Packungsbeilage ENFLONSIA 105mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline, antivirale monoklonale

Antikörper, ATC-Code: J06BD10

Clesrovimab ist ein vollständig humaner, neutralisierender monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa(IgG1κ)-Antikörper mit einer dreifachen Aminosäuresubstitution (YTE) in der Fc-Region, was die

Bindung an den neonatalen Fc-Rezeptor erhöht und so zu einer verlängerten Serumhalbwertszeit führt.

Clesrovimab sorgt für passive Immunisierung, indem es das Fusionsprotein (F) der äußeren RSV-

Membran angreift und so das Eindringen des Virus in die Zellen verhindert.

Clesrovimab bindet an ein konserviertes Epitop an der Antigenbindungsstelle IV des Fusions-F-

Proteins. Clesrovimab bindet sowohl an das RSV-Präfusions-F-Glykoprotein als auch an das

Postfusions-F-Glykoprotein mit Gleichgewichtdissoziationskonstanten von KD = 71 pM bzw.480 pM.

RSV-A- und -B-Isolate wurden in vitro durch Clesrovimab gleich wirksam neutralisiert.

Mithilfe eines In-vitro-Infektionsneutralisationstests wurde die Wirksamkeit von Clesrovimab gegendie RSV-Stämme A und B unter Verwendung von HEp-2-Zellen bestimmt. Im Labor neutralisierte

Clesrovimab RSV-A- und RSV-B-Stämme mit IC50 (mittlere inhibitorische Konzentration) ± SD-

Werten (Standardabweichung) von 6,0 ± 4,3 bzw. 3,0 ± 2,0 ng/ml.

Clesrovimab wurde anhand eines ähnlichen in-vitro-Tests auf seine Fähigkeit untersucht, 47 klinische

RSV-Isolate zu neutralisieren. Die IC50-Werte reichten von 0,18 ng/ml bis 11,11 ng/ml für RSV-A undvon 0,58 ng/ml bis 29,65 ng/ml für RSV-B. Der Pool der klinischen Isolate bestand aus einem breiten

Spektrum klinischer RSV, die zwischen 1987 und 2016 isoliert wurden. Aktuelle klinische Isolate(RSV A und RSV B) aus den Jahren 2016 bis 2021 wurden im Vergleich zu den Referenz-RSV-

Stämmen gleich wirksam durch Clesrovimab neutralisiert. Clesrovimab neutralisiert das Virus, ohnedass eine Fc-Effektor-Funktion erforderlich ist.

In der Zellkultur

Monoklonale antikörperresistente Virusmutanten (MARMs) wurden nach serieller Infektion in

Zellkulturen mit RSV-A oder RSV-B identifiziert. Nach 6 Runden serieller Infektion wurden vier

RSV-Stamm-A-MARMs für Clesrovimab erzeugt. Die 4 MARM-Viren wurden vor ihrer

Charakterisierung weiteren 3 Runden serieller Infektion unterzogen. Die 4 RSV-A-MARMs wurdensequenziert und wiesen Substitutionen in der für Clesrovimab bekannten Bindungsepitopregion

G446E, S443P und K445N, S443P und G446E oder S443P auf. Ein in-vitro-Test bestätigte, dass

Clesrovimab die 4 MARMs nicht neutralisieren konnte. Ein RSV-B-MARM wurde nach 9 Rundenserieller Infektion identifiziert. Es wurde festgestellt, dass das RSV-B-MARM eine Substitution in derfür Clesrovimab bekannten Bindungsepitopregion S443P aufwies.

In Beobachtungsstudien

In Sequenzen, die in der GenBank-Datenbank gemeldet waren, war das RSV-Bindungsepitop für

Clesrovimab hoch konserviert (99,8 %). Dreizehn Clesrovimab-Epitopvarianten wurden identifiziert,darunter 1 Variante, I432T, die in 5 RSV-A- und 1 RSV-B-Probe (0,04 %) identifiziert wurde. Diese

Variante reduzierte die neutralisierenden Aktivitäten von Clesrovimab um das 4-Fache (RSV-A) und1,6-Fache (RSV-B). Die Variante I432T zeigte eine verringerte Aktivität im Vergleich zum Wildtyp-

Virus. Zwei RSV-A-MARMs wurden mit einer Substitution an Position 446 (G446E) identifiziert.

Diese Substitution wurde in 3 GenBank-Varianten-RSV-A-F-Sequenzen (0,02 %) in der Datenbankgefunden. Die in-vitro-Daten für das RSV A-MARM-Virus mit der G446E-Substitution weisen aufeine verringerte Aktivität im Vergleich zum Wildtyp-RSV-Stamm-A hin und es ist wenigerwahrscheinlich, dass es die Zirkulation in aufeinanderfolgenden Saisons dominiert als der Wildtyp.

In einer globalen Überwachungsstudie, die zwischen 2019 und 2023 in 8 Ländern durchgeführt wurde,die sowohl die nördliche als auch die südliche Hemisphäre umfassten, war die Clesrovimab-

Bindungsstelle hochkonserviert (100 %). Es wurden 652 RSV-positive klinische Proben von Personenunterschiedlichen Alters gesammelt. Davon bestanden die 555 RSV-positiven sequenziertenklinischen Proben aus 300 RSV A (54 %) und 255 RSV B (46 %). In der Clesrovimab-Bindungsstellewurden keine Sequenzvarianten identifiziert.

In Studie 004 und Studie 007 waren Resistenzsubstitutionen nicht mit der Entwicklung einer RSV-assoziierten Erkrankung verbunden. Virale genotypische Testung von RSV-positiven Nasenabstrichenzeigten, dass die Mehrheit der Substitutionen der Clesrovimab-Bindungsstelle (IV) den Rest G446betraf, was zu folgenden Substitutionen führte: G446E, G446R oder G446W (RSV A) und G446Eoder G446R (RSV B). Die G446E-Substitution wurde zuvor in der GenBank-Datenbank und der RSV-

MARM-Studie gefunden. In Studie 004 gab es einen Fall einer RSV-assoziierten Hospitalisierung(RSV A) mit der Substitution G446W. Es gab keine Fälle einer RSV-assoziierten, medizinischbetreuten unteren Atemwegsinfektion (medically attended lower respiratory infection, MALRI), dieim Zusammenhang mit einer G446-Substitution stand. In Studie 007 wiesen ein Fall von RSV-assoziierter MALRI (RSV A) und ein Fall von RSV-assoziierter schwerer MALRI (RSV B) bei

Clesrovimab-Teilnehmern innerhalb von 2 Wochen nach der Gabe die G446R-Substitution auf. Im

Placebo- oder Palivizumab-Behandlungsarm wurden keine G446-Substitutionen festgestellt.

Clesrovimab neutralisierte sowohl Palivizumab- als auch Nirsevimab-resistente Isolate. Clesrovimabwar 5,2-mal bzw. 1,7-mal wirksamer gegen die N262Y RSV A- und RSV B-Palivizumab-resistentenklinischen Isolatstämme im Vergleich zu den RSV A- bzw. B-Referenzstämmen. Nirsevimab-resistente Mutanten von RSV B-Stämmen (N208S, I64T+K68E, I64T+K68E+I206M+Q209R), die inder Klinik beobachtet wurden, wurden durch Clesrovimab im Vergleich zum RSV B-Wildtyp-

Kontrollvirus gleich wirksam neutralisiert. Die Wirksamkeit gegen L204S+I206M+Q209R+S211N

RSV B-Mutante war aufgrund unzureichenden Wachstums des Virus nicht bestimmbar.

In Studie 004 und Studie 007 waren 12,0 % (124/1 033) bzw. 13,0 % (34/261) der Teilnehmer, die

Clesrovimab erhielten, bis Tag 240 Anti-Drug-Antikörper (ADA)-positiv.

Es wurden keine Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik, die RSV-

Serumneutralisierungsaktivität oder die Sicherheit von Clesrovimab während der ersten RSV-Saisonfestgestellt. Der Einfluss von ADA auf die Wirksamkeit konnte nicht festgestellt werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Clesrovimab wurden in den klinischen Studien 004 und 007 bei

Frühgeborenen und Reifgeborenen untersucht.

Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte MALRI, Hospitalisierung und schwere MALRI bei Neugeborenenund Säuglingen zu Beginn ihrer ersten RSV-Saison (Studie 004)

Studie 004 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie der

Phase 2b/3, die in 22 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre durchgeführt wurde, um die

Wirksamkeit von Clesrovimab bei gesunden frühgeborenen und mittelfrühgeborenen Säuglingen (≥ 29bis < 35 Wochen GA) sowie spät frühgeborenen und reifgeborenen Säuglingen (≥ 35 Wochen GA) zuuntersuchen. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten per intramuskulärer

Injektion eine 105 mg-Dosis Clesrovimab (n = 2 412, darunter 422 frühgeborene undmittelfrühgeborene Säuglinge) oder ein Placebo mit Kochsalzlösung (n = 1 202, darunter209 frühgeborene und mittelfrühgeborene Säuglinge).

Unter den Teilnehmern, die Clesrovimab oder eine Kochsalzlösung als Placebo erhielten, betrug dasmediane Alter der Säuglinge 3,1 Monate (Bereich: 0 bis 12 Monate); 14,9 % waren ≤ 1 Monat alt;34,5 % waren > 1 bis ≤ 3 Monate alt; 30,6 % waren > 3 bis ≤ 6 Monate alt; 20,1 % waren > 6 Monatealt und 51,1 % waren männlich. Von diesen Teilnehmern hatten 17,5 % eine GA von mindestens29 Wochen bis weniger als 35 Wochen und 82,5 % eine GA von mindestens 35 Wochen. Das mediane

Körpergewicht betrug 5,8 kg (Bereich: 1,6 bis 11,9 kg). Die ethnische Verteilung war wie folgt:

45,2 % waren Weiße; 26,6 % waren Asiaten; 13,8 % waren Schwarze oder Afroamerikaner; 12,2 %gehörten mehreren ethnischen Zugehörigkeiten an und 1,9 % waren amerikanische Indigene oder

Ureinwohner Alaskas; 28,1 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung.

Der primäre Endpunkt war die Inzidenz einer mit RSV-assoziierter MALRI, charakterisiert durch

Husten oder Atembeschwerden und erforderlichem ≥ 1 LRI-Indikator (Giemen,

Lungenrasseln/Knistern) oder Schweregrad (Trichterbrust/Retraktion, Hypoxämie, Tachypnoe,

Dehydratation wegen Atemwegssymptomen) bis 150 Tage nach Anwendung. Medizinisch betreut(Medically attended; MA) umfasst alle Besuche von medizinischem Fachpersonal in Einrichtungenwie Ambulanzen, klinischen Studienzentren, der Notaufnahme, dem Notfallzentrum und/oder dem

Krankenhaus. Das statistische Erfolgskriterium erforderte eine Untergrenze des 95 %-KI der

Wirksamkeit von über 25 %.

RSV-bedingte Hospitalisierung bis 150 Tage nach der Anwendung und RSV-bedingte MALRI bis180 Tage nach der Anwendung wurden ebenfalls als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Als RSV-bedingte Hospitalisierung galt eine Hospitalisierung aufgrund von Atemwegssymptomen mit einempositiven RSV-Test. Für RSV-bedingte Hospitalisierung bis 150 Tage war als statistisches

Erfolgskriterium eine Untergrenze des 95 %-KI der Wirksamkeit von über 0 % erforderlich.

RSV-assoziierte schwere MALRI, ein vorab festgelegter explorativer Endpunkt, gekennzeichnet durch1) Husten oder Atembeschwerden und 2) schwere Hypoxämie oder die Notwendigkeit vonzusätzlichem Sauerstoff oder mechanischer Beatmungsunterstützung, wurde bis 150 Tage nach der

Anwendung ausgewertet.

Alle ausgewerteten Wirksamkeitsendpunkte erforderten eine RSV-positive RT-PCR-

Nasopharyngealprobe (NP).

Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für RSV-assoziierte Krankheitsendpunkte in der

Reihenfolge zunehmender Schwere bei frühgeborenen und reifgeborenen Säuglingen von Tag 1 bis

Tag 150 nach der Anwendung.

Tabelle 2: Inzidenz von RSV-assoziierter Erkrankung bei frühgeborenen und reifgeborenen

Säuglingen Tag 1 bis Tag 150 nach der Anwendung der Dosis (Studie 004)

RSV-assoziierter Clesrovimab Placebo

Endpunkt (n=2 398) (n=1 201) Wirksamkeit(95 %-KI)*

Inzidenzrate

Inzidenzrate

Fallzahl Fallzahl überüber 5 Monate5 Monate

MALRI (erfordert 60,4 % (44,1; 71,9)≥ 1 LRI-Indikator 60 0,026 74 0,065 †oder Schweregrad)

Hospitalisierung‡ 84,2 % (66,6; 92,6)9 0,004 28 0,024 †

Schwere MALRI§ 2 0,001 12 0,01 91,7 % (62,9; 98,1)n=Anzahl der Teilnehmer, die für die Aufnahme in die vollständige Analysepopulation infrage kommen.

*Basierend auf der relativen Risikoreduktion gegenüber Placebo. Schätzung und 95 %-KI der Wirksamkeit wurden anhandder modifizierten Poisson-Regression mit robuster Varianzmethode geschätzt.†Vordefinierte kontrollierte Multiplizität; p-Wert < 0,001.‡Eine explorative Analyse bewertete RSV-assoziierte LRI- Hospitalisierung, die durch Husten oder Atembeschwerdengekennzeichnet waren und ≥ 1 Indikator für LRI oder Schweregrad bei hospitalisierten Säuglingen mit einer RSV-positiven

RT-PCR-NP-Probe (5 Fälle/2 398 im Clesrovimab-Arm und 27 Fälle/1 201 im Placebo-Arm; Endpunkt nichtmultiplizitätskontrolliert) erforderten. Die geschätzte Wirksamkeit lag bei 90,9 % (95 %-KI: 76,2; 96,5).§Explorativer Wirksamkeitsendpunkt, ohne Kontrolle der Multiplizität.

Subgruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts der RSV-assoziierter MALRI nach

Gestationsalter, chronologischem Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ethnie und Region zeigten

Ergebnisse, die mit der Gesamtbevölkerung übereinstimmten.

Bei einer Analyse über 180 Tage nach der Anwendung lag die geschätzte Wirksamkeit für RSV-assoziierte MALRI (für die ≥ 1 Indikator für LRI oder Schweregrad erforderlich ist) bei 59,5 % (95 %-

KI: 43,3; 71,1).

Die Inzidenzraten von RSV-assoziierter MALRI (für die ≥ 1 Indikator für LRI oder Schweregraderforderlich ist) in der zweiten Saison ohne zusätzliche Prophylaxe (zwischen Tag 365 und Tag 515nach der Anwendung) waren zwischen Clesrovimab-Empfängern (53 Ereignisse/1008 Teilnehmer,

Inzidenz = 0,055 über 5 Monate) und Placebo-Empfängern (26 Ereignisse/501 Teilnehmer, Inzidenz =0,054 über 5 Monate) ähnlich.

Wirksamkeit gegen RSV-bedingte MALRI und Hospitalisierung bei Säuglingen mit erhöhtem Risikofür eine schwere RSV-Erkrankung zu Beginn ihrer ersten RSV-Saison (Studie 007)

Studie 007 ist eine randomisierte, teilweise verblindete, Palivizumab-kontrollierte, multizentrische

Studie der Phase 3, die in 27 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre durchgeführt wurde,um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Clesrovimab bei frühgeborenen(< 29 Wochen GA) oder mittelfrühgeborenen Säuglingen (≥ 29 bis ≤ 35 Wochen GA) und Säuglingenmit chronischer Lungenerkrankung aufgrund von Frühgeburt oder angeborenem Herzfehler jeglicher

GA, die bei Eintritt in ihre erste RSV-Saison ein erhöhtes Risiko für eine schwere RSV-Erkrankunghaben, zu bewerten. Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten Clesrovimab (n=446, darunter176 Säuglinge mit chronischer Lungenerkrankung (CLD) aufgrund von Frühgeburt oderhämodynamisch signifikantem angeborenen Herzfehler (CHD) und 270 frühgeborene odermittelfrühgeborene Säuglinge (≤ 35 Wochen GA) ohne CLD durch Frühgeburt oder CHD) oder

Palivizumab (n=450, darunter 175 Säuglinge mit CLD aufgrund von Frühgeburt oder CHD und275 frühgeborene oder mittelfrühgeborene Säuglinge (≤ 35 Wochen GA) ohne CLD aufgrund von

Frühgeburt oder CHD) per intramuskulärer Injektion. Die Teilnehmer, die für Clesrovimabrandomisiert waren, erhielten an Tag 1 eine einmalige Dosis von 105 mg, gefolgt von einer Dosis

Placebo einen Monat später; Palivizumab wurde an Tag 1 und danach jeden Monat angewendet,insgesamt 3 bis 5 Dosen von 15 mg/kg.

Unter den Teilnehmern, die Clesrovimab oder Palivizumab erhielten, betrug das mediane Alter der

Säuglinge 2,5 Monate (Bereich: 0 bis 12 Monate); 14,3 % waren ≤ 1 Monat alt; 44,3 % waren > 1 bis≤ 3 Monate alt; 30,6 % waren > 3 bis ≤ 6 Monate alt; 10,8 % waren > 6 Monate alt und 49,8 % warenmännlich. Von diesen Teilnehmern hatten 27,9 % CLD, 11,3 % hatten CHD, 5,6 % hatten eine GAvon weniger als 29 Wochen und weder eine CLD noch eine CHD und 55,2 % hatten ein GA vonmindestens 29 Wochen und weder eine CLD noch eine CHD. Das mediane Körpergewicht betrug3,3 kg (Bereich: 1,1 bis 9,6 kg). Die ethnische Verteilung war wie folgt: 52,2 % waren Weiße;18,1 waren Asiaten; 15,4 % waren Schwarze oder Afroamerikaner; 12,2 % gehörten mehrerenethischen Zugehörigkeiten an und 1,3 % waren amerikanische Indigene oder Ureinwohner Alaskas;31,7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung.

Die Wirksamkeit von Clesrovimab bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-

Erkrankung wurde durch Extrapolation der Wirksamkeit von Clesrovimab von Studie 004 auf

Studie 007 auf der Grundlage pharmakokinetischer Exposition bestimmt (siehe Abschnitt 5.2). In

Studie 007 betrug die Inzidenzrate von RSV-assoziierter MALRI (erfordert ≥ 1 Indikator für LRI oder

Schweregrad) bis 150 Tage nach Anwendung 3,6 % (95 %-KI: 2,0; 6,0; 14 Fälle/443 im Analysesatz)im Clesrovimab-Arm und 3,0 % (95 %-KI: 1,6; 5,3; 12 Fälle/437 im Analysesatz) im Palivizumab-

Arm.Die Inzidenzrate von RSV-assoziierter Hospitalisierung bis 150 Tage nach Anwendung betrug1,3 % (95 %-KI: 0,4; 3,0; 5 Fälle/443 im Analysesatz) im Clesrovimab-Arm und 1,5 %; (95 %-KI:0,6; 3,3; 6 Fälle/437 im Analysesatz) im Palivizumab-Arm.

Schutzdauer

Basierend auf den klinischen Wirksamkeitsdaten aus Studie 004 könnte die durch eine Einzeldosis

Clesrovimab gewährte Schutzdauer bis zu 6 Monate betragen. Diese Einschätzung wird jedoch durchdie geringe Anzahl von Ereignissen, die erst nach 5 Monaten nach der Gabe auftraten, eingeschränkt.