ENERZAIR BREEZHALER 114mcg / 46mcg / 136mcg pulbere inhalatorie capsule prospect medicament

Enerzair Breezhaler 114 micrograme/46 micrograme/136 micrograme pulbere de inhalat capsule

Fiecare capsulă conține indacaterol 150 µg (sub formă de acetat), bromură de glicopironiu 63 µg echivalent cu glicopironiu 50 µg și furoat de mometazonă 160 µg.

Fiecare doză eliberată (doza care iese din piesa bucală a inhalatorului) conține indacaterol 114 µg (sub formă de acetat), bromură de glicopironiu 58 µg echivalent cu 46 µg de glicopironiu și furoat de mometazonă 136 µg.

Fiecare capsulă conține lactoză monohidrat 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere de inhalat, capsulă (pulbere de inhalat).

Capsule cu capac transparent, de culoare verde, și corp transparent, incolor, conținând o pulbere albă, cu codul 'IGM150-50-160” inscripționat cu cerneală neagră deasupra a două linii negre pe corpul capsulei și cu logo-ul companiei inscripționat cu cerneală neagră și înconjurat de o linie neagră pe capacul capsulei.

Enerzair Breezhaler este indicat în tratamentul de întreţinere al astmului la pacienți adulți care nu sunt controlați adecvat cu un tratament de întreținere combinat care constă în asocierea dintre un beta2-agonist cu durată lungă de acțiune și o doză mare de corticosteroid în administrare inhalatorie, care au prezentat una sau mai multe exacerbări astmatice în anul anterior.

Doza recomandată constă în inhalarea conţinutului unei capsule, o dată pe zi.

Doza maximă recomandată este de 114 µg/46 µg/136 µg, o dată pe zi.

Se recomandă administrarea zilnică a tratamentului în acelaşi moment al zilei. Acesta se poate administra indiferent de momentul zilei. Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil. Pacienţilor trebuie să li se recomande să nu utilizeze mai mult de o doză pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă) (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauție la pacienţii cu insuficiență renală severă sau boală renală terminală care necesită dializă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, prin urmare, acesta trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă beneficiul anticipat depășește riscul posibil (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Enerzair Breezhaler la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Numai pentru administrare inhalatorie. Capsulele nu trebuie ingerate.

Capsulele trebuie administrate numai cu ajutorul inhalatorului (vezi pct. 6.6) furnizat cu fiecare prescripție.

Pacienţii trebuie instruiţi cu privire la modul corect de administrare a medicamentului. Pacienţii care nu prezintă o ameliorare a respiraţiei trebuie întrebaţi dacă utilizează medicamentul pe cale orală în loc să-l administreze pe cale inhalatorie.

Capsulele trebuie scoase din blister înainte de utilizare.

După inhalare, pacienții trebuie să-și clătească gura cu apă, fără să înghită (vezi pct. 4.4 și 6.6).

Pentru instrucţiuni privind utilizarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Informații pentru pacienții care utilizează un senzor pentru Enerzair Breezhaler

Ambalajul poate conține un senzor electronic care se atașează la baza inhalatorului.

Senzorul și aplicația nu sunt necesare pentru administrarea medicamentului la pacient. Senzorul și aplicația nu controlează sau nu interferează cu eliberarea medicamentului utilizând inhalatorul.

Medicul prescriptor poate discuta cu pacientul dacă este adecvată utilizarea senzorului și a aplicației.

Pentru instrucțiuni detaliate privind modul de utilizare a senzorului și aplicației, a se vedea

Instrucțiunile de utilizare incluse în ambalajul senzorului și cu aplicația.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Acest medicament nu trebuie utilizat pentru tratarea simptomelor acute ale astmului, inclusiv episoade acute de bronhospasm, pentru care este necesar un bronhodilatator cu durată scurtă de acțiune. O utilizare crescută a bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acțiune pentru atenuarea simptomelor indică deteriorarea controlului și pacienții trebuie reevaluați de un medic.

Pacienții nu trebuie să oprească tratamentul, fără supervizarea unui medic, dat fiind faptul că simptomele pot reapărea după întreruperea administrării.

Se recomandă ca tratamentul cu acest medicament să nu fie oprit brusc. Dacă pacienții consideră tratamentul ineficace, aceștia trebuie să continue tratamentul, dar trebuie să se adreseze medicului.

Utilizarea crescută a bronhodilatatoarelor indică o agravare a bolii existente și necesită o reevaluare a tratamentului. Agravarea bruscă și progresivă a simptomelor astmului are potențial letal. Pacientul trebuie să efectueze de urgență o evaluare medicală.

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate imediate după administrarea acestui medicament. Dacă apar semne care sugerează reacţii alergice, mai ales angioedem (incluzând dificultăţi la respiraţie sau înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei), urticarie sau erupţii cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituit tratament alternativ.

Similar altor terapii inhalatorii, administrarea acestui medicament poate determina bronhospasm paradoxal, care poate fi letal. În acest caz, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituit tratament alternativ.

Similar altor medicamente care conțin agoniști beta2-adrenergici, acest medicament poate avea un efect cardiovascular semnificativ din punct de vedere clinic la unii pacienți, măsurat după creșterile frecvenței pulsului, tensiunii arteriale și/sau altor simptome. Dacă apar astfel de efecte, este posibil ca tratamentul să trebuiască să fie întrerupt definitiv.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu tulburări cardiovasculare (boală arterială coronariană, infarct miocardic acut, aritmii cardiace, hipertensiune arterială), tulburări convulsive sau tirotoxicoză, și la pacienții care răspund neobișnuit de bine la agoniștii beta2-adrenergici.

Pacienţii cu boală cardiacă ischemică instabilă, antecedente de infarct în ultimele 12 luni, insuficienţă ventriculară stângă, clasa III/IV (NYHA), aritmii, hipertensiune arterială necontrolată, boală cerebrovasculară sau antecedente de sindrom de interval QT prelungit și pacienții tratați cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc au fost excluşi din studiile din programul de dezvoltare clinică a indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazonă. Astfel, se consideră necunoscute rezultatele privind siguranța la aceste populații.

În timp ce s-a raportat că agoniştii beta2-adrenergici produc modificări ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT şi subdenivelarea segmentului ST, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Prin urmare, agoniştii beta2-adrenergici cu durată lungă de acțiune (BADLA) sau medicamente care conțin BADLA, cum este Enerzair Breezhaler, trebuie utilizați cu precauție la pacienții cu prelungire cunoscută sau suspectată a intervalului QT sau care sunt tratați cu medicamente care afectează intervalul QT.

Agoniştii beta2-adrenergici pot determina hipokaliemie semnificativă la unii pacienţi, care poate determina reacţii adverse cardiovasculare. De regulă, scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului este tranzitorie şi nu necesită administrarea de săruri de potasiu. La pacienţii cu astm sever, hipokaliemia poate fi potenţată de hipoxie şi de tratamentul concomitent, care pot creşte susceptibilitatea la aritmii cardiace (vezi pct. 4.5).

Nu au fost observate efecte relevante din punct de vedere clinic ale hipokaliemiei în cadrul studiilor clinice cu indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazonă administrat în doza terapeutică recomandată.

Inhalarea de doze mari de agonişti beta2-adrenergici și corticosteroizi poate determina creşterea glicemiei. După începerea tratamentului, glicemia trebuie monitorizată mai atent la pacienţii cu diabet zaharat.

Medicamentul nu a fost investigat la pacienți cu diabet zaharat de tipul 1 sau diabet zaharat necontrolat de tipul 2.

Efect anticolinergic asociat administrării de glicopironiu

Similar altor medicamente anticolinergice, acest medicament trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu glaucom cu unghi închis sau retenție urinară.

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele glaucomului cu unghi închis acut și trebuie instruiți să întrerupă administrarea tratamentului și să contacteze medicul imediat dacă apar orice astfel de semne sau simptome.

Pacienţii cu insuficienţă renală severă

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară estimată sub 30 ml/minut şi 1,73 m2), inclusiv la cei cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă, trebuie procedat cu precauție (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Prevenirea infecțiilor orofaringiene

Pentru a reduce riscul apariției infecției cu candida orofaringiană, pacienții trebuie sfătuiți să-și clătească gura sau să facă gargară cu apă, fără să înghită, sau să se spele pe dinți după inhalarea dozei prescrise.

Pot apărea efecte sistemice ale corticosteroizilor administrați pe cale inhalatorie, mai ales la doze mari, administrate pe perioade prelungite de timp. Există o probabilitate mult mai mică ca aceste efecte să apară comparativ cu administrarea corticosteroizilor orali și pot varia de la un pacient la altul și între diferitele preparate corticosteroidiene.

Efecte sistemice posibile pot include sindrom Cushing, caracteristici cushingoide, supresie a glandelor adrenale, creștere întârziată la copii și adolescenți, scădere a densității minerale a oaselor, cataractă, glaucom și, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). Prin urmare, este important ca doza de corticosteroid cu administrare inhalatorie să fie scăzută până la cea mai mică doză la care se menține controlul efectiv al astmului.

Poate fi raportată tulburare vizuală la administrarea de corticosteroizi sistemici și topici (inclusiv administrare intranazală, inhalatorie și intraoculară). Pacienții care se prezintă cu simptome cum sunt vedere tulbure sau alte tulburări vizuale trebuie trimiși la medicul oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile ale tulburărilor de vedere, care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, cum este corioretinopatie seroasă centrală (CSCR), care au fost raportate după utilizarea de corticosteroizi sistemici și topici.

Acest medicament trebuie administrat cu precauție la pacienții cu tuberculoză pulmonară sau la cei cu infecții cronice sau netratate.

Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Nu au fost efectuate studii specifice cu indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazonă privind interacţiunile. Informaţiile referitoare la posibilele interacţiuni se bazează pe posibilele interacţiuni ale fiecăreia dintre cele două substanţe active.

Similar altor medicamente care conțin un agonist beta2-adrenergic, acest medicament trebuie administrat cu precauție la pacienții tratați cu inhibitori de monoaminoxidază, antidepresive triciclice sau medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, deoarece orice efect al acestora asupra intervalului QT poate fi accentuat. Medicamentele cunoscute a prelungi intervalul QT pot crește riscul de apariție a aritmiilor ventriculare (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Administrarea concomitentă a tratamentului hipokaliemiant cu derivaţi de metilxantină, corticosteroizi sau diuretice care nu economisesc potasiu poate potenţa posibilul efect hipokaliemiant al agoniştilor beta2-adrenergici (vezi pct. 4.4).

Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul agoniştilor beta2-adrenergici. Ca urmare, acest medicament nu trebuie administrat concomitent cu blocante beta-adrenergice decât dacă este absolut necesar. Dacă este necesar, este de preferat administrarea de blocante beta-adrenergice cardioselective, deşi acestea trebuie utilizate cu precauţie.

Inhibarea CYP3A4 și a P-glicoproteinei (P-gp) nu are niciun impact asupra siguranței dozelor terapeutice ale Enerzair Breezhaler.

Inhibarea contributorilor cheie la clearance-ul indacaterolului (CYP3A4 și P-gp) sau clearance-ul furoatului de mometazonă (CYP3A4) crește expunerea sistemică a indacaterolului sau furoatului de mometazonă de până la două ori.

Dată fiind concentrația plasmatică foarte mică atinsă după administrarea inhalatorie a dozei, sunt improbabile interacțiunile semnificative din punct de vedere clinic cu furoatul de mometazonă. Totuși, poate exista un potențial de creștere a expunerii sistemice la furoatul de mometazonă atunci când se administrează concomitent inhibitori potenți CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistat).

Cimetidina sau alţi inhibitori ai transportului de cationi organici

În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, cimetidina, un inhibitor al transportului de cationi organici, considerat a avea o contribuţie la excreţia pe cale renală a glicopironiului, a crescut expunerea totală (ASC) la glicopironiu cu 22% şi a redus clearance-ul renal al acestuia cu 23%. Având în vedere amploarea acestor modificări, nu se anticipează nicio interacţiune clinic relevantă când glicopironiul este administrat concomitent cu cimetidină sau alţi inhibitori ai transportului de cationi organici.

Alți agoniști antimuscarinici și beta2-adrenergici cu acțiune de lungă durată

Nu a fost studiată administrarea concomitentă a acestui medicament în asociere cu alte medicamente care conțin antagoniști muscarinici sau agoniști beta2-adrenergici cu durată lungă de acțiune și aceasta nu este recomandată dat fiind că poate accentua reacțiile adverse (vezi pct. 4.8 și 4.9).

Există date insuficiente provenite din utilizarea Enerzair Breezhaler sau a componentelor sale individuale (indacaterol, glicopironiu și furoat de mometazonă) la femeile gravide pentru a se putea stabili existența unui risc.

Indacaterol și glicopironiu nu au fost teratogene la șobolan și iepure după administrarea subcutanată, respectiv inhalatorie (vezi pct. 5.3). În studiile privind reproducerea la animal la femele gestante de șoarece, șobolan și iepure, furoatul de mometazonă a determinat incidența crescută a malformațiilor fetale și o incidență scăzută a supraviețuirii și dezvoltării fetale.

Similar altor medicamente care conțin agoniști beta2-adrenergici, indacaterolul poate inhiba travaliul, din cauza efectului relaxant asupra muşchiului neted uterin.

Medicamentul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul anticipat pentru pacientă justifică posibilul risc asupra fătului.

Nu sunt disponibile informații privind prezența indacaterolului, glicopironiului sau furoatului de mometazonă în laptele uman, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte.

Alți corticosteroizi inhalatori similari furoatului de mometazonă trec în laptele uman. Indacaterolul, glicopironiul și furoatul de mometazonă au fost identificați în laptele femelelor de șobolan care alăptau. Glicopironiu a atins concentrații de până la 10 ori mai mari în laptele femelelor de șobolan care alăptau decât în sângele acestora după administrarea intravenoasă.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi alte date provenite de la animal nu au indicat o problemă privind fertilitatea, atât la masculi, cât şi la femele.

Acest medicament nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse în decurs de 52 săptămâni au fost astmul (exacerbare) (41,8%), rinofaringita (10,9%), infecția căilor respiratorii superioare (5,6%) și cefaleea (4,2%).

Listă sub formă de tabel al reacţiilor adverse observate

Reacţiile adverse sunt enumerate conform bazei de date MedDRA, clasificate pe aparate, sisteme şi organe (Tabelul 1). Frecvența reacțiilor adverse se bazează pe studiul IRIDIUM. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente reacţii fiind menţionate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității. În plus, categoria corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).

Tabelul 1 Reacţii adverse

Aparate, sisteme şi organe Reacții adverse Categoria de frecvenţă

Rinofaringită Foarte frecvente

Infecție a căilor respiratorii Frecvente

Infecţii şi infestări superioare

Candidoză*1 Frecvente

Infecție a căilor urinare*2 Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate*3 Frecvente

Hiperglicemie*4 Mai puțin

Tulburări metabolice şi de nutriţie frecvente

Cataractă Mai puțin

Tulburări oculare frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee*5 Frecvente

Tulburări cardiace Tahicardie*6 Frecvente

Astm (exacerbare) Foarte frecvente

Durere oro-faringiană *7 Frecvente

Tuse Frecvente

Disfonie Frecvente

Gastroenterită*8 Frecvente

Tulburări gastro-intestinale 9 Mai puțin

Xerostomie*frecvente

Erupții cutanate tranzitorii*10 Mai puțin frecvente

Prurit*11 Mai puțin frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului Durere musculo-scheletică*12 Frecvente conjunctiv Spasme musculare Frecvente

Disurie Mai puțin

Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de Febră Frecvente administrare

* Indică grupe de termeni agreați din cele trei studii de fază 3:

1 Candidoză orală, candidoză orofaringiană.

2 Bacteriurie asimptomatică, bacteriurie, cistită, uretrită, infecție a căilor urinare, infecție virală a căilor urinare.

3 Erupție determinate de administrarea medicamentului, hipersensibilitate la medicament, hipersensibilitate, erupții cutanate tranzitorii, erupții cutanate tranzitorii pruritice, urticarie.

4 Creșterea glicemiei, hiperglicemie.

5 Cefalee, cefalee de tensiune.

6 Tahicardie sinusală, tahicardie supraventriculară, tahicardie.

7 Odinofagie, disconfort orofaringian, durere orofaringiană, iritație a gîtului.

8 Gastrită cronică, enterită, gastrită, gastroenterită, inflamație gastro-intestinală.

9 Xerostomie, senzație de gât uscat.

10 Erupție determinate de administrarea medicamentului, erupții cutanate tranzitorii, erupții cutanate tranzitorii papulare, erupții cutanate tranzitorii pruritice.

11 Prurit oftalmic, prurit, prurit genital.

12 Dorsalgie, durere musculo-scheletică la nivel toracic, durere musculo-scheletică, mialgie, durere cervicală.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În caz de supradozaj suspectat, trebuie inițiate măsuri generale de susținere și tratament simptomatic.

Există probabilitatea ca o supradoză să producă semne, simptome sau efecte adverse asociate cu acțiunile farmacologice ale componentelor individuale (de exemplu, tahicardie, tremor, palpitații, cefalee, greață, vărsături, somnolență, aritmii ventriculare, acidoză metabolică, hipokalemie, hiperglicemie, tensiune intraoculară crescută [care determină apariția durerii, tulburărilor de vedere sau înroșirea ochilor], constipație sau dificultăți de urinare, supresia funcției axului hipotalamic-hipofizar-suprarenal).

Utilizarea beta-blocantelor cardioselective poate fi avută în vedere pentru tratarea efectelor beta2-adrenergice, dar numai sub supravegherea unui medic și cu precauție extremă, dat fiind faptul că utilizarea blocantelor beta-adrenergice poate provoca bronhospasm. În cazuri grave, pacienții trebuie spitalizați.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, adrenergice în asociere cu anticolinergice, inclusiv combinații triple cu corticosteroizi. Codul ATC:

R03AL12

Acest medicament este o combinație de indacaterol, un agonist beta2-adrenergic, cu durată lungă de acțiune (BADLA), glicopironiu, un antagonist al receptorilor muscarinici cu durată lungă de acțiune (LAMA) și furoat de mometazonă, un corticosteroid sintetic cu administrare inhalatorie (CSI).

Efectele farmacologice ale agoniștilor beta2-adrenoceptori, inclusiv indacaterol, pot fi atribuite, cel puțin parțial, valorilor crescute ale 3’, 5’-adenozin monofosfat (AMP ciclic), care determină relaxarea musculaturii netede de la nivelul bronhiilor.

Atunci când este administrat inhalator, indacaterolul acţionează local la nivelul plămânului, ca bronhodilatator. Indacaterolul este un agonist parţial al receptorului uman beta2-adrenergic, cu potenţă nanomolară. La nivelul bronhiilor izolate umane, acțiunea indacaterolului are un debut rapid și este de durată.

Deşi receptorii beta2-adrenergici sunt receptori adrenergici predominanţi la nivelul muşchiului neted bronşic, iar receptorii beta1-adrenergici sunt receptori predominanţi la nivelul inimii, există şi receptori beta2-adrenergici la nivelul inimii, reprezentând 10-50% din totalul receptorilor adrenergici.

Glicopironiu

Glicopironiul acționează prin blocarea acțiunii bronhoconstrictoare a acetilcolinei la nivelul celulelor musculaturii netede a căilor aeriene, astfel dilatând căile aeriene. Acesta a demonstrat o selectivitate de 4 până la 5 ori mai mare pentru receptorii umani M3 și M1 față de receptorul uman M2 în studii privind legarea competitivă. Are un debut rapid de acțiune după criteriul parametrilor cinetici observați de asociere/disociere și după debutul acțiunii după inhalare în studii clinice. Acțiunea de lungă durată poate fi parțial atribuită concentrațiilor susținute ale medicamentului la nivelul plămânilor, așa cum se reflectă în timpul terminal prelungit de înjumătățire plasmatică al glicopironiului după inhalare prin inhalator în contrast cu timpul de înjumătățire plasmatică după administrarea intravenoasă (vezi pct. 5.2).

Furoatul de mometazonă este un corticosteroid sintetic cu o mare afinitate pentru receptorii glucocorticoizi și proprietăți antiinflamatorii locale. In vitro, furoatul de mometazonă inhibă eliberarea leukotrienelor din leucocite la pacienții alergici. În cultura celulară, furoatul de mometazonă a demonstrat o potență mare în inhibarea sintezei și eliberarea IL-1, IL-5, IL-6 și TNF-alpha. De asemenea, este un inhibitor potent al producției de leukotriene și al producției de Th2 citokine IL-4 și

IL-5 din celulele T CD4+ umane.

Profilul răspunsului farmacodinamic al acestui medicament este caracterizat de debutul rapid de acțiune, la 5 minute de la administrare și efectul susținut în interval de 24 ore de la administrarea doze.

Profilul răspunsului farmacodinamic este în continuare caracterizat de volumul expirator forțat al picului mediu crescut în prima secundă (VEMS) a 172 ml după administrarea indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazonă 114 µg/46 µg/136 µg o dată pe zi comparativ cu salmeterol/fluticazonă 50 µg/500 µg de două ori pe zi.

Nu s-a observat tahifilaxie la beneficiile funcției pulmonare ale Enerzair Breezhaler în timp.

Efectul acestui medicament asupra intervalului QT nu a fost evaluat într-un studiu amplu privind intervalul QT (TQT). Pentru furoatul de mometazonă, nu se cunosc proprietăți de prelungire a intervalului QTc.

Comparație între Enerzair Breezhaler și combinațiile de CSI/BADLA

Siguranța și eficacitatea Enerzair Breezhaler la pacienții adulți cu astm persistent au fost evaluate în studiul randomizat, dublu-orb, de fază 3 (IRIDIUM). Studiul IRIDIUM a fost un studiu cu durata de 52 săptămâni care a evaluat Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/ 68 µg, o dată pe zi (N=620), și 114 µg/46 µg/136 µg o dată pe zi (N=619) comparativ cu indacaterol/furoat de mometazonă 125 µg/127,5 µg o dată pe zi (N=617), respectiv 125 µg/260 µg o dată pe zi (N=618). Un al treilea braț de control activ a inclus pacienți tratați cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50 µg/500 µg de două ori pe zi (N=618). Toți pacienții au trebuit să aibă simptome de astm (scor ACQ-7 ≥1,5) și să administreze terapie de întreținere pentru astm, utilizând o terapie de asociere care a constat într-un corticosteroid sintetic, administrat pe cale inhalatorie, în doză medie sau mare (CSI), și BADLA timp de minimum 3 luni înainte de înrolarea în studiu. Vârsta medie a fost de 52,2 ani. La screening, 99,9% dintre pacienți au raportat un istoric de exacerbare în anul anterior. La înrolarea în studiu, cele mai frecvente medicații raportate pentru astmul au fost doza medie de CSI în asociere cu un BADLA (62,6%) și o doză mare de CSI în asociere cu un BADLA (36,7%).

Obiectivul principal al studiului a fost acela de a demonstra superioritatea fie a Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/68 µg o dată pe zi față de indacaterol/furoat de mometazonă 125 µg/127,5 µg o dată pe zi, fie a Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg o dată pe zi față de indacaterol/furoat de mometazonă 125 µg/260 µg o dată pe zi, prin prisma valorilor plasmatice minime VEMS în săptămâna 26.

Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg o dată pe zi a demonstrat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic al valorilor plasmatice minime VEMS în săptămâna 26 comparativ cu indacaterol/furoat de mometazonă în doza corespunzătoare. De asemenea, au fost observate îmbunătățiri clinic semnificative ale funcției pulmonare (modificare față de inițiale VEMS în săptămâna 26, flux expirator maxim dimineața și seara) comparativ cu salmeterol/ propionat de fluticazonă 50 µg/500 µg de două ori pe zi. Observațiile din săptămâna 52 au corespuns celor din săptămâna 26 (vezi Tabelul 2).

Toate grupele de tratament au evidențiat îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic ale ACQ-7 în săptămâna 26 față de valoarea inițială, totuși, nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupe. Modificarea medie față de valoarea inițială a ACQ-7 în săptămâna 26 (criteriu final secundar cheie) și săptămâna 52 a fost în jur de -1 pentru toate grupele de tratament.

Ratele de respondenți ACQ-7 (definite ca scădere a modificării scorului cu ≥0,5) la diferite momente în timp sunt descrise în Tabelul 2.

Exacerbările au fost un criteriu final secundar (nu parte a strategiei de testare pentru confirmare).

Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg o dată pe zi a demonstrat o scădere a ratei anuale a exacerbărilor comparativ cu salmeterol/ propionat de fluticazonă 50 µg/500 µg de două ori pe zi și indacaterol/furoat de mometazonă 125 µg/260 µg o dată pe zi (vezi Tabelul 2).

Rezultatele privind criteriile finale principale cele mai relevante din punct de vedere clinic sunt descrise în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultate ale criteriilor finale principale și secundare în studiul IRIDIUM în săptămânile 26 și 52

Obiectiv final Punct în timp/ Enerzair Breezhaler1 Enerzair Breezhaler1

Durată comparativ cu IND/MF2 comparativ cu SAL/FP3

Concentrații minime VEMS4

Săptămâna 26 65 ml 119 ml

Diferență de (obiectiv final <0,001 <0,001 tratament principal) (31, 99) (85, 154)

Valoare p 86 ml 145 ml (IÎ 95%) Săptămâna 52 <0,001 <0,001 (51, 120) (111, 180)

Flux expirator maxim mediu seara (PEF)

Diferență de 18,7 l/min 34,8 l7/min tratament Săptămâna 52* (13,4, 24,1) (29,5, 40,1) (IÎ 95%)

Flux expirator maxim mediu seara (PEF)

Diferență de 17,5 l/min 29,5 l/min tratament Săptămâna 52* (12,3, 22,8) (24,2, 34,7) (IÎ 95%)

Respondenți ACQ (Procentaj de pacienți care au realizat o diferență clinică minimp importantă (MCID) față de valoarea inițială cu ACQ ≥0,5)

Procentaj Săptămâna 4 66% vs 63% 66% vs 53%

Risc relativ 1,2,72 (IÎ 95%) (0,94, 1,54) (1,35, 2,20)

Procentaj Săptămâna 12 68% vs 67% 68% vs 61%

Risc relativ 1,1,35 (IÎ 95%) (0,86, 1,42) (1,05, 1,73)

Procentaj Săptămâna 26 71% vs 74% 71% vs 67%

Risc relativ 0,92 1,21 (IÎ 95%) (0,70, 1,20) (0,93, 1,57)

Procentaj Săptămâna 52 79% vs 78% 79% vs 73%

Risc relativ 1,10 1,41 (IÎ 95%) (0,83, 1,47) (1,06, 1,86)

Rată anualizată a exacerbărilor astmului

Exacerbări moderate sau severe

AR Săptămâna 52 0,46 vs 0,54 0,46 vs 0,72

RR** Săptămâna 52 0,85 0,64 (IÎ 95%) (0,68, 1,04) (0,52, 0,78)

Exacerbări severe

AR Săptămâna 52 0,26 vs 0,33 0,26 vs 0,45

RR** Săptămâna 52 0,78 0,58 (IÎ 95%) (0,61, 1,00) (0,45, 0,73)

* Valoare medie pentru durata tratamentului.

** RR <1,00 favorizează indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazonă. 1 Doză medie de Enerzair Breezhaler: 114 mcg/46 mcg/136 mcg o dată pe zi. 2 IND/MF: indacaterol/furoat de mometazonă doză medie: 125 mcg/260 mcg o dată pe zi.

Furoat de mometazonă 136 mcg din Enerzair Breezhaler este comparabil cu furoatul de mometazonă 260 mcg din indacaterol/furoat de mometazonă. 3 SAL/FP: salmeterol/ propionat de fluticazonă doză mare: 50 mcg/500 mcg de două ori pe zi (doză conținut). 4 Concentrații minime VEMS: media a două valori VEMS măsurate la 23 ore 15 min și 23 ore 45 min după doza de seară.

Criteriu final principal (VEMS minim în săptămâna 26) și criteriu final secundar cheie (scorul ACQ-7 în săptămâna 26) au fost parte din strategia de testare de confirmare și, astfel, controlată pentru multiplicitate.

Toate celelalte criterii nu au fost parte din strategia de testare de confirmare.

RR = risc relativ, AR = rată anualizată od = o dată pe zi, bid = de două ori pe zi

Comparație între Enerzair Breezhaler și administrarea combinației deschise, concomitentă, de salmeterol/fluticazonă + tiotropium

A fost efectuat un studiu randomizat, parțial orb, controlat activ, de non-inferioritate (ARGON), care a comparat Enerzair Breezhaler 114 mcg/46 mcg/136 mcg administrat o dată pe zi (N=476) și 114 mcg/46 mcg/68 mcg administrat o dată pe zi (N=474) cu administrarea concomitentă de salmeterol/propionat de fluticazonă 50 mcg/500 mcg administrat de două ori pe zi + tiotropium 5 mcg administrat o dată pe zi (N=475) pe durata a 24 săptămâni de tratament.

Enerzair Breezhaler a demonstrat non-inferioritate față de salmeterol/fluticazonă + tiotropium, acesta fiind obiectivul primar (modificare față de valoarea inițială a scorului Chestionarului privind calitatea vieții/Asthma Quality of Life Questionnaire [AQLQ-S]), la pacienți care au prezentat anterior simptome în pofida administrării terapiei cu CSI și BADLA, cu o diferență de 0,073 (limită confidență [CL] unilaterală 97,5%: -0,027).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazonă la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în astm (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După inhalarea Enerzair Breezhaler, timpul median până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime ale indacaterolului, glicopironiului și furoatului de mometazonă a fost de aproximativ 15 minute, 5 minut, respectiv 1 oră.

Pe baza datelor in vitro, se anticipează că doza din fiecare componentă administrată în monoterapie la nivelul plămânului este similară pentru asocierea indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazonă și componentele în monoterapie. Expunerea la starea de echilibru la indacaterol, glicopironiu și furoat de mometazonă după inhalarea asocierii a fost similară expunerii sistemice după inhalarea maleatului indacaterol, glicopironiului sau furoatului de mometazonă în monoterapie.

După inhalarea asocierii, biodisponibilitatea absolută a fost estimată în jur de 45% pentru indacaterol, 40% pentru glicopironiu și sub 10% pentru furoat de mometazonă.

Concentraţiile plasmatice ale indacaterolului au crescut cu administrarea repetată, o dată pe zi.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în 12 până la 14 de zile. Rata medie de acumulare a indacaterolului, şi anume ASC, la un interval de administrare a dozelor de 24 ore, în ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat între 2,9 și 3,8 pentru dozele administrate inhalator o dată pe zi, cuprinse între 60 și 480 mcg (doza eliberată). Expunerea sistemică rezultă dintr-o combinație de absorbție pulmonară și gastrointestinală; aproximativ 75% din expunerea sistemică a provenit din absorbția pulmonară și aproximativ 25% din absorbția gastro-intestinală.

Glicopironiu

Aproximativ 90% din expunerea sistemică după inhalare se datorează absorbției pulmonare și 10% se datorează absorbției gastro-intestinale. Biodisponibilitatea absolută a glicopironiului administrat oral a fost estimată la aproximativ 5%.

Concentrațiile de furoat de mometazonă au crescut cu administrarea repetată o dată pe zi cu ajutorul inhalatorului Breezhaler. Starea de echilibru a fost atinsă după 12 zile. Raportul mediu de acumulare al furoatului de mometazonă, și anume ASC în intervalul de 24 ore de dozare, în ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat în intervalul 1,28 la 1,40 pentru dozele administrate inhalator o dată pe zi, între 68 și 136 µg ca parte a asocierii indacaterol/glicopironiu/furoat de mometazonă.

După administrarea orală de furoat de mometazonă, biodisponibilitatea sistemică orală absolută a furoatului de mometazonă a fost estimată a fi foarte redusă (<2%).

După administrarea în perfuzie intravenoasă, volumul de distribuţie (Vz) al indacaterolului a fost de 2361 până la 2557 litri, indicând o distribuţie extensivă. In vitro, legarea de proteinele umane serice şi plasmatice a fost de aproximativ 94,1 până la 95,3%, respectiv 95,1 până la 96,2%.

Glicopironiu

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie a glicopironiului la starea de echilibru (Vss) a fost de 83 litri, iar volumul de distribuţie în faza terminală (Vz) a fost de 376 litri. Volumul aparent de distribuţie în faza terminală după administrarea inhalatorie (Vz/F) a fost de 7310 litri, fapt ce reflectă eliminarea mult mai lentă după inhalare. Legarea glicopironiului de proteinele plasmatice umane in vitro a fost de 38% până la 41%, la concentraţii plasmatice cuprinse între 1 şi 10 nanograme/ml.

Aceste concentrații au fost de minimum 6 ori mai mari decât valorile maxime la starea de echilibru atinse în plasmă pentru schema de dozare 44 µg o dată pe zi.

După administrarea în perfuzie intravenoasă, Vd este de 332 litri. In vitro, legarea de proteinele pentru furoatul de mometazonă este mare, 98% până la 99% în intervalul de concentrație 5 până la 500 ng/ml.

La om, după administrarea orală de indicaterol marcat radioactiv într-un studiu ADME (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare), indacaterolul nemodificat a fost principala componentă prezentă în plasmă, reprezentând aproximativ o treime din valoarea totală a ASC a medicamentului, într-un interval de 24 de ore. Principalul metabolit plasmatic a fost un derivat hidroxilat. Alţi metaboliţi principali au fost derivaţii O-glucuronoconjugaţi fenolici ai indacaterolului şi indacaterol hidroxilat.

Alţi metaboliţi identificaţi au fost un diastereomer al derivatului hidroxilat, un N-glucuronoconjugat al indacaterolului şi derivaţi C- şi N-dealchilaţi.

Investigațiile in vitro au indicat faptul că UGT1A1 a fost singura izoformă UGT care a metabolizat indacaterolul în O-glucuronoconjugat fenolic. Au fost găsiți metaboliţii oxidativi in incubații cu

CYP1A1, CYP2D6 și CYP3A4 recombinant. Se conchide că CYP3A4 este izoenzima responsabilă predominant de hidroxilarea indacaterolului. De asemenea, investigaţiile in vitro au indicat că indacaterolul este un substrat cu afinitate mică pentru pompa de eflux a gp-P.

In vitro, izoforma UGT1A1 are o contribuţie majoră la clearance-ul metabolic al indacaterolului. Cu toate acestea, conform unui studiu clinic efectuat la populaţii cu diverse genotipuri UGT1A1, expunerea sistemică la indacaterol nu este influenţată în mod semnificativ de genotipul UGT1A1.

Glicopironiu

Studii cu privire la metabolizare efectuate in vitro au arătat căi metabolice pentru bromura de glicopironiu, comparabile între animale şi oameni. Nu au fost identificați metaboliți specific umani.

S-au observat hidroxilarea, din care rezultă o varietate de metaboliţi monohidroxilaţi şi dihidroxilaţi, şi hidroliza directă care duce la formarea derivaţilor acidului carboxilic (M9).

Investigațiile in vitro au arătat că numeroase izoenzime CYP contribuie la metabolizarea oxidativă a glicopironiului. Există probabilitatea ca hidroliza care duce la formarea M9 să fie catalizată de membri ai familiei de colinesteraze.

După inhalare, expunerea sistemică la M9 a fost, în medie, de același ordin de mărime ca expunerea la medicamentul nemetabolizat. Dat fiind că studiile in vitro nu au evidențiat metabolizare pulmonară și

M9 a avut o importanță minoră în circulație (aproximativ 4% din Cmax și ASC ale medicamentului nemetabolizat) după administrarea imtravenoasă, se presupune că M9 se formează din fracția de doză ingerată de bromură de glicopironiu inhalată prin hidroliză pre-sistemică și/sau prin metabolizarea de prim pasaj. După inhalare, ca și după administrarea intravenoasă, au fost identificate în urină numai cantități mici de M9 (și anume, ≤0,5% din doză). Au fost identificați în urina umană glucuronid și/sau conjugați de sulfat de glicopironiu, după inhalarea repetată, reprezentând aproximativ 3% din doză.

Studiile de inhibare efectuate in vitro au demonstrat că bromura de glicopironiu nu are o capacitate relevantă de inhibare a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau

CYP3A4/5, a transportorilor de eflux MDR1, MRP2 sau MXR, şi a transportorilor de absorbţie

OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 sau OCT2. Studiile de inducţie enzimatică efectuate in vitro nu au arătat o inducţie relevantă din punct de vedere clinic a bromurii de glicopironiu pentru izoenzimele citocromului P450 testate, sau pentru UGT1A1 şi transportorii MDR1 și MRP2.

Partea dintr-o doză inhalată de furoat de mometazonă care a fost ingerată și absorbită în tractul gastro-intestinal este metabolizată extensiv în multipli metaboliți. Nu există metaboliți majori detectabili în plasmă. La nivelul microzomilor hepatici la om, furoatul de mometazonă este metabolizat de CYP3A4.

În studiile clinice, cantitatea de indacaterol excretată nemodificată prin urină a fost, în general, mai mică de 2% din doza eliberată. Clearance-ul renal al indacaterolului a fost, în medie, între 0,46 şi 1,20 litri/oră. Comparativ cu clearance-ul plasmatic al indacaterolului de 18,8 până la 23,3 litri/oră, este evident că clearance-ul renal joacă un rol minor (aproximativ 2 până la 6% din clearance-ul sistemic) în eliminarea indacaterolului disponibil sistemic.

La om, într-un studiu ADME, în care indacaterolul administrat oral, eliminarea fecală a fost predominantă, comparativ cu eliminarea urinară. Indacaterolul a fost excretat prin materiile fecale, în primul rând, ca substanţă nemodificată (54% din doză) şi, într-o măsură mai mică, sub formă de metaboliţi hidroxilaţi ai indacaterolului (23% din doză). Echilibrul masei a fost complet, ≥90% din doză fiind recuperat în produșii de excreție.

Concentraţiile plasmatice ale indacaterolului au scăzut multifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu prin eliminare variind între 45,5 până la 126 ore. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică, calculat din acumularea indacaterolului după administrarea de doze repetate, a variat între 40 şi 52 ore, ceea ce este conform cu timpul observat de aproximativ 12-14 zile până la atingerea stării de echilibru.

Glicopironiu

După administrarea intravenoasă de bromură de glicopironiu marcată cu [3H], excreţia urinară medie a markerului radioactiv la 48 ore a reprezentat 85% din doză. Un rest de 5% a fost identificat în bilă.

Astfel, bilanțul masic a fost aproape complet.

Eliminarea renală a medicamentului nemetabolizat reprezintă între 60 şi 70% din totalul clearance-ului glicopironiului disponibil sistemic, în timp ce clearance-ul non-renal este cuprins între 30 şi 40%.

Clearance-ul biliar contribuie la clearance-ul non-renal, dar cea mai mare parte a clearance-ului non-renal este datorat metabolizării.

Clearance-ul renal mediu al glicopironiului a fost cuprins între 17,4 şi 24,4 litri/oră. Secreţia tubulară activă contribuie la eliminarea renală a glicopironiului. Un procent de până la 20% din doza eliberată a fost regăsit în urină, sub formă de medicament nemetabolizat.

Concentraţiile plasmatice de glicopironiu au scăzut într-un mod multifazic. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung după administrarea inhalatorie (33 până la 57 ore), comparativ cu administrarea intravenoasă (6,2 ore) şi administrarea orală (2,8 ore). Modelul de eliminare sugerează absorbţie pulmonară de durată şi/sau transfer de glicopironiu în circulaţia sistemică la şi după 24 ore de la inhalare.

După administrarea în perfuzie intravenoasă, furoat de mometazonă are un timp terminal de eliminare

T½ de aproximativ 4,5 ore. O doză administrată inhalator, marcată radioactiv, este eliminată, în principal, în fecale (74%) și, în măsură mai mică, în urină (8%).

Administrarea concomitentă de indacaterol, glicopironiu și furoat de mometazonă, pe cale inhalatorie, la starea de echilibru, nu a afectat farmacocinetica niciuneia dintre substanțele active.

O analiză farmacocinetică populațională la pacienții cu astm, după inhalarea Enerzair Breezhaler, nu a evidențiat un efect semnificativ al vârstei, sexului, masei corporale, statusului de fumător, ratei inițiale de filtrare glomerulară estimată (eRFG) și VEMS la momentul inițial asupra expunerii sistemice la glicopironiu sau furoat de mometazonă.

Efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii indacaterolului, glicopironiului și furoatului de mometazonă nu a fost evaluat în studii dedicate cu Enerzair Breezhaler. Într-o analiză de farmacocinetică populațională, rata estimată a filtrării glomerulare (eRFG) nu a fost o covariantă semnificativă din punct de vedere statistic pentru expunerea sistemică la indacaterol, glicopironiu și furoat de mometazonă după administrarea Enerzair Breezhaler la pacienții cu astm.

Datorită contribuţiei foarte mici a eliminării urinare din volumul total excretat de organism de indacaterol și furoat de mometazonă, nu au fost investigate efectele insuficienței renale asupra expunerii sistemice (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Insuficienţa renală are impact asupra expunerii sistemice la glicopironiu administrat în monoterapie. O creştere medie moderată a expunerii sistemice totale (ASCfinal) de până la 1,4 ori a fost înregistrată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi boli renale în stadiul terminal creşterea ASCfinal a fost de până la 2,2 ori. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale privind glicopironiul la pacienții cu astm după administrarea Enerzair

Breezhaler, ASC0-24h a crescut cu 27% sau a scăzut cu 19% pentru pacienții cu RFG absolută de 58, respectiv 143 ml/minut, comparativ cu un pacient cu RFG absolută de 93 ml/minut. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale privind glicopironiu la pacienţii cu BPOC şi insuficienţă renală uşoară până la moderată (rată de filtrare glomerulară estimată RFG ≥30 ml/minut și 1,73 m2), glicopironiul poate fi administrat la dozele recomandate.

Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii indacaterolului, glicopironiului și furoatului de mometazonă nu a fost evaluat la subiecții cu insuficiență hepatică după administrarea Enerzair

Breezhaler. Totuși, au fost efectuate studii cu componentele în monoterapie, indacaterol și furoat de mometazonă (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu au prezentat modificări relevante ale

Cmax sau ASC ale indacaterolului şi nici legarea de proteinele plasmatice nu a diferit între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi. Nu au fost efectuate studii la subiecți cu insuficiență hepatică severă.

Glicopironiu

Nu au fost efectuate studii clinic la pacienții cu insuficiență hepatică. Glicopironiul este eliminat, în principal, din circulația sistemică prin excreție renală. Nu se consideră că insuficiența metabolismului hepatic al glicopironiului are ca rezultat o creștere relevantă din punct de vedere clinic a expunerii sistemice.

Un studiu care a evaluat administrarea unei doze unice administrate inhalator de 400 mcg furoat de mometazonă, cu ajutorul inhalatorului de pulbere uscată, la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (n=4), moderată (n=4) și severă (n=4), a evidențiat faptul că au existat numai 1 sau 2 subiecți din fiecare grupă, cu concentrații plasmatice maxime detectabile de furoat de mometazonă (variind între 50 și 105 pcg/ml). Concentrațiile plasmatice maxime observate par să crească cu severitatea insuficienței hepatice; totuși, nivelurile detectabile (limita inferioară de cuantificare din test a fost de 50 pcg/ml).

Nu există diferenţe majore în ceea ce priveşte valoarea expunerii sistemice totale (ASC) pentru indacaterol, glicopironiu sau furoat de mometazonă între subiecţii japonezi şi cei caucazieni. Nu există date farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase. Expunerea sistemică totală (ASC) pentru glicopironiu poate fi până la de 1,8 ori mai mare la pacienții cu astm cu masa corporală mică (35 kg) și până la de 2,5 ori mai mare la pacienții cu astm și masa corporală mică (35 kg) și RFG absolută mică (45 ml/minut).

Nu au fost efectuate studii cu asocierea indacaterol, glicopironiu și furoat de mometazonă. Evaluările non-clinice pentru fiecare monoterapie și produsele de asociere indacaterol/mometazonă și indacaterol/glicopironiu sunt prezentate mai jos:

La câine, efectele asupra sistemului cardiovascular atribuite proprietăților beta2-agoniste ale indacaterolului au inclus tahicardie, aritmii și leziuni miocardice. La rozătoare, s-a observat o iritabilitate ușoară la nivelul cavităţii nazale şi laringelui.

Studiile privind genotoxicitatea nu au indicat potențial mutagen sau clastogen.

Carcinogenitatea a fost evaluată într-un studiu la șobolan, cu durata de doi ani, și un studiu la șoarece transgenic, cu durata de șase ani. Incidențele crescute ale leiomiomului ovarian benign și hiperplaziei focale a musculaturii ovariene netede la șobolan au corespuns informațiilor similare raportate pentru alți agoniști beta2-adrenergici. Nu s-au identificat dovezi ale carcinogenității la șoarece.

Toate aceste observaţii au fost înregistrate la expuneri semnificativ mai mari decât cele anticipate la om.

După administrarea subcutanată într-un studiu la iepure, reacțiile adverse ale indacaterol asupra sarcinii și dezvoltării embrio-fetale au putut fi demonstrate numai la doze de peste 500 ori mai mari decât cele care au urmat administrării inhalării zilnice de 150 µg la om (în funcție de ASC0-24 h).

Deşi indacaterolul nu a afectat capacitatea generală de reproducere în cadrul unui studiu privind fertilitatea efectuat la şobolan, s-a observat o scădere a numărului de descendente F1 gestante în studiul efectuat la şobolan în faza de peridezvoltare şi postdezvoltare, la o expunere de 14 ori mai mare decât cea obţinută la oamenii trataţi cu indacaterol. Indacaterolul nu a fost embriotoxic sau teratogen la şobolan sau iepure.

Glicopironiu

Efectele care sunt atribuite proprietăților glicopironiului de antagonist al receptorilor muscarinici au inclus creșteri ușoare până la moderate ale frecvenței cardiace la câine, opacifierea cristalinului la șobolan și modificări reversibile asociate cu secreții diminuate ale glandelor la șobolan și câine. La șobolan au fost observate iritabilitate ușoară sau modificări adaptative ale căilor respiratorii. Toate aceste date au apărut la expuneri suficient peste cele anticipate la om.

Studiile de genotoxicitate nu au evidențiat niciun potențial mutagen sau clastogen pentru glicopironiu.

Studiile de carcinogenitate la șoareci transgeni, la care medicamentul s-a administrat pe cale orală, și la șobolan, la care medicamentul s-a administrat pe cale inhalatorie, nu au adus dovezi de carcinogenitate.

Glicopironiul nu a fost teratogen la șobolan sau iepure după administrarea pe cale inhalatorie.

Glicopironiul și metaboliții săi nu au traversat în măsură semnificativă bariera placentară la femele de șoarece, iepure și câine. Datele publicate privind glicopironiul administrat la animal nu au indicat probleme de toxicitate a funcției de reproducere. La șobolan, fertilitatea și dezvoltarea prenatală și postanatală nu au fost afectate.

Toate efectele observate sunt specifice clasei glucocorticoizilor și sunt asociate efectelor farmacologice exagerate ale glucocorticoizilor.

Furoatul de mometazonă nu a evidențiat nicio activitate genotoxică într-o baterie standard de teste in vitro și in vivo.

În studiile privind carcinogenitatea la șoareci și șobolani, furoatul de mometazonă administrat pe cale inhalatorie nu a demonstrat nicio creștere semnificativă din punct de vedere statistic a incidenței tumorilor.

Similar altor glucocorticoizi, furoatul de mometazonă este teratogen la rozătoare și iepure. Efectele observate au fost hernie ombilicală, palatoschizis la șoareci și ageneza vezicii biliare, hernie ombilicală și flexarea labelor din față la iepure. De asemenea, au existat reduceri ale luării materne în greutate, efecte asupra creșterii fetale (greutate corporală fetală mai mică și/sau osificare întârziată) la șobolan, iepure și șoarece, și incidență redusă a supraviețuirii descendenților la șoarece. În studiile privind funcția de reproducere, furoatul de mometazonă administrat subcutanat la o doză de 15 µg/kg a prelungit gestația și a apărut travaliul dificil, cu o scădere a incidenței supraviețuirii și masei corporale a descendenților.

Asocierea indacaterol și glicopironiu

Informațiile obținute în timpul studiilor preclinice de siguranță privind indacaterol/glicopironiu au corespuns efectelor farmacologice cunoscute ale componentelor indacaterol sau glicopironiu în monoterapie.

Efectul asupra frecvenței cardiace pentru indacaterol/glicopironiu a fost crescut ca intensitate și durată comparativ cu modificările observate pentru fiecare component în monoterapie.

De asemenea, s-au observat scurtarea intervalelor la electrocardiografie și scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice. Indacaterol administrat numai la câine sau în asocierea indacaterol/glicopironiu a fost asociat cu o incidență similar a leziunilor miocardice.

Informațiile obținute în timpul studiilor de toxicitate privind inhalarea, cu o durată de 13 săptămâni, au fost predominant atribuite componentei furoat de mometazonă și au constituit efecte farmacologice tipice ale glucocorticoizilor. S-au observat frecvențe cardiace crescute la administrarea indacaterol la câine, după administrarea indacaterol/furoat de mometazonă sau indacaterol în monoterapie.

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Nu este cazul.

30 luni.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Corpul şi capacul inhalatorului sunt confecţionate din acrilonitril-butadien-stiren, butoanele sunt confecţionate din metacrilat de metil acrilonitril-butadien-stiren. Acele şi arcurile sunt din oţel inoxidabil.

Blister perforat din PA-Al-PVC/Al pentru eliberarea unei unităţi dozate. Fiecare blister conține 10 capsule.

Ambalaj unic care conţine 10 x 1, 30 x 1 sau 90 x 1 capsule, împreună cu 1 inhalator.

Ambalaj care conţine 30 x 1 capsule, împreună cu 1 inhalator și 1 senzor.

Ambalaje colective care conţin 150 (15 ambalaje a câte 10 x 1) capsule și 15 inhalatoare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Trebuie utilizat inhalatorul furnizat cu fiecare nouă prescripţie. Inhalatorul din fiecare ambalaj trebuie aruncat după ce au fost utilizate toate capsulele din ambalaj.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiunile de utilizare se vor citi integral înainte de a utiliza Enerzair Breezhaler.

Introducere Perforare și eliberare Inhalare cu putere Verificare dacă capsula este goală 1 2 3 Verificare

Pasul 1a: Pasul 2a: Pasul 3a: Se verifică dacă capsula

Se scoate capacul. Se perforează capsula o Se expiră complet. este goală.

singură dată. Nu se expiră în inhalator. Se deschide inhalatorul

Se ține inhalatorul în pentru a vedea dacă în poziție verticală. capsulă a rămas pulbere.

Se perforează capsula, ținând apăsat ferm și Dacă în capsulă a rămas simultan ambele butoane pulbere:

laterale. - Se închide inhalatorul.

- Se repetă pașii 3a până la 3d.

Ar trebui să se audă un zgomot atunci când capsula este perforată. Pulbere Capsulă

Se perforează capsula o rămasă goală singură dată.

Pasul 1b: Pasul 3b:

Se deschide inhalatorul. Se inhalează adânc medicamentul.

Se ține inhalatorul ca în ilustrație.

Se pune piesa bucală în gură și se strâng ferm buzele în jurul acesteia.

Step 2b: Nu se apasă butoanele

Se eliberează butoanele laterale. laterale.

Se inspiră rapid și cât de adânc se poate.

În timpul inhalării, se va auzi un sunet de învârtire.

Este posibil să se simtă gustul medicamentului în timpul inhalării.

Pasul 1c: Se scoate capsula goală.

Se scoate capsula Se aruncă capsula goală la

Se separă unul dintre deșeuri menajere.

blistere de pe blisterul Se închide inhalatorul și mare. apoi i se pune capacul.

Se desface blisterul și se scoate capsula.

Nu se împinge capsula prin folie. Pasul 3c:

Nu se înghite capsula. Pacientul își va ține respirația.

Pacientul își va ține respirația timp de până la 5 secunde.

Pasul 3d:

Se clătește cavitatea bucală.

Se clătește cavitatea bucală cu apă după administrarea fiecărei doze și se elimină din gură.

Informații importante

- Enerzair Breezhaler capsule trebuie păstrat numai în blisterul principal și scos numai

Pasul 1d: înainte de utilizare.

Se introduce capsula. - Nu se împinge capsula

Nu se pune niciodată prin folie pentru a o capsula direct în piesa scoate de pe blister.

bucală. - Nu se înghite capsula.

- Nu se utilizează Enerzair

Breezhaler capsule cu niciun alt inhalator.

- Nu se utilizează inhalatorul Enerzair

Breezhaler pentru a administra niciun alt medicament sub formă

Pasul 1e: de capsule.

Se închide inhalatorul. - Nu se pun niciodată capsulele direct în gură sau în piesa bucală a inhalatorului.

- Butoanele laterale nu se apasă de mai mult de o dată.

- Nu se suflă în piesa bucală.

- Nu se apasă butoanele laterale în timpul inhalării prin piesa bucală.

- Nu se umblă cu capsulele cu mâinile umede.

- Nu se spală niciodată inhalatorul cu apă.

Ambalajul cu inhalator Enerzair Breezhaler conține: Întrebări frecvente Curățarea inhalatorului

- Un inhalator Enerzair Breezhaler Se șterge piesa bucală în

- Unul sau mai multe carduri cu blister, fiecare De ce inhalatorul nu a interior și exterior, cu o conținând 10 capsule Enerzair Breezhaler, făcut un zgomot când am cârpă curată, uscată și fără care vor fi utilizate în inhalator. inhalat? scame pentru a îndepărta Este posibil să se fi blocat orice reziduuri de pulbere.

Camera Piesa bucală capsula în camera capsulei. Se păstrează inhalatorul capsulei Dacă se întâmplă acest uscat. Nu se spală

Capac lucru, se eliberează niciodată inhalatorul cu

Ecran

Butoane capsula, lovind ușor baza apă. laterale inhalatorului. Se inhalează

Bază Blister medicamentul din nou,

Inhalator Baza Card blister repetând pașii 3a până la inhalatorului 3d.

Eliminarea inhalatorului

Ce trebuie să fac dacă a după utilizare mai rămas pulbere în Se aruncă fiecare inhalator capsulă? după ce au fost utilizate

Este posibil să nu fi toate capsulele. Pacientul administrat suficient trebuie să întrebe medicament. Se închide farmacistul cum se aruncă inhalatorul și se repetă inhalatoarele.

pașii 3a până la 3d.

Am tușit în timpul inhalării - contează?

Acest lucru se poate întâmpla. Atâta timp cât capsula este goală, s-a administrat suficient medicament.

Am simțit bucăți mici de capsulă pe limbă - contează?

Acest lucru se poate întâmpla, fără să fie nociv.

Șansele de rupere a capsulei în bucăți mici cresc dacă aceasta este perforată de mai multe ori.

Pentru instrucţiuni de utilizare a senzorului și aplicației, a se vedea Instrucțiunile de utilizare furnizate în ambalajul senzorului și aplicației.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/20/1438/001-005

3 iulie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.