EVRYSDI 0.75mg / ml pulver zur herstellung einer lösung zum einnehmen merkblatt medikamente

Evrysdi 0,75 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Jede Flasche enthält 60 mg Risdiplam in 2 g Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 0,75 mg Risdiplam.

Jeder ml enthält 0,38 mg Natriumbenzoat (E211) und 2,97 mg Isomalt (Ph.Eur.) (E953).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen. Hellgelbes, gelbes, grau-gelbes, grün-gelbesoder hellgrünes Pulver.

Evrysdi wird angewendet zur Behandlung der 5q assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei

Patienten mit einer klinisch diagnostizierten Typ 1-, Typ 2- oder Typ 3-SMA oder mit einer bis vier

Kopien des SMN2-Gens.

Eine Therapie mit Evrysdi sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der SMAeingeleitet werden.

Die empfohlene einmal tägliche Dosis von Evrysdi wird nach Alter und Körpergewicht bestimmt(siehe Tabelle 1). Evrysdi wird einmal täglich nach einer Mahlzeit und immer ungefähr zur gleichen

Uhrzeit eingenommen.

Tabelle 1: Dosierungsschema nach Alter und Körpergewicht

Alter* und Körpergewicht Empfohlene tägliche Dosis< 2 Monate 0,15 mg/kg2 Monate bis < 2 Jahre 0,20 mg/kg≥ 2 Jahre (< 20 kg) 0,25 mg/kg≥ 2 Jahre (≥ 20 kg) 5 mg

* für Frühgeborene gilt das korrigierte Alter

Eine Behandlung mit einer täglichen Dosis von mehr als 5 mg wurde nicht untersucht.

Wurde eine geplante Dosis versäumt, ist die Einnahme so früh wie möglich nachzuholen, wenn seitdem geplanten Einnahmezeitpunkt nicht mehr als 6 Stunden vergangen sind. Andernfalls ist dieversäumte Dosis zu überspringen und die nächste Dosis ist zum regulär geplanten Zeitpunkt amnächsten Tag einzunehmen.

Wenn eine Dosis nicht vollständig geschluckt wurde oder wenn es nach der Einnahme einer Dosis

Evrysdi zu Erbrechen kommt, darf keine weitere Dosis eingenommen werden, um die unvollständige

Dosis auszugleichen. Die nächste Einnahme ist zum regulär geplanten Zeitpunkt vorzunehmen.

Bei älteren Patienten ist, basierend auf der begrenzten Datenlage zu Personen im Alter ab 65 Jahren,keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Risdiplam wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass bei Patientenmit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei ihnen kann die Risdiplam-

Exposition erhöht sein (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die Anwendung von Evrysdi bei SMA bei Patienten im Alter von 2 Monaten und jünger wird durchpharmakokinetische und Sicherheitsdaten von pädiatrischen Patienten im Alter von 16 Tagen und älterunterstützt (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von

Risdiplam bei Patienten im Alter von weniger als 16 Tagen vor.

Zum Einnehmen.

Evrysdi muss vor der Abgabe von medizinischem Fachpersonal (z. B. Apotheker) rekonstituiertwerden.

Es wird empfohlen, dass medizinisches Fachpersonal vor der ersten Einnahme des Arzneimittels die

Vorbereitung der verordneten täglichen Dosis mit dem Patienten oder der Pflegeperson bespricht.

Evrysdi wird einmal täglich, etwa zur gleichen Uhrzeit, nach einer Mahlzeit unter Verwendung dermitgelieferten wiederverwendbaren Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmeneingenommen. Bei Säuglingen, die gestillt werden, sollte Evrysdi nach dem Stillen angewendetwerden. Evrysdi sollte nicht mit Milch oder Formulamilch gemischt werden.

Evrysdi sollte sofort nach dem Aufziehen in die Applikationsspritze eingenommen werden. Wenn esnicht innerhalb von 5 Minuten eingenommen wird, sollte der Inhalt der Applikationsspritze verworfenund eine neue Dosis zubereitet werden. Wenn Evrysdi verschüttet wird oder auf die Haut gelangt,sollte der Bereich mit Wasser und Seife gewaschen werden.

Nach der Einnahme von Evrysdi sollte der Patient Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das

Arzneimittel vollständig geschluckt wurde. Wenn der Patient nicht schlucken kann und eine

Nasogastralsonde oder eine Gastrostomiesonde in situ hat, kann Evrysdi über die Sonde verabreichtwerden. Nach der Verabreichung von Evrysdi muss die Sonde mit Wasser gespült werden.

Auswahl der Applikationsspritze für die verordnete tägliche Dosis:

Spritzengröße Dosierungsvolumen Spritzenmarkierungen1 ml 0,3 ml bis 1 ml 0,01 ml6 ml 1 ml bis 6 ml 0,1 ml12 ml 6,2 ml bis 6,6 ml 0,2 ml

Bei der Berechnung des Dosierungsvolumens müssen die Markierungen der Applikationsspritzeberücksichtigt werden. Das Dosierungsvolumen sollte auf den am nächsten liegenden Teilstrich derausgewählten Applikationsspritze gerundet werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Potenzielle embryofetale Toxizität

In tierexperimentellen Studien wurde embryofetale Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen über die Risiken aufgeklärt werden und müssenwährend der Behandlung und nach der letzten Einnahme im Fall von weiblichen Patienten mindestens1 Monat lang und im Fall von männlichen Patienten mindestens 4 Monate lang eine hoch zuverlässige

Kontrazeption anwenden. Vor Beginn der Behandlung mit Evrysdi sollte der Schwangerschaftsstatusvon fortpflanzungsfähigen Patientinnen geprüft werden (siehe Abschnitt 4.6).

Potenzielle Auswirkungen auf die männliche Fertilität

Aufgrund von Beobachtungen in tierexperimentellen Studien, sollten männliche Patienten währendder Behandlung sowie für einen Zeitraum von 4 Monaten nach der letzten Einnahme von Evrysdikeinen Samen spenden. Vor Beginn der Behandlung sollten mit männlichen Patienten imreproduktionsfähigen Alter Strategien zur Erhaltung der Fertilität besprochen werden (siehe

Abschnitte 4.6 und 5.3). Die Auswirkungen von Evrysdi auf die männliche Fertilität wurde bei

Menschen nicht untersucht.

Isomalt

Evrysdi enthält Isomalt (2,97 mg pro ml). Patienten mit einer seltenen hereditären Fructose-Intoleranzsollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält 0,375 mg Natriumbenzoat pro ml Lösung. Natriumbenzoat kann

Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen)verstärken.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5-mg-Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Risdiplam wird hauptsächlich von den Leberenzymen Flavin-Monooxygenase 1 und 3 (FMO1 und 3)sowie von den Cytochrom-P450-Enzymen (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7 metabolisiert. Risdiplam istkein Substrat des humanen Multidrug-Resistance-Proteins 1 (MDR1).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Risdiplam

Die gleichzeitige, zweimal tägliche Einnahme von 200 mg Itraconazol, einem starken CYP3A-

Inhibitor, mit einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte keine klinisch relevante Wirkungauf die pharmakokinetischen Parameter von Risdiplam (11 % Zunahme der AUC, 9 % Abnahme der

Cmax). Bei gleichzeitiger Anwendung von Evrysdi mit einem CYP3A-Inhibitor ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittelwechselwirkungen über den FMO1- und FMO3-Signalweg sind nicht zu erwarten.

Wirkungen von Risdiplam auf andere Arzneimittel

Risdiplam ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A. Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die

Einnahme von Risdiplam einmal täglich über 2 Wochen zu einer leichten Erhöhung der Expositiongegenüber Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat (AUC 11 %; Cmax 16 %). Das Ausmaß der

Wechselwirkung wird nicht als klinisch relevant angesehen, weshalb für CYP3A-Substrate keine

Dosisanpassung erforderlich ist.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Risdiplam und sein Hauptmetabolit M1 keinewesentlichen Inhibitoren des humanen MDR1, der Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1 und 1B3 sowie der Organic Anion Transporter 1 und 3 (OAT 1 und 3) sind. Risdiplam und sein

Metabolit inhibieren jedoch in vitro den Human Organic Cation Transporter 2 (OCT2) und die

Multidrug And Toxin Extrusion Transporter 1 und 2-K (MATE1 und MATE2-K). Bei therapeutischen

Arzneimittelkonzentrationen ist keine Wechselwirkung mit OCT2-Substraten zu erwarten. Die

Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Risdiplam auf die Pharmakokinetik von MATE1- und

MATE2-K-Substraten beim Menschen ist nicht bekannt. Basierend auf In-vitro-Daten kann Risdiplamdie Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über MATE1 oder MATE2-K eliminiert werden,wie z. B. Metformin, erhöhen. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, solltenarzneimittelbezogene Toxizitäten überwacht und bei Bedarf eine Dosisreduzierung des gleichzeitigangewendeten Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit vor, die die gleichzeitige Anwendung von

Risdiplam und Nusinersen stützen.

Patienten im reproduktionsfähigen Alter

Kontrazeption bei männlichen und weiblichen Patienten

Männliche und weibliche Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen die folgenden Maßnahmenzur Verhütung ergreifen:

* Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens1 Monat nach der letzten Dosis eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

* Männliche Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen beide sicherstellen,dass während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine hochzuverlässige Empfängnisverhütung erfolgt.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Evrysdi sollte bei Patientinnen im gebärfähigen Alter der

Schwangerschaftsstatus festgestellt werden. Schwangere Frauen müssen eindeutig auf das mögliche

Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Evrysdi bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Evrysdi während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, dienicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Risdiplam in die menschliche Muttermilch übergeht. Studien an Ratten habengezeigt, dass Risdiplam in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Da über einepotenzielle gesundheitsschädigende Wirkung für den gestillten Säugling nichts bekannt ist, wirdempfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen.

Männliche Patienten

Wie nicht-klinische Befunde zeigen, kann die männliche Fertilität während der Behandlungbeeinträchtigt sein. In den Reproduktionsorganen von Ratten und Affen wurden eine Degeneration des

Spermas und reduzierte Spermienzahlen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund von

Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien ist zu erwarten, dass die Auswirkungen auf die

Spermien nach Absetzen von Risdiplam reversibel sind.

Männliche Patienten können eine Spermakonservierung vor Beginn der Behandlung oder nach einembehandlungsfreien Zeitraum von mindestens 4 Monaten in Betracht ziehen. Männliche Patienten, dieein Kind zeugen möchten, sollten die Behandlung mindestens 4 Monate lang unterbrechen. Nach der

Empfängnis kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.

Weibliche Patienten

Basierend auf nicht-klinischen Daten (siehe Abschnitt 5.3) ist eine Beeinträchtigung der weiblichen

Fertilität durch Risdiplam nicht zu erwarten.

Evrysdi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei Patienten mit infantiler SMA sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Evrysdi amhäufigsten beobachtet wurden, Pyrexie (54,8 %), Ausschlag (29,0 %) und Diarrhö (19,4 %).

Bei Patienten mit später einsetzender SMA sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit

Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden, Pyrexie (21,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %), Diarrhö(16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).

Die oben genannten Nebenwirkungen traten ohne identifizierbares klinisches Muster oder Zeitmusterauf und klangen trotz fortgesetzter Behandlung bei Patienten mit infantiler und Patienten mit spätereinsetzender SMA im Allgemeinen wieder ab.

Auf Grundlage der Primäranalyse von RAINBOWFISH stimmt das Sicherheitsprofil von Evrysdi beipräsymptomatischen Patienten mit dem Sicherheitsprofil symptomatischer Patienten mit infantiler

SMA und Patienten mit später einsetzender SMA überein. In die Studie RAINBOWFISH waren26 Patienten mit präsymptomatischer SMA aufgenommen worden, die zum Zeitpunkt der ersten Dosiszwischen 16 und 41 Tage alt waren (Gewichtsspanne 3,1 bis 5,7 kg). Die mediane Expositionsdauerbetrug 20,4 Monate (Bereich: 10,6 bis 41,9 Monate). Für Neugeborene im Alter von weniger als20 Tagen liegen nur begrenzte Daten nach der Markteinführung vor.

Siehe auch Abschnitt 5.3 zu den in nicht-klinischen Studien beobachteten Wirkungen von Evrysdi.

Den jeweiligen Häufigkeitskategorien für die einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen liegtfolgende Konvention zugrunde: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Die in klinischen Studienbeobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Tabelle 2) sind nach MedDRA-

Systemorganklassen aufgelistet.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit infantiler und spätereinsetzender SMA auf der Grundlage klinischer Studien zu Evrysdi

Systemorganklasse Infantile SMA Später einsetzende SMA(Typ 1) (Typ 2 und 3)

Diarrhö Sehr häufig Sehr häufig

Übelkeit Nicht zutreffend Häufig

Mundgeschwüre undaphthöse Geschwüre Häufig Häufig

Ausschlag* Sehr häufig Sehr häufig

Kopfschmerzen Nicht zutreffend Sehr häufig

Pyrexie (einschließlich

Hyperpyrexie) Sehr häufig Sehr häufig

Harnwegsinfektionen(einschließlich Zystitis) Häufig Häufig

Arthralgie Nicht zutreffend Häufig

*Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematösen

Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag

Sicherheitsprofil bei Patienten, die zuvor mit anderen SMA-modifizierenden Therapien behandeltwurden

Basierend auf der primären Analyse der JEWELFISH-Studie stimmt das Sicherheitsprofil von Evrysdibei vorbehandelten SMA-Patienten, die Evrysdi bis zu 59 Monate lang erhielten (einschließlichderjenigen, die zuvor mit Nusinersen [n = 76] oder mit Onasemnogen-Abeparvovec [n = 14] behandeltwurden), mit dem Sicherheitsprofil bei nicht vorbehandelten SMA-Patienten überein, die in den

Studien FIREFISH, SUNFISH und RAINBOWFISH mit Evrysdi behandelt wurden (siehe

Abschnitt 5.1).

Nach der Markteinführung wurde über eine kutane Vaskulitis berichtet. Nach dauerhaftem Absetzenvon Evrysdi klangen die Symptome ab. Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein bekanntes Antidot bei Überdosierung mit Evrysdi. Im Falle einer Überdosierung muss der

Patient engmaschig überwacht und es müssen unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems,

ATC-Code: M09AX10

Risdiplam ist ein Spleiß-Modifikator der 'Survival of Motor Neuron 2“-(SMN2-)Prä-mRNA zur

Behandlung von SMA, die durch Mutationen im SMN1-Gen im Chromosom 5q verursacht wird,welche zu einem Mangel an SMN-Protein führen. Eine funktionelle SMN-Defizienz ist direkt mit der

SMA-Pathophysiologie verbunden, die einen fortschreitenden Verlust von Motoneuronen und

Muskelschwäche zur Folge hat. Risdiplam korrigiert das Spleißen von SMN2, um das Gleichgewichtvom Exon-7-Ausschluss hin zu dessen Einschluss in das mRNA-Transkript zu verschieben. Dies führtzu einer erhöhten Produktion von funktionellem und stabilem SMN-Protein. Risdiplam wirkt daher bei

SMA über eine Erhöhung und Aufrechterhaltung von funktionellen SMN-Protein-Spiegeln.

In den Studien FIREFISH (Patienten im Alter von 2 bis 7 Monaten bei Aufnahme in die Studie),

SUNFISH (Patienten im Alter von 2 bis 25 Jahren bei Aufnahme in die Studie) und JEWELFISH(Patienten im Alter von einem bis 60 Jahren bei Aufnahme in die Studie) bei Patienten mit infantilerund Patienten mit später einsetzender SMA führte Risdiplam bei allen untersuchten SMA-Typen zueinem Anstieg des SMN-Proteins im Blut, mit einer mehr als 2-fachen medianen Veränderunggegenüber dem Ausgangswert innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn. Dieser Anstiegblieb während der gesamten Behandlungszeit (von mindestens 24 Monaten) erhalten.

Die Wirkung von Risdiplam auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie mit 47 gesundenerwachsenen Probanden untersucht. Bei therapeutischer Exposition verlängerte Risdiplam das QTc-

Intervall nicht.

Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von SMA-Patienten mit infantiler (SMA Typ 1) undspäter einsetzender SMA (SMA Typ 2 und 3) wurde in 2 klinischen Zulassungsstudien, FIREFISHund SUNFISH, untersucht. Wirksamkeitsdaten von Evrysdi bei der Behandlung vonpräsymptomatischen SMA-Patienten wurden in der klinischen Studie RAINBOWFISH untersucht.

Patienten mit der klinischen Diagnose einer SMA Typ 4 wurden nicht in klinischen Studienuntersucht.

Infantile SMA

Die Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine offene, zweiteilige Studie zur Untersuchung der

Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evrysdi bei symptomatischen

Patienten mit SMA Typ 1. (Bei allen Patienten lag eine genetisch bestätigte Erkrankung mit 2 Kopiendes SMN2-Gens vor.) Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsphase der Studie konzipiert. Imkonfirmatorischen Teil 2 von FIREFISH wurde die Wirksamkeit von Evrysdi beurteilt. Die Patientenvon Teil 1 nahmen an Teil 2 nicht teil.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Fähigkeit, nach 12 Behandlungsmonaten mindestens5 Sekunden lang ohne Unterstützung zu sitzen, gemessen anhand von Testelement 22 der

Grobmotorik-Skala der Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Third Edition (BSID-III).

FIREFISH Teil 2

In die Studie FIREFISH Teil 2 wurden 41 Patienten mit SMA Typ 1 eingeschlossen. Das mediane

Alter bei Einsetzen der klinischen Anzeichen und Symptome der SMA Typ 1 betrug 1,5 Monate(Bereich: 1,0 - 3,0 Monate); 54 % der Patienten waren weiblich, 54 % kaukasischer und 34 %asiatischer Herkunft. Das mediane Alter bei Aufnahme in die Studie betrug 5,3 Monate (Bereich:2,2 - 6,9 Monate) und der mediane Zeitraum zwischen dem Einsetzen der Symptome und der ersten

Dosis betrug 3,4 Monate (Bereich: 1,0 - 6,0 Monate). Zum Ausgangszeitpunkt lag die mediane

Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease- (CHOP-INTEND-)

Punktzahl bei 22,0 Punkten (Bereich: 8,0 - 37,0) und die mediane Hammersmith Infant Neurological

Examination Module 2-(HINE-2-)Punktzahl bei 1,0 (Bereich: 0,0 - 5,0).

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit der Fähigkeit, nach 12 Behandlungsmonatenmindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung zu sitzen (BSID-III-Grobmotorik-Skala, Punkt 22).

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte der mit Evrysdi behandelten Patienten sind in Tabelle 3dargestellt.

Tabelle 3: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse nach 12 und 24 Monaten(FIREFISH Teil 2)

Wirksamkeitsendpunkte Anteil der Patientenn = 41 (90-%-KI)

Monat 12 Monat 24

Motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine

BSID-III: Sitzen ohne Unterstützung für mindestens 29,3 % 61,0 %5 Sekunden (17,8 %; 43,1 %) (46,9 %; 73,8 %)p < 0,0001a

CHOP-INTEND: Gesamtpunktzahl von mindestens 56,1 % 75,6 %40 (42,1 %; 69,4 %) (62,2 %; 86,1 %)

CHOP-INTEND: Erhöhung um ≥ 4 Punkte 90,2 % 90,2 %gegenüber dem Ausgangswert (79,1 %; 96,6 %) (79,1 %; 96,6 %)

HINE-2: Motorik-Meilenstein Responderb 78,0 % 85,4 %(64,8 %; 88,0 %) (73,2 %; 93,4 %)

HINE-2: Sitzen ohne Unterstützungc 24,4 % 53,7 %(13,9 %; 37,9 %) (39,8 %; 67,1 %)

Überleben und ereignisfreies Überleben

Ereignisfreies Überlebend 85,4 % 82,9 %(73,4 %; 92,2 %) (70,5 %; 90,4 %)

Am Leben 92,7 % 92,7 %(82,2 %; 97,1 %) (82,2 %; 97,1 %)

Schlucken und Nahrungsaufnahme

Fähigkeit zur oralen Nahrungsaufnahmee 82,9 % 85,4 %(70,3 %; 91,7 %) (73,2 %; 93,4 %)

Abkürzungen: CHOP-INTEND: Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders;

HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.a Der p-Wert wurde mit einem einseitigen, exakten Binomialtest ermittelt. Das Ergebnis wird mit einem Grenzwert von5 % verglichen.b Gemäß HINE-2: Ein Anstieg um ≥ 2 Punkte [oder die höchste Punktzahl] bei der Fähigkeit zu treten ODER ein Anstiegum ≥ 1 Punkt bei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Auf-die-Seite-Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder

Gehen UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen ist für die

Zwecke dieser Analyse als Ansprechen definiert.

c Sitzen ohne Unterstützung beinhaltet Patienten, die 'stabiles Sitzen“ (24 %, 10/41) und 'Schwenken (Drehen)“ (29 %,12/41) erreicht haben, wie anhand von HINE-2 in Monat 24 beurteilt.

d Ein Ereignis erfüllt die Kriterien des Endpunkts 'dauerhafte Beatmung“, definiert als Tracheostomie oder ≥ 16 Stundennicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubation an > 21 aufeinanderfolgenden Tagen in Abwesenheit von oder im

Anschluss an das Abklingen eines akuten reversiblen Ereignisses. Drei Patienten verstarben innerhalb der ersten3 Monate nach Studieneinschluss und 4 Patienten erreichten den Endpunkt 'dauerhafte Beatmung“ vor Monat 24. Beidiesen 4 Patienten war die CHOP-INTEND-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 4 Punkteangestiegen.

e Schließt Patienten ein, die in Monat 24 ausschließlich oral ernährt wurden (insgesamt 29 Patienten) sowie diejenigen, dieoral in Kombination mit einer Ernährungssonde ernährt wurden (insgesamt 6 Patienten).

Im Monat 24 konnten 44 % der Patienten 30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen (BSID-III,

Item 26). Die Patienten erreichten weiterhin zusätzliche motorische Meilensteine, die mit dem HINE-2gemessen wurden. 80,5 % konnten sich rollen und 27 % der Patienten erreichten einen Stehversuch(12 % konnten ihr Gewicht tragen und 15 % standen mit Unterstützung).

Unbehandelte Patienten mit infantiler SMA wären nie in der Lage, ohne Unterstützung zu sitzen, undbei nur 25 % wäre ein Überleben ohne dauerhafte Beatmung über ein Alter von 14 Monaten hinaus zuerwarten.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des ereignisfreien Überlebens (FIREFISH Teil 1 und Teil 2)+ Zensiert: Zwei Patienten in Teil 2 wurden wegen zu frühem Erscheinen zum Termin in Monat 24 zensiert. Ein

Patient in Teil 1 wurde zensiert, nachdem er die Behandlung abgebrochen hatte, und verstarb 3,5 Monate später.

Abbildung 2: Mittlere Veränderung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl gegenüber dem

Ausgangswert (FIREFISH Teil 2)

FIREFISH Teil 1

Die Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit SMA Typ 1 wird auch durch Ergebnisse der Studie

FIREFISH Teil 1 unterstützt. Bei den 21 in Teil 1 eingeschlossenen Patienten entsprachen die

Basischarakteristika denen symptomatischer Patienten mit SMA Typ 1. Das mediane Alter bei

Aufnahme in die Studie betrug 6,7 Monate (Bereich: 3,3 - 6,9 Monate). Der mediane Zeitraumzwischen dem Einsetzen der Symptome und der ersten Behandlung betrug 4,0 Monate (Bereich:2,0 - 5,8 Monate).

Insgesamt 17 Patienten erhielten die therapeutische Dosis von Evrysdi (für Teil 2 ausgewählte Dosis).

Nach 12 Monaten Behandlung waren 41 % (7/17) dieser Patienten in der Lage, mindestens5 Sekunden lang selbstständig zu sitzen (BSID-III, Punkt 22). Nach 24 Monaten Behandlung waren 3weitere Patienten, die die therapeutische Dosis erhielten, in der Lage, mindestens 5 Sekunden langselbstständig zu sitzen, sodass insgesamt 10 Patienten (59 %) diesen motorischen Meilensteinerreichten.

Nach 12 Monaten Behandlung waren 90 % (19/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei (ohnedauerhafte Beatmung) und erreichten ein Alter von 15 Monaten oder mehr. Nach mindestens33 Monaten Behandlung waren 81 % (17/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei und erreichtenein Alter von 37 Monaten oder mehr (Median 41 Monate; Bereich 37 - 53 Monate), siehe

Abbildung 1. Drei Patienten starben während der Behandlung und ein Patient starb 3,5 Monate nach

Später einsetzende SMA

Die Studie BP39055 (SUNFISH) ist eine zweiteilige, multizentrische Studie zur Untersuchung der

Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evrysdi bei Patienten mit SMA

Typ 2 oder Typ 3 im Alter von 2 - 25 Jahren. Teil 1 war die explorative Dosisfindungsphase und

Teil 2 die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Bestätigungsphase. Die Patienten von

Teil 1 nahmen an Teil 2 nicht teil.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Motor Function Measure-32-Gesamtpunktzahl(MFM-32) gegenüber dem Ausgangswert in Monat 12. Die Skala MFM-32 bietet die Möglichkeit,eine Vielzahl unterschiedlicher motorischer Funktionen bei einem breiten Spektrum von SMA-

Patienten zu beurteilen. Die MFM-32-Gesamtpunktzahl wird ausgedrückt als der Prozentsatz(Bereich: 0 - 100) der höchstmöglichen Punktzahl, wobei höhere Punktzahlen eine bessere motorische

Funktion anzeigen.

SUNFISH Teil 2

SUNFISH Teil 2 ist die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase der Studie SUNFISHmit 180 nicht gehfähigen Patienten mit SMA Typ 2 (71 %) oder Typ 3 (29 %). Die Patienten wurdenim Verhältnis 2:1 entweder der therapeutischen Dosis von Evrysdi (siehe Abschnitt 4.2) oder Placebozugeteilt. Die Randomisierung erfolgte nach Altersgruppen stratifiziert (2 bis 5, 6 bis 11, 12 bis 17, 18bis 25 Jahre alt).

Das mediane Alter der Patienten zu Beginn der Behandlung betrug 9,0 Jahre (Bereich 2 - 25 Jahre),der mediane Zeitraum zwischen dem Einsetzen der SMA-Symptome und der ersten Behandlungbetrug 102,6 (1 - 275) Monate. Insgesamt waren 30 % bei Aufnahme in die Studie 2 bis 5 Jahre alt,32 % waren 6 bis 11 Jahre alt, 26 % waren 12 bis 17 Jahre alt und 12 % waren 18 bis 25 Jahre alt. Vonden 180 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 51 % weiblich, 67 % kaukasischer und 19 %asiatischer Herkunft. Zum Ausgangszeitpunkt litten 67 % der Patienten an Skoliose (32 % an schwerer

Skoliose). Die Patienten hatten zum Ausgangszeitpunkt eine mittlere MFM-32-Punktzahl von 46,1und eine Punktzahl von 20,1 im Revised Upper Limb Module (RULM). Die demographischen

Charakteristika bei Studienbeginn waren zwischen dem Arm mit Evrysdi und dem Placebo-Armausgeglichen, mit Ausnahme von Skoliose (63 % der Patienten im Arm mit Evrysdi und 73 % der

Patienten im Placebo-Kontrollarm).

Die Primäranalyse von SUNFISH Teil 2 ergab hinsichtlich der Änderung der MFM-32-

Gesamtpunktzahl in Monat 12 gegenüber dem Ausgangswert einen klinisch bedeutsamen undstatistisch signifikanten Unterschied zwischen den mit Evrysdi und den mit Placebo behandelten

Patienten. Die Ergebnisse der Primäranalyse und wichtige sekundäre Endpunkte sind in Tabelle 4,

Abbildung 3 und Abbildung 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten für Patienten mit später einsetzender

SMA in Behandlungsmonat 12 (SUNFISH Teil 2)

Endpunkt Evrysdi Placebo(n = 120) (n = 60)

Primärer Endpunkt:

Änderung der MFM-32-Gesamtpunktzahl1 in Monat 12 gegenüberdem Ausgangswert 1,36 -0,19

LS-Mittelwert (95-%-KI) (0,61; 2,11) (-1,22; 0,84)

Unterschied gegenüber Placebo 1,55

Schätzung (95-%-KI) (0,30; 2,81)p-Wert2 0,0156

Sekundäre Endpunkte:

Anteil der Patienten mit einer Änderung der MFM-32-

Gesamtpunktzahl1 von mindestens 3 Punkten gegenüber dem 38,3 % 23,7 %

Ausgangswert (95-%-KI) in Monat 121 (28,9; 47,6) (12,0; 35,4)

Odds-Ratio für Gesamtansprechen (95-%-KI) 2,35 (1,01; 5,44)

Bereinigter (nicht bereinigter) p-Wert3,4 0,0469 (0,0469)

Änderung der RULM-Gesamtpunktzahl5 in Monat 12 gegenüberdem Ausgangswert 1,61 0,02

LS-Mittelwert (95-%-KI) (1,00; 2,22) (-0,83; 0,87)

Unterschied gegenüber Placebo, Schätzwert (95-%-KI) 1,59 (0,55; 2,62)

Bereinigter (nicht bereinigter) p-Wert2,4 0,0469 (0,0028)

LS: Least Squares (kleinste Fehlerquadrate)1. Entsprechend der Regel zu fehlenden Daten für MFM-32 wurden 6 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (n = 115 für

Evrysdi; n = 59 für Placebo).2. Die Daten wurden mithilfe eines gemischten Modells für wiederholte Messungen analysiert. Bestimmt wurden

Gesamtpunktzahl bei Studienbeginn, Behandlungsarm, Visite, Alterskategorie, Behandlungsarm nach Visite (Treatment-by-Visit) und Ausgangswert nach Visite (Baseline-by-Visit).

3. Die Daten wurden mittels logistischer Regression mit den Zielvariablen Gesamtpunktzahl zum Ausgangszeitpunkt,

Behandlung und Altersgruppe analysiert.

4. Der bereinigte p-Wert wurde für die in die hierarchischen Tests einbezogenen Endpunkte ermittelt und auf der Grundlagealler p-Werte von Endpunkten in der Reihenfolge der Hierarchie bis zum aktuellen Endpunkt abgeleitet.

5. Entsprechend der Regel zu fehlenden Daten für RULM wurden 3 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (n = 119 für

Evrysdi; n = 58 für Placebo).

Nach Abschluss der 12-monatigen Behandlung erhielten 117 Patienten weiterhin Evrysdi. Zum

Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse zeigten diese Patienten, die 24 Monate lang mit Evrysdi behandeltwurden, insgesamt eine anhaltende Verbesserung der motorischen Funktion zwischen Monat 12 und

Monat 24. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für MFM-32 betrug 1,83 (95-%-

KI: 0,74; 2,92) und für RULM 2,79 (95-%-KI: 1,94; 3,64).

Abbildung 3: Mittlere Änderung der MFM-32-Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswertim Verlauf von 12 Monaten in der Studie SUNFISH Teil 211 Differenz der Mittelwerte der kleinsten Fehlerquadrate (LS) für die Änderung der MFM-32-Punktzahlgegenüber dem Ausgangswert [95-%-KI].

Abbildung 4: Mittlere Änderung der RULM-Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswertim Verlauf von 12 Monaten in der Studie SUNFISH Teil 211 Differenz der Mittelwerte der kleinsten Fehlerquadrate (LS) für die Änderung der RULM-Punktzahl gegenüberdem Ausgangswert [95-%-KI]

SUNFISH Teil 1

Die Wirksamkeit bei Patienten mit später einsetzender SMA wird außerdem durch die Ergebnisse von

Teil 1, der Dosisfindungsphase der Studie SUNFISH, untermauert. In Teil 1 wurden 51 Patienten mit

SMA Typ 2 und Typ 3 (einschließlich 7 gehfähige Patienten) im Alter von 2 - 25 Jahrenaufgenommen. Nach einem Jahr Behandlung zeigte die anhand von MFM-32 gemessene motorische

Funktion eine klinisch bedeutsame Verbesserung. Die mittlere Änderung gegenüber dem

Ausgangswert betrug 2,7 Punkte (95-%-KI: 1,5; 3,8). Die Verbesserung der MFM-32-Punktzahl bliebunter Behandlung bis zu 2 Jahre erhalten (mittlere Änderung um 2,7 Punkte [95-%-KI: 1,2; 4,2]).

Anwendung bei Patienten, die zuvor mit anderen SMA-modifizierenden Therapien behandelt wurden(JEWELFISH)

Bei der Studie BP39054 (JEWELFISH, n = 174) handelt es sich um eine einarmige, offene Studie zur

Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von Evrysdi bei Patienten mit infantiler undspäter einsetzender SMA (Durchschnittsalter 14 Jahre [Spanne 1 - 60 Jahre]), die zuvor mit anderenzugelassenen (Nusinersen n = 76, Onasemnogen-Abeparvovec n = 14) oder in der Erprobungbefindlichen SMA-modifizierenden Therapien behandelt wurden. Bei Studienbeginn hatten von den168 Patienten im Alter von 2 bis 60 Jahren 83 % eine Skoliose und 63 % einen Hammersmith

Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) Score < 10 Punkte.

Bei der Analyse im Monat 24 der Behandlung zeigte sich bei den Patienten im Alter von 2 bis60 Jahren eine allgemeine Stabilisierung der motorischen Funktion im MFM-32 und RULM (n = 137bzw. n = 133). Patienten unter 2 Jahren (n = 6) konnten motorische Meilensteine wie Kopfkontrolle,

Rollen und selbstständiges Sitzen beibehalten oder verbessern. Alle ambulanten Patienten (im Altervon 5 bis 46 Jahren, n = 15) behielten ihre Gehfähigkeit.

Präsymptomatische SMA (RAINBOWFISH)

Die Studie BN40703 (RAINBOWFISH) ist eine unverblindete, einarmige, multizentrische klinische

Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von

Evrysdi bei Säuglingen von der Geburt bis zum Alter von 6 Wochen (bei der ersten Dosis), bei denengenetisch eine SMA diagnostiziert wurde, die aber noch keine Symptome aufweisen.

Die Wirksamkeit bei präsymptomatischen SMA-Patienten wurde in Monat 12 bei 26 Patienten[Intention-to-treat(ITT)-Population] untersucht, die mit Evrysdi behandelt worden waren: Acht

Patienten, 13 Patienten und 5 Patienten hatten jeweils 2, 3 und ≥ 4 Kopien des SMN2-Gens. Beidiesen Patienten lag das mediane Alter bei Gabe der ersten Dosis bei 25 Tagen (Bereich: 16 bis41 Tage), 62 % waren weiblich und 85 % waren kaukasischer Herkunft. Bei Studienbeginn betrug diemediane CHOP-INTEND-Punktzahl 51,5 (Bereich: 35,0 bis 62,0), die mediane HINE-2-Punktzahl 2,5(Bereich: 0 bis 6,0) und die mediane Amplitude des zusammengesetzten Muskelaktionspotentials(compound muscle action potential - CMAP) des Nervus ulnaris 3,6 mV (Bereich: 0,5 bis 6,7 mV).

Die primäre Wirksamkeitspopulation (n = 5) umfasste Patienten mit 2 SMN2-Kopien und einer

CMAP-Amplitude von ≥ 1,5 mV bei Studienbeginn. Bei diesen Patienten betrug die mediane CHOP-

INTEND-Punktzahl 48,0 (Bereich: 36,0 bis 52,0), die mediane HINE-2-Punktzahl 2,0 (Bereich: 1,0bis 3,0) und die mediane CMAP-Amplitude 2,6 mV (Bereich: 1,6 bis 3,8 mV) bei Studienbeginn.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation, die nach12 Monaten mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID-III Grobmotorik-

Skala, Testelement 22); im Vergleich zum vorgegebenen Leistungskriterium von 5 %, erreichte einstatistisch signifikanter und klinisch bedeutsamer Anteil der Patienten diesen Meilenstein.

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte der mit Evrysdi behandelten Patienten sind in den Tabellen 5und 6 sowie in Abbildung 5 dargestellt.

Tabelle 5: Sitzfähigkeit gemäß BSID-III-Testelement 22 für präsymptomatische Patienten in

Monat 12

Wirksamkeitsendpunkt Population

Primäre Patienten mit ITT

Wirksamkeit 2 SMN2-Kopiena (n = 26)(n = 5) (n = 8)

Anteil der Patienten, die 80 % 87,5 % 96,2 %mindestens 5 Sekunden lang (34,3 %; 99,0 %) (52,9 %; 99,4 %) (83,0 %; 99,8 %)ohne Unterstützung sitzen p < 0,0001b(BSID-III, Testelement 22);(90-%-KI)

Abkürzungen: BSID-III = Bayley Scales of Infant and Toddler Development - 3. Edition; KI = Konfidenzintervall; ITT =

Intention-to-Treat.a Patienten mit 2 SMN2-Kopien hatten bei Studienbeginn eine mediane CMAP-Amplitude von 2,0 (Bereich 0,5 - 3,8).b Der p-Wert wurde mit einem einseitigen, exakten Binomialtest ermittelt. Das Ergebnis wird mit einem Grenzwert von5 % verglichen.

Zusätzlich erreichten 80 % (4/5) der primären Wirksamkeitspopulation, 87,5 % (7/8) der Patienten mit2 SMN2-Kopien und 80,8 % (21/26) der Patienten in der ITT-Population für eine Dauer von30 Sekunden das Sitzen ohne Unterstützung (BSID-III, Testelement 26).

Die Patienten in der ITT-Population erreichten auch motorische Meilensteine, gemessen mit dem

HINE-2 in Monat 12 (n = 25). In dieser Population konnten 96,0 % der Patienten sitzen [1 Patient(1/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien) konnte stabil sitzen und 23 Patienten (6/8, 13/13, 4/4 derPatientenmit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien) konnten sich drehen/wenden]. Darüber hinaus konnten 84 % der

Patienten stehen; 32 % (n = 8) der Patienten konnten mit Unterstützung stehen (3/8, 3/13 bzw.2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien) und 52 % (n = 13) der Patienten konnten ohne

Unterstützung stehen (1/8, 10/13 bzw. 2/4 der Patienten mit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien). Desweiterenkonnten 72 % der Patienten hüpfen, mit Unterstützung gehen oder laufen; 8 % (n = 2) der Patientenkonnten hüpfen (2/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien), 16 % (n = 4) konnten mit Unterstützung gehen(3/13 bzw. 1/4 Patienten mit 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien) und 48 % (n = 12) konnten eigenständiglaufen (1/8, 9/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien). Sieben Patienten wurden in

Monat 12 nicht auf Gehfähigkeit getestet.

Tabelle 6: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte für präsymptomatische

Patienten in Monat 12

Wirksamkeitsendpunkte ITT-Population (n = 26)

Motorische Funktion

Anteil der Patienten, die im CHOP-INTEND eine 92 %a

Gesamtpunktzahl von 50 oder mehr erreichen (90-%-KI) (76,9 %; 98,6 %)

Anteil der Patienten, die im CHOP-INTEND eine 80 %a

Gesamtpunktzahl von 60 oder mehr erreichen (90-%-KI) (62,5 %; 91,8 %)

Nahrungsaufnahme

Anteil der Patienten mit der Fähigkeit zur oralen 96,2 %b

Nahrungsaufnahme (90-%-KI) (83,0 %; 99,8 %)

In Anspruchnahme einer Pflegeperson

Anteil der Patienten ohne Krankenhausaufenthaltec (90-KI-%) 92,3 %(77,7 %; 98,6 %)

Ereignisfreies Überlebend

Anteil der Patienten mit ereignisfreiem Überleben (90-%-KI) 100 %(100 %; 100 %)

Abkürzungen: CHOP-INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; KI =

Konfidenzintervalla Basierend auf n = 25b Ein Patient wurde nicht untersucht.c Krankenhausaufenthalte umfassen alle Krankenhausaufenthalte, die mindestens zwei Tage dauerten und nichtauf Anforderungen der Studie zurückzuführen sind.d Ein Ereignis bezieht sich auf Tod oder 'dauerhafte Beatmung“; dauerhafte Beatmung ist definiert als

Tracheostomie oder ≥ 16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubationan > 21 aufeinanderfolgenden Tagen in Abwesenheit von oder im Anschluss an das Abklingen eines akutenreversiblen Ereignisses.

Abbildung 5: Mediane CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl pro Untersuchung und Anzahl der

SMN2-Kopien (ITT-Population)

Abkürzungen: IQR = Interquartilsabstand (interquartile range); SMN2 = Survival of Motor Neuron 2.

Die pharmakokinetischen Parameter wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patientenmit SMA bestimmt.

Nach Anwendung des Arzneimittels in Form einer Lösung zum Einnehmen war die Pharmakokinetikvon Risdiplam zwischen 0,6 und 18 mg annähernd dosislinear. Die Pharmakokinetik von Risdiplamließ sich am besten durch ein Populations-Pharmakokinetik-Modell mit Resorption in drei

Transitkompartimenten, Disposition in zwei Kompartimenten und Elimination mit einer Kinetik erster

Ordnung beschreiben. Es konnte gezeigt werden, dass Körpergewicht und Alter einen signifikanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik haben.

Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter 2 - 7 Monatezum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) betrug 1 930 ng  h/ml bei der therapeutischen Dosis von0,2 mg/kg einmal täglich. Die geschätzte mittlere Exposition bei präsymptomatischen Säuglingen (im

Alter von 16 Tagen bis < 2 Monaten) in der Studie RAINBOWFISH betrug 2 020 ng  h/ml bei0,15 mg/kg nach zweiwöchiger einmal täglicher Gabe. Die geschätzte Exposition bei Patienten mitspäter einsetzender SMA (Alter 2 - 25 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) in der Studie

SUNFISH (Teil 2) betrug 2 070 ng  h/ml nach einem Jahr Behandlung und 1 940 ng  h/ml nach fünf

Jahren Behandlung bei der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem

Körpergewicht < 20 kg; 5 mg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 20 kg). Diegeschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) für vorbehandelte SMA-Patienten (Alter 1 - 60 Jahre bei

Studieneinschluss) betrug 1 700 ng  h/ml bei der therapeutischen Dosis von 0,25 mg/kg oder 5 mg.

Die beobachtete maximale Konzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in der Studie

FIREFISH, 140 ng/ml in der Studie SUNFISH Teil 2, 129 ng/ml in der Studie JEWELFISH, und diegeschätzte maximale Konzentration bei 0,15 mg/kg in der Studie RAINBOWFISH lag bei 111 ng/ml.

Risdiplam wurde im nüchternen Zustand schnell resorbiert, wobei die Plasma-tmax nach der Einnahmezwischen 1 bis 4 Stunden lag. Auf der Basis einer begrenzten Datenlage (n = 3) hatte Nahrung(kalorienreiches Frühstück mit hohem Fettgehalt) keinen wesentlichen Einfluss auf die Expositiongegenüber Risdiplam. In den klinischen Studien wurde Risdiplam mit einer Morgenmahlzeit oder nachdem Stillen verabreicht.

Risdiplam wird durch Überwinden der Blut-Hirn-Schranke gleichmäßig in allen Körperteilen verteilt,einschließlich des Zentralnervensystems (ZNS), und führt somit zu erhöhten SMN-Protein-Spiegelnim ZNS und im gesamten Körper. Die Konzentration von Risdiplam im Plasma und von SMN-Proteinim Blut spiegelt die Verteilung von Risdiplam und dessen pharmakodynamische Wirkungen in

Geweben wie dem Gehirn und den Muskeln wider.

Die geschätzten Parameter der Populations-Pharmakokinetik waren 98 l für das scheinbare

Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment, 93 l für das periphere Volumen und 0,68 l/h für die

Interkompartiment-Clearance.

Risdiplam bindet überwiegend an Serumalbumin, nicht dagegen an saures Alpha-1-Glykoprotein. Derungebundene Anteil beträgt 11 %.

Risdiplam wird hauptsächlich von FMO1 und FMO3 sowie auch von CYP 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7metabolisiert.

Die gleichzeitige, zweimal tägliche Anwendung von 200 mg Itraconazol, einem starken CYP3A-

Inhibitor, mit einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte keine klinisch relevante Auswirkungauf die Pharmakokinetik von Risdiplam (11 % Zunahme der AUC, 9 % Abnahme der Cmax).

In populationspharmakokinetischen Analysen wurde die scheinbare Clearance (CL/F) für Risdiplamauf 2,6 l/h geschätzt.

Die effektive Halbwertszeit von Risdiplam bei SMA-Patienten betrug etwa 50 Stunden.

Risdiplam ist kein Substrat des humanen Multidrug Resistance Proteins 1 (MDR1).

Etwa 53 % der Dosis (14 % unverändertes Risdiplam) wurden über den Stuhl und 28 % (8 %unverändertes Risdiplam) über den Urin ausgeschieden. Die Ausgangssubstanz war die

Hauptkomponente im Plasma und machte 83 % der Stoffwechselprodukte des Arzneimittels im

Kreislauf aus. Der pharmakologisch inaktive Metabolit M1 wurde als der wichtigste zirkulierende

Metabolit identifiziert.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Körpergewicht und Alter wurden bei der populationspharmakokinetischen Analyse als Kovariateidentifiziert. Auf der Basis dieses Models, wird die Dosis daher entsprechend dem Alter (jünger undälter als 2 Monate bzw. 2 Jahre) und Körpergewicht (bis 20 kg) angepasst, um über den gesamten

Alters- und Körpergewichtsbereich eine ähnliche Exposition zu erzielen. Für Patienten im Alter vonunter 20 Tagen liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor, da nur ein 16 Tage altes

Neugeborenes in klinischen Studien Risdiplam in einer niedrigeren Dosis (0,04 mg/kg) erhielt.

Spezielle Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik bei Patienten mit SMA im Alter über60 Jahre wurden nicht durchgeführt. Probanden ohne SMA im Alter bis 69 Jahre waren in dieklinischen Pharmakokinetik-Studien eingeschlossen. Diese zeigten, dass für Patienten im Alter bis69 Jahre keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Risdiplam bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Die Elimination von Risdiplam durch renale

Ausscheidung der unveränderten Substanz ist gering (8 %).

Leichte und mäßige Leberfunktionsstörungen hatten keinen signifikanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Risdiplam. Nach Einnahme einer einzelnen oralen Dosis von 5 mg Risdiplambetrug der mittlere Quotient für Cmax und AUC 0,95 bzw. 0,80 bei Probanden mit leichten (n = 8) und1,20 bzw. 1,08 bei Probanden mit mäßig schweren Leberfunktionsstörungen (n = 8) gegenüber einergesunden Kontrollgruppe (n = 10). Die Sicherheit und Pharmakokinetik wurden bei Patienten mitschweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Ethnizität

Die Pharmakokinetik von Risdiplam unterscheidet sich bei japanischen und kaukasischen Probandennicht.

Bei Ratten und Affen wurde ein Zusammenhang der Behandlung mit Risdiplam mit dem Arrest dermännlichen Keimzellen beobachtet, ohne dass eine Sicherheitsspanne auf der Grundlage vonsystemischen Expositionen beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bestand. Dieser Effektführte zu degenerierten Spermatozyten, Degeneration/Nekrose des seminiferösen Epithels und

Oligospermie/Aspermie in den Nebenhoden. Effekte von Risdiplam auf Samenzellen gehenwahrscheinlich auf eine Störung des Zellzyklus sich teilender Zellen durch Risdiplam zurück und sindstadienspezifisch und voraussichtlich reversibel. Effekte auf die weiblichen Reproduktionsorgane bei

Ratten und Affen nach Behandlung mit Risdiplam wurden nicht beobachtet.

Es wurden keine Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei gleichzeitiger

Verabreichung von Risdiplam durchgeführt, da bereits bei der Behandlung von Ratten und Affen inanderen Toxizitätsstudien ein Spermienstillstand und ein embryotoxisches Potenzial unter der

Behandlung festgestellt wurde. In zwei Studien, in denen Ratten gepaart wurden, wurde keine

Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Die Auswertung erfolgteentweder nach Abschluss einer 13-wöchigen Behandlungsperiode, die mit dem Absetzen begann, oder8 Wochen nach Abschluss einer 4-wöchigen Behandlungsperiode, die im Alter von 4 Tagen begann.

Wirkung auf die Struktur der Retina

Die chronische Behandlung von Affen mit Risdiplam ergab Hinweise auf einen Effekt auf die Retinain Form einer Degeneration der Photorezeptoren, die an der Peripherie der Retina beginnt. Nach

Beendigung der Behandlung waren die Effekte im Retinogramm teilweise reversibel, die Degenerationder Photorezeptoren ging jedoch nicht zurück. Die Effekte wurden durch optische

Kohärenztomographie (OCT) und Elektroretinographie (ERG) überwacht. Die Effekte wurden bei

Expositionen beobachtet, die mehr als das Doppelte der Exposition beim Menschen bei Einnahmeeiner therapeutischen Dosis betrugen, ohne Sicherheitsspanne auf der Grundlage von systemischen

Expositionen beim NOAEL. Keine derartigen Befunde wurden bei Albino- oder pigmentierten Rattenbeobachtet, wenn diese chronisch mit Risdiplam bei Expositionen, die über denen des Affen lagen,dosiert wurden. Derartige Befunde wurden in klinischen Studien mit SMA-Patienten mit regelmäßigerophthalmologischer Überwachung [einschließlich Spectral-Domain-optische-Kohärenztomographie(SD-OCT) und Beurteilung der visuellen Funktion] nicht beobachtet.

Wirkung auf Epithelgewebe

Bei mit Risdiplam behandelten Ratten und Affen waren Auswirkungen auf die Histologie der Haut,des Kehlkopfs und des Augenlids sowie auf den Gastrointestinaltrakt erkennbar. Die Veränderungenwaren erstmals nach 2 oder mehr Behandlungswochen mit hohen Dosen erkennbar. Bei chronischer

Behandlung von Affen über 39 Wochen lag der NOAEL bei einer Exposition, die mehr als dem

Zweifachen der durchschnittlichen Exposition bei Menschen bei Einnahme einer therapeutischen

Dosis entsprach.

Wirkung auf hämatologische Parameter

Beim akuten Knochenmark-Mikronukleus-Test an Ratten wurde bei hoher Dosisstufe (Exposition, diemehr als 15-fach höher war als die durchschnittliche Exposition beim Menschen unter dertherapeutischen Dosis) eine Verringerung des Verhältnisses von polychromatischen (jungen) zunormochromatischen (reifen) Erythrozyten um mehr als 50 % beobachtet. Dies deutet auf eineerhebliche Knochenmarkstoxizität hin. Bei längerer Behandlung von Ratten über 26 Wochen lagen die

Expositionsgrenzen zum NOAEL etwa beim 4-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim

Menschen in der therapeutischen Dosis.

Risdiplam zeigt bei einem Rückmutationstest an Bakterien keine Mutagenität. Bei Säugetierzellenin vitro und im Knochenmark von Ratten erhöht Risdiplam die Häufigkeit von Zellen mit

Mikronuklei. In verschiedenen Toxizitätsstudien an Ratten (adulte und juvenile Tiere) wurde eine

Mikronukleus-Induktion im Knochenmark beobachtet. Der NOAEL ist bei sämtlichen Studien miteiner Exposition assoziiert, die etwa dem 1,5-Fachen der Exposition von Menschen bei dertherapeutischen Dosis entspricht. Daten zeigen, dass dieser Effekt indirekt ist und eine Folge der

Störung des Zellzyklus sich teilender Zellen durch Risdiplam darstellt. Eine direkte Schädigung der

DNA durch Risdiplam erfolgt nicht.

In Studien an trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofötale

Toxizität durch ein geringeres Gewicht und eine verzögerte Entwicklung der Föten. Der NOAEL fürdiesen Effekt war etwa doppelt so hoch wie die Expositionsniveaus, die mit der therapeutischen Dosisvon Risdiplam bei Patienten erreicht werden. In Studien an trächtigen Kaninchen wurdendysmorphogene Effekte bei Expositionen beobachtet, die auch mit maternaler Toxizität verbundenwaren. Dabei handelte es sich um vier Föten (4 %) aus vier Würfen (22 %) mit Hydrocephalus. Der

NOAEL für diesen Effekt war etwa viermal so hoch wie die Expositionsniveaus, die mit dertherapeutischen Dosis von Risdiplam bei Patienten erreicht werden. In einer prä- und postnatalen

Entwicklungsstudie an Ratten, die täglich mit Risdiplam behandelt wurden, verursachte Risdiplameine leichte Verlängerung der Trächtigkeitsdauer. Untersuchungen an trächtigen und säugenden Rattenzeigten, dass Risdiplam die Plazenta passiert und in die Muttermilch übergeht.

In einer Studie an transgenen rasH2-Mäusen mit 6-monatiger Behandlungsdauer und in einer 2-jährigen Studie an Ratten mit Expositionen, die denen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen(maximum recommended human dose, MRHD) entsprachen, ergaben sich keine Hinweise auf einkarzinogenes Potenzial von Risdiplam. Eine signifikante Zunahme von Tumoren der Präputialdrüsebei männlichen Ratten und der Klitorisdrüse bei weiblichen Ratten, die bei der 4-fachen MRHD-

Exposition beobachtet wurde, hat keine Relevanz für den Menschen, da es sich bei beiden umnagerspezifische Organe handelt.

Daten von Jungtieren lassen keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Isomalt (Ph.Eur.) (E953)

Erdbeer-Aroma

Weinsäure (Ph.Eur.) (E334)

Natriumbenzoat (E211)

Macrogol 6000

Sucralose

Ascorbinsäure (E300)

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen2 Jahre

Rekonstituierte Lösung zum Einnehmen64 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C).

Falls erforderlich, kann der Patient oder seine Pflegeperson die Lösung zum Einnehmen bei

Raumtemperatur (unter 40 °C) aufbewahren, jedoch nicht länger als insgesamt 120 Stunden (5 Tage).

Die Lösung zum Einnehmen soll wieder in den Kühlschrank gestellt werden, wenn es nicht mehrnotwendig ist, die Flasche bei Raumtemperatur aufzubewahren. Die Gesamtdauer der Aufbewahrungaußerhalb des Kühlschranks (unter 40 °C) soll überwacht werden.

Die Lösung zum Einnehmen soll verworfen werden, wenn sie länger als insgesamt 120 Stunden(5 Tage) bei Raumtemperatur (unter 40 °C) oder über einen beliebigen Zeitraum bei über 40 °Cgelagert wurde.

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

In der Original-Braunglas-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Rekonstituierte Lösung zum Einnehmen

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Die Lösung zum Einnehmen in der Original-Braunglas-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Lichtzu schützen. Die Flasche stets aufrecht mit fest verschlossenem Schraubdeckel lagern.

Braunglas-Flasche Typ III, mit fälschungssicherem, kindergesichertem Schraubdeckel.

Jeder Umkarton enthält 1 Flasche, 1 Einpress-Flaschenadapter, je zwei braune, wiederverwendbare

Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen mit Graduierung zu 1 ml und 6 ml sowie einezu 12 ml.

Das Evrysdi Pulver muss vor der Abgabe an den Patienten von einem Angehörigen der

Gesundheitsberufe (z. B. Apotheker) zu einer Lösung zum Einnehmen rekonstituiert werden.

Evrysdi Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen ist mit Vorsicht zu handhaben (siehe

Abschnitt 4.4). Inhalation und direkter Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten mit dem

Trockenpulver und der rekonstituierten Lösung sind zu vermeiden.

Während der Rekonstitution und beim Abwischen der Außenfläche der Flasche und des Deckels sowiebeim Reinigen der Arbeitsfläche nach der Rekonstitution sind Einmalhandschuhe zu tragen. Bei

Kontakt gründlich mit Wasser und Seife waschen; Augen mit Wasser spülen.

Anleitung zur Rekonstitution:

1. Klopfen Sie vorsichtig gegen den Flaschenboden, um das Pulver zu lösen.2. Nehmen Sie den Deckel ab. Werfen Sie den Deckel nicht weg.3. Füllen Sie vorsichtig 79 ml gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke in die Evrysdi

Flasche, um die Lösung zum Einnehmen mit 0,75 mg/ml zu erhalten.

4. Halten Sie die Arzneimittelflasche mit einer Hand auf einer ebenen Oberfläche fest. Setzen Sieden Flaschenadapter in die Öffnung ein, indem Sie ihn mit der anderen Hand hineindrücken.

Achten Sie darauf, dass der Adapter vollständig in die Flasche eingedrückt ist.

5. Setzen Sie den Deckel wieder auf die Flasche und verschließen Sie die Flasche fest. Stellen Siesicher, dass die Flasche vollständig geschlossen ist und schütteln Sie sie dann kräftig 15 Sekundenlang. Warten Sie 10 Minuten. Die Lösung sollte nun klar sein. Anschließend die Flasche erneutkräftig 15 Sekunden lang schütteln.

6. Schreiben Sie das Haltbarkeitsdatum der Lösung zum Einnehmen auf das Flaschenetikett und den

Umkarton. (Das Haltbarkeitsdatum wird als 64 Tage nach der Rekonstitution berechnet, wobeider Tag der Rekonstitution als Tag 0 gezählt wird.) Stellen Sie die Flasche wieder zurück in den

Originalkarton mit den Applikationsspritzen (einzeln verpackt), der Packungsbeilage und der

Broschüre 'Hinweise zur Anwendung“. Lagern Sie den Originalkarton im Kühlschrank (2 °C bis8 °C).

Nicht verbrauchte Lösung ist 64 Tage nach der Rekonstitution zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/21/1531/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. März 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.