Prospect ENFLONSIA 105mg SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ

Grupa farmacoterapeutică: imunoseruri și imunoglobuline, anticorpi monoclonali antivirali,codul ATC: J06BD10

Clesrovimab este un anticorp monoclonal neutralizant complet uman de tip imunoglobulină G1 kappa(IgG1κ) cu o substituție triplă de aminoacizi (YTE) în regiunea Fc, care crește legarea de receptorul Fcneonatal, conducând la o prelungire a timpului de înjumătățire serică. Clesrovimab oferă imunitatepasivă prin țintirea proteinei de fuziune (F) de pe membrana externă a VSR, pentru a prevenipătrunderea virusului în celule.

Clesrovimab se leagă de un epitop conservat în situsul antigenic IV de pe proteina de fuziune F.

Clesrovimab se leagă de glicoproteina F pre-fuziune și glicoproteina F post-fuziune la nivelul VSR, cuvalori ale constantei de disociere (KD) la echilibru de 71 pM și, respectiv, 480 pM.

Tulpinile izolate A și B ale VSR au fost neutralizate echipotent de către clesrovimab in vitro.

Un test de neutralizare a infecției in vitro a fost utilizat pentru a determina potența clesrovimabîmpotriva tulpinilor A și B ale VSR folosind celule HEp-2. În laborator, clesrovimab a neutralizattulpinile A și B ale VSR cu valori ale CI50 ± DS de 6,0 ± 4,3 ng/ml și, respectiv, 3,0 ± 2,0 ng/ml.

Clesrovimab a fost evaluat pentru capacitatea sa de a neutraliza 47 izolate clinice de VSR utilizând untest similar in vitro, cu valori ale CI50 variind de la 0,18 ng/ml până la 11,11 ng/ml pentru VSR A șide la 0,58 ng/ml până la 29,65 ng/ml pentru VSR B. Panelul de izolate clinice a constat într-o gamălargă de izolate clinice de VSR recoltate între anii 1987 și 2016. Izolatele clinice recente (VSR A și

VSR B) recoltate din 2016 până în 2021 au fost neutralizate echipotent de către clesrovimabcomparativ cu tulpinile VSR de referință. Clesrovimab neutralizează virusul fără a fi necesară funcțiaefectoare mediată de Fc.

În cultura celulară

Mutanți virali rezistenți la anticorpi monoclonali (MRAM) au fost identificați după infecții repetate încultura celulară a VSR A sau VSR B. Patru MRAM de tulpină VSR A pentru clesrovimab au fostgenerați după 6 runde de infecții repetate. Cele 4 virusuri MRAM au fost supuse la încă 3 runde deinfecții repetate înainte de a fi procesate pentru caracterizare. Cei 4 MRAM VSR A au fost secvențiațiși s-a constatat prezența substituțiilor localizate în regiunea epitopului de legare raportată pentruclesrovimab, G446E, S443P și K445N, S443P și G446E, sau S443P. Un test in vitro a confirmat faptulcă clesrovimab nu a fost capabil să neutralizeze cei 4 MRAM. Un MRAM VSR B a fost identificatdupă 9 runde de infecții repetate. La MRAM VSR B s-a constatat prezența unei substituții localizată înregiunea epitopului de legare raportată pentru clesrovimab, S443P.

În studiile de supraveghere

În secvențele raportate în baza de date GenBank, epitopul de legare al VSR pentru clesrovimab a fostînalt conservat (99,8%). Au fost identificate treisprezece variante de epitop pentru clesrovimab,inclusiv 1 variantă, I432T, identificată în 5 probe de VSR A și 1 probă de VSR B (0,04%). S-ademonstrat că această variantă reduce activitățile de neutralizare ale clesrovimab de 4 ori (VSR A) șide 1,6 ori (VSR B). Varianta I432T a demonstrat o capacitate replicativă redusă comparativ cu virusulde tip sălbatic. Doi MRAM ai VSR A au fost identificați cu o substituție la poziția 446 (G446E).

Această substituție a fost găsită în 3 secvențe variante ale proteinei F a VSR A (0,02%) din baza dedate GenBank. Datele in vitro pentru MRAM ai VSR A cu substituția G446E sugerează o capacitatereplicativă virală redusă comparativ cu tulpina A a VSR de tip sălbatic și este mai puțin probabil sădomine în circulație în sezoanele următoare, comparativ cu tipul sălbatic.

Într-un studiu global de supraveghere realizat între 2019 și 2023 în 8 țări, care a inclus atât emisferanordică, cât și cea sudică, situsul de legare a clesrovimab a fost înalt conservat (100%). Au fostcolectate 652 probe clinice pozitive pentru VSR de la persoane de vârste diferite. Dintre acestea, cele555 probe clinice secvențiate, pozitive pentru VSR, au constat din 300 pentru VSR A (54%) și255 pentru VSR B (46%). Nu au fost identificate variante de secvență la nivelul situsului de legare aclesrovimab.

În studiile clinice

În cadrul Studiului 004 și Studiului 007, substituțiile care conferă rezistență nu au fost asociate cudezvoltarea bolii determinată de VSR. Genotiparea virală a VSR testat pozitiv cu tampoane nazale ademonstrat că majoritatea substituțiilor la nivelul situsului de legare a clesrovimab (IV) au afectatreziduul G446, având ca rezultat următoarele substituții: G446E, G446R sau G446W (VSR A) și

G446E sau G446R (VSR B). Substituția G446E a fost identificată anterior în baza de date GenBank șiîn studiul MRAM ai VSR. În Studiul 004, a existat 1 caz de spitalizare determinată de VSR (VSR A),care a prezentat substituția G446W. Nu au existat cazuri de infecție a tractului respirator inferiordeterminată de VSR care să necesite asistență medicală (ITRIAM), asociate cu vreo substituție G446.

În Studiul 007, la participanții cărora li s-a administrat clesrovimab, 1 caz de ITRIAM determinată de

VSR (VSR A) și 1 caz de ITRIAM severă determinată de VSR (VSR B) apărute în decurs de 2săptămâni de la administrarea dozei au prezentat substituția G446R. Nu s-au identificatsubstituții G446 în brațul cu placebo sau cel de tratament cu palivizumab.

Clesrovimab a neutralizat atât izolatele rezistente la palivizumab, cât și cele rezistente la nirsevimab.

Clesrovimab a fost de 5,2 ori și de 1,7 ori mai potent pe tulpinile izolate clinic rezistente lapalivizumab N262Y ale VSR A și VSR B, comparativ cu tulpinile de referință ale VSR A și, respectiv,

VSR B. Tulpinile de VSR B cu mutații care conferă rezistență la nirsevimab (N208S, I64T+K68E,

I64T+K68E+I206M+Q209R), observate în clinică, au fost neutralizate echipotent de cătreclesrovimab comparativ cu VSR B de tip sălbatic de control. Potența împotriva VSR B cu mutația

L204S+I206M+Q209R+S211N nu a putut fi determinată din cauza creșterii insuficiente a virusului.

În Studiul 004 și Studiul 007, 12,0% (124/1033) și, respectiv, 13,0% (34/261) dintre participanțiicărora li s-a administrat clesrovimab au avut titru pozitiv pentru anticorpi anti-medicament (AAM)până în Ziua 240.

Nu s-a identificat niciun impact al AAM asupra farmacocineticii, activității serice de neutralizare a

VSR sau siguranței clesrovimab în timpul sezonului 1 de infecție cu VSR. Impactul AAM asupraeficacității nu a putut fi stabilit.

Eficacitatea și siguranța clesrovimab au fost evaluate la sugari născuți prematur și la termen, în cadrulstudiilor clinice 004 și 007.

Eficacitatea împotriva ITRIAM, a spitalizării și a ITRIAM severă, determinate de VSR la nou-născuțiși sugari intrând în primul lor sezon de infecție cu VSR (Studiul 004)

Studiul 004 a fost un studiu de fază 2b/3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric,efectuat în 22 țări din emisferele nordică și sudică pentru a evalua eficacitatea clesrovimab la sugariisănătoși născuți prematur precoce sau cu prematuritate moderată (VG ≥ 29 până la < 35 săptămâni) șila sugarii născuți prematur târziu și născuți la termen (VG ≥ 35 săptămâni). Participanții au fostrandomizați în raport 2:1 pentru a li se administra o doză de 105 mg de clesrovimab (n=2 412, inclusiv422 sugari născuți prematur precoce și cu prematuritate moderată) sau soluție salină placebo (n=02,inclusiv 209 sugari născuți prematur precoce și cu prematuritate moderată) prin injecțieintramusculară.

În rândul participanților cărora li s-a administrat clesrovimab sau soluție salină placebo, vârstamediană a sugarilor a fost de 3,1 luni (interval: 0 până la 12 luni); 14,9% au avut vârsta ≤ 1 lună;34,5% au avut > 1 până la ≤ 3 luni; 30,6% au avut > 3 până la ≤ 6 luni; 20,1% au avut > 6 luni; și51,1% au fost de sex masculin. Dintre acești participanți, 17,5% au avut VG ≥ 29 până la< 35 săptămâni și 82,5% au avut VG ≥ 35 săptămâni. Greutatea corporală mediană a fost de 5,8 kg(interval: 1,6 până la 11,9 kg). Distribuția rasială a fost următoarea: 45,2% au fost de rasă caucaziană;26,6% au fost asiatici; 13,8% au fost de rasă neagră sau afro-americană; 12,2% au fost multirasiali și1,9% au fost indieni americani sau nativi din Alaska; 28,1% au fost de etnie hispanică sau latino.

Criteriul final principal de evaluare a fost incidența ITRIAM determinată de VSR, caracterizată printuse sau dificultăți de respirație și necesitând prezența ≥ 1 indicator de ITRI (wheezing, raluri/raluricrepitante) sau severitate clinică (tiraj intercostal, hipoxemie, tahipnee, deshidratare din cauzasimptomelor respiratorii) pe parcursul a 150 zile după administrarea dozei. Asigurarea asistențeimedicale (AM) include toate vizitele profesioniștilor din domeniul sănătății în locații precum clinicaambulatorie, locul studiului clinic, departamentul de urgență, centrul de îngrijire de urgență și/sauspitalul. Criteriul statistic pentru succes a necesitat ca limita inferioară a IÎ 95% pentru eficacitate săfie mai mare de 25%.

Spitalizarea determinată de VSR pe parcursul a 150 zile după administrarea dozei și ITRIAMdeterminată de VSR pe parcursul a 180 zile după administrarea dozei au fost evaluate, de asemenea, cași criterii finale secundare de evaluare. Spitalizarea determinată de VSR a fost definită ca spitalizarepentru simptome respiratorii cu un test pozitiv pentru VSR. Pentru spitalizarea determinată de VSR peparcursul a 150 zile, criteriul statistic pentru succes a necesitat ca limita inferioară a IÎ 95% pentrueficacitate să fie mai mare de 0%.

ITRIAM severă determinată de VSR, un criteriu final de evaluare exploratoriu pre-specificat,caracterizată prin 1) tuse sau dificultăți de respirație și 2) hipoxemie severă sau necesitateaadministrării suplimentare de oxigen sau a suportului ventilației mecanice, a fost evaluată pe parcursula 150 zile după administrarea dozei.

Toate criteriile finale de evaluare a eficacității au necesitat un test RT-PCR pozitiv pentru VSRdintr-un eșantion rinofaringian (RF).

Tabelul 2 prezintă rezultatele de eficacitate pentru criteriile finale de evaluare a bolii determinată de

VSR, în ordinea crescătoare a severității, la sugarii născuți prematur și la termen, din Ziua 1 până la

Ziua 150 după administrarea dozei.

Tabelul 2: Incidența bolii determinată de VSR la sugari născuți prematur și la termen din

Ziua 1 până la Ziua 150 după administrarea dozei (Studiul 004)

Criteriu final de Clesrovimab Placeboevaluare asociat (n=2 398) (n=01)cu VSR Eficacitate(IÎ 95%)*

Rata de Rata de

Număr incidență Număr incidențăde cazuri pe parcursul de cazuri pe parcursula 5 luni a 5 luni

ITRIAM(necesitândprezența 60,4% (44,1 - 71,9)†60 0,026 74 0,065≥ 1 indicator de

ITRI sau severitateclinică)

Spitalizare‡84,2% (66,6 - 92,6)†9 0,004 28 0,024

ITRIAM sever㧠2 0,002 0,01 91,7% (62,9 - 98,1)n=Numărul de participanți eligibili pentru includerea în setul complet de analiză populațională.

* Pe baza reducerii riscului relativ comparativ cu placebo. Valoarea estimativă și IÎ 95% pentru eficacitate au fost estimatedin analiza de regresie Poisson modificată utilizând metoda varianței robuste.†Multiplicitate pre-specificată controlată; valoarea p < 0,001‡O analiză exploratorie a evaluat spitalizarea ITRI determinată de VSR caracterizată prin tuse sau dificultăți de respirație șinecesitând prezența ≥ 1 indicator de ITRI sau severitate clinică la sugarii spitalizați, cu un eșantion RF RT-PCR pozitivpentru VSR (5 cazuri/2 398 în brațul cu administrare de clesrovimab și 27 cazuri/01 în brațul cu administrare de placebo;criteriu final de evaluare necontrolat pentru multiplicitate). Eficacitatea estimată a fost de 90,9% (IÎ 95%: 76,2 - 96,5).§Criteriu final exploratoriu de evaluare a eficacității, necontrolat pentru multiplicitate.

Analizele de subgrup privind criteriul final principal de evaluare a eficacității al ITRIAM determinatăde VSR în funcție de vârstă gestațională, vârstă cronologică, greutate corporală, sex, rasă și regiune auarătat că rezultatele au fost în concordanță cu cele din populația generală.

La analiza pe parcursul a 180 zile după administrarea dozei, valoarea estimativă a eficacității pentru

ITRIAM determinată de VSR (necesitând prezența ≥ 1 indicator de ITRI sau severitate clinică) a fostde 59,5% (IÎ 95%: 43,3 - 71,1).

Ratele de incidență ale ITRIAM determinată de VSR (necesitând prezența ≥ 1 indicator de ITRI sauseveritate clinică) în cel de-al doilea sezon, în absența unei profilaxii suplimentare (Ziua 365 până la

Ziua 515 după administrarea dozei), au fost similare între cei cărora li s-a administrat clesrovimab(53 evenimente/08 participanți, incidența = 0,055 pe parcursul a 5 luni) și cei cărora li s-aadministrat placebo (26 evenimente/501 participanți, incidența = 0,054 pe parcursul a 5 luni).

Eficacitatea împotriva ITRIAM și a spitalizării, determinate de VSR la sugari cu risc crescut de boalăseveră cauzată de VSR, intrând în primul lor sezon de infecție cu VSR (Studiul 007)

Studiul 007 este un studiu de fază 3, randomizat, parțial-orb, controlat cu palivizumab, multicentric,realizat în 27 țări din emisferele nordică și sudică pentru a evalua siguranța, eficacitatea șifarmacocinetica clesrovimab la sugari născuți prematur precoce (VG < 29 săptămâni) sau cuprematuritate moderată (VG ≥ 29 până la ≤ 35 săptămâni) și la sugari cu boală pulmonară cronică deprematuritate sau boală cardiacă congenitală de orice VG, care prezintă risc crescut de boală severăcauzată de VSR, intrând în primul lor sezon de circulație a VSR. Participanții au fost randomizațipentru a li se administra clesrovimab (n=446, inclusiv 176 sugari cu boală pulmonară cronică (BPC)de prematuritate sau boală cardiacă congenitală (BCC) semnificativă din punct de vederehemodinamic și 270 sugari născuți prematur precoce sau cu prematuritate moderată(VG ≤ 35 săptămâni) fără BPC de prematuritate sau BCC), sau palivizumab (n=450, inclusiv175 sugari cu BPC de prematuritate sau BCC și 275 sugari născuți prematur precoce sau cuprematuritate moderată (VG ≤ 35 săptămâni) fără BPC de prematuritate sau BCC) prin injecțieintramusculară. Participanților randomizați la clesrovimab li s-a administrat o doză unică de 105 mg în

Ziua 1, urmată de o doză de placebo o lună mai târziu; palivizumab a fost administrat în Ziua 1 șiulterior în fiecare lună, pentru un total de 3 până la 5 doze de 15 mg/kg.

În rândul participanților cărora li s-a administrat clesrovimab sau palivizumab, vârsta mediană asugarilor a fost de 2,5 luni (interval: 0 până la 12 luni); 14,3% au avut vârsta ≤ 1 lună; 44,3% auavut > 1 până la ≤ 3 luni; 30,6% au avut > 3 până la ≤ 6 luni; 10,8% au avut > 6 luni; și 49,8% au fostde sex masculin. Dintre acești participanți, 27,9% au avut BPC, 11,3% au avut BCC, 5,6% au avut VGmai mică de 29 săptămâni fără BPC sau BCC și 55,2% au avut VG mai mare sau egală cu29 săptămâni fără BPC sau BCC. Greutatea corporală mediană a fost de 3,3 kg (interval: 1,1 până la9,6 kg). Distribuția rasială a fost următoarea: 52,2% au fost de rasă caucaziană; 18,1% au fost asiatici;15,4% au fost de rasă neagră sau afro-americană; 12,2% au fost multirasiali și 1,3% au fost indieniamericani sau nativi din Alaska; 31,7% au fost de etnie hispanică sau latino.

Eficacitatea clesrovimab la sugarii cu risc crescut de boală severă cauzată de VSR a fost stabilită prinextrapolarea eficacității clesrovimab din Studiul 004 la Studiul 007, pe baza expunerii farmacocinetice(vezi pct. 5.2). În Studiul 007, rata de incidență a ITRIAM determinată de VSR ( necesitând prezența≥ 1 indicator de ITRI sau severitate clinică) pe parcursul a 150 zile după administrarea dozei a fost3,6% (IÎ 95%: 2,0 - 6,0; 14 cazuri/443 în setul de analiză) în brațul cu administrare de clesrovimab și3,0% (IÎ 95%: 1,6 - 5,3; 12 cazuri/437 în setul de analiză) în brațul cu administrare de palivizumab.

Rata de incidență a spitalizării determinată de VSR pe parcursul a 150 zile după administrarea dozei afost 1,3% (IÎ 95%: 0,4 - 3,0; 5 cazuri/443 în setul de analiză) în brațul cu administrare de clesrovimabși 1,5% (IÎ 95%: 0,6 - 3,3; 6 cazuri/437 în setul de analiză) în brațul cu administrare de palivizumab.

Pe baza datelor clinice de eficacitate din Studiul 004, durata protecției oferite de o singură doză declesrovimab ar putea să se extindă pe o perioadă de 6 luni, însă observația este limitată de o incidențăscăzută a evenimentelor care au avut loc la peste 5 luni de la administrarea dozei.