ESPEROCT 1500UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Esperoct 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Esperoct 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Esperoct 1500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Esperoct 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Esperoct 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Esperoct 4000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Esperoct 5000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Esperoct 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conține o cantitate nominală de 500 UI de turoctocog alfa pegol*.

După reconstituire, 1 ml de soluție conține aproximativ 125 UI de turoctocog alfa pegol .

Esperoct 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conține o cantitate nominală de 1000 UI de turoctocog alfa pegol*.

După reconstituire, 1 ml de soluție conține aproximativ 250 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 1500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conține o cantitate nominală de 1500 UI de turoctocog alfa pegol*.

După reconstituire, 1 ml de soluție conține aproximativ 375 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conține o cantitate nominală de 2000 UI de turoctocog alfa pegol*.

După reconstituire, 1 ml de soluție conține aproximativ 500 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conține o cantitate nominală de 3000 UI de turoctocog alfa pegol*.

După reconstituire, 1 ml de soluție conține aproximativ 750 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 4000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conține o cantitate nominală de 4000 UI de turoctocog alfa pegol*.

După reconstituire, 1 ml de soluție conține aproximativ 1000 UI de turoctocog alfa pegol.

Esperoct 5000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon cu pulbere conține o cantitate nominală de 5000 UI de turoctocog alfa pegol*.

După reconstituire, 1 ml de soluție conține aproximativ 1250 UI de turoctocog alfa pegol.

Potența (unități internaționale, UI) este determinată folosind testul cromogenic agreat de Farmacopeea

Europeană. Activitatea specifică a turoctocog alfa pegol este de aproximativ 9500 UI/mg proteină.

Substanța activă turoctocog alfa pegol este un conjugat covalent al proteinei turoctocog alfa* cu polietilenglicol (PEG) 40 kDa.

*Factorul uman VIII, produs prin tehnologie ADN recombinant dintr-o linie celulară ovariană de hamster chinezesc (OHC) și nu se utilizează aditivi de origine umană sau animală în cultura celulară, purificarea, conjugarea sau formularea Esperoct.

Fiecare flacon reconstituit conține sodiu 30,5 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulberea este de culoare albă sau aproape albă.

Solventul este limpede și incolor.

pH: 6,9.

Osmolalitate: 590 mOsmol/kg.

Tratamentul și profilaxia sângerărilor la pacienții cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).

Esperoct poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul hemofiliei.

În timpul tratamentului, se recomandă determinarea adecvată a nivelurilor de activitate ale factorului VIII pentru a ghida ajustările schemei de administrare a Esperoct, dacă este necesar.

Răspunsul individual al pacienților la administrarea de factor VIII poate să varieze, demonstrând diferite valori ale timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și recuperări crescătoare. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustarea la pacienții subponderali sau supraponderali. În cazul intervențiilor chirurgicale majore, este necesară monitorizarea terapiei de substituție a factorului VIII prin măsurarea activității plasmatice a factorului VIII.

Activitatea factorului VIII a Esperoct poate fi măsurată folosind testele tradiționale pentru factorul VIII, testul cromogenic și testul într-o singură etapă.

Atunci când se folosește un test de coagulare pe bază de tromboplastină in vitro (aPTT) pentru determinarea activității factorului VIII în probele de sânge ale pacienților, rezultatele activității factorului VIII în plasmă pot fi semnificativ afectate atât de tipul reactivului aPTT, cât și de standardul de referință utilizat în test.

Atunci când se folosește testul de coagulare într-o singură etapă, trebuie evitată utilizarea anumitor reactivi pe bază de siliciu întrucât aceștia pot genera subestimare. De asemenea, pot exista discrepanțe semnificative între rezultatele testului obținute prin analiza de coagulare într-o etapă pe bază de aPTT și analiza cromogenică conform Farmacopeei Europene. Acest lucru este important mai ales când se schimbă laboratorul și/sau reactivii utilizați în analiză.

Doza, intervalul de administrare și durata terapiei de substituție depinde de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și de intensitatea sângerării, de nivelul activității vizate a factorului VIII și de starea clinică a pacientului. Numărul de unități administrate de factor VIII este exprimat în unități internaționale (UI), stabilite conform standardului concentrat actual al OMS privind medicamentele care conțin factor VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie sub formă procentuală (raportat la valoarea plasmatică normală la om), fie sub formă de unități internaționale pe dl (raportat la standardul internațional actual privind nivelul de factor VIII în plasmă).

O unitate internațională (UI) de activitate a factorului VIII este echivalentul cantității respective de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană.

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observația empirică potrivit căreia 1 unitate internațională (UI) de factor VIII pe kg greutate corporală determină creșterea cu 2 UI/dl a activității plasmatice a factorului VIII.

Doza necesară se stabilește cu ajutorul formulei următoare:

Număr de unități necesare (UI) = greutatea corporală (kg) x creșterea necesară a nivelului de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl).

Cantitatea care urmează să fie administrată și frecvența administrării trebuie să vizeze obținerea nivelului de eficacitate clinică necesar pentru fiecare caz în parte.

Instrucțiuni privind administrarea Esperoct pentru tratamentul la cerere și tratamentul episoadelor hemoragice sunt furnizate în tabelul 1. Activitatea plasmatică a factorului VIII trebuie menținută la sau peste nivelurile plasmatice descrise (în UI per dl sau % din cantitatea normală). Pentru tratamentul sângerărilor, se poate administra o doză unică maximă de Esperoct de 75 UI/kg și o doză totală maximă de 200 UI/kg/24 ore.

Tabelul 1 Recomandări privind tratamentul episoadelor hemoragice cu Esperoct

Intensitatea hemoragiei Nivelul necesar Frecvența Durata terapiei de activitate al dozelor (ore) factorului VIII (UI/dl sau % din cantitatea normală)a

Ușoară 20-40 12-24 Până la eliminarea hemoragiei

Hemartroză incipientă, sângerări musculare ușoare sau sângerări ușoare la nivelul cavității bucale

Moderată 30-60 12-24 Până la eliminarea hemoragiei

Hemartroză extinsă, sângerări musculare, hematom

Hemoragii severe sau cu 60-100 8-24 Până la eliminarea riscului potențial letal a Doza necesară se stabilește cu ajutorul formulei următoare:

Număr de unități necesare (UI) = greutatea corporală (kg) x creșterea necesară a nivelului de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl).

Doza și intervalul de administrare pentru o intervenție chirurgicală depind de procedura și practica locală. Se poate administra o doză unică maximă de Esperoct de 75 UI/kg și o doză totală maximă de 200 UI/kg/24 ore.

Frecvența dozelor și durata terapiei trebuie ajustate întotdeauna individual în funcție de răspunsul clinic individual.

Tabelul 2 include recomandarea generală de administrare a Esperoct pentru managementul perioperator. Trebuie să aveți grijă să mențineți activitatea factorului VIII la sau peste intervalul țintă.

Tabelul 2 Recomandări privind administrarea Esperoct pentru managementul perioperator

Tipul Nivelul necesar Frecvența dozelor (ore) Durata terapiei procedurii de activitate al chirurgicale factorului VIII (%) (UI/dl)a

Intervenții 30-60 Cu o oră înainte O doză unică sau repetați injecția chirurgicale de intervenția chirurgicală la fiecare 24 de ore timp de cel minore puțin o zi până la vindecare

Inclusiv extracții Repetați după 24 de ore dentare dacă este necesar

Intervenții 80-100 Cu o oră înainte de Repetați injecția la fiecare 8 până chirurgicale (pre- și intervenția chirurgicală la 24 de ore, în funcție de majore postoperator) pentru a avea activitatea necesități, până la vindecarea factorului VIII în intervalul plăgii țintă Luați în considerare continuarea

Repetați la fiecare 8 până la terapiei timp de încă 7 zile pentru 24 de ore pentru a menține a menține activitatea activitatea factorului VIII în factorului VIII între 30% și 60% intervalul țintă (UI/dl) a Doza necesară se stabilește cu ajutorul formulei următoare:

Număr de unități necesare (UI) = greutatea corporală (kg) x creșterea necesară a nivelului de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl).

Doza recomandată la adulți este de 50 UI de Esperoct per kg greutate corporală la fiecare 4 zile.

Ajustarea dozelor și intervalele de administrare pot fi considerate în baza nivelurilor atinse de factor VIII și a tendinței de sângerare individuale.

Doza recomandată la adolescenți (12 ani și peste) este aceeași cu cea pentru adulți.

Doza profilactică recomandată la copii cu vârsta mai mică de 12 ani este de 65 UI per kg greutate corporală (50-75 UI/kg) administrată de două ori pe săptămână. Pot fi luate în considerare ajustări ale dozelor și intervalelor de administrare pe baza nivelurilor atinse de factor VIII și a tendinței individuale la sângerare.

Pentru mai multe detalii despre populația pediatrică, vezi pct. 4.4, 5.1 și 5.2.

Esperoct este pentru administrare intravenoasă.

Esperoct trebuie administrat prin injecție intravenoasă (timp de aproximativ 2 minute) după reconstituirea pulberii cu 4 ml din solventul furnizat (clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Reacție alergică cunoscută la proteinele provenite de la hamster.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul de lot al medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

În cazul utilizării Esperoct pot să apară reacții de hipersensibilitate de tip alergic. Medicamentul conține urme de proteine provenite de la hamster, care pot cauza reacții alergice la unii pacienți. În cazul în care apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat administrarea medicamentului și să se adreseze medicului. Pacienții trebuie informați despre semnele precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate inclusiv blânde, urticarie generalizată, senzație de constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În cazul în care se instalează șocul, se vor aplica intervențiile medicale standard pentru tratamentul șocului.

Formarea de anticorpi neutralizanți (inhibitori) împotriva factorului VIII este o complicație cunoscută a tratamentului persoanelor cu hemofilie A. Acești inhibitori sunt de obicei de tip imunoglobuline IgG care acționează împotriva activității procoagulante a factorului VIII, fiind cuantificate sub formă de unități Bethesda (UB) per ml de plasmă folosind metoda modificată. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea bolii, precum și cu expunerea la factorul VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere, dar care continuă pe toată durata vieții deși riscul este mai puțin frecvent.

Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, cazurile cu inhibitori în titru scăzut prezentând un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toți pacienții tratați cu medicamente care conțin factor de coagulare VIII trebuie monitorizați atent în vederea depistării formării de inhibitori prin observații clinice și teste de laborator corespunzătoare. În cazul în care nu se obțin valorile așteptate de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă în urma utilizării unei doze adecvate nu se obține controlul sângerării, se vor efectua teste pentru depistarea formării de inhibitori împotriva factorului VIII. La pacienții cu concentrații mari de inhibitori, este posibil ca tratamentul cu factor VIII să fie ineficient și trebuie să se ia în calcul alte opțiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienți trebuie ghidat de medici cu experiență în îngrijirea pacienților cu hemofilie și inhibitori împotriva factorului VIII.

Scăderea activității factorului VIII la pacienții tratați anterior

Din rapoartele după punerea pe piață a medicamentului, a fost raportată o scădere a activității factorului VIII în absența inhibitorilor de factor VIII detectabili la pacienții tratați anterior (PTP, patients previously treated). Scăderea activității factorului VIII a fost observată în momentul schimbării tratamentului la Esperoct și poate, în unele cazuri, a fost asociată cu anticorpi anti-PEG.

Trebuie luată în considerare determinarea adecvată a activității factorului VIII la schimbarea tratamentului.

Vezi pct. 4.8 pentru informații suplimentare.

La pacienții cu factori de risc cardiovasculari preexistenți, terapia de substituție cu factor VIII poate crește riscul cardiovascular.

Dacă este necesară injectarea prin dispozitivul de acces venos central (DAVC), se va lua în considerare riscul de complicații cauzate de utilizarea DAVC, inclusiv infecții locale, bacteriemie și tromboze la locul de injectare.

Atenționările și precauțiile prezentate se referă atât la adulți, cât și la copii.

Scăderea recuperării incrementale a factorului VIII la pacienții netratați anterior (PUP, patients untreated previously)

La 31 din 59 pacienți netratați anterior (PUP) a fost observată o scădere a recuperării incrementale (RI) a factorului VIII în absența inhibitorilor de factor VIII detectabili în studiile clinice. Dintre aceștia, 14 pacienți au avut o singură măsurare a RI scăzute, în timp ce 17 pacienți au avut 2 sau mai multe RI scăzute consecutiv care au apărut în intervalul de 5 până la 10 zile de expunere la tratament (ZE). Scăderea RI a fost temporară și a revenit la > 0,6 (UI/dl)/(UI/kg) între 15 și 70 DE. Scăderea RI a fost observată cu creșterea titrurilor IgG anti-PEG la PUP fără inhibitori ai factorului VIII. Valorile

RI consecutiv scăzute ar putea fi asociate cu o eficacitate redusă în această perioadă de timp. Se recomandă monitorizarea pacienților copii și adolescenți, inclusiv monitorizarea activității factorului VIII după administrarea dozei. Dacă sângerarea nu este controlată cu doza recomandată de

Esperoct și/sau nivelurile de activitate așteptate ale factorului VIII nu sunt atinse în absența inhibitorilor FVIII, luați în considerare ajustarea dozei, frecvența dozării sau întreruperea administrării medicamentului.

Observații referitoare la excipienți

Acest medicament conține 30,5 mg de sodiu per flacon reconstituit, echivalent cu 1,5% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu s-au raportat interacțiuni ale medicamentelor care conțin factor VIII de coagulare uman (ADNr) cu alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII privind funcția de reproducere la animale. Ținând cont de frecvența rară a hemofiliei A la femei, nu există experiență referitoare la utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii și alăptării. Prin urmare, factorul VIII nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și al alăptării decât dacă este clar indicat.

Esperoct nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cazuri rare au fost observate reacții de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și de usturime la locul administrării în perfuzie, frisoane, înroşirea feţei, urticarie generalizată, cefalee, blânde, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, senzație de constricție toracică, senzație de furnicături, vărsături, wheezing) și pot evolua în unele situații la anafilaxie severă (inclusiv șoc).

Foarte rar s-a observat dezvoltarea de anticorpi împotriva proteinelor provenite de la hamster, însoțită de reacții de hipersensibilitate.

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A în tratament cu factor VIII, inclusiv cu Esperoct. Apariția acestora se manifestă sub forma răspunsului clinic nesatisfăcător. În astfel de cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Frecvențele reacțiilor adverse așa cum au fost observate în cadrul a șase studii clinice la un total de 270 PTP și 81 PUP, cu hemofilie A severă (<1% din activitatea endogenă a factorului VIII) și fără istoric de inhibitori sunt enumerate în tabelul 3. Categoriile de reacții adverse prezentate în tabelul 3 sunt în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO și nivel termen preferat).

Frecvența a fost evaluată conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3 Frecvența reacțiilor adverse în studiile clinice

Clasificarea MedDRA Reacții adverse Frecvența (PTP) Frecvența (PUP) pe aparate, sisteme și organe

Tulburări hematologice și Inhibare a factorului VIII* Mai puțin frecvente Foarte frecvente** limfatice

Afecțiuni cutanate și ale Prurit Frecvente - țesutului subcutanat Eritem Frecvente Frecvente Erupție cutanată Frecvente Frecvente tranzitorie

Tulburări generale și la Reacții la locul Frecvente Frecvente nivelul locului de injectării*** administrare

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate la - Frecvente imunitar medicament Hipersensibilitate Mai puțin frecvente -

Investigații diagnostice Nivel scăzut al factorului Cu frecvență - de coagulare VIII necunoscută****

* Pacientul cu inhibitor de factor VIII confirmat a fost identificat printr-un rezultat inițial al testului inhibitor de ≥ 0,6 unități Bethesda (UB) confirmat într-o a doua probă prelevată nu mai mult de 2 săptămâni mai târziu.

** Acoperă pacienții cu inhibitori ai factorului VIII confirmați la pacienții cu risc (cu cel puțin 10 zile de expunere).

*** Termeni preferați incluși în reacțiile la locul de injectare: reacție la locul de injectare, hematom la locul de puncție a vasului, reacție la locul perfuziei, eritem la locul de injectare, mâncărime la locul de injectare, durere la locul de puncție a vasului și umflare a locului de injectare.

**** Pe baza rapoartelor după punerea pe piață.

Un caz confirmat de inhibitor al factorului VIII a apărut la un pacient în vârstă de 18 ani tratat anterior cu tratament profilactic cu Esperoct. Pacientul a avut o inversiune a intronului 22 al genei factorului VIII și a prezentat un risc crescut de a dezvolta inhibitori ai factorului VIII.

Nu există indicii privind creșterea riscului de dezvoltare a inhibitorului de factor VIII cu tratamentul cu

Esperoct în comparație cu alte produse cu factor VIII.

A existat un caz de anticorpi anti-medicament persistenți concomitent cu cazul confirmat al inhibitorilor de factor VIII (vezi mai sus Inhibitori ai factorului VIII). Trei pacienți au prezentat rezultate tranzitorii pozitive ale testelor pentru anticorpi anti-medicament după administrarea de Esperoct, dar nu a putut fi stabilită nicio corelație cu evenimentele adverse.

Anticorpi anti-PEG

În cadrul unui studiu clinic, treizeci și șapte de pacienți au avut anticorpi anti-PEG preexistenți înainte de administrarea de Esperoct. Douăzeci dintre cei 37 de pacienți au fost negativi pentru anticorpii anti-PEG după administrarea de Esperoct. Șaptesprezece pacienți au dezvoltat titru scăzut tranzitoriu anticorpi anti-PEG. Nu a putut fi stabilită nicio corelare cu evenimentele adverse.

Din raportarea după punerea pe piață a medicamentului, a fost observată și apariția anticorpilor anti-

PEG la momentul schimbării tratamentului la Esperoct. La unii pacienți, anticorpii anti-PEG pot fi asociați cu un nivel mai scăzut al activității VIII, decât cel anticipat.

Nu s-a observat nicio diferență în ceea ce priveşte profilul de siguranță între copiii și adulții tratați anterior.

La unii PUP, a fost observată o scădere temporară a RI a factorului VIII în absenţa inhibitorilor de factor VIII detectabili (vezi pct. 4.4 pentru mai multe detalii).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu s-au raportat simptome de supradozaj asociate administrării de factor VIII recombinant de coagulare.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor de coagulare sangvină VIII, codul ATC: B02BD02.

Turoctocog alfa pegol este un medicament de tip factor VIII uman recombinant (rFVIII) purificat, cu 40 kDa polietilenglicol (PEG) conjugat la proteină. PEG este atașat de glicanul legat de O din domeniul B trunchiat al rFVIII (turoctocog alfa). Mecanismul de acțiune al turoctocog alfa pegol se bazează pe înlocuirea factorului VIII deficitar sau absent la pacienții cu hemofilie A.

Atunci când turoctocog alfa pegol este activat de trombină la locul leziunii, domeniul B care conține fragmentul PEG și regiunea a3 sunt scindate, generând astfel factorul VIII (rFVIIIa) recombinant activat care este similar structurii factorului VIIIa endogen.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand este alcătuit din două molecule (factor VIII și factor von Willebrand) cu funcții fiziologice diferite. După injectarea la un pacient cu hemofilie, factorul VIII se leagă de factorul von Willebrand din circulația sangvină a acestuia. Factorul VIII activat acționează drept co-factor pentru factorul IX activat, accelerând transformarea factorului X în factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Trombina transformă apoi fibrinogenul în fibrină, permiţând formarea unui tromb hemostatic. Hemofilia A este o tulburare ereditară a coagulării sângelui, legată de cromozomul X al persoanei, asociată unor aberații cromozomiale cauzate de niveluri scăzute ale factorului VIII:C și care provoacă sângerări profuze la nivelul articulațiilor, mușchilor și organelor interne, fie spontane, fie în urma unor traumatisme accidentale sau asociate intervențiilor chirurgicale. Terapia de substituție a factorului VIII duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de factor VIII, care permite corectarea temporară a deficitului de factor și corectarea tendinței de producere a sângerărilor.

Eficacitatea clinică în timpul profilaxiei și tratamentul episoadelor hemoragice

Eficacitatea clinică a Esperoct pentru profilaxie și tratamentul hemoragiilor a fost investigată în cadrul a șapte studii clinice prospective, multicentrice. Toți pacienții au avut hemofilie A severă.

De notat, rata anualizată de hemoragii (RAH) nu este comparabilă între diferitele concentrate de factor și diferitele studii clinice.

Eficacitatea Esperoct pentru profilaxia și tratamentul hemoragiilor a fost evaluată în cadrul unui studiu deschis, necontrolat la pacienții adolescenți și adulți cu hemofilie A severă cu vârsta de 12 ani şi peste.

Efectul profilactic al Esperoct a fost demonstrat cu o administrare de 50 UI per kg greutate corporală la fiecare 4 zile sau fiecare 3-4 zile (de două ori pe săptămână) la 175 pacienți. Rata anualizată de hemoragii (RAH) mediană estimată la adulții și adolescenții cărora li s-a administrat Esperoct a fost de 1,18 (intervalul intercuartil IQR: 0,00; 4,25), unde RAH spontane a fost de 0,00 (IQR: 0,00; 1,82),

RAH traumatice a fost de 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) și RAH articulare a fost de 0,85 (IQR; 0,00; 2,84).

Atunci când s-au inclus imputații (înlocuind datele lipsă pentru pacienții retrași cu o valoare substituită), media RAH estimată pentru toate sângerările a fost de 3,70 (95% IÎ: 2,94; 4,66). Din cei 175 adulți/adolescenți pe profilaxie, 70 (40%) nu au prezentat nicio hemoragie. Consumul mediu anual pentru profilaxie a fost de 4641 UI/kg.

Adulții/adolescenții care au o rată scăzută de hemoragie de 0-2 episoade hemoragice în timpul ultimelor 6 luni și cărora li s-a administrat cel puțin 50 de doze de Esperoct au avut opțiunea de a fi randomizați pentru profilaxie la fiecare 7 zile (75 UI/kg la fiecare 7 zile) sau la fiecare 4 zile (50 UI/kg la fiecare 4 zile). Un total de 55 de pacienți din 120 pacienți eligibili au ales să fie randomizați (17 pentru administrarea la fiecare 4 zile și 38 pentru 75 UI la fiecare 7 zile). RAH pentru pacienți randomizați a fost de 1,77 (0,59; 5,32) pentru tratamentul la fiecare 4 zile și 3,57 (2,13; 6,00) pentru profilaxie, o dată pe săptămână. Nouă dintre acești pacienți s-au reîntors la profilaxie la fiecare 4 zile în timpul fazei randomizate a studiului. În general, incluzând toate părțile cu extensie, 31 din 61 de pacienți în profilaxie la fiecare 7 zile au revenit la tratament la fiecare 4 zile.

Profilaxia la pacienți tratați anterior (PTP) (sub 12 ani)

Eficacitatea și siguranța Esperoct pentru tratamentul profilactic și tratamentul la cerere al episoadelor hemoragice au fost evaluate în cadrul unui studiu deschis, pe un singur braț, necontrolat care a inclus 68 de copii cu vârsta sub 12 ani cu hemofilie A severă. Efectul profilactic al Esperoct a fost demonstrat cu o doză medie profilactică de 64,7 UI per kg greutate corporală, de două ori pe săptămână. Rata anualizată de hemoragii (RAH) mediană și RAH medie estimată la copiii cu vârsta sub 12 ani cărora li s-a administrat Esperoct de două ori pe săptămână au fost de 1,95 și, respectiv, 2,13 (95% IÎ: 1,48; 3,06), unde RAH spontane a fost de 0,00 și, respectiv, 0,58 (95% IÎ: 0,24; 1,40),

RAH traumatice a fost de 0,00 și, respectiv, 1,52 (95% IÎ: 1,07; 2,17) și RAH articulare a fost de 0,00 și, respectiv, 1,03 (95% IÎ: 0,59; 1,81). Din cei 68 de copii cu vârsta sub 12 ani cărora li s-a administrat tratament profilactic, 29 (42,6%) nu au prezentat nicio sângerare.

Consumul mediu anual pentru profilaxie a fost de 6475 UI/kg.

Datorită duratei lungi a studiului, mai mulți pacienți au schimbat grupa de vârstă la care au fost înrolați inițial: cei < 6 ani au intrat de asemenea în grupa de vârstă 6-11 ani, iar unii din grupa de vârstă 6-11 ani au urcat în grupa de vârstă pentru adolescenți. Principalele rezultate ale eficacității la pacienții cu vârsta < 12 ani, separat de faza principală și cea de extensie, sunt rezumate în tabelul 4.

Tabelul 4: Rata anualizată a hemoragiilor (RAH) în studiul efectuat la copii și adolescenți PTP pe grupe de vârstă actualizate (faza principală și de extensie) - set complet de analiză Faza principală Faza de extensie

Vârsta pacientului* 0-5 ani 6-11 ani 0-5 ani 6-11 ani

N=34 N=34 N=27 N=53

Numărul episoadelor de 30 32 434 sângerare

Durata medie a tratamentului (ani) 0,46 0,51 4,79 4,86

RAH totală

Valoarea medie estimată a distribuției 1,94 1,84 0,32 0,52

Poisson (95%IÎ) (1,12; 3,36) (1,08; 3,13) (0,15; 0,66) (0,35; 0,78)

Valoarea mediană 1,94 1,94 0,22 0,21 (IQR) (0,00; 2,08) (0,00; 2,08) (0,00; 0,44) (0,00; 0,64)

*Unii pacienți au contribuit cu date în ambele grupe de vârstă.

Profilaxia la pacienți netratați anterior (PUP) (cu vârsta sub 6 ani)

Utilizarea Esperoct la copii cu vârsta sub 12 ani nu este indicată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).

Eficacitatea și siguranța Esperoct au fost evaluate într-un studiu de fază 3, multinațional, nerandomizat, deschis. Pre-profilaxia (tratament opțional la cerere pentru episoade de sângerare și/sau dozare de 60 UI/kg la intervale mai mari de o săptămână până când subiectul a atins 20 de zile de expunere la tratament (ZE) sau a împlinit vârsta de 24 de luni) și tratamentul profilactic de sângerări, au fost evaluate pe 81 de pacienți netratați anterior (PUP), cu vârsta sub 6 ani, cu hemofilie A severă.

Din totalul de 81 de pacienți, 55 de pacienți au primit inițial tratament pre-profilactic, apoi 42 dintre aceștia au schimbat tratamentul cu unul profilactic. În total, 69 de pacienți au primit tratament profilactic, cu o doză medie profilactică de 68,9 UI per kg greutate corporală, de două ori pe săptămână.

Efectul profilactic al Esperoct la pacienții netratați anterior (PUP) cu vârsta sub 6 ani, cu hemofilie A severă a fost demonstrat de o rata anualizată de hemoragii (RAH) mediană și de o RAH medie estimată având valori de 1,35 respectiv, 1,76 (IÎ 95%: 1,26; 2,46).

Consumul mediu anual pentru cei 69 de pacienți netratați anterior (PUP) aflați sub tratament profilactic a fost de 5395 UI/kg.

Principalele rezultate de eficacitate a profilaxiei la PUP, separat de faza principală și extensie, sunt rezumate în tabelul 5.

Tabelul 5: Rata anualizată a hemoragiilor (RAH) în studiul efectuat la copii și adolescenți

PUP (faza principală și faza de extensie) - set complet de analiză Faza principală Faza de extensie

N=69 N=55

Numărul episoadelor de sângerare 124 223

Durata medie a tratamentului (ani) 0,60 2,83

RAH total

Valoarea medie estimată a distribuției 2,98 (2,16; 4,10) 1,43 (0,98; 2,10)

Poisson (IÎ 95%)

Valoarea mediană (IQR) 2,49 (0,00; 5,22) 0,73 (0,00; 2,57)

În cadrul studiului, un total de 56 de reacții adverse la 43 din 81 de pacienți și un total de 80 de evenimente adverse serioase la 48 de pacienți au fost raportate dupa expuneri la Esperoct.

La 31 din 59 de pacienții netratați anterior (PUP) fără inhibitori, s-a observat o scădere temporară, după expuneri la Esperoct. Au fost 17 pacienți netratați anterior (PUP) la care s-au înregistrat scăderi consecutive ale valorilor RI (recuperări incrementale), toți acești subiecți având anticorpi igG anti-

PEG. O corelație între creșterea titrurilor anticorpilor anti-PEG și valorile scăzute ale RI (recuperări incrementale) nu poate fi exclusă.

Eficacitatea clinică a Esperoct în tratamentul episoadelor hemoragice și în timpul tratamentului la cerere

Eficacitatea Esperoct în tratamentul episoadelor hemoragice a fost demonstrat la toate categoriile de vârstă la PTP. Marea majoritate a hemoragiilor tratate cu Esperoct au avut severitate ușoară/moderată.

Rata generală de succes a hemostazei pentru tratamentul hemoragiilor la PTP a fost de 84,4%.

Ratele de succes ale hemostazei pe grupe de vârstă la PTP au fost de 89,4% (0−5 ani), 82,6% (6−11 ani), 78,9% (12−17 ani) și respectiv 84,9% (≥ 18 ani); și 94,2% din toate episoadele de sângerare au fost rezolvate cu 1-2 tratamente injectabile.

Eficacitatea Esperoct în tratamentul episoadelor hemoragice a fost demonstrată la PUP cu vârsta < 6 ani. Rata generală de succes a hemostazei a fost de 91,9%; din episoadele de sângerare tratate cu succes 93,3% au fost rezolvate prin 1-2 tratamente injectabile.

În cadrul studiului pivot, 12 pacienți cu vârsta peste 18 ani au ales să rămână mai departe pe tratament la cerere. La acești pacienți, 1270 hemoragii au fost tratate cu o doză de tratament medie de 37,5 UI/kg (20−75 UI/kg). Din totalul episoadelor de sângerare, 97% au fost tratate eficient cu 1-2 injecții de

Esperoct.

Eficacitatea clinică a Esperoct în timpul intervențiilor chirurgicale

Efectul hemostatic al Esperoct în intervenții chirurgicale a fost evaluat în patru studii clinice; dintre acestea un studiu a vizat intervențiile chirurgicale.

În studiul care a vizat intervențiile chirurgicale au fost efectuate 49 de intervenții chirurgicale majore la 35 de pacienți adolescenți și adulți tratați anterior. În ziua intervenției chirurgicale, pacienții au primit o doză medie înainte de operație de 55,7 UI/kg (interval: 27,2-86,2 UI/kg), iar doza medie postoperatorie a fost de 30,7 UI/kg (interval: 10,1-58,8 UI/kg). Rata generală de succes a Esperoct în hemostaza din intervențiile chirurgicale majore a fost de 95,9%, eficacitatea hemostazei fiind evaluată ca excelentă sau bună în 47 din cele 49 de intervenții chirurgicale majore efectuate.

În două studii care au inclus copii tratați anterior (cu vârsta < 12 ani), 24 de pacienți au avut 46 de intervenții chirurgicale, dintre care o singură intervenție chirurgicală a fost clasificată ca majoră, cu un răspuns hemostatic de succes. Intervențiile chirurgicale minore la acești pacienți au fost fără complicații, deși eficacitatea hemostazei și nivelurile FVIII nu au fost monitorizate în timpul acestor intervenții chirurgicale. Pentru 26 de copii netratați anterior (cu vârsta < 6 ani) în studiul cu PUP, a fost raportat un efect hemostatic de succes pentru toate cele 4 intervenții chirurgicale majore și 25 din cele 30 de intervenții chirurgicale minore. Esperoct a fost administrat pe baza deciziei investigatorilor, în conformitate cu recomandările de dozare.

În total, s-au evaluat 129 de profiluri farmocinetice (FC) cu doză unică de Esperoct la 86 de pacienți (inclusiv 24 copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 12 ani).

Toate studiile de farmacocinetică cu Esperoct au fost efectuate la pacienți cu hemofilie A severă tratați anterior (factor VIII ≤1%). Pacienților li s-a administrat o doză unică de 50 UI/kg și probele de sânge au fost recoltate înainte de administrare și în mai multe momente cu până la 96 de ore de la administrare.

Timpul de înjumătățire al Esperoct a fost de 1,6 ori mai mare comparativ cu medicamentele cu factor VIII non-pegilat la adulți.

Parametri farmacocinetici

Un total de 108 profiluri farmacocinetice ai unei doze unice de 50 UI/kg Esperoct au fost evaluate la 69 de pacienți. Parametrii farmacocinetici ai dozei unice sunt comparabili între copiii mici (între 0 și sub 6 ani) și copiii mai mari (între 6 și sub 12 ani) și între adolescenți (între 12 și 17 ani) și adulți (18 ani și peste).

Așa cum era de așteptat, recuperarea crescătoare a fost mai redusă în timp ce clearance-ul ajustat al greutății corporale a fost mai mare la copii comparativ cu adulți și adolescenți. În general, a existat o tendință de recuperare crescătoare tot mai mare și un clearance descrescător (ml/h/kg) odată cu vârsta.

Aceasta corespunde unui volum mai mare al distribuirii pe kilogram din greutatea corporală la copii comparativ cu adulți (tabelul 6).

Parametrii farmacocinetici ai unei singure doze, determinați după 28 de săptămâni de tratament profilactic cu Esperoct, au fost consecvenți cu parametrii farmacocinetici inițiali.

Parametrii farmacocinetici cu doză unică de Esperoct sunt enumerați în tabelul 6.

Tabelul 6 Parametrii farmacocinetici ai unei doze unice de Esperoct 50 UI/kg la PTP după vârstă, folosind testul cromogenic (medie geometrică [CV%])

Parametru FC 0 și sub 6 ani 6 și sub 12 ani 12 și sub 18 ani 18 ani și peste

N=Nr. de pacienți (N=13) (N=11) (N=3) (N=42)

Număr de profiluri 13 11 5 79

RC (UI/dl) per 1,80 (29) 1,99 (25) 2,79 (12) 2,63 (22) (UI/kg)a

Activitatea maximă 101,2 (28) 119,6 (25) 133,2 (9) 134,4 (23) a factorului VIII (UI/dl)a t1/2 (ore) 13,6 (20) 14,2 (26) 15,8 (43) 19,9 (34)

AUCinf (UI*oră/dl) 2147 (47) 2503 (42) 3100 (44) 3686 (35)

CL (ml/oră/kg) 2,6 (45) 2,4 (40) 1,5 (43) 1,4 (32)

Vss (ml/kg) 44,2 (34) 41,2 (25) 33,4 (10) 37,7 (27)

Parametru FC 0 și sub 6 ani 6 și sub 12 ani 12 și sub 18 ani 18 ani și peste

N=Nr. de pacienți (N=13) (N=11) (N=3) (N=42)

TMP (ore) 17,0 (22) 17,3 (31) 21,7 (45) 25,2 (29)b

Abrevieri: AUC = zona conform profilului temporal al activității factorului VIII; t1/2 = timp de înjumătățire; TMP = timpul mediu de persistență; CL = clearance; Vss = volum de distribuție la starea de echilibru; RC = recuperare crescătoare. a Recuperarea crescătoare și factorul VIII au fost evaluate la 30 min. după administrare la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste și la 60 de min. după administrare (prima probă) la copiii cu vârsta sub 12 ani. b Calcul bazat pe 67 de profiluri.

În studiul PUP la populația pediatrică, RI a fost evaluată la 46 de pacienți cu vârsta sub 6 ani după prima administrare, cu o medie geometrică (CV%) de 1,76 (34) [UI/dl]/[UI/kg]. La 17 din 59 de PUP fără inhibitori, măsurători consecutive (adică 2 sau mai multe) ale scăderii temporare a RI au avut loc în interval de 5 până la 10 DE (a se vedea pct. 4.4 pentru mai multe detalii).

Media minimelor pentru activitatea FVIII la PTP și PUP pe grupe de vârstă este rezumată în tabelul 7.

Tabelul 7 Media minimelor estimată pentru activitatea FVIII la PTP și PUP pe grupe de vârstă PTP PTP PUP

Activitatea minimă a 60 UI/kg Esperoct 50 UI/kg Esperoct 60 UI/kg Esperoct

FVIII profilactic de două ori profilactic o dată la 4 profilactic de două pe săptămână zile ori pe săptămână

Grupe de vârstă la 0-5 ani 6-11 ani 12-17 ani ≥ 18 ani 0-5 ani momentul inițial

Numărul de pacienți 31 34 23 143 81 incluși în analiză

Numărul de valori 144 1612 722 355 minime incluse în analiză

Numărul de valori 62 43 16 107 128a minime sub LLOQ

Rezultate din modelul mixtb:

Media minimelor 1,2 2,0 2,7 3,0 1,5 activității FVIII (UI/dl) 95% IÎ 0,8; 1,6 1,5; 2,7 1,8; 4,0 2,6; 3,5 1,1; 1,9

Abrevieri: LLOQ = limita inferioară de cuantificare a Activitățile plasmatice sub limita inferioară de cuantificare (LLOQ) de 0,009 UI/ml sunt setate la jumătate din LLOQ (0,0045 UI/ml). b Model mixt al activităților FVIII din plasmă transformate în funcție logaritmică, cu grupa de vârstă utilizate ca indicator al efectului fix și pacientul utilizat ca indicator al efectului aleator. Se face modelare separată pentru fiecare tratament profilactic (adică pentru fiecare frecvență de dozare). Nivelul valorii minime este prezentat retro-transformat la scara naturală.

În analize sunt incluse numai măsurătorile pre-doză colectate la starea de echilibru pentru tratamentul profilactic stabilit.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și toxicitatea după doze repetate.

Clorură de sodiu

L-Histidină

Sucroză (E 473)

Polisorbat 80 (E 433)

L-Metionină

Clorură de calciu dihidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E 524)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) (E 507)

Solvenl

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau reconstituit cu soluții injectabile, altele decât solventul de clorură de sodiu furnizat.

Medicamentul reconstituit nu trebuie administrat în același tub sau recipient cu alte medicamente.

3 ani când se păstrează la frigider (2°C - 8°C).

Pe durata perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat:

* la temperatura camerei (≤30°C) pentru o perioadă neîntreruptă care să nu depăşească 1 an. sau

* la temperaturi mai mari decât temperatura camerei (>30°C până la 40°C) pentru o perioadă neîntreruptă care să nu depășească 3 luni.

Medicamentul nu trebuie reintrodus în frigider după ce l-ați scos de la frigider.

Notați în spațiul prevăzut pe cutie data de la care începe păstrarea medicamentului în afara frigiderului și temperatura de păstrare a medicamentului.

După reconstituire (500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI)

Stabilitatea chimică și fizică după reconstituire au fost demonstrate pentru:

* un interval de 24 de ore în condițiile păstrării la frigider (2°C - 8°C) sau

* un interval de 4 ore la temperaturi ≤30°C sau

* un interval de 1 oră la temperaturi cuprinse între ˃30°C și 40°C, numai dacă medicamentul a fost păstrat la temperaturi mai mari decât temperatura camerei (˃30°C până la 40°C) înainte de reconstituire pentru nu mai mult de 3 luni.

După reconstituire (4000 UI, 5000 UI)

Stabilitatea chimică și fizică după reconstituire au fost demonstrate pentru:

* un interval de 24 de ore în condițiile păstrării la frigider (2 °C - 8 °C ) sau

* un interval de 4 ore la temperaturi ≤30 °C

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu este utilizat imediat, intervalul și condițiile de păstrare după reconstituire și înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod obișnuit nu trebuie să depășească perioada menționată mai sus, cu excepția cazurilor în care reconstituirea s-a efectuat în condiții aseptice controlate și validate.

Soluția reconstituită trebuie păstrată în flacon.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Se aplică în cazul concentrațiilor: 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI, 3000 UI

Pentru condițiile de păstrare la temperatura camerei (≤30 °C sau până la 40 °C) și condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Se aplică în cazul concentrațiilor: 4000 UI și 5000 UI

Pentru condițiile de păstrare la temperatura camerei (≤30 °C) și condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Fiecare pachet de Esperoct conține: - 1 flacon de sticlă (tip I) cu pulbere închis cu un dop de cauciuc clorobutil și un sigiliu de aluminiu cu un capac de fixare din plastic - 1 adaptor steril pentru flacon pentru reconstituire - 1 seringă preumplută cu 4 ml de solvent prevăzută cu opritor (polipropilenă), un piston de cauciuc (bromobutil) și un capac cu vârf din cauciuc (bromobutil) - 1 tijă pentru piston (polipropilenă).

Esperoct se administrează intravenos după ce pulberea este reconstituită folosind solventul din seringă.

După reconstituire, soluția are un aspect limpede și incolor, fără particule vizibile. Înainte de administrare, medicamentul reconstituit trebuie examinat vizual pentru a observa prezența unor particule și modificări de culoare. Soluția trebuie să fie limpede și incoloră. Nu se vor utiliza soluțiile cu aspect tulbure sau care prezintă depuneri de particule.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, consultați prospectul.

Viteza de administrare trebuie să fie determinată în funcție de nivelul de confort al pacientului, timp de aproximativ 2 minute.

Este necesar un set de administrare în perfuzie (ac-fluture cu tubulatură), tampoane cu alcool sterile, tifon și plasturi. Aceste materiale nu sunt incluse în ambalajul Esperoct.

Se va respecta întotdeauna tehnica aseptică.

După injectare, eliminați în condiții de siguranță seringa cu setul de perfuzare și flaconul cu adaptorul pentru flacon.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

EU/1/19/1374/001

EU/1/19/1374/002

EU/1/19/1374/003

EU/1/19/1374/004

EU/1/19/1374/005

EU/1/19/1374/006

EU/1/19/1374/007

Data primei autorizări: 20 Iunie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.