ENSPRYNG 120mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Enspryng 120 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută (SPU) conţine satralizumab 120 mg în 1 ml.

Satralizumab este produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecție)

Lichid incolor până la uşor gălbui. Soluţia are un pH de aproximativ 6,0 şi osmolalitate de aproximativ 310 mOsm/kg.

Enspryng este indicat în monoterapie sau în asociere cu terapie imunosupresoare (TIS) pentru tratamentul tulburărilor din spectrul neuromielitei optice (TSNMO) la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani care sunt seropozitivi la anticorpii anti-aquaporina 4 IgG (AQP4-IgG) (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul neuromielitei optice (NMO) sau al TSNMO.

Enspryng poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu corticosteroizi orali (CO), azatioprină (AZA) sau micofenolat de mofetil (MMF) (vezi pct. 5.1). La pacienții adolescenți cu vârsta ≥12 ani, cu greutatea corporală ≥ 40 kg doza este aceeași ca cea de la pacienții adulți.

Doza de încărcare recomandată este de 120 mg, administrată prin injectare subcutanată (s.c.) la intervale de două săptămâni în cazul primelor trei administrări (prima doză în săptămâna 0, a doua doză în săptămâna 2 şi a treia doză în săptămâna 4).

Doza de întreţinere recomandată este de 120 mg, administrată prin injectare s.c. la fiecare patru săptămâni.

Enspryng este indicat pentru tratamentul pe termen lung.

Dacă se omite o injecţie, din orice alt motiv decât creşterile enzimelor hepatice, aceasta trebuie administrată așa cum este descris în tabelul 1.

Tabel 1: Dozele recomandate în caz de întârziere sau omitere a administrării dozelor

Ultima doză administrată Doze recomandate în caz de întârziere sau omitere a administrării dozelor

Omiterea dozei de întreţinere Doza recomandată trebuie administrată în cel mai scurt timp sau doza a fost administrată la posibil, fără a se aştepta până la momentul planificat pentru doza mai puţin de 8 săptămâni în următoare. perioada de întreţinere

Perioada de încărcare

Dacă a doua doză de încărcare este administrată cu întârziere sau omisă, această doză trebuie administrată în cel mai scurt timp posibil, iar a treia doză de încărcare şi finală 2 săptămâni mai târziu.

Dacă a treia doză de încărcare este administrată cu întârziere sau omisă, această doză trebuie administrată în cel mai scurt timp posibil, iar prima doză de întreţinere 4 săptămâni mai târziu.

Perioada de întreţinere

După luarea dozei omise sau administrate cu întârziere, programul de administrare trebuie reluat la intervale de 4 săptămâni.

Doza a fost administrată la 8 Doza recomandată trebuie administrată în săptămânile 0*, 2 și, până la cel mult 12 săptămâni apoi la intervale de 4 săptămâni.

Doza a fost administrată la 12 Doza recomandată trebuie administrată în săptămânile 0*, 2 şi 4, săptămâni sau după un interval și, apoi la intervale de 4 săptămâni. mai lung

* “săptămâna 0” se referă la momentul primei administrări după doza omisă.

În cazul în care creşterea alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat transaminazei (AST) depăşeşte de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi este asociată cu orice creşteri ale bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt și nu se recomandă reinițierea.

Dacă se înregistrează o creştere a ALT sau ALT de > 5 ori LSVN care nu este asociată cu nicio creştere a bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt. Tratamentul poate fi reluat cu o doză de 120 mg, administrată prin injectare s.c. la intervale de patru săptămâni, în momentul în care valorile ALT şi

AST au revenit la normal şi pe baza evaluării riscurilor şi beneficiilor pentru pacient. Dacă se ia decizia de reîncepere a tratamentului, parametrii hepatici vor fi atent monitorizaţi şi dacă se observă orice creştere ulterioară a valorilor AST/ALT şi/sau ale bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt și nu se recomandă reinițierea (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabel 2: Doze recomandate pentru reînceperea tratamentului după creşterea transaminazelor hepatice

Ultima doză administrată Doze recomandate pentru reînceperea tratamentului

La mai puţin de 12 Tratamentul trebuie reluat utilizând doza recomandată, administrată la săptămâni intervale de 4 săptămâni.

La 12 săptămâni sau după Tratamentul trebuie reluat utilizând doza recomandată, administrată în un interval mai lung săptămânile 0*, 2, 4 și, apoi la intervale de 4 săptămâni.

* “săptămâna 0” se referă la momentul primei administrări după reînceperea tratamentului.

Dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1,0 x 109/l și confirmat prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de neutrofile este >1,0 x 109/l.

Dacă numărul trombocitelor scade sub 75 x 109/l, iar scăderea este confirmată prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de trombocite este ≥75 x 109/l.

Dozele pentru pacienţii adolescenţi cu vârsta ≥ 12 ani, cu greutatea corporală ≥ 40 kg, sunt similare cu cele utilizate la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Siguranța și eficacitatea satralizumab la copii cu greutatea corporală < 40 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Siguranța şi eficacitatea satralizumab nu au fost investigate oficial la pacienţi cu insuficiență renală.

Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală ușoară (vezi pct. 5.2).

Siguranța şi eficacitatea satralizumab nu au fost investigate oficial la pacienţi cu insuficiență hepatică.

Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.2).

Au fost observate creșteri ale valorilor enzimelor hepatice în timpul tratamentului cu satralizumab (vezi pct. 4.4 și 4.8). Pentru ajustări ale dozei, a se vedea mai sus Recomandări privind modificarea dozelor în caz de valori anormale ale enzimelor hepatice.

Satralizumab 120 mg se administrează prin injectare s.c. cu ajutorul unei SPU unidoză. Trebuie administrat întregul conţinut (1 ml) al SPU.

Locurile recomandate pentru injectare sunt abdomenul sau coapsa. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie, evitându-se administrarea injecţiilor în aluniţe, cicatrice sau zone în care pielea este sensibilă, învineţită, înroşită, indurată sau prezintă imperfecţiuni.

Instrucţiunile complete pentru administrarea satralizumab sunt furnizate la sfârșitul prospectului.

Prima injecţie se va efectua sub supravegherea unui profesionist calificat din domeniul sănătăţii (HCP).

După o instruire adecvată privind modul de pregătire şi efectuare a injecţiei, celelalte doze pot fi administrate de pacientul adult/aparţinător la domiciliu, dacă medicul responsabil de tratament consideră că acest lucru este adecvat şi pacientul adult/aparţinătorul poate efectua injecţia respectând tehnica de injectare.

Pacienţii/aparţinătorii trebuie să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care pacientul are simptome ale unei reacţii alergice grave şi trebuie să se adreseze medicului pentru ca acesta să confirme dacă tratamentul mai trebuie continuat sau nu.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Administrarea satralizumab trebuie amânată la pacienţii cu infecţii active până când infecţia este controlată (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu satralizumab, se recomandă o atenţie sporită în vederea detectării şi diagnosticării la timp a infecţiilor. Tratamentul trebuie amânat în cazul apariţiei oricărei infecţii grave sau oportuniste şi trebuie instituit tratamentul adecvat cu monitorizarea continuă a pacientului.

Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul primelor semne sau simptome ale unei infecții pentru a facilita diagnosticarea la timp a infecțiilor. Pacienţii trebuie să primească cardul de atenţionare a pacientului.

Vaccinurile cu virus viu şi viu-atenuat nu trebuie administrate concomitent cu satralizumab deoarece siguranţa clinică a utilizării lor concomitente nu a fost stabilită. Intervalul de timp dintre administrarea vaccinurilor cu virus viu şi tratamentul cu satralizumab trebuie să fie în conformitate cu ghidurile de imunizare actuale privind medicamentele imunomodulatoare sau imunosupresoare.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectele vaccinării la pacienţi trataţi cu satralizumab. Înainte de a iniţia tratamentul cu satralizumab, se recomandă ca pacienţii să fie aduşi la zi cu toate imunizările, în conformitate cu recomandările actuale privind imunizarea.

La administrarea tratamentului cu satralizumab au fost observate creşteri uşoare şi moderate ale transaminazelor hepatice, însă majoritatea creşterilor au fost mai mici de 5 ori LSVN (vezi pct. 4.8).

Valorile ALT şi AST trebuie monitorizate la fiecare patru săptămâni în primele trei luni de tratament, apoi la intervale de trei luni timp de un an şi ulterior, după cum este indicat clinic.

Tratamentul cu satralizumab trebuie întrerupt la pacienţii cu valori ALT sau AST > 5 ori LSVN (vezi pct. 4.2).

După tratamentul cu satralizumab, au apărut scăderi ale numărului de neutrofile (vezi pct. 4.8).

Numărul de neutrofile trebuie monitorizat 4 până la 8 săptămâni după începutul tratamentului și ulterior, după cum este indicat clinic. Pentru recomandări privind întreruperea dozei vezi pct. 4.2.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Analizele farmacocinetice (FC) nu au depistat niciun efect al azatioprinei (AZA), corticosteroizilor orali (CO) sau micofenolatului de mofetil (MMF) asupra clearance-ului plasmatic al satralizumab.

Atât studiile in vitro, cât şi cele in vivo, au evidenţiat suprimarea expresiei enzimelor hepatice specifice CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) de către citokine precum IL-6.

De aceea, se recomandă prudenţă la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu satralizumab în cazul pacienţilor cărora li se administrează concomitent medicamente substrat pentru CYP450 3A4, 1A2, 2C9 sau 2C19, în special cele cu interval terapeutic îngust (precum warfarina, carbamazepina, fenitoina şi teofilina), situaţie în care dozele se vor ajusta după cum este necesar.

Având în vedere timpul terminal prelungit de înjumătăţire plasmatică a satralizumab, efectul acestuia poate persista timp de câteva săptămâni după întreruperea tratamentului.

Nu există date provenite din utilizarea satralizumab la femeile gravide. Studiile efectuate la maimuţă nu au evidenţiat efecte dăunătoare în ceea ce priveşte toxicitatea pentru funcţia de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca o măsură de precauție, este preferabil să se evite utilizarea Enspryng pe durata sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă satralizumab se excretă în laptele matern la om. Este cunoscut faptul că IgG uman se excretă în lapte în primele zile după naştere, ajungând la concentraţii scăzute la scurt timp după aceea; în consecinţă, riscul pentru sugar în scurtul interval menţionat nu poate fi exclus.

După acest interval, utilizarea Enspryng în perioada de alăptare se poate lua în considerare doar dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la efectul satralizumab asupra fertilităţii la om. Studiile în model animal nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Enspryng nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, observate au fost: cefalee (19,2%), artralgie (13,5%), scădere a numărului de limfocite (13,5%), hiperlipidemie (13,5%) şi reacţii legate de injectare (12,5%).

În tabelul 3 sunt prezentate rezumativ reacţiile adverse raportate în asociere cu administrarea satralizumab în monoterapie sau în asociere cu TIS în cadrul studiilor clinice.

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice (Tabelul 3) sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe. Reacţiile adverse sunt prezentate prin intermediul numărului de evenimente adverse la 100 pacienți-ani şi a frecvenţelor. Categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecărei reacţii adverse se bazează pe cifrele de frecvenţă şi convenţia următoare: foarte frecvente (≥ 1/10) frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10) mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10 000 până la < 1/00) şi foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 3: Reacţii adverse

Aparate, sisteme şi organe Frecvență Foarte frecvente Frecvente

Tulburări hematologice şi Hipofibrinogenemie limfatice

Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperlipidemie

Tulburări psihice Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Migrenă

Tulburări cardiace Bradicardie

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi Rinită alergică mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Gastrită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Erupţie cutanată tranzitorie, subcutanat prurit

Tulburări musculo-scheletice şi Artralgie Rigiditate musculo-scheletică ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la nivelul Reacții legate de Edem periferic locului de administrare injectare

Aparate, sisteme şi organe Frecvență Foarte frecvente Frecvente

Investigaţii diagnostice Scădere a numărului Scădere a numărului de neutrofile, de limfocite scădere a numărului de trombocite, creșterea transaminazelor, creșterea bilirubinei serice, creștere în greutate

RAI raportate la pacienţii trataţi cu satralizumab au fost predominant uşoare până la moderate şi au survenit, în majoritatea cazurilor, în primele 24 de ore după injectare. Simptomele sistemice cel mai frecvent raportate au fost diareea şi cefaleea. Reacţiile la locul injectării cel mai frecvent raportate au fost congestia cutanată, eritemul, pruritul, erupţia cutanată tranzitorie şi durerea.

În perioada de tratament dublu-orb a fost observată o creştere ponderală cu ≥15% faţă de greutatea corporală iniţială la 3,8% dintre pacienţii trataţi cu satralizumab (în monoterapie sau în asociere cu

TIS), comparativ cu 2,7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (sau placebo în asociere cu

TIS).

În perioada de tratament dublu-orb, scăderea valorilor neutrofilelor a fost observată la 31,7% dintre pacienţii trataţi cu satralizumab (în monoterapie sau în asociere cu TIS), comparativ cu 21,6% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (sau placebo în asociere cu TIS). Scăderile valorilor neutrofilelor au fost, în majoritate, temporare sau intermitente.

Dintre pacienţii trataţi cu satralizumab, 9,6% au avut scăderi ale neutrofilelor sub 1 x 109/l, comparativ cu 5,4% dintre cei care au primit placebo (sau placebo în asociere cu TIS).

În perioada de tratament dublu-orb, scăderea numărului trombocitelor (sub 150 × 109/l) a fost observată la 24,0% dintre pacienţii trataţi cu satralizumab (în monoterapie sau în asociere cu TIS), comparativ cu 9,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo sau placebo cu TIS. Scăderile numărului de trombocite nu s-au corelat cu evenimente hemoragice.

Scăderile numărului de trombocite au fost, în majoritate, temporare, şi nu s-au situat sub 75 × 109/l.

În perioada de tratament dublu-orb, creşterea valorilor ALT sau AST a fost observată la 27,9 % şi, respectiv, la 18,3% dintre pacienţii trataţi cu satralizumab (în monoterapie sau în asociere cu TIS), comparativ cu 12,2% şi 13,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo sau placebo în asociere cu TIS. Creşterile au fost, în majoritate, mai mici de 3 x LSVN, au avut un caracter temporar şi s-au remis fără întreruperea tratamentului cu satralizumab.

Cazurile de creştere a ALT sau AST peste 3 x LSVN au fost înregistrate la 2,9% şi, respectiv, la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu satralizumab (în monoterapie sau în asociere cu TIS). Aceste creşteri nu s-au corelat cu valori mărite ale bilirubinei totale.

Creşterea ALT peste 5 x LSVN a fost observată la 4 săptămâni după iniţierea terapiei la un pacient (1%) tratat cu satralizumab în asociere cu TIS; ALT a revenit la valori normale după întreruperea tratamentului și satralizumab nu a fost reintrodus la acest pacient (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4)

În perioada de tratament dublu-orb, 10,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat satralizumab (în monoterapie sau în asociere cu TIS) au prezentat creşteri ale colesterolului total peste 7,75 mmol/l, comparativ cu 1,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (sau placebo cu IST); 20,2% dintre pacienţii la care s-a administrat satralizumab au avut creşteri ale trigliceridelor peste 3,42 mmol/l, comparativ cu 10,8% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Siguranța și eficacitatea satralizumab au fost studiate la 9 copii cu vârsta ≥12 ani. Se preconizează că frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii cu vârsta minimă de 12 ani sau peste vor fi similare cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În eventualitatea unui supradozaj, pacientul va fi monitorizat îndeaproape, gestionat prin tratament simptomatic, cu instituirea de măsuri suportive, în funcţie de necesitate.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukine, cod ATC: L04AC19

Satralizumab este un anticorp recombinant monoclonal (mAb) umanizat ce reprezintă o imunoglobulină G2 (IgG2), care se leagă de receptorul solubil membranar al IL-6 umane (IL-6R), împiedicând astfel semnalizarea IL-6 în aval prin intermediul acestor receptori.

Concentraţiile IL-6 în lichidul cefalorahidian şi serul pacienţilor cu NMO şi TSNMO sunt crescute în perioadele de activitate a bolii. Funcţiile IL-6 au fost implicate în patogeneza NMO şi TSNMO, inclusiv activarea limfocitelor B, diferenţierea celulelor B în plasmoblaşti și în producerea de autoanticorpi patologici, de exemplu împotriva AQP4, o proteină a canalului de apă exprimată la nivelul astrocitelor din SNC, activarea şi diferenţierea celuelor Th17, inhibarea limfocitelor T reglatoare şi modificări ale permeabilităţii barierei hematoencefalice.

În studiile clinice cu satralizumab în NMO şi TSNMO au fost observate scăderi ale valorilor proteinei

C reactive (PCR), fibrinogenului şi complementului seric (C3, C4 şi CH50).

Eficacitatea şi siguranța satralizumab au fost evaluate în cadrul a două studii clinice pivot, de fază III derulate la pacienţii diagnosticați cu TSNMO fie ca NMO IgG-AQP4 seropozitivă sau seronegativă [criteriile Wingerchuck 2006], sau ca TSNMO IgG-AQP4 seropozitivă [criteriile Wingerchuk 2007].

Studiul BN40898 a inclus pacienţi adulţi şi adolescenţi cu TSNMO şi vârste cuprinse între 12-74 ani, trataţi cu TIS în doze stabile, care prezentaseră cel puţin 2 recăderi în ultimii 2 ani dinainte de screening (cu cel puţin o recădere în ultimele 12 luni dinainte de screening) şi scor pe scala de evaluare extinsă a dizabilităţii (Expanded Disability Status Scale, EDSS) de 0 până la 6,5, în timp ce studiul BN40900 a inclus pacienţi adulţi cu vârste între 18 şi 74 de ani, netrataţi anterior cu TIS, cu cel puţin o recădere sau un prim episod în ultimele 12 luni dinainte de screening şi scor EDSS de 0 până la 6,5.

Ambele studii au inclus aproximativ 30% pacienţi cu NMO seronegativi pentru IgG-AQP4.

Eficacitatea tratamentului în ambele studii a fost evaluată pe baza timpului până la prima recădere adjudecată de o Comisie independentă de evaluare a rezultatelor clinice (Clinical Endpoint Committee,

CEC), recăderea fiind definită printr-o înrăutăţire prespecificată EDSS şi a scorului sistemelor funcţionale (Functional System Score, FSS), evaluată în interval de 7 zile după raportarea simptomelor de către pacient (recădere adjudecată).

Studiul BN40898 a fost un studiu clinic randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru evaluarea efectului satralizumab administrat în asociere cu TIS în doze stabile (doze de CO de până la 15 mg/zi [echivalente cu cele de prednisolon], AZA în doze de maximum 3 mg/kg şi zi sau

MMF în doze de până la 3000 mg/zi; la adolescenţi s-a administrat o combinaţie de AZA şi CO sau

MMF şi CO). Perioada dublu-orb a studiului a inclus 83 de pacienţi seropozitivi şi seronegativi pentru anticorpii IgG faţă de proteina AQP4 (76 adulți și 7 adolescenţi). Pacienţilor li s-au administrat primele 3 doze de satralizumab de 120 mg sau placebo corespunzător prin injectare subcutanată în regiunea abdominală sau femurală la intervale de 2 săptămâni în primele 4 săptămâni şi, ulterior, la fiecare 4 săptămâni.

Designul studiului şi caracteristicile iniţiale ale populaţiei de pacienţi din studiu sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Design-ul studiului şi caracteristile iniţiale la pacienţii IgG-AQP4 seropozitivi, pentru studiul BN40898

Studiul BN40898

Denumirea studiului (pacienţi IgG-AQP4 seropozitivi: N=55; ITT*: N=83) Designul studiului

Populaţia de pacienţi din studiu Pacienţi adolescenţi şi adulţi cu NMO sau TSNMO trataţi cu TIS în doze stabile

Vârsta de 12-74 ani, ≥ 2 recăderi în ultimii 2 ani dinainte de screening (incluzând minimum o recădere în ultimele 12 luni dinainte de screening), scor EDSS de 0 până la 6,5

Durata studiului pentru evaluarea Determinată de evenimente** (26 recăderi adjudecate) eficacităţii Perioadă mediană de monitorizare: satralizumab 139,4 săptămâni, placebo 40,2 săptămâni (în populația ITT: 115,1 săptămâni și, respectiv 42,5 săptămâni)

Grupuri de tratament, randomizare 1:1 Grupul A: satralizumab 120 mg s.c.

Grupul B: placebo

Caracteristici inițiale ale pacienţilor IgG- Satralizumab + IST (n=27) Placebo + IST (n=28)

AQP4 seropozitivi

Diagnostic, n (%): NMO 19 (70,4) 14 (50,0) TSNMO 8 (29,6) 14 (50,0)

Vârsta medie în ani (DS) 44,4 (15,7) 43,4 (12,9) (min-max) (13 - 73) (14 - 65)

Vârstnici (≥ 65 ani), n (%) 3 (11,1) 1 (3,6)

Adolescenţi (≥12 până la <18 ani), n (%) 1 (3,7) 2 (7,1)

Distribuţie pe sexe, n (%) sex masculin/ n (%) sex feminin 0/27 (100) 0/28 (100)

Terapie imunosupresoare (TIS), n (%):

Corticosteroizi orali (CO) 14 (51,9) 13 (46,4)

Azatioprină (AZA) 11 (40,7) 11 (39,3)

Micofenolat de mofetil (MMF) 1 ( 3,7) 3 (10,7)

AZA + CO*** 0 0

MMF + CO*** 1 ( 3,7) 1 ( 3,6)

* Populația tip intenție de tratament (ITT)

** Pacienţilor fără recăderi adjudecate, trataţi cu terapie de salvare, li s-a permis intrarea în perioada OLE (open label extension, extensie în regim deschis) a studiului şi datele lor au fost cenzurate din analiza primară a eficacităţii.

*** Asociere terapeutică permisă la pacienţi adolescenţi

Studiul BN40900 a fost un studiu clinic randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru evaluarea efectului satralizumab administrat în monoterapie comparativ cu placebo. Studiul a inclus 95 de pacienţi adulţi seropozitivi şi seronegativi pentru anticorpii IgG faţă de proteina AQP4.

Pacienţilor li s-au administrat primele 3 doze de satralizumab de 120 mg sau placebo corespunzător prin injectare subcutanată în regiunea abdominală sau femurală la intervale de 2 săptămâni în primele 4 săptămâni şi, ulterior, la fiecare 4 săptămâni.

Designul studiului şi caracteristicile iniţiale ale populaţiei de pacienţi din studiu sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5: Designul studiului şi caracteristile iniţiale la pacienţii IgG-AQP4 seropozitivi, pentru studiul BN40900

Denumirea studiului Studiul BN40900 (pacienţi IgG-AQP4 seropozitivi: N=64; ITT*: N=95)

Designul studiului

Populaţia de pacienţi din studiu Pacienţi adulţi cu NMO sau TSNMO

Vârsta de 18-74 ani, ≥ 1 recădere sau prim episod în ultimele 12 luni dinainte de screening, scor EDSS de 0 până la 6,5. Pacienţii fie primiseră anterior tratament anti-

TSNMO pentru prevenţia recăderilor, fie nu primiseră niciun tratament anterior

Durata studiului pentru evaluarea Determinată de evenimente (44 recăderi adjudecate sau eficacităţii 1,5 ani după data randomizării ultimului pacient înrolat, oricare dintre intervale este mai scurt)

Perioadă mediană de monitorizare: satralizumab 96,7 săptămâni, placebo 60,1 săptămâni (în populația ITT:

95,4 săptămâni și, respectiv, 60,5 săptămâni)

Grupuri de tratament, randomizare 2:1 Monoterapie:

Grupul A: satralizumab 120 mg s.c.

Grupul B: placebo

Caracteristici inițiale ale pacienţilor Satralizumab (n=41) Placebo (n=23)

IgG-AQP4 seropozitivi

Diagnostic, n (%): NMO 26 (63,4) 15 (65,2) TSNMO 15 (36,6) 8 (34,8)

Vârsta medie în ani (DS) 46,0 (12,0) 40,1 (11,5) (min-max) (21 - 70) (20 - 56)

Vârstnici (≥ 65 ani), n (%) 1 (2,4) 0

Distribuţie pe sexe, n (%) sex masculin/ n (%) sex feminin 10 (24,4)/31 (75,6) 1 (4,3)/22 (95,7)

* Populația tip intenție de tratament (ITT)

În cazul pacienţilor IgG-AQP4 seropozitivi, riscul relativ de apariţie a recăderilor adjudecate a fost redus cu 79% (Raport de risc, Hazard Ratio (HR [IÎ 95%]: 0,21 [0,06-0,75]), în cadrul studiului

BN40898 şi cu 74% (HR [IÎ 95%]: 0,26 [0,11-0,63]) în studiul BN40900 (vezi Figurile 1 și 2). La combinarea datelor din studiile BN40898 şi BN40900, tratamentul cu satralizumab, asociat sau nu cu

TIS, s-a corelat cu o reducere a riscului total de 75% (HR [IÎ 95%]; 0,25 (0,12-0,50]) la pacienţii

IgG-AQP4 seropozitivi. La 48 săptămâni, 85,7% dintre pacienţii IgG-AQP4 seropozitivi trataţi cu satralizumab nu prezentau nicio recădere adjudecată după administrarea în asociere cu TIS sau administrarea în monoterapie, comparativ cu 58,7% din grupul tratat cu placebo. La 96 săptămâni, 81,4% dintre pacienţii IgG-AQP4 seropozitivi trataţi cu satralizumab nu prezentau nicio recădere adjudecată după administrarea în asociere cu TIS sau administrarea în monoterapie, comparativ cu 47,2% din grupul tratat cu placebo. Eficacitatea nu a fost semnificativă la pacienţii IgG- AQP4 seronegativi.

Figura 1: Studiul BN40898 - timpul până la prima recădere adjudecată în perioada de tratament dublu-orb la pacienţii IgG-AQP4 seropozitivi

Figura 2: Studiul BN40900: Timpul până la prima recădere adjudecată în perioada de tratament dublu-orb la pacienţii IgG-AQP4 seropozitivi

Tratamentul cu satralizumab la pacienţii IgG-AQP4 seropozitivi a redus rata anualizată a recăderilor adjudecate (RAR) cu 88% (raportul ratelor [RR]=0,122, IÎ 95%: 0,027 - 0,546; p=0,0039) în studiul

BN40898 şi cu 90% (RR=0,096, IÎ 95%: 0,020 - 0,473; p= 0,0086) în studiul BN40900, comparativ cu administrarea de placebo.

Necesitatea administrării terapiei de salvare (de exemplu, corticosteroizi, imunoglobulină intravenos şi/sau afereză [inclusiv plasmafereză sau schimb de plasmă] la pacienţii IgG-AQP4 seropozitivi trataţi cu satralizumab a fost redusă cu 61% (raportul ratelor [RR]= 0,3930, IÎ 95%: 0,1343 - 1,1502; p=0,0883) faţă de pacienții tratați cu placebo în studiul BN40898 şi cu 74% (OR = 0,2617, IÎ 95%: 0,0862 - 0,7943; p=0,0180) în studiu BN40900.

Tratamentul cu satralizumab la pacienţii IgG-AQP4 seropozitivi a redus riscul de recădere severă, definită printr-o creştere a scorului EDSS ≥ 2 puncte faţă de evaluarea EDSS anterioară, cu 85% (timpul până la prima recădere severă adjudecată în timpul perioadei dublu-orb; HR=0,15, IÎ 95%:

0,02 - 1,25; p=0,0441) în cadrul studiului BN40898 şi cu 79% (HR=0,21, IÎ 95%: 0,05 - 0,91; p=0,0231) în studiul BN40900, comparativ cu tratamentul cu placebo.

Criteriile privind modificarea scorurilor de durere şi oboseală faţă de valorile iniţiale în săptămâna 24 nu au fost întrunite în studiile BN40898 şi BN40900.

Analizele datelor colectate pe termen lung, inclusiv din perioada OLE (pe baza evenimentelor de recădere tratate cu terapie de salvare) au evidenţiat că 58% şi 73% dintre pacienţii IgG-AQP4 seropozitivi trataţi cu satralizumab nu prezentaseră nicio recădere după 120 de săptămâni de tratament, în care satralizumab li s-a administrat fie ca terapie asociată, fie în monoterapie.

În studiul de fază III BN40898 (administrare în asociere cu TIS) şi în studiul de fază III BN40900 (administrare în monoterapie), a fost observată apariţia anticorpilor anti-medicament (anti-drug antibodies, ADA) la o proporţie de 41% şi, respectiv, 71% dintre pacienţii trataţi cu satralizumab în perioada dublu-orb. Nu se cunoaşte în ce măsură ADA au capacitatea de a neutraliza mecanismul de legare a satralizumab.

Nivelul de expunere a fost mai scăzut la pacienţii care prezentau ADA, însă prezenţa ADA nu a influenţat în niciun fel siguranţa şi nu s-au observat efecte clare nici asupra eficacităţii medicamentului, nici asupra indicatorilor farmacodinamici ai atingerii ţintei biomoleculare.

Tratamentul cu satralizumab a determinat o reducere similară a riscului de apariţie a unei recăderi adjudecate la pacienţii din studiile clinice de fază III, în pofida ratelor ADA diferite din studiile respective.

În studiul BN40898 au fost înrolaţi în timpul perioadei dublu-orb 7 pacienţi adolescenţi. Vârsta medie a acestora a fost de 15,4 ani şi greutatea corporală mediană de 79,6 kg. Pacienţii au fost în majoritate de sex feminin (n=6). Patru pacienţi au fost de rasă caucaziană, 2 de rasă negroidă/afro-americană şi un pacient de rasă asiatică. Trei (42,9%) pacienţi adolescenţi au fost IgG-AQP4 seropozitivi la screening (2 în grupul cu placebo şi 1 în grupul cu satralizumab). În perioada de tratament dublu-orb, 1 din 3 adolescenţi din grupul la care s-a administrat placebo şi 1 din 4 adolescenţi din grupul tratat cu satralizumab au prezentat câte un episod de recădere adjudecată. Din cauza dimensiunii mici a eşantionului, riscul relativ pentru criteriul principal reprezentat de timpul până la prima recădere adjudecată nu a fost calculat pentru acest subgrup. Doi pacienți adolescenți au fost înrolați suplimentar în perioada studiului deschis.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Enspryng la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în TSNMO (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Farmacocinetica satralizumab a fost caracterizată atât la voluntari sănătoşi japonezi şi de rasă caucaziană, cât şi la pacienţi cu NMO şi TSNMO. Farmacocinetica la pacienţi cu NMO şi TSNMO cărora li s-au administrat dozele recomandate a fost caracterizată prin aplicarea unor metode de analiză

FC populaţională asupra unei baze de date a 154 pacienţi.

Concentraţia plasmatică în funcţie de timp la pacienţii cu NMO sau TSNMO cărora li s-a administrat satralizumab a fost descrisă cu exactitate prin intermediul unui model FC populaţional bicompartimental, cu eliminare paralelă liniară şi eliminare mediată de ţinta farmacologică (Michaelis-

Menten) şi cinetică de ordinul I a absorbţiei s.c. Parametrii farmacocinetici clearance şi volum ai satralizumab au fost raportaţi alometric la greutatea corporală (prin intermediul funcţiei de putere cu un coeficient fix, de 0,75 şi 1 pentru clearance şi, respectiv, volumul de distribuţie). S-a constatat faptul că greutatea corporală este o covariabilă semnificativă, clearance-ul şi volumul de distribuţie în compartimentul central (Vc) la pacienţii cu greutatea corporală de 123 kg (a 97,5-a percentilă a distribuţiei greutăţii) crescând cu 71,3% şi, respectiv, cu 105%, în comparaţie cu un pacient având o greutate corporală de 60 kg.

Starea de echilibru farmacocinetic a fost atinsă pentru Cmin, Cmax şi ASC (valori medii (±DS) după perioada de încărcare (8 săptămâni) astfel: Cmin: 19,7 (12,2) mcg/ml, Cmax: 31,5 (14,9) mcg/ml şi ASC: 737 (386) mcg.ml/zi.

Constanta ratei de absorbţie a satralizumab a fost de 0,0104 /oră, rezultând un timp de înjumătățire a absorbţiei de circa 3 zile (66 ore) la doza recomandată (vezi pct. 4.2). Biodisponibilitatea a fost crescută (85,4%).

Satralizumab parcurge un proces de distribuţie bifazic. Volumul de distribuţie în comportamentul central a fost de 3,46 l, iar volumul distribuţiei în compartimentul periferic a fost de 2,07 l.

Clearance-ul intercompartimental a fost de 14 ml/oră.

Metabolizarea satralizumab nu a fost studiată în mod direct, deoarece anticorpii monoclonali sunt eliminaţi în special prin catabolizare.

Clearance-ul total al satralizumab este dependent de concentraţie. Clearance-ul liniar (reprezentând aproximativ jumătate din clearance-ul total la starea de echilibru în urma administrării dozei recomandate pentru pacienţi cu NMO şi TSNMO) este estimat la 2,50 ml/oră. Timpul de înjumătăţire t1/2 terminal aferent este de aproximativ 30 de zile (interval 22-37 zile), conform datelor cumulate din studiile de fază 3.

Analizele farmacocinetice populaţionale la pacienţi adulţi cu NMO sau TSNMO nu au evidenţiat nicio influenţă relevantă a vârstei, sexului şi rasei asupra farmacocineticii satralizumab. Deşi greutatea corporală a influenţat farmacocinetica satralizumab, nu se recomandă niciun fel de ajustări ale dozei în funcţie de aceste caracteristici demografice.

Datele obţinute de la 8 pacienţi adolescenţi [vârsta de 13-17 ani] cărora li s-au administrat dozele utilizate la adulţi nu evidenţiază diferenţe semnificative între parametrii farmacocinetici ai satralizumab la această populaţie faţă de cei observaţi la populaţia adultă. Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei.

Nu au fost derulate studii dedicate investigării FC satralizumab la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani, cu toate acestea, în studiile BN40898 şi BN40900 au fost incluşi pacienţi cu NMO sau TSNMO cu vârste cuprinse între 65 şi 74 de ani.

Nu au fost efectuate studii oficiale care să investigheze efectul insuficienței renale asupra FC satralizumab. Cu toate acestea, pacienţi cu insuficiență renală uşoară (clearance al creatininei ≥ 50 ml/minut și < 80 ml/minut) au fost incluși în studiile clinice de fază III.

Pe baza analizei FC populaționale, nu există niciun impact asupra insuficienței renale asupra FC satralizumab, care este în conformitate cu mecanismele cunoscute de clearance al satralizumab. De aceea, ajustarea dozelor nu este necesară.

Nu au fost derulate studii oficiale care să investigheze efectul insuficienței hepatice asupra FC satralizumab (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcției de reproducere şi dezvoltării.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate la rozătoare pentru stabilirea potenţialului carcinogen al satralizumab. Un studiu de toxicitate cronică derulat pe o perioadă de 6 luni la maimuţa cynomolgus nu a evidenţiat leziuni proliferative.

Nu au fost efectuate studii pentru stabilirea potenţialului mutagen al satralizumab. Nu sunt anticipate efecte ale anticorpilor monoclonali asupra ADN-ului.

Expunerea prenatală şi postnatală cu satralizumab la maimuţe gestante şi la progeniturile acestora nu a generat efecte adverse la femele, nu a afectat negativ dezvoltarea fetală, rezultatul la naştere sau supravieţuirea şi dezvoltarea progeniturilor, inclusiv capacitatea cognitivă.

Concentraţiile de satralizumab în laptele matern au fost foarte scăzute (< 0,9% din concentraţiile plasmatice materne corespunzătoare).

Nu au fost observate efecte asupra organelor de reproducere masculine sau feminine atunci când satralizumab a fost administrat pe termen lung la maimuţă.

Pe baza studiilor in vitro cu sânge uman, riscul de eliberare a citokinelor proinflamatorii în urma tratamentului cu satralizumab este considerat scăzut sub aspectul incidenţei şi al creşterii concentraţiei de citokine.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Histidină

Acid aspartic

Arginină

Poloxamer 188

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela. A nu se utiliza seringa dacă a fost păstrată la congelator.

Seringa se va păstra permanent uscată.

A se păstra SPU în cutie pentru a fi protejată de lumină şi umezeală.

Dacă nu a fost deschis şi a fost ţinut în cutie, seringa poate fi scoasă de la frigider la temperaturi situate sub 30°C, o perioadă unică de până la 8 zile. La sfârşitul acestei perioade de păstrare la temperatura camerei, medicamentul nu trebuie reintrodus în frigider și trebuie utilizat sau eliminat.

1 ml de soluţie în SPU (polimer) cu ac fix din oţel inoxidabil prevăzut cu teacă rigidă din polipropilenă-cauciuc butilic clorurat şi garnitură de etanşeizare cap-piston din cauciuc butilic clorurat.

SPU este etichetată şi preasamblată cu o protecție automată a acului, piston şi aripioare extinse pentru prindere.

Cutie cu 1 SPU și ambalaj multiplu cu 3 (3 cutii cu 1) SPU. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

După scoaterea cutiei de la frigider şi desigilarea acesteia, se va scoate SPU cu grijă din cutie, apucând seringa de cilindru. Este important ca SPU să fie lăsată să atingă temperatura camerei, aşteptând 30 de minute înainte de a începe procesul de administrare.

Medicamentul nu trebuie folosit dacă lichidul este tulbure, prezintă modificări de culoare sau particule vizibile sau dacă oricare dintre componentele SPU prezintă semne de deteriorare.

Injecţia trebuie administrată imediat după scoaterea capacului și nu mai târziu de 5 minute, pentru a se evita uscarea medicamentului pe ac şi înfundarea acestuia. Dacă seringa preumplută nu este utilizată în interval de 5 minute de la îndepărtarea capacului, aceasta trebuie aruncată într-un recipient rezistent la perforare şi trebuie utilizată o seringă preumplută nouă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/21/1559/001

EU/1/21/1559/002

Data primei autorizări: 24 Iunie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.