cu o interferență a risdiplamului cu ciclul de diviziune celulară, specifică stadiului de diviziune și se așteaptă să fie reversibilă. Nu s-au observat niciun fel de efecte asupra organelor de reproducere feminine la șobolan și maimuță în urma tratamentului cu risdiplam.

Nu s-au efectuat studii cu risdiplam privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce, întrucât în alte studii de toxicitate efectuate la șobolani și maimuțe au fost deja identificate, în timpul tratamentului, sechestrarea celulelor spermatice și potențial embriotoxic. Nu s-a observat nicio afectare a fertilității masculine sau feminine în cadrul a două studii în care șobolanii au fost împerecheați, fie după finalizarea unei perioade de tratament de 13 săptămâni inițiate în momentul înțărcării, fie la 8 săptămâni după finalizarea unei perioade de tratament de 4 săptămâni inițiate la vârsta de 4 zile.

Efecte asupra structurii retinei

Tratamentul pe termen lung cu risdiplam la maimuțe a evidențiat un efect asupra retinei, constând în degenerescența celulelor fotoreceptoare, începând din zona periferică a retinei. Modificările pe retinogramă au fost parțial reversibile odată cu întreruperea tratamentului, dar degenerescența celulelor fotoreceptoare a fost ireversibilă. Efectele au fost monitorizate prin tomografie în coerență optică (optical coherence tomography, OCT) și prin electroretinografie (ERG). Efectele au fost observate în cazul unor expuneri de peste 2 ori mai mari decât expunerea la om în cazul utilizării dozei terapeutice, fără margini de siguranță pe baza expunerilor sistemice la NOAEL. La șobolanii albinoși sau pigmentați nu au fost înregistrate astfel de efecte atunci când li s-a administrat risdiplam pe termen lung, la expuneri care le depășeau pe cele atinse la maimuțe. Astfel de constatări nu au fost observate în studiile clinice la pacienții cu AMS cu monitorizare oftalmologică regulată (inclusiv OCT în domeniu spectral și evaluarea funcției vizuale).

Efecte asupra țesuturilor epiteliale

La șobolanii și maimuțele tratate cu risdiplam au fost detectate efecte vizibile asupra histologiei țesutului cutanat, de la nivelul laringelui și pleoapelor și a tractului gastro-intestinal. Modificările au început să fie vizibile la administrarea de doze mari, timp de 2 săptămâni sau pe o perioadă mai lungă.

În contextul tratamentului prelungit cu durata de 39 de săptămâni la maimuțe, NOAEL a fost stabilită la o expunere de peste 2 ori mai mare decât expunerea medie la om în cazul utilizării dozei terapeutice.

Efecte asupra parametrilor hematologici

În testul de evaluare a micronucleilor din măduva osoasă după expunerea acută la medicament, efectuat la șobolani, s-a observat o reducere de peste 50% a raportului dintre eritrocitele policromatice (imature) și cele normocromatice (mature), sugestiv pentru prezența toxicității medulare semnificative, la administrarea unor doze mari, asociate cu o expunere de peste 15 ori mai mare decât expunerea medie la om în cazul utilizării dozei terapeutice. În contextul tratamentului prelungit, cu durata de 26 săptămâni, efectuat la șobolani, marjele de expunere la NOAEL au fost de aproximativ 4 ori mai mari decât expunerea medie la om în cazul utilizării dozei terapeutice.

Risdiplam nu s-a dovedit mutagen în cadrul unui test al mutației inverse bacteriene. În cadrul testelor in vitro pe celule de mamifere și la nivelul măduvei osoase la șobolani, risdiplam a crescut frecvența celulelor micronucleare. Inducția micronucleilor în măduva osoasă a fost observată într-o serie de studii de toxicitate la șobolani (pui și animale adulte). Doza care nu determină reacții adverse observabile (NOAEL) administrată în cadrul studiilor se asociază cu o expunere de aproximativ 1,5 ori mai mare decât expunerea la om în cazul utilizării dozei terapeutice. Datele au indicat că acest efect este indirect și secundar unei interferențe a risdiplamului cu ciclul de diviziune celulară. Risdiplam nu are potențial de lezare directă a ADN-ului.

Efecte toxice asupra funcției de reproducere

În studiile efectuate la femele de șobolan gestante, tratate cu risdiplam au fost evidente efectele toxice embrio-fetale, cu scădere a greutății fetușilor și întârzieri în dezvoltare. NOAEL la care a apărut acest efect a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât valorile de expunere atinse în cazul utilizării dozei terapeutice de risdiplam la pacienți. În studiile la femele de iepure gestante au fost observate efecte dismorfogene, la expuneri care s-au asociat și cu toxicitate maternă. Acestea au constat în patru fetuși cu hidrocefalie (4%) din patru serii de pui (22%). NOAEL a fost de aproximativ patru ori mai mare decât valorile de expunere atinse în cazul utilizării dozei terapeutice de risdiplam la pacienți.

În studiile de dezvoltare pre- și postnatală efectuate la șobolani tratați zilnic cu risdiplam, acesta a cauzat o ușoară prelungire a duratei de gestație. Studiile la femele de șobolan gestante și în perioada de lactație au relevat faptul că risdiplamul traversează bariera placentară și se excretă în lapte.

Risdiplam nu a evidențiat un potențial carcinogen la șoarecii transgenici rasH2 pe parcursul a 6 luni și într-un studiu cu durata de 2 ani la șobolani, la expuneri echivalente cu cele de la oamenii care au primit doza maximă recomandată la om (DMRO). Creșteri semnificative ale tumorilor glandei prepuțiale la șobolanii masculi și ale glandei clitorale la șobolanii femele la o doză mai mare de 4 ori expunerea la DMRO nu au relevanță la om deoarece ambele sunt organe specifice rozătoarelor.

Studiile la animale tinere

Datele din studiile efectuate la animale tinere nu evidențiază riscuri speciale pentru om.

manitol (E421) izomalt (E 953) aromă de căpșuni: substanță(e) aromatizantă(e) naturală(e), preparat(e) aromatizant(e), maltodextrină din porumb, amidon de porumb ceros modificat (E1450) acid tartric (E334) benzoat de sodiu (E211) macrogol 6000 (E 1521) sucraloză acid ascorbic (E300) edetat disodic dihidrat

Nu este cazul.

Pulbere pentru soluție orală 2 ani

Soluția orală reconstituită 64 de zile, în condițiile păstrării la frigider (2°C până la 8°C).

Dacă este necesar, pacientul sau persoana care îl îngrijește poate păstra soluția orală la temperatura camerei (sub 40°C) pentru o perioadă totală de cel mult 120 ore (5 zile). Soluția orală trebuie reintrodusă la frigider atunci când nu mai este necesară păstrarea flaconului la temperatura camerei.

Trebuie monitorizată durata totală de timp când nu este ținută la frigider (sub 40°C).

Soluția orală trebuie eliminată dacă a fost păstrată la temperatura camerei (sub 40°C) o perioadă mai mare de maxim 120 de ore (5 zile) sau dacă a fost ținută la temperaturi peste 40°C pentru orice perioadă de timp.

Pulbere pentru soluție orală

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se ține flaconul în cutie, bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

Soluția orală reconstituită

Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.

A se păstra soluția orală în flaconul original, din sticlă de culoare brună, pentru a fi protejată de lumină, flaconul fiind ținut întotdeauna în poziție verticală și având capacul bine strâns.

Flacon de tip III, din sticlă de culoare brună, cu un capac cu filet cu sistem de închidere securizat pentru copii, sigilat.

Fiecare cutie conține: un flacon, 1 adaptor pentru flacon care se fixează prin apăsare, două seringi reutilizabile de 1 ml, două seringi reutilizabile de 6 ml și o seringă reutilizabilă de 12 ml; seringile sunt pentru administrare orală, de culoare brună, prevăzute cu gradații.

Înainte de eliberarea din circuitul medical, risdiplam sub formă de pulbere trebuie reconstituit la forma farmaceutică de soluție orală de un profesionist din domeniul sănătății (de exemplu, de către farmacist).

Manipularea Evrysdi pulbere pentru soluție orală trebuie făcută cu prudență (vezi pct. 4.4). Se va evita inhalarea și contactul direct cu pielea sau mucoasele al pulberii uscate și soluției reconstituite.

Se vor purta mănuși de unică folosință în timpul reconstituirii soluției și atunci când se șterge suprafața externă a flaconului/capacului și se curăță suprafața de lucru după reconstituire. În caz de contact, se spală bine zona cu apă și săpun; ochii se clătesc cu apă.

Instrucțiuni privind reconstituirea 1. Se lovește ușor cu degetul partea inferioară a flaconului închis, pentru a afâna pulberea. 2. Se scoate capacul. A nu se arunca capacul. 3. Se toarnă cu atenție 79 ml de apă distilată sau apă pentru preparate injectabile în flaconul cu risdiplam, pentru a obține soluția orală de 0,75 mg/ml. 4. Se ține cu o mână flaconul de medicament pe masă. Se introduce adaptorul pentru flacon la nivelul gurii flaconului prin apăsare cu cealaltă mână. Se va asigura faptul că adaptorul este introdus complet în gura flaconului.

5. Se reatașează capacul la flacon și se închide bine flaconul. Se va asigura faptul că flaconul este complet închis și apoi se agită energic, timp de 15 secunde. Se așteaptă 10 minute. La sfârșit trebuie să fie obținută o soluție limpede. După aceea, se agită din nou, energic, timp alte 15 secunde.

6. Se scrie pe flacon și cutie data expirării soluției, în dreptul mențiunii 'A se elimina după”. (Data expirării se calculează prin adăugarea a 64 de zile după reconstituire, ziua reconstituirii fiind considerată ziua 0). Se pune flaconul înapoi în cutia originală, împreună cu seringile (în pungulițe), prospectul și broșura cu Instrucțiuni de utilizare. A se păstra cutia la frigider (2°C până la 8°C).

A se elimina orice cantitate neutilizată după 64 de zile de la reconstituire.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen,

Germania

EU/1/21/1531/001

Data primei autorizări: 26 Martie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 08 Ianuarie 2026

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.