ENSPRYNG 120mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Enspryng 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Jede Fertigspritze enthält 120 mg Satralizumab in 1 ml.

Satralizumab wird in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-

Technologie hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeit. Die Lösung hat einen pH-Wert von ca. 6,0 und eine

Osmolalität von ca. 310 mosm/kg.

Enspryng wird als Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie (IST)zur Behandlung von Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei Erwachsenen und

Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet, die anti-Aquaporin-4-IgG-(AQP4-IgG-)seropositiv sind (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Behandlung darf nur unter Aufsicht eines in der Behandlung von Neuromyelitis optica (NMO)oder NMOSD erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Enspryng kann als Monotherapie oder in Kombination mit oralen Corticosteroiden (OC), Azathioprin(AZA) oder Mycophenolatmofetil (MMF) angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosierungbei jugendlichen Patienten ≥ 12 Jahre mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg und bei erwachsenen

Patienten ist identisch.

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis für die ersten drei Anwendungen beträgt 120 mg als subkutane (s.c.)

Injektion alle zwei Wochen (erste Dosis in Woche 0, zweite Dosis in Woche 2 und dritte Dosis in

Woche 4).

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 120 mg als s.c. Injektion alle vier Wochen.

Enspryng ist zur Langzeitbehandlung vorgesehen.

Verspätete oder versäumte Injektionen

Wenn eine Injektion versäumt wurde und der Grund dafür kein Anstieg der Leberenzyme war, istdiese, wie in Tabelle 1 beschrieben, nachzuholen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung bei verspäteten oder versäumten Dosen

Letzte angewendete Dosis Empfohlene Dosierung bei verspäteten oder versäumten

Dosen

Versäumte Initialdosis oder Die empfohlene Dosis ist sobald wie möglich anzuwenden, ohneweniger als 8 Wochen während bis zur nächsten planmäßigen Dosis zu warten.des Erhaltungszeitraums

Initialzeitraum

Wenn die zweite Initialdosis versäumt oder verspätetangewendet wurde, ist diese Dosis sobald wie möglich und diedritte und letzte Initialdosis 2 Wochen danach anzuwenden.

Wenn die dritte Initialdosis versäumt oder verspätet angewendetwurde, ist diese Dosis sobald wie möglich und die erste

Erhaltungsdosis 4 Wochen danach anzuwenden.

Erhaltungszeitraum

Nachdem die verspätete oder versäumte Dosis appliziert wurde,ist das Dosierungsschema wieder auf alle 4 Wochenzurücksetzen.

8 Wochen bis weniger als Die empfohlene Dosis ist nach 0*, 2 Wochen und danach alle12 Wochen 4 Wochen anzuwenden.

12 Wochen oder länger Die empfohlene Dosis ist nach 0*, 2, 4 Wochen und danach alle4 Wochen anzuwenden.

* “0 Wochen” bezieht sich auf den Zeitpunkt der ersten Anwendung nach der versäumten Dosis.

Anleitung zur Dosisanpassung bei abweichenden Leberenzymwerten

Wenn die Alaninaminotransferase (ALT) oder die Aspartattransaminase (AST) um mehr als das

Fünffache der oberen Normgrenze (> 5 x upper limit of normal, ULN) erhöht und mit einem Anstiegdes Bilirubins assoziiert ist, muss die Behandlung abgesetzt werden und ein erneuter

Behandlungsbeginn wird nicht empfohlen.

Wenn die ALT- oder AST-Erhöhung um > 5 x ULN nicht mit einem Anstieg des Bilirubins assoziiertist, ist die Behandlung zu unterbrechen. Die Behandlung kann, auf Basis einer Nutzen-Risiko-

Beurteilung für den Patienten, in einer Dosierung von 120 mg als s.c. Injektion alle vier Wochenwieder aufgenommen werden, sobald die ALT- und AST-Werte wieder im Normbereich liegen. Wennentschieden wurde, die Behandlung wieder aufzunehmen, sind die Leberparameter engmaschig zuüberwachen. Falls in der Folge ein Anstieg der ALT/AST und/oder des Bilirubins beobachtet wird,muss die Behandlung abgesetzt werden und ein erneuter Behandlungsbeginn wird nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 2: Empfohlene Dosis bei erneutem Behandlungsbeginn nach erhöhten

Lebertransaminasen

Letzte angewendete Dosis Empfohlene Dosis bei erneutem Behandlungsbeginn

Weniger als 12 Wochen Erneuter Behandlungsbeginn mit der empfohlenen Dosis, die alle4 Wochen gegeben wird.

12 Wochen oder länger Erneuter Behandlungsbeginn mit der empfohlenen Dosis, die nach 0*,2, 4 und danach alle 4 Wochen gegeben wird.

* “0 Wochen” bezieht sich auf den Zeitpunkt der ersten Anwendung nach der Wiederaufnahmeder Behandlung.

Anleitung zur Dosisanpassung bei Neutropenie

Wenn die Neutrophilenzahl unter 1,0 x 109/l liegt und dies durch wiederholtes Testen bestätigt wurde,muss die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl > 1,0 x 109/l ist.

Empfehlung zur Dosisanpassung bei verringerter Thrombozytenzahl

Wenn die Thrombozytenzahl unter 75 x 109/l liegt und dies durch wiederholtes Testen bestätigt wurde,muss die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l ist.

Die Dosierung für jugendliche Patienten ≥ 12 Jahre mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg und erwachsene

Patienten ist identisch (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Satralizumab bei Kindern mit einem Körpergewicht < 40 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Datenvor.

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Satralizumab wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungnicht eigens untersucht. Für Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Satralizumab wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungnicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Erhöhte Leberenzymwerte wurden während der Behandlung mit Satralizumab beobachtet (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Für Dosisanpassungen siehe oben, Abschnitt 'Anleitung zur Dosisanpassungbei abweichenden Leberenzymwerten“.

Satralizumab 120 mg wird mit einer Einzeldosis-Fertigspritze s.c. injiziert. Der gesamte Inhalt (1 ml)der Fertigspritze ist zu verabreichen.

Empfohlene Injektionsstellen sind Bauchdecke und Oberschenkel. Die Injektionsstelle ist zu wechselnund es darf niemals in Muttermale, Narben, Hämatome oder Bereiche mit empfindlicher, geröteter,verhärteter oder verletzter Haut injiziert werden.

Umfassende Informationen zur Anwendung von Satralizumab werden am Ende der Packungsbeilagegegeben.

Anwendung durch den Patienten und/oder Betreuer

Die erste Injektion muss unter Aufsicht eines Arztes oder qualifiziertem medizinischem Fachpersonalerfolgen.

Nach angemessener Schulung zur Injektionsvorbereitung und -anwendung, kann ein erwachsener

Patient/Betreuer alle weiteren Dosen zu Hause injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies fürangemessen erachtet und der erwachsene Patient/Betreuer die Injektionstechnik beherrscht.

Die Patienten/Betreuer müssen sofort medizinische Hilfe holen, wenn der Patient Symptome einerschwerwiegenden allergischen Reaktion zeigt, und mit dem behandelnden Arzt abklären, ob die

Behandlung fortgesetzt werden darf oder nicht.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei Patienten mit aktiver Infektion ist die Anwendung von Satralizumab auszusetzen, bis die Infektionunter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Satralizumab erhalten, wird empfohlen, sorgfältig auf

Anzeichen von Infektionen zu achten, um diese rechtzeitig erkennen und diagnostizieren zu können.

Wenn der Patient eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion entwickelt, ist die Behandlungaufzuschieben und eine angemessene Therapie mit weiterer Überwachung einzuleiten. Die Patientensind anzuweisen, bei Anzeichen und Symptomen von Infektionen frühzeitig einen Arzt aufzusuchen,um eine rechtzeitige Diagnose von Infektionen zu ermöglichen. Den Patienten ist ein Patientenpassauszuhändigen.

Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zusammen mit Satralizumabangewendet werden, da die klinische Sicherheit hier nicht erwiesen ist. Das Intervall zwischen einer

Lebendimpfung und der Einleitung der Behandlung mit Satralizumab sollte den aktuellen

Impfempfehlungen für immunmodulierende oder immunsuppressive Substanzen entsprechen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Impfungen bei Patienten unter Satralizumab vor. Es wirdempfohlen, bei allen Patienten vor Einleitung der Behandlung mit Satralizumab sämtliche Impfungennach den geltenden Immunisierungsrichtlinien durchzuführen bzw. aufzufrischen.

Leberenzyme

Unter Behandlung mit Satralizumab wurden leichte bis mäßige Erhöhungen der Lebertransaminasenbeobachtet, wobei die meisten Werte unter 5 x ULN lagen (siehe Abschnitt 4.8).

Die ALT- und AST-Werte sind in den ersten drei Behandlungsmonaten alle vier Wochen,anschließend alle drei Monate für die Dauer eines Jahres und danach entsprechend klinischer

Indikation zu überwachen.

Bei Patienten mit ALT oder AST > 5 x ULN ist Satralizumab abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Neutrophilenzahl

Unter der Behandlung mit Satralizumab wurden erniedrigte Neutrophilenzahlen beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Neutrophilenzahlen sind über einen Zeitraum von 4 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn unddanach entsprechend klinischer Indikation zu überwachen. Für empfohlene Dosisunterbrechungensiehe Abschnitt 4.2.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In pharmakokinetischen Populationsanalysen wurde keine Wirkung von Azathioprin (AZA), oralen

Corticosteroiden (OC) oder Mycophenolatmofetil (MMF) auf die Clearance von Satralizumabfestgestellt.

Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Studien haben gezeigt, dass die Expression spezifischer hepatischer

CYP450-Enzyme (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4) durch Zytokine wie Interleukin-6(IL-6) supprimiert wird.

Deshalb ist bei Beginn oder Absetzen der Behandlung mit Satralizumab bei Patienten Vorsichtgeboten, wenn Patienten auch CYP450 3A4-, -1A2-, -2C9- oder -2C19-Substrate erhalten,insbesondere Substrate mit engem therapeutischem Fenster (wie Warfarin, Carbamazepin, Phenytoinund Theophyllin). Dosisanpassungen sind bei Bedarf vorzunehmen.

Aufgrund der verlängerten terminalen Halbwertszeit von Satralizumab kann die Wirkung von

Satralizumab mehrere Wochen nach Behandlungsende anhalten.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Satralizumab bei Schwangeren vor. Aus

Studien an Affen ergaben sich keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Enspryng während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Satralizumab in die Muttermilch übergeht. Humanes Immunglobulin G (IgG)geht bekanntermaßen während der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch über und sinkt kurzdanach auf geringe Konzentrationen ab. Daher kann ein Risiko für gestillte Säuglinge während dieserkurzen Zeitspanne nicht ausgeschlossen werden. Nach dieser Zeitspanne sollte die Anwendung von

Enspryng während der Stillzeit nur bei klinischer Notwendigkeit in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Satralizumab auf die Fertilität beim Menschen vor.

In tierexperimentellen Studien wurde keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen

Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Enspryng hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten beobachteten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (19,2 %), Arthralgie(13,5 %), verringerte Leukozytenzahl (13,5 %), Hyperlipidämie (13,5 %) und injektionsbedingte

Reaktionen (12,5 %).

Tabelle 3 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die in klinischen Studien in Zusammenhang mit der

Anwendung von Satralizumab, als Monotherapie oder in Kombination mit IST, gemeldet wurden.

Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen (Tabelle 3) sind gemäß MedDRA nach

Systemorganklasse aufgelistet. Die Nebenwirkungen sind nach Anzahl der Ereignisse pro100 Patientenjahre und Häufigkeiten angegeben. Die entsprechende Häufigkeitskategorie für diejeweilige Nebenwirkung basiert auf folgenden Häufigkeiten und Konventionen: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000).

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit

Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Blutes und des Hypofibrinogenämie

Lymphsystems

Stoffwechsel- und Hyperlipidämie

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Migräne

Herzerkrankungen Bradykardie

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Allergische Rhinitis

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastritis

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag, Pruritus

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Arthralgie Muskuloskelettaleund Knochenerkrankungen Steifigkeit

Allgemeine Erkrankungen und Injektionsbedingte Peripheres Ödem

Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen

Untersuchungen Leukozytenzahl erniedrigt Neutrophilenzahlerniedrigt,

Thrombozytenzahlerniedrigt, Transaminasenerhöht, Bilirubin im Bluterhöht, Gewichtszunahme

Injektionsbedingte Reaktionen (injection-related reactions, IRR)

Die unter Satralizumab beschriebenen IRR waren vorwiegend leicht bis mäßig und traten zumeistinnerhalb von 24 Stunden nach einer Injektion auf. Die am häufigsten gemeldeten systemischen

Symptome waren Diarrhoe und Kopfschmerzen. Die am häufigsten beschriebenen lokalen Reaktionenan der Injektionsstelle waren Flush, Erythem, Pruritus, Ausschlag und Schmerzen.

Während der doppelblinden Behandlungsphase wurde bei 3,8 % der mit Satralizumab (als

Monotherapie oder in Kombination mit IST) behandelten Patienten, im Vergleich zu 2,7 % der mit

Placebo (oder Placebo plus IST) behandelten Patienten, eine Zunahme des Körpergewichts um ≥ 15 %gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.

Neutrophile

In der doppelblinden Behandlungsphase kam es bei 31,7 % der Patienten, die Satralizumab als

Monotherapie oder in Kombination mit IST erhielten, zu einer Verringerung der neutrophilen

Granulozyten. Im Vergleich dazu waren von den Patienten, die Placebo oder Placebo plus ISTerhielten, 21,6 % betroffen. In den meisten Fällen war die Verringerung der Neutrophilenvorübergehend oder intermittierend.

Bei 9,6 % der Patienten, die Satralizumab erhielten, lagen die neutrophilen Granulozyten unter1 x 109/l im Vergleich zu 5,4 % der Patienten, die Placebo oder Placebo plus IST erhielten.

Thrombozyten

In der doppelblinden Behandlungsphase kam es bei 24,0 % der Patienten, die Satralizumab als

Monotherapie oder in Kombination mit IST erhielten, zu einer Verringerung der Thrombozytenzahl(unter 150 × 109/l). Im Vergleich dazu waren von den Patienten, die Placebo oder Placebo plus ISTerhielten, 9,5 % betroffen. Die verringerte Thrombozytenzahl war nicht mit Blutungsereignissenassoziiert.

In den meisten Fällen war die Verringerung der Thrombozytenzahl vorübergehend und die Wertelagen nicht unter 75 × 109/l.

Leberenzyme

In der doppelblinden Behandlungsphase kam es bei 27,9 % bzw. 18,3 % der Patienten, die

Satralizumab als Monotherapie bzw. in Kombination mit IST erhielten, zu einem Anstieg der ALToder AST. Im Vergleich dazu waren von den Patienten, die Placebo bzw. Placebo plus IST erhielten,12,2 % bzw. 13,5 % betroffen. Der Anstieg lag zumeist unter 3 x ULN, war vorübergehend und die

Werte normalisierten sich ohne Unterbrechung der Behandlung mit Satralizumab.

Erhöhte ALT- oder AST-Werte > 3 x ULN traten bei 2,9 % bzw. 1,9 % der Patienten, die

Satralizumab als Monotherapie bzw. in Kombination mit IST erhielten, auf. Diese Erhöhungen warennicht mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins assoziiert.

Bei einem Patienten (1 %), der Satralizumab in Kombination mit IST erhielt, wurde 4 Wochen nach

Einleitung der Behandlung ein Anstieg der ALT über 5 x ULN beobachtet. Nach Absetzen von

Satralizumab normalisierten sich die Werte und Satralizumab wurde bei diesem Patienten nicht erneutangewendet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der doppelblinden Behandlungsphase kam es bei 10,6 % der Patienten, die Satralizumab als

Monotherapie oder in Kombination mit IST erhielten, zu einem Anstieg des Gesamtcholesterins über7,75 mmol/l. Im Vergleich dazu waren von den Patienten, die Placebo oder Placebo plus IST erhielten,1,4 % betroffen. 20,2 % der Patienten, die Satralizumab als Monotherapie oder in Kombination mit

IST erhielten, wiesen einen Anstieg der Triglyzeridwerte über 3,42 mmol/l auf, verglichen mit 10,8 %der Patienten, die Placebo erhielten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Satralizumab wurde bei 9 Kindern im Alter von ≥ 12 Jahrenuntersucht. Bezüglich Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern ab12 Jahren werden keine Unterschiede im Vergleich zu Erwachsenen erwartet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung ist der Patient engmaschig zu überwachen und symptomatisch zubehandeln; bei Bedarf sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC19

Satralizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G2(IgG2)-Antikörper(monoclonal antibody, mAb), der an den löslichen und membrangebundenen humanen IL-6-Rezeptor(IL-6R) bindet und dadurch eine IL-6 nachgeschaltete Signalgebung durch diese Rezeptoren hemmt.

Bei Patienten mit NMO und NMOSD ist in den Phasen der Krankheitsaktivität die IL-6-Konzentrationin der Zerebrospinalflüssigkeit und im Serum erhöht. IL-6-Funktionen sind an der Pathogenese von

NMO und NMOSD beteiligt, darunter an der B-Zell-Aktivierung, der Differenzierung von B-

Lymphozyten zu Plasmablasten, der Produktion von pathologischen Autoantikörpern (z. B. gegen

AQP4, einem Wasserkanalprotein, das hauptsächlich durch Astrozyten im zentralen Nervensystemexprimiert wird), der Th17-Zell-Aktivierung und -Differenzierung, der Inhibierung vonregulatorischen T-Zellen und an Veränderungen der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke.

In klinischen Studien zu Satralizumab bei NMO und NMOSD wurde eine Verminderung von C-reaktivem Protein (CRP), Fibrinogen und Komplement (C3, C4 und CH50) beobachtet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Satralizumab wurde in zwei klinischen Hauptstudien der

Phase III bei Patienten mit NMOSD (diagnostiziert als AQP4-IgG-seropositive oder -seronegative

NMO [Wingerchuck 2006 Kriterien] oder AQP4-IgG-seropositive NMOSD [Wingerchuck 2007

Kriterien]) beurteilt.

In die Studie BN40898 wurden erwachsene und jugendliche Patienten mit NMOSD im Alter zwischen12 - 74 Jahren eingeschlossen, die mit einer stabilen IST behandelt wurden und mindestens 2 Schübein den letzten beiden Jahren vor dem Screening hatten (davon mindestens einen Schub innerhalb derletzten 12 Monate vor dem Screening) und einen Expanded Disability Status Scale(EDSS)-Wertzwischen 0 und 6,5 aufwiesen. Demgegenüber wurden in die Studie BN40900 erwachsene Patientenim Alter zwischen 18 - 74 Jahre ohne Basistherapie mit IST eingeschlossen, die mindestens einen

Schub oder ihre erste Krankheitsattacke innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening hatten undeinen EDSS-Wert zwischen 0 und 6,5 aufwiesen.

In beide Studien wurden ca. 30 % AQP4-IgG-seronegative NMO-Patienten eingeschlossen.

In beiden Studien wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zum ersten protokolldefinierten Schubbewertet, welcher durch ein unabhängiges Clinical Endpoint Committee (CEC) bestätigt wurde. Ein

Schub wurde definiert als eine vorab festgelegte Verschlechterung des EDSS-Wertes und der

Functional System Score(FSS)-Kriterien, die innerhalb von 7 Tagen, nachdem der Patient Symptomegemeldet hatte, ausgewertet wurde (bestätigter Schub).

Studie BN40898 (auch SA-307JG oder SAkuraSky)

Die Studie BN40898 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierteklinische Studie zur Beurteilung der Wirkung von Satralizumab in Kombination mit einer stabilen IST(OC bis zu 15 mg/Tag [Prednisolon-Äquivalent], AZA bis zu 3 mg/kg/Tag oder MMF bis zu3.000 mg/Tag; Jugendliche erhielten eine Kombinationstherapie mit AZA plus OC oder MMF plus

OC). In die doppelblinde Phase der Studie wurden 83 AQP4-IgG-seropositive und -seronegative

Patienten (76 Erwachsene und 7 Jugendliche) eingeschlossen. Die Patienten erhielten die ersten3 Einzeldosen von Satralizumab 120 mg bzw. das entsprechende Placebo in den ersten 4 Wochen jede2. Woche und danach jede 4. Woche als s.c. Injektion in den Bauch- oder Oberschenkelbereich.

Das Studiendesign und die Ausgangswerte der Studienpopulation sind in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangswerte bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten für

Studie BN40898

Studie BN40898(AQP4-IgG-seropositiv: n = 55; ITT*: n = 83)

Studienname

Studiendesign

Studienpopulation Jugendliche und erwachsene Patienten mit NMO oder

NMOSD unter stabiler IST

Alter 12 - 74 Jahre, ≥ 2 Schübe in den letzten 2 Jahren vordem Screening (mindestens einen Schub in den letzten12 Monaten vor dem Screening), EDSS 0 bis 6,5

Dauer der Studie für die Ereignisgesteuert** (26 bestätigte Schübe)

Beurteilung der Wirksamkeit Mediane Nachbeobachtungszeit: Satralizumab139,4 Wochen, Placebo 40,2 Wochen (in ITT:115,1 Wochen bzw. 42,5 Wochen)

Behandlungsgruppen, Gruppe A: Satralizumab 120 mg s.c.

Randomisierung 1:1 Gruppe B: Placebo

Ausgangswerte der AQP4-IgG- Satralizumab + IST (n = 27) Placebo + IST (n = 28)seropositiven Patienten

Diagnose, n (%):

NMO 19 (70,4) 14 (50,0)

NMOSD 8 (29,6) 14 (50,0)

Mittleres Alter in Jahren (SD) 44,4 (15,7) 43,4 (12,9)(Min. - Max.) (13 - 73) (14 - 65)

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre), 3 (11,1) 1 (3,6)n (%)

Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre), 1 (3,7) 2 (7,1)n (%)

Geschlechterverteilung,n (%) männlich/n (%) weiblich 0/27 (100) 0/28 (100)

Immunsuppressive Therapie (IST),n (%):

Orale Corticosteroide (OC) 14 (51,9) 13 (46,4)

Azathioprin (AZA) 11 (40,7) 11 (39,3)

Mycophenolatmofetil (MMF) 1 (3,7) 3 (10,7)

AZA + OC*** 0 0

MMF + OC*** 1 (3,7) 1 (3,6)

* Intention-To-Treat (ITT)

** Patienten, die mit einer Rescue-Therapie ohne bestätigten Schub behandelt wurden, konnten in dieoffene Verlängerungsphase (OLE) der Studie eingeschlossen werden und wurden für die primäre

Wirksamkeitsanalyse zensiert.

*** Kombination für jugendliche Patienten gestattet

Studie BN40900 (auch SA-309JG oder SAkuraStar)

Studie BN40900 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte klinische

Studie zur Beurteilung der Wirkung einer Monotherapie mit Satralizumab im Vergleich zu Placebo. Indie Studie wurden 95 AQP4-IgG-seropositive und -seronegative erwachsene Patienten eingeschlossen.

Die Patienten erhielten die ersten 3 Einzeldosen von Satralizumab 120 mg bzw. das entsprechende

Placebo in den ersten 4 Wochen jede 2. Woche und danach jede 4. Woche als s.c. Injektion in den

Bauch- oder Oberschenkelbereich.

Das Studiendesign und die Ausgangswerte der Studienpopulation sind in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5: Studiendesign und Ausgangswerte bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten für

Studie BN40900

Studie BN40900

Studienname (AQP4-IgG-seropositiv: n = 64; ITT*: n = 95)

Studiendesign

Studienpopulation Erwachsene Patienten mit NMO oder NMOSD

Alter 18 - 74 Jahre, ≥ 1 Schub oder erste Krankheitsattackein den letzten 12 Monaten vor dem Screening, EDSS 0 bis6,5. Die Patienten hatten zuvor entweder eine Therapie zur

Schubprävention von NMOSD erhalten oder waren nichtvorbehandelt.

Dauer der Studie für die Ereignisgesteuert (44 bestätigte Schübe oder 1,5 Jahre nach

Beurteilung der Wirksamkeit dem Randomisierungsdatum des letzten eingeschlossenen

Patienten; je nachdem, welches Ereignis zuerst eintritt)

Mediane Nachbeobachtungszeit: Satralizumab96,7 Wochen, Placebo 60,1 Wochen (in ITT: 95,4 Wochenbzw. 60,5 Wochen)

Behandlungsgruppen, Monotherapie:

Randomisierung 2:1 Gruppe A: Satralizumab 120 mg s.c.

Gruppe B: Placebo

Ausgangswerte der AQP4-IgG- Satralizumab (n = 41) Placebo (n = 23)seropositiven Patienten

Diagnose, n (%):

NMO 26 (63,4) 15 (65,2)

NMOSD 15 (36,6) 8 (34,8)

Mittleres Alter in Jahren (SD) 46,0 (12,0) 40,1 (11,5)(Min. - Max.) (22 - 70) (20 - 56)

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre), 1 (2,4) 0n (%)

Geschlechterverteilung,n (%) männlich/n (%) weiblich 10 (24,4)/31 (75,6) 1 (4,3)/22 (95,7)

* Intention-To-Treat (ITT)

Primäre Wirksamkeit

Bei den AQP4-IgG-seropositiven Patienten zeigte sich das relative Risiko eines bestätigten Schubs in

Studie BN40898 um 79 % (hazard ratio, HR [95-%-KI]: 0,21 [0,06 - 0,75]) und in Studie BN40900um 74 % (HR [95-%-KI]: 0,26 [0,11 - 0,63]) reduziert (siehe Abbildungen 1 und 2). Die gepoolten

Daten aus den Studien BN40898 und BN40900 zeigten, dass die Behandlung mit Satralizumab mitoder ohne IST bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten zu einer Risikoreduktion von insgesamt 75 %(HR [95-%-KI]: 0,25 [0,12 - 0,50]) führte. Nach 48 Wochen waren 85,7 % der mit Satralizumabbehandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten (Anwendung mit IST bzw. als Monotherapie)weiterhin frei von bestätigten Schüben, verglichen mit 58,7 % in der Placebogruppe. Nach 96 Wochenwaren 81,4 % der mit Enspryng behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten (Anwendung mit ISTbzw. als Monotherapie) weiterhin frei von bestätigten Schüben, verglichen mit 47,2 % in der

Placebogruppe. Die Wirksamkeit war bei AQP4-IgG-seronegativen Patienten nicht signifikant.

Abbildung 1: Studie BN40898 - Zeit bis zum ersten bestätigten Schub in der doppelblinden

Phase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Abbildung 2: Studie BN40900 - Zeit bis zum ersten bestätigten Schub in der doppelblinden

Phase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Die Behandlung mit Satralizumab bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten verringerte die jährliche

Rate bestätigter Schübe (annualized rate of adjudicated relapses, ARR) in der Studie BN40898 um88 % (rate ratio [RR] = 0,122; 95-%-KI: 0,027 - 0,546; p = 0,0039) und in der Studie BN40900 um90 % (RR = 0,096; 95-%-KI: 0,020 - 0,473; p = 0,0086), verglichen mit einer Behandlung mit

Placebo.

Im Vergleich mit Placebo behandelten Patienten war die Notwendigkeit einer Rescue-Therapie(darunter Corticosteroide, intravenöses Immunglobulin und/oder Apherese [einschließlich

Plasmapherese oder Plasmaaustausch]) bei mit Satralizumab behandelten, AQP4-IgG-seropositiven

Patienten in Studie BN40898 um 61 % (odds ratio [OR] = 0,3930; 95-%-KI: 0,1343 - 1,1502;p = 0,0883) und in Studie BN40900 um 74 % (OR = 0,2617; 95-%-KI: 0,0862 - 0,7943; p = 0,0180)verringert.

Die Behandlung mit Satralizumab bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten verringerte das Risiko fürdas Auftreten eines schweren Schubs, definiert als EDSS-Anstieg um ≥ 2 Punkte im Vergleich zurvorherigen EDSS-Bewertung, in Studie BN40898 um 85 % (Zeit bis zum bestätigten schweren Schubwährend der doppelblinden Phase; HR = 0,15; 95-%-KI: 0,02 - 1,25; p = 0,0441) und in

Studie BN40900 um 79 % (HR = 0,21; 95-%-KI: 0,05 - 0,91; p = 0,0231) im Vergleich zur

Behandlung mit Placebo.

Wesentliche sekundäre Endpunkte

Eine Veränderung von Schmerzen oder Fatigue wurde in den Studien BN40898 und BN40900 bis

Woche 24 gegenüber Baseline nicht erreicht.

Offene Verlängerungsphase

Analysen von Langzeitdaten, einschließlich Daten aus der offenen Verlängerungsphase (basierend aufmit Rescue-Therapie behandeltem Schub), zeigten, dass bei Anwendung von Satralizumab als Add-on-Therapie 58 % bzw. bei Anwendung von Satralizumab als Monotherapie 73 % der AQP4-IgG-seropositiven Patienten nach 120 Wochen Behandlung frei von Schüben blieben.

In den Phase-III-Studien BN40898 (in Kombination mit IST) und BN40900 (als Monotherapie)wurden Anti-Drug-Antikörper (ADA) bei 41 % bzw. 71 % der Patienten festgestellt, die Satralizumabin der doppelblinden Phase erhielten. Es ist nicht bekannt, inwieweit ADA die Bindung von

Satralizumab neutralisieren können.

Die Exposition war bei ADA-positiven Patienten geringer, allerdings hatten die ADA keinen Einflussauf die Sicherheit und keinen eindeutigen Einfluss auf die Wirksamkeit und diepharmakodynamischen Marker, welche die Zielwirkung anzeigen.

Die Behandlung mit Satralizumab führte bei den Patienten in beiden Phase-III-Studien trotzunterschiedlicher ADA-Raten in den Studien zu einer ähnlichen Reduktion des Risikos einesbestätigten Schubs.

An Studie BN40898 nahmen während der doppelblinden Phase 7 jugendliche Patienten teil. Ihr

Durchschnittsalter betrug 15,4 Jahre und das mediane Körpergewicht 79,6 kg. Die Mehrzahl der

Patienten war weiblich (n = 6). Vier Patienten waren kaukasischer Abstammung, 2 waren schwarz-bzw. afroamerikanischer Abstammung und 1 Patient war asiatischer Abstammung. Drei jugendliche

Patienten (42,9 %) waren beim Screening AQP4-IgG-seropositiv (2 in der Placebogruppe und 1 in der

Gruppe mit Satralizumab). Während der doppelblinden Phase trat bei einem der 3 Jugendlichen in der

Placebogruppe und einem der 4 Jugendlichen in der Gruppe mit Satralizumab ein bestätigter Schubauf. Aufgrund der geringen Fallzahl wurde die Hazard Ratio für den primären Endpunkt Zeit bis zumersten bestätigten Schub in dieser Subgruppe nicht berechnet. Zwei weitere jugendliche Patientenwurden in die offene Verlängerungsphase der Studie aufgenommen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Enspryng eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der NMOSD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Satralizumab wurde an gesunden Probanden japanischer und kaukasischer

Abstammung sowie an NMO- und NMOSD-Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik bei NMO-und NMOSD-Patienten, welche die empfohlene Dosis erhielten, wurde mittelspopulationspharmakokinetischer Analysemethoden auf Basis einer Datenbank von 154 Patientenuntersucht.

Der Konzentrations-Zeit-Verlauf von Satralizumab bei Patienten mit NMO oder NMOSD wurdeanhand eines populationspharmakokinetischen Zwei-Kompartiment-Modells mit paralleler linearerund zielvermittelter (Michaelis-Menten-)Elimination und s.c. Absorption erster Ordnung genaubeschrieben. Die Clearance- und Volumen-Parameter von Satralizumab wurden allometrisch nach

Körpergewicht skaliert (anhand der Power-Funktion mit fixem Power-Koeffizient von 0,75 bzw. 1 fürdie Clearance- bzw. Volumen-Parameter). Das Körpergewicht erwies sich als signifikante Kovariate,wobei Clearance bzw. Vc bei einem Patienten mit einem Gewicht von 123 kg (97,5. Perzentile der

Gewichtsverteilung) im Vergleich zu einem Patienten mit 60 kg um 71,3 % bzw. 105 % anstiegen.

Die nach der Initialphase (8 Wochen) erreichten Steady-State-Werte für die pharmakokinetischen

Parameter Cmin, Cmax und AUC (Mittelwert [±SD]) waren: Cmin: 19,7 (12,2) µg/ml, Cmax: 31,5(14,9) µg/ml und AUC: 737 (386) µg×ml/Tag.

Die Resorptionsratenkonstante von Satralizumab betrug 0,0104/h, entsprechend einer

Resorptionshalbwertszeit von rund 3 Tagen (66 Stunden) bei der empfohlenen Dosis (siehe

Abschnitt 4.2). Die Bioverfügbarkeit war hoch (85,4 %).

Satralizumab unterliegt einer biphasischen Verteilung. Das zentrale Verteilungsvolumen betrug 3,46 l,das periphere Verteilungsvolumen war 2,07 l. Die interkompartimentelle Clearance betrug 14 ml/h.

Der Metabolismus von Satralizumab wurde nicht direkt untersucht, da monoklonale Antikörpergrundsätzlich durch Katabolismus abgebaut werden.

Die Gesamtclearance von Satralizumab ist konzentrationsabhängig. Die lineare Clearance (die etwadie Hälfte der Gesamtclearance im Steady State mit der empfohlenen Dosis bei NMO- und NMOSD-

Patienten beträgt) wird auf 2,50 ml/h geschätzt. Die assoziierte terminale t1/2 beträgt etwa 30 Tage(Bereich 22 - 37 Tage) auf Basis der gepoolten Daten aus den Phase-III-Studien.

Populationspharmakokinetische Analysen bei erwachsenen Patienten mit NMO oder NMOSD habengezeigt, dass Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit die Pharmakokinetik von Satralizumabnicht wesentlich beeinflussen. Obwohl das Körpergewicht Auswirkungen auf die Pharmakokinetikvon Satralizumab hatte, werden für keine dieser demographischen Merkmale Dosisanpassungenempfohlen.

Daten von 8 jugendlichen Patienten (13 - 17 Jahre), die mit dem Dosierungsschema für Erwachsenebehandelt wurden, zeigen, dass sich die populationspharmakokinetischen Parameter von Satralizumabnicht signifikant von den Parametern in der Erwachsenenpopulation unterscheiden. Daher ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Satralizumab bei

Patienten ≥ 65 Jahre durchgeführt, allerdings nahmen Patienten mit NMO oder NMOSD im Alterzwischen 65 und 74 Jahren an den klinischen Studien BN40898 und BN40900 teil.

Es wurden keine formalen Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die

Pharmakokinetik von Satralizumab durchgeführt. Allerdings nahmen Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min und < 80 ml/min) an den klinischen Phase-

III-Studien teil. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hat eine

Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Satralizumab, was mit denbekannten Clearance-Mechanismen für Satralizumab übereinstimmt. Somit ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Es wurden keine formalen Studien zur Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die

Pharmakokinetik von Satralizumab durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien an Nagern zur Untersuchung des karzinogenen Potenzialsvon Satralizumab durchgeführt. In einer 6-monatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffenwurden keine proliferierenden Läsionen festgestellt.

Es wurden keine Studien zum mutagenen Potenzial von Satralizumab durchgeführt. Es sind keine

Auswirkungen von Antikörpern auf die DNA zu erwarten.

Die pränatale Gabe von und die postnatale Exposition mit Satralizumab riefen bei trächtigen Affenund deren Nachkommen keine unerwünschten Wirkungen auf die Muttertiere, die fetale Entwicklung,den Trächtigkeitsverlauf sowie das Überleben und die Entwicklung einschließlich Lernfähigkeit der

Jungen hervor.

Die Konzentration von Satralizumab in der Muttermilch war sehr niedrig (< 0,9 % der entsprechendenmaternalen Plasmakonzentration).

Bei Affen wurden nach Langzeitgabe von Satralizumab keine Auswirkungen auf die männlichen oderweiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom

Auf Basis von In-vitro-Studien mit menschlichem Blut wird das Risiko einer Freisetzungproinflammatorischer Zytokine unter Satralizumab bezüglich Inzidenz und Anstieg der Zytokine fürgering erachtet.

Histidin

Asparaginsäure

Arginin

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren. Die Spritze darf nicht verwendet werden, wenn sie eingefroren wurde.

Die Spritze immer trocken halten.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Wenn ungeöffnet im Umkarton aufbewahrt, kann die Spritze einmalig für eine Zeitspanne von bis zu8 Tagen außerhalb des Kühlschranks bei unter 30 °C gelagert werden. Nach Lagerung bei

Raumtemperatur darf das Produkt nicht in den Kühlschrank zurückgelegt werden und muss entwederverwendet oder entsorgt werden.

1 ml Lösung in einer Fertigspritze (Polymer) mit eingeklebter Nadel aus Edelstahl und steifem

Nadelschutz aus chloriertem Butylkautschuk/Polypropylen, verschlossen mit einem Kolbenstopfen auschloriertem Butylkautschuk. Die Fertigspritze ist etikettiert und verfügt über einen automatischen

Nadelschutz, eine Kolbenstange und verlängerte Fingergriffe.

Packungsgröße: Packung mit 1 Fertigspritze und Bündelpackung mit 3 Fertigspritzen (3 Packungenmit jeweils 1 Fertigspritze). Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehrgebracht.

Den versiegelten Umkarton nach der Entnahme aus dem Kühlschrank öffnen und die Fertigspritzevorsichtig am Spritzenkörper aus der Verpackung heben. Es ist wichtig, vor Beginn des

Injektionsvorgangs 30 Minuten zu warten, damit die Fertigspritze Raumtemperatur annehmen kann.

Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist, sichtbare

Partikel enthält oder Teile der Fertigspritze Beschädigungen aufweisen.

Die Injektion muss direkt nach dem Abnehmen der Schutzkappe und spätestens nach 5 Minutendurchgeführt werden, damit das Arzneimittel nicht eintrocknet und die Nadel verstopft. Wenn die

Fertigspritze nicht innerhalb von 5 Minuten nach Entfernen der Schutzkappe verwendet werden kann,ist sie in einem durchstichsicheren Behälter zu entsorgen und eine neue Fertigspritze zu verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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Deutschland

EU/1/21/1559/001

EU/1/21/1559/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Juni 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.