ENERZAIR BREEZHALER 114mcg / 46mcg / 136mcg inhalationspulverkapseln merkblatt medikamente

Enerzair Breezhaler 114 Mikrogramm/46 Mikrogramm/136 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur

Inhalation

Jede Kapsel enthält 150 µg Indacaterol (als Acetat), 63 µg Glycopyrroniumbromid (Ph.Eur.),entsprechend 50 µg Glycopyrronium und 160 µg Mometasonfuroat (Ph.Eur.).

Jede abgegebene Dosis (d. h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird)enthält 114 µg Indacaterol (als Acetat), 58 µg Glycopyrroniumbromid (Ph.Eur.), entsprechend 46 µg

Glycopyrronium und 136 µg Mometasonfuroat (Ph.Eur.).

Jede Kapsel enthält 25 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (Pulver zur Inhalation).

Kapseln mit grünem transparentem Oberteil und farblosem transparentem Unterteil, die ein weißes

Pulver enthalten. Das Kapselunterteil ist mit dem Produktcode 'IGM150-50-160“ in Schwarz überzwei schwarzen Balken bedruckt, das Kapseloberteil ist mit dem Produktlogo in Schwarz bedruckt,umgeben von einem schwarzen Balken.

Enerzair Breezhaler ist angezeigt als Erhaltungstherapie für die Behandlung von Asthma beierwachsenen Patienten, die mit einer Kombination aus einem langwirksamen Beta2-Agonisten undeiner hohen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids als Erhaltungstherapie nicht ausreichendkontrolliert sind und bei denen im Vorjahr eine oder mehrere Asthmaexazerbationen aufgetreten sind.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Kapsel, einmal täglich inhaliert.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich.

Die Behandlung sollte jeden Tag zur gleichen Tageszeit erfolgen. Das Arzneimittel kann zu jeder

Tageszeit angewendet werden. Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, ist sie so bald wie möglichanzuwenden. Der Patient ist jedoch anzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag anzuwenden.

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler dialysepflichtiger

Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Zur Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungliegen keine Daten vor. Daher ist es bei dieser Patientengruppe nur anzuwenden, wenn der erwartete

Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur Inhalation. Die Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.

Die Kapseln dürfen nur mit dem Inhalator angewendet werden (siehe Abschnitt 6.6), der in jeder neuverordneten Packung enthalten ist.

Der Patient ist in die sachgerechte Anwendung des Arzneimittels einzuweisen. Patienten, die keine

Verbesserung der Atmung feststellen, sollten befragt werden, ob sie das Arzneimittel schlucken,anstatt es zu inhalieren.

Die Kapseln dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung aus der Blisterpackung entnommen werden.

Der Patient ist anzuweisen, sich nach der Inhalation den Mund mit Wasser auszuspülen, ohne es zuschlucken (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Hinweise für Patienten, die einen Sensor in Verbindung mit dem Enerzair Breezhaler benutzen

Die Packung kann einen elektronischen Sensor enthalten, der an der Unterseite des Inhalatorsaufgesteckt wird.

Der Sensor und die App sind keine Voraussetzung für die Verabreichung des Arzneimittels an den

Patienten. Der Sensor und die App bestimmen oder beeinflussen in keiner Weise die Abgabe des

Arzneimittels durch den Inhalator.

Der behandelnde Arzt kann mit dem Patienten besprechen, ob die Verwendung des Sensors und der

App sinnvoll ist.

Ausführliche Anweisungen zur Verwendung des Sensors und der App sind der Gebrauchsanleitung zuentnehmen, die in der Sensorpackung enthalten und in der App abrufbar ist.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Verschlechterung der Erkrankung

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome einschließlich akuter

Bronchospasmus-Anfälle einzusetzen; hierfür ist ein kurzwirksamer Bronchodilatator erforderlich.

Eine vermehrte Anwendung von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Linderung von Symptomendeutet auf eine Verschlechterung und abnehmende Krankheitskontrolle hin und sollte Anlass zu einerärztlichen Untersuchung geben.

Der Patient soll die Behandlung nicht ohne ärztliche Aufsicht beenden, da nach dem Absetzen die

Symptome wieder auftreten können.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht abrupt zu beenden. Wenn ein

Patient die Behandlung als unwirksam empfindet, ist die Behandlung fortzusetzen und ärztlicher Rateinzuholen. Der zunehmende Einsatz von Bedarfsmedikation (Bronchodilatatoren) deutet auf eine

Verschlechterung der Grunderkrankung hin und rechtfertigt eine Neubewertung der Therapie. Eineplötzliche und fortschreitende Verschlechterung der Asthmasymptome ist potenziell lebensbedrohlich,und der Patient hat sich dringend einer medizinischen Beurteilung zu unterziehen.

Nach der Anwendung dieses Arzneimittels sind unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen(Soforttyp) beobachtet worden. Falls Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten,insbesondere Angioödeme (Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Anschwellen von Zunge,

Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag, muss die Behandlung sofort abgesetzt und eineanderweitige Behandlung eingeleitet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie auch andere Inhalationstherapien kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu paradoxen

Bronchospasmen führen, die lebensbedrohlich sein können. Sollte ein paradoxer Bronchospasmusauftreten, muss die Anwendung sofort abgesetzt und eine Alternativbehandlung eingeleitet werden.

Wie andere Arzneimittel, die beta2-adrenerge Agonisten enthalten, kann dieses Arzneimittel beimanchen Patienten das Herz-Kreislauf-System in klinisch relevanter Art beeinflussen, was sich ineinem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen zeigt. Wenn solche

Wirkungen auftreten, kann es notwendig sein, die Behandlung abzusetzen.

Bei Patienten mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (koronare Herzkrankheit, akuter Herzinfarkt,

Herzrhythmusstörungen, Hypertonie), einem Krampfleiden oder Thyreotoxikose sowie bei Patienten,die außergewöhnlich stark auf beta2-adrenerge Agonisten ansprechen, ist dieses Arzneimittel mit

Vorsicht anzuwenden.

Patienten mit instabiler ischämischer Herzerkrankung, zurückliegendem Herzinfarkt in den letzten12 Monaten, linksventrikulärer Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Klasse

III/IV, Arrhythmien, unkontrollierter Hypertonie, zerebrovaskulärer Erkrankung, zurückliegendem

Long-QT-Syndrom sowie Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen das QTc-

Intervall verlängern, wurden von den Studien des klinischen Entwicklungsprogramms von

Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat ausgeschlossen. Deshalb liegen für diese

Patientengruppen keine Daten zur Sicherheit vor.

Darüber hinaus wurde berichtet, dass beta2-adrenerge Agonisten Veränderungen des EKG-Mustersverursachen, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle, Verlängerung des QT-Intervalls oder eine

ST-Streckensenkung. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht geklärt.

Langwirksame beta2-adrenerge Agonisten (LABA) oder LABA-haltige Kombinationsarzneimittel wie

Enerzair Breezhaler sind daher mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen eine Verlängerungdes QT-Intervalls bekannt ist oder vermutet wird, oder die mit Arzneimitteln behandelt werden, diedas QT-Intervall beeinflussen.

Hypokaliämie bei Beta-Agonisten

Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine signifikante Hypokaliämiehervorrufen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verursachen kann. Der

Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei

Patienten mit schwerem Asthma kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und die

Begleitbehandlung verstärken, was die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann (siehe

Abschnitt 4.5).

In klinischen Studien zu Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat wurden in der empfohlenentherapeutischen Dosis keine klinisch bedeutsamen Fälle von Hypokaliämie beobachtet.

Die Inhalation hoher Dosen von beta2-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden kannmöglicherweise zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führen. Bei Patienten mit Diabetes sollte der

Blutzuckerspiegel nach Beginn der Behandlung engmaschiger überwacht werden.

Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Typ-I-Diabetes oder unkontrolliertem Typ-II-Diabetesnicht untersucht.

Anticholinerge Wirkungen im Zusammenhang mit Glycopyrronium

Wie andere Anticholinergika ist dieses Arzneimittel bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder

Harnverhalt nur mit Vorsicht anzuwenden.

Die Patienten sind über die Krankheitszeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukomsaufzuklären und anzuweisen, die Behandlung zu beenden und sofort ärztliche Hilfe zu suchen, sobaldeines dieser Krankheitszeichen oder Symptome auftritt.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter30 ml/min/1,73 m2), einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, ist

Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Prävention von oropharyngealen Infektionen

Um das Risiko einer oropharyngealen Candidainfektion zu verringern, ist der Patient anzuweisen,nach der Inhalation der verordneten Dosis den Mund mit Wasser zu spülen oder zu gurgeln, ohne es zuschlucken, oder sich die Zähne zu putzen.

Systemische Wirkungen von Kortikosteroiden

Inhalative Kortikosteroide können systemische Auswirkungen hervorrufen, insbesondere wenn sie inhohen Dosen über längere Zeit angewendet werden. Solche Auswirkungen sind deutlich wenigerwahrscheinlich als bei oralen Kortikosteroiden und können je nach Patient und angewendetem

Kortikosteroid-Präparat unterschiedlich ausfallen.

Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören das Cushing-Syndrom, Cushing-ähnliche

Merkmale, Nebennierenrindensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen,

Abnahme der Knochenmineraldichte, Katarakt, Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungenauf die Psyche und das Verhalten, einschließlich psychomotorische Hyperaktivität, Schlafstörungen,

Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern). Aus diesem Grund ist es wichtig, dassdie Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis titriert wird, bei der eine wirksame

Asthmakontrolle aufrechterhalten wird.

Bei der systemischen und topischen (einschließlich intranasaler, inhalativer und intraokularer)

Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomenwie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des

Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen der Sehstörung in Erwägunggezogen werden; diese können unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wiez. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR) umfassen, die nach der Anwendung systemischeroder topischer Kortikosteroide berichtet wurden.

Bei Patienten mit Lungentuberkulose oder Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionensollte dieses Arzneimittel mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit

Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat durchgeführt. Die Informationen zu potenziellen

Wechselwirkungen basieren auf dem Wechselwirkungspotenzial der Einzelwirkstoffe.

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern

Wie andere Arzneimittel, die beta2-adrenerge Agonisten enthalten, ist dieses Arzneimittel nur mit

Vorsicht gleichzeitig mit Monoaminoxidase-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva oder sonstigen

Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, anzuwenden. Jegliche Auswirkungendieser Arzneimittel auf das QT-Intervall können sonst verstärkt werden. Arzneimittel, von denenbekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, können das Risiko für ventrikuläre Arrhythmieerhöhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kaliumsenkende Behandlung

Bei gleichzeitiger kaliumsenkender Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden odernicht-kaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweisehervorgerufene Hypokaliämie verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Beta-Blocker

Beta-Blocker können die Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten abschwächen bzw. antagonisieren.

Dieses Arzneimittel sollte daher nicht gemeinsam mit beta-adrenergen Blockern angewendet werden,es sei denn, ihre Anwendung ist klinisch zwingend begründet. Sofern erforderlich, solltenkardioselektive Beta-Blocker bevorzugt werden, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwendensind.

Wechselwirkungen mit Inhibitoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein

Die Inhibition von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) hat keine Auswirkungen auf die Sicherheitvon Enerzair Breezhaler in therapeutischer Dosierung.

Die Inhibierung der Hauptkomponenten der Indacaterol-Clearance (CYP3A4 und P-gp) und der

Mometasonfuroat-Clearance (CYP3A4) erhöht die systemische Wirkstoffkonzentration von

Indacaterol bis auf das Zweifache.

Klinisch bedeutsame Interaktionen von Mometasonfuroat sind angesichts der sehr niedrigen

Plasmakonzentration bei inhalativer Anwendung als unwahrscheinlich zu betrachten. Es könnte jedochein Potenzial für eine erhöhte systemische Mometasonfuroat-Exposition entstehen, wenn gleichzeitigstarke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Cobicistat)angewendet werden.

Cimetidin oder andere Inhibitoren des organischen Kationentransports

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden bewirkte Cimetidin - ein Inhibitor des organischen

Kationentransports, der mutmaßlich an der renalen Ausscheidung von Glycopyrronium beteiligt ist -eine Erhöhung der Gesamtexposition (AUC) von Glycopyrronium um 22 % und eine Verringerungder renalen Clearance um 23 %. Dem Ausmaß dieser Veränderungen nach zu urteilen, sind beigleichzeitiger Anwendung von Glycopyrronium und Cimetidin oder anderen Inhibitoren desorganischen Kationentransports keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten.

Andere langwirksame Muskarin-Antagonisten oder langwirksame beta2-adrenerge Agonisten

Die gleichzeitige Anwendung dieses Arzneimittels mit anderen Arzneimitteln, die langwirksame

Muskarinrezeptor-Antagonisten oder langwirksame beta2-adrenerge Agonisten enthalten, ist nichtuntersucht worden und wird nicht empfohlen, da sie etwaige Nebenwirkungen verstärken könnte(siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Für die Anwendung von Enerzair Breezhaler oder von seinen Einzelkomponenten (Indacaterol,

Glycopyrronium und Mometasonfuroat) bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Datenvor, um bestimmen zu können, ob ein Risiko vorliegt.

Bei Ratten und Kaninchen wirkten Indacaterol und Glycopyrronium nach subkutaner oder inhalativer

Anwendung nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). In tierexperimentellen Reproduktionsstudien anträchtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen führte Mometasonfuroat zu vermehrten fetalen

Fehlbildungen und reduziertem fetalen Überleben und Wachstum.

Wie andere Arzneimittel, die beta2-adrenerge Agonisten enthalten, kann Indacaterol aufgrund derrelaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen.

Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete

Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Es liegen keine Informationen zum Vorliegen von Indacaterol, Glycopyrronium oder

Mometasonfuroat in der Muttermilch beim Menschen vor und darüber, welche Auswirkungen sie aufden Säugling oder die Milchbildung haben. Andere inhalative Kortikosteroide, die Mometasonfuroatähneln, werden beim Menschen in die Muttermilch abgegeben. Bei laktierenden Ratten sind

Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat in der Milch nachgewiesen worden. In der Milchlaktierender Ratten erreichte Glycopyrronium nach intravenöser Anwendung eine bis zu 10-malhöhere Konzentration als im Blut des Muttertieres.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob aufdie Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Studien zur Reproduktionstoxizität und andere tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf

Bedenken hinsichtlich der männlichen oder weiblichen Fertilität.

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die über einen Zeitraum von 52 Wochen am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren Asthma(Exazerbationen) (41,8 %), Nasopharyngitis (10,9 %), Infektionen der oberen Atemwege (5,6 %) und

Kopfschmerzen (4,2 %).

Die Nebenwirkungen (UAWs) sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgelistet(Tabelle 1). Die Angaben zur Häufigkeit der UAWs basieren auf der IRIDIUM-Studie. Innerhalb jeder

Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge ihrer Häufigkeitaufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolgeihres Schweregrades angegeben. Dabei basieren die jeweiligen Häufigkeitsangaben der einzelnen

Nebenwirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeits-kategorie

Nasopharyngitis Sehr häufig

Infektion der oberen Atemwege Häufig

Candidiasis*1 Häufig

Harnwegsinfektion*2 Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit*3 Häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperglykämie*4 Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz*5 Häufig

Augenerkrankungen Katarakt Gelegentlich

Herzerkrankungen Tachykardie*6 Häufig

Asthma (Exazerbation) Sehr häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums Schmerzen im Oropharynx*7 Häufigund Mediastinums Husten Häufig

Dysphonie Häufig

Gastroenteritis*8 Häufig

Mundtrockenheit*9 Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag*10 Gelegentlich

Unterhautzellgewebes Pruritus*11 Gelegentlich

Schmerzen des Muskel- und Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Skelettsystems*12

Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe Häufig

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Dysurie Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Fieber Häufig

Verabreichungsort

* bedeutet Zusammenfassung von Bevorzugten Bezeichnungen (Preferred Terms):

1 Orale Candidiasis, Candidose des Oropharynx.

2 Asymptomatische Bakteriurie, Bakteriurie, Zystitis, Urethritis, Harnwegsinfektion, virale Harnwegsinfektion.

3 Arzneimittelausschlag, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Ausschlag, Ausschlag mit

Juckreiz, Urtikaria.

4 Glukose im Blut erhöht, Hyperglykämie.

5 Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerz.

6 Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie.

7 Schmerzhaftes Schlucken (Odynophagie), Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx,

Rachenreizung.

8 Chronische Gastritis, Enteritis, Gastritis, Gastroenteritis, gastrointestinale Entzündung.

9 Mundtrockenheit, Halstrockenheit.

10 Arzneimittelausschlag, Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz.

11 Augenjucken, Pruritus, genitaler Pruritus.

12 Rückenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und

Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Verdacht auf Überdosierung sind allgemeine supportive Maßnahmen und eine symptomatische

Behandlung einzuleiten.

Bei einer Überdosis sind Anzeichen, Symptome und Nebenwirkungen zu erwarten, die derpharmakologischen Aktivität der einzelnen Wirkstoffe entsprechen (z. B. Tachykardie, Tremor,

Palpitationen, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, ventrikuläre Arrhythmie,metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie, erhöhter Augeninnendruck [verursacht

Schmerzen, Sehstörungen oder Rötung des Auges], Obstipation oder Schwierigkeiten bei der

Blasenentleerung, Suppression der Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-

Achse).

Die Anwendung kardioselektiver Beta-Blocker kann zur Behandlung beta2-adrenerger Wirkungen in

Erwägung gezogen werden, jedoch nur unter Aufsicht eines Arztes und mit äußerster Vorsicht, da die

Anwendung von Beta2-Blockern einen Bronchospasmus auslösen kann. In schweren Fällen sollte die

Behandlung stationär erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetikain Kombination mit Anticholinergika inkl. Dreifachkombinationen mit Corticosteroiden.

ATC-Code: R03AL12.

Dieses Arzneimittel ist eine Kombination aus Indacaterol, einem langwirksamen beta2-adrenergen

Agonisten (LABA), Glycopyrronium, einem langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten(LAMA), und Mometasonfuroat, einem inhalativen, synthetischen Kortikosteroid (ICS).

Indacaterol

Die pharmakologischen Wirkungen von beta2-adrenergen Agonisten, einschließlich Indacaterol, lassensich zumindest teilweise auf die Erhöhung der Konzentration des zyklischen3’,5’-Adenosinmonophosphats (zyklisches AMP) zurückführen, das eine Entspannung der glatten

Bronchialmuskulatur bewirkt.

Inhaliertes Indacaterol wirkt in der Lunge lokal als Bronchodilatator. Indacaterol ist ein partieller

Agonist am menschlichen beta2-adrenergen Rezeptor mit einer Wirkstärke im nanomolaren Bereich.

Im isolierten menschlichen Bronchus zeigt Indacaterol einen schnellen Wirkungseintritt und einelange Wirkdauer.

Obwohl beta2-adrenerge Rezeptoren die überwiegenden adrenergen Rezeptoren in der glatten

Muskulatur der Bronchien und beta1-adrenerge Rezeptoren die überwiegenden adrenergen Rezeptorenim menschlichen Herzen sind, gibt es auch im Herzen beta2-adrenerge Rezeptoren, die 10 % bis 50 %aller adrenergen Rezeptoren ausmachen.

Glycopyrronium

Die Wirkung von Glycopyrronium beruht darauf, dass die bronchokonstriktive Wirkung von

Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Atemwege blockiert wird, wodurch die Atemwegeerweitert werden. Glycopyrroniumbromid ist ein hochaffiner Antagonist des Muskarinrezeptors. In

Untersuchungen zur kompetitiven Bindung zeigte der Wirkstoff eine 4- bis 5-fach erhöhte Selektivitätfür den menschlichen M3- und M1-Rezeptor im Vergleich zum menschlichen M2-Rezeptor. Seine

Wirkung tritt schnell ein; dies wird durch die beobachteten kinetischen Parameter der Rezeptor-

Assoziation und -Dissoziation ebenso belegt wie durch klinische Studien zur Inhalation des

Wirkstoffs. Die lange Wirkungsdauer ist zum Teil auf die anhaltend hohe Wirkstoffkonzentration inder Lunge zurückzuführen, die sich in der verlängerten terminalen Eliminationshalbwertszeit von

Glycopyrronium nach Inhalation mit dem Inhalator im Vergleich zur Halbwertszeit nach intravenöser

Anwendung widerspiegelt (siehe Abschnitt 5.2).

Mometasonfuroat

Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinität für Glukokortikoid-

Rezeptoren und lokalen anti-inflammatorischen Eigenschaften. In vitro inhibiert Mometasonfuroat in

Leukozyten von Allergiepatienten die Freisetzung von Leukotrienen. In Zellkulturen zeigte

Mometasonfuroat eine sehr stark hemmende Wirkung in Bezug auf die Synthese und Ausschüttungvon IL-1, IL-5, IL-6 und TNF-alpha. Es ist außerdem ein starker Inhibitor der Leukotrienproduktionund der Produktion der Th2-Zytokine IL-4 und IL-5 in menschlichen, CD4-positiven, T-Zellen.

Charakteristisch für das pharmakodynamische Reaktionsprofil dieses Arzneimittels sind ein schneller

Wirkungseintritt innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung, sowie eine anhaltende Wirkung überdas gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden.

Ein weiteres Merkmal des pharmakodynamischen Reaktionsprofils ist eine Erhöhung der mittleren

Einsekundenkapazität (FEV1; forciertes exspiratorisches Volumen der ersten Sekunde) um 172 mlnach Anwendung von Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat 114 µg/46 µg/136 µg einmaltäglich im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason 50 µg/500 µg zweimal täglich.

Im Laufe der Zeit war keine Tachyphylaxie in Bezug auf den durch Enerzair Breezhaler vermittelten

Nutzen für die Lungenfunktion zu beobachten.

QTc-Intervall

Die Auswirkung dieses Arzneimittels auf das QTc-Intervall wurde nicht in einer umfassenden QT-

Studie (TQT-Studie) untersucht. Von Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaftenbekannt.

Vergleich von Enerzair Breezhaler mit LABA/ICS-Fixkombinationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei erwachsenen Patienten mitpersistierendem Asthma wurden in einer randomisierten, doppelt verblindeten Studie der Phase IIIuntersucht (IRIDIUM). Die IRIDIUM-Studie war eine 52-wöchige Studie zur Beurteilung von

Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/68 µg einmal täglich (n = 620) bzw. 114 µg/46 µg/136 µg einmaltäglich (n = 619) im Vergleich zu Indacaterol/Mometasonfuroat 125 µg/127,5 µg einmal täglich(n = 617) bzw. 125 µg/260 µg einmal täglich (n = 618). In einem dritten aktiven Kontrollarm wurdendie Teilnehmer mit Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 µg/500 µg zweimal täglich behandelt (n = 618).

Alle Teilnehmer mussten seit mindestens 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie symptomatisches

Asthma haben (ACQ-7-Score ≥1,5) und eine Erhaltungstherapie mit einem mittelhoch oder hochdosierten inhalativen synthetischen Kortikosteroid (ICS) in Kombination mit einem LABA anwenden.

Das mittlere Alter betrug 52,2 Jahre. Zum Zeitpunkt des Screenings lag bei 99,9 % der Patientenmindestens eine Exazerbation im vorausgegangenen Jahr vor. Bei Eintritt in die Studie waren die amhäufigsten angewandten Asthmatherapien eine mittlere Dosis ICS in Kombination mit einem LABA(62,6 %) oder eine hohe Dosis ICS in Kombination mit einem LABA (36,7 %).

Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit entweder von Enerzair Breezhaler114 µg/46 µg/68 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 125 µg/127,5 µg einmaltäglich oder von Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich gegenüber

Indacaterol/Mometasonfuroat 125 µg/260 µg einmal täglich im Hinblick auf die Trough-FEV1 in

Woche 26.

Unter Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich waren in Woche 26 statistischsignifikante Verbesserungen bei der Trough-FEV1 im Vergleich zu Indacaterol/Mometasonfuroat inentsprechender Dosis zu verzeichnen. Klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion(Veränderung gegenüber Studienbeginn bei der Trough-FEV1 in Woche 26, exspiratorischer

Spitzenfluss am Morgen und am Abend) waren auch im Vergleich zu Salmeterol/Fluticasonpropionat50 µg/500 µg zweimal täglich zu beobachten. Die Ergebnisse in Woche 52 deckten sich mit denen aus

Woche 26 (siehe Tabelle 2).

Alle Behandlungsgruppen zeigten klinisch bedeutsame Verbesserungen gegenüber Studienbeginnbeim ACQ-7-Score in Woche 26, jedoch bestanden keine statistisch signifikanten Unterschiedezwischen den Gruppen. Die mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn beim ACQ-7 in Woche 26(wichtigster sekundärer Endpunkt) und Woche 52 lag bei allen Behandlungsgruppen im Bereich von‑1. Die ACQ-7-Ansprechrate (definiert als Rückgang des Scores um ≥0,5) zu unterschiedlichen

Zeitpunkten ist in Tabelle 2 dargestellt.

Exazerbationen waren ein sekundärer Endpunkt (nicht Teil der konfirmatorischen Teststrategie).

Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich bewirkte eine Reduktion der jährlichen

Exazerbationsrate im Vergleich zu Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 µg/500 µg zweimal täglich und

Indacaterol/Mometasonfuroat 125 µg/260 µg einmal täglich (siehe Tabelle 2).

Die Ergebnisse zu den klinisch wichtigsten Endpunkten sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2 Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der IRIDIUM-Studie in

Woche 26 und 52

Endpunkt Zeitpunkt/ Enerzair Breezhaler1 Enerzair Breezhaler1

Dauer vs. IND/MF2 vs. SAL/FP3

Trough-FEV 4

Woche 26 65 ml 119 ml(primärer <0,001 <0,001

Behandlungsunterschied

Endpunkt) (31; 99) (85; 154)p-Wert

Woche 52 86 ml 145 ml(95 %-KI)<0,001 <0,001(51; 120) (111; 180)

Mittlerer exspiratorischer Spitzenfluss (PEF) am Morgen

Behandlungsunterschied Woche 52* 18,7 l/min 34,8 l/min(95 %-KI) (13,4; 24,1) (29,5; 40,1)

Mittlerer exspiratorischer Spitzenfluss (PEF) am Abend

Behandlungsunterschied Woche 52* 17,5 l/min 29,5 l/min(95 %-KI) (12,3; 22,8) (24,2; 34,7)

Patienten mit ACQ-Ansprechen (Anteil der Patienten, die den minimalen klinisch relevanten Unterschied[MCID] gegenüber Studienbeginn von ≥0,5 beim ACQ-Score erreichten)

Anteil Woche 4 66 % vs. 63 % 66 % vs. 53 %

Odds Ratio 1,21 1,72(95 %-KI) (0,94; 1,54) (1,35; 2,20)

Anteil Woche 12 68 % vs. 67 % 68 % vs. 61 %

Odds Ratio 1,11 1,35(95 %-KI) (0,86; 1,42) (1,05; 1,73)

Anteil Woche 26 71 % vs. 74 % 71 % vs. 67 %

Odds Ratio 0,92 1,21(95 %-KI) (0,70; 1,20) (0,93; 1,57)

Anteil Woche 52 79 % vs. 78 % 79 % vs. 73 %

Odds Ratio 1,10 1,41(95 %-KI) (0,83; 1,47) (1,06; 1,86)

Jährliche Asthma-Exazerbationsrate

Mittelschwere bis schwere Exazerbationen

AR Woche 52 0,46 vs. 0,54 0,46 vs. 0,72

RR** Woche 52 0,85 0,64(95 %-KI) (0,68; 1,04) (0,52; 0,78)

Schwere Exazerbationen

AR** Woche 52 0,26 vs. 0,33 0,26 vs. 0,45

RR Woche 52 0,78 0,58(95 %-KI) (0,61; 1,00) (0,45; 0,73)

* Mittelwert über die Behandlungsdauer

** RR <1,00 begünstigt Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat1 Enerzair Breezhaler: 114 µg/46 µg/136 µg 1 × tgl.2 IND/MF: Indacaterol/Mometasonfuroat hohe Dosis: 125 µg/260 µg 1 × tgl.

Mometasonfuroat 136 µg in Enerzair Breezhaler ist vergleichbar mit Mometasonfuroat 260 µg in

Indacaterol/Mometasonfuroat.3 SAL/FP: Salmeterol/Fluticasonpropionat; hohe Dosis: 50 µg/500 µg 2 × tgl. (verabreichte Dosis).4 Trough-FEV1: Mittelwert der zwei FEV1-Messungen 23 Stunden und 15 Minuten bzw. 23 Stunden und45 Minuten nach der letzten Abenddosis.

Der primäre Endpunkt (Trough-FEV1 in Woche 26) und der wichtigste sekundäre Endpunkt (ACQ-7-Score in

Woche 26) waren Teil der konfirmatorischenTeststrategie und wurden somit auf ihre Multiplizität hinkontrolliert. Alle anderen Endpunkte waren nicht Teil der konfirmatorischen Teststrategie.

RR = Rate-Ratio, AR = jährliche Rate1 × tgl. = einmal täglich, 2 × tgl. = zweimal täglich

Vergleich von Enerzair Breezhaler mit der Open-Label-Verabreichung von Salmeterol/Fluticason in

Kombination mit Tiotropium

Es wurde eine randomisierte, teilverblindete, aktiv behandlungskontrollierte Studie (ARGON)durchgeführt, in der Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich (n = 476) und114 µg/46 µg/68 µg einmal täglich (n = 474) über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen mit der

Verabreichung von Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 µg/500 µg zweimal täglich in Kombination mit

Tiotropium 5 µg einmal täglich (n = 475) verglichen wurde.

Enerzair Breezhaler zeigte bei zuvor unter ICS- und LABA-Therapie symptomatischen Patienten fürden primären Endpunkt (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Asthma Quality of Life

Questionnaire [AQLQ-S]) Nichtunterlegenheit gegenüber Salmeterol/Fluticason + Tiotropium, miteinem Unterschied von 0,073 (einseitige untere 97,5 % Konfidenzgrenze [CL]: -0,027).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat eine

Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehrerenpädiatrischen Altersklassen bei Asthma gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach Inhalation von Enerzair Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentrationen von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten,5 Minuten bzw. 1 Stunde.

Auf Grundlage der In-vitro-Ergebnisdaten ist zu erwarten, dass die in die Lunge abgegebenen Dosender einzelnen Wirkstoffe bei der Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat-Kombinationvergleichbar sind zur jeweiligen Monotherapie. Nach Inhalation der Kombination war die

Plasmaexposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat im Steady Statevergleichbar mit der systemischen Exposition nach Inhalation von Indacaterol, Glycopyrronium oder

Mometasonfuroat als Monotherapie.

Nach Inhalation der Kombination betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterolschätzungsweise 45 %, die von Glycopyrronium 40 % und die von Mometasonfuroat weniger als10 %.

Indacaterol

Die Indacaterol-Konzentration stieg bei wiederholter einmal täglicher Anwendung. Steady State wurdenach 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d. h. die AUCim Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmaltäglich inhalierten Dosen zwischen 60 µg und 480 µg (abgegebene Dosis) im Bereich von 2,9 bis 3,8.

Die systemische Exposition kommt teils durch pulmonale, teils durch gastrointestinale Resorptionzustande; rund 75 % der systemischen Exposition gehen auf pulmonale Resorption zurück und rund25 % auf gastrointestinale Resorption.

Glycopyrronium

Die systemische Gesamtexposition ist zu 90 % auf Resorption in der Lunge zurückzuführen und zu10 % auf gastrointestinale Resorption. Die absolute Bioverfügbarkeit von Glycopyrronium nach oraler

Anwendung wird auf rund 5 % geschätzt.

Mometasonfuroat

Die Mometasonfuroat-Konzentration stieg bei wiederholter einmal täglicher Anwendung des

Breezhaler Inhalators. Steady State wurde nach 12 Tagen erreicht. Bei einmal täglich inhalierten

Dosen zwischen 68 µg und 136 µg, als Bestandteil der Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat-

Kombination, lag das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d. h. die AUC im

Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, im Bereich von1,28 bis 1,40.

Die absolute systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat nach oraler Anwendung wurde sehrniedrig eingeschätzt (<2 %).

Indacaterol

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vz) von Indacaterol 2.361 bis 2.557 Liter,was für eine weitreichende Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteinebetrug in vitro 94,1 bis 95,3 % bzw. 95,1 bis 96,2 %.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Glycopyrronium im Steady State(Vss) 83 Liter und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 Liter. Das scheinbare

Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7.310 Liter, was dieerheblich verlangsamte Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrroniuman humanes Plasmaprotein in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 bis 10 ng/ml zwischen 38 % und41 %. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-mal so hoch wie der mittlere Plasma-Spitzenwert,der im Steady State mit einem Behandlungsschema von 44 µg einmal täglich erreicht wird.

Mometasonfuroat

Nach intravenöser Bolusgabe beträgt das Vd 332 Liter. Mometasonfuroat zeigt in vitro ein hohes Maßan Proteinbindung, 98 bis 99 % im Konzentrationsbereich von 5 bis 500 ng/ml.

Indacaterol

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Absorption,

Distribution, Metabolismus, Exkretion) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes

Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten arzneimittelbedingten AUCüber 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische

O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten.

Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.

In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform ist, die Indacaterol zumphenolischen O-Glukuronid metabolisiert. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mitrekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes

Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass

Indacaterol ein niederaffines Substrat für die Effluxpumpe P-gp ist.

In vitro ist die UGT1A1-Isoform ein wesentlicher Faktor für die metabolische Clearance von

Indacaterol. Allerdings wird, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher

UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde, die systemische Exposition von Indacaterol nicht signifikant vom

UGT1A1-Genotyp beeinflusst.

Glycopyrronium

In-vitro-Studien zur Metabolisierung zeigten übereinstimmende Stoffwechselwege für

Glycopyrroniumbromid bei Tieren und Menschen. Es wurden keine für den Menschen spezifischen

Metaboliten gefunden. Beobachtet wurde eine Hydroxylierung, die zur Bildung verschiedener mono-und dihydroxylierter Metaboliten führt, sowie eine direkte Hydrolyse, bei der ein

Carboxylsäurederivat (M9) gebildet wird.

In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass zahlreiche CYP-Isoenzyme an der oxidativen

Biotransformation von Glycopyrronium beteiligt sind. Die Hydrolyse zu M9 wird wahrscheinlichdurch Vertreter der Cholinesterase-Familie katalysiert.

Nach Inhalation war die durchschnittliche systemische Exposition gegenüber M9 in derselben

Größenordnung wie die Exposition gegenüber der Muttersubstanz. Da In-vitro-Studien nachintravenöser Gabe keine Metabolisierung in der Lunge zeigten und M9 im Kreislauf von geringer

Bedeutung ist (ca. 4 % der Cmax und AUC im Vergleich zur Muttersubstanz), ist anzunehmen, dass M9aus dem geschluckten Anteil der oral inhalierten Glycopyrroniumbromid-Dosis entsteht, durchpräsystemische Hydrolyse und/oder First-Pass-Metabolisierung. Nach Inhalation ebenso wie nachintravenöser Anwendung wurden im Urin nur minimale Mengen M9 gefunden (entsprechend rund≤0,5 % der Dosis). Glukuronid- und/oder Sulfatkonjugate von Glycopyrronium wurden nachwiederholter Inhalation im menschlichen Urin gefunden; sie entsprachen rund 3 % der Dosis.

In-vitro-Studien zur Inhibition belegten, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante

Inhibitionskapazität für CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder

CYP3A4/5, die Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Aufnahmetransporter OATP1B1,

OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 besitzt. In-vitro-Studien zur Enzyminduktion ergabenkeine Hinweise auf eine klinisch relevante Induktion der untersuchten Zytochrom-P450-Isoenzyme,

UGT1A1 und der Transporter MDR1 und MRP2 durch Glycopyrroniumbromid.

Mometasonfuroat

Der geschluckte Anteil einer inhalierten Dosis Mometasonfuroat wird im Gastrointestinaltraktresorbiert und führt nach einer umfassenden Metabolisierung zu einer Vielzahl von Abbauprodukten.

Im Plasma sind keine Hauptmetaboliten nachweisbar. Mometasonfuroat wird in menschlichen

Lebermikrosomen durch CYP3A4 metabolisiert.

Indacaterol

In klinischen Studien, bei denen Urinproben gesammelt wurden, war die Menge des unverändert überden Harn ausgeschiedenen Indacaterols generell niedriger als 2 % der Dosis. Die renale Clearance von

Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 und 1,20 Liter/Stunde. In Anbetracht dessen, dassdie Serum-Clearance von Indacaterol 18,8 bis 23,3 Liter/Stunde beträgt, spielt die renale Clearance beider Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle(etwa 2 bis 6 % der systemischen Clearance).

In einer ADME-Studie zu oral angewendetem Indacaterol beim Menschen überwog die Ausscheidungmit dem Stuhl deutlich gegenüber der mit dem Urin. Die Ausscheidung von Indacaterol mit dem Stuhlerfolgte vorwiegend als unveränderte Ursprungssubstanz (54 % der Dosis), in geringerem Maße (23 %der Dosis) in Form hydroxylierter Metaboliten. Die Massenbilanz war vollständig; ≥90 % der Dosiswurde in den Exkrementen wiedergefunden.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise, bei einerdurchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der

Akkumulation von Indacaterol nach Mehrfachdosierung errechnete effektive Halbwertszeit betrugzwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum

Erreichen des Steady States von etwa 12 bis 14 Tagen.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Anwendung von [3H]-markiertem Glycopyrroniumbromid an Menschen betrug dermittlere Anteil der in 48 Stunden mit dem Urin ausgeschiedenen Radioaktivität 85 % der Dosis.

Weitere 5 % der Dosis waren in der Gallenflüssigkeit zu finden. Damit war die Massebilanz nahezuvollständig.

Die renale Elimination der Muttersubstanz ist für rund 60 bis 70 % der Gesamtclearance dessystemisch verfügbaren Glycopyrroniums verantwortlich, auf nicht-renale Clearanceprozesse entfallenrund 30-40 %. Die Elimination über die Galle trägt zur nicht-renalen Clearance bei, es wird jedochangenommen, dass die nicht-renale Clearance zum Großteil auf der Metabolisierung basiert.

Die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium lag im Bereich von 17,4 bis 24,4 Liter/Stunde.

Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 20 % der

Dosis waren in unveränderter Form im Urin zu finden.

Der Plasmaspiegel von Glycopyrronium sinkt in mehreren Phasen. Die mittlere terminale

Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) erheblich länger als nachintravenöser (6,2 Stunden) oder oraler Gabe (2,8 Stunden). Das Eliminationsmuster deutet aufanhaltende Aufnahme aus der Lunge und/oder Transfer des Glycopyrroniums in den systemischen

Kreislauf 24 Stunden nach der Inhalation und darüber hinaus hin.

Mometasonfuroat

Nach intravenöser Bolusgabe hat Mometasonfuroat eine terminale Eliminationshalbwertszeit t½ vonetwa 4,5 Stunden. Eine radioaktiv markierte, oral inhalierte Dosis wird vorwiegend mit dem Stuhlausgeschieden (74 %) und in geringerem Umfang mit dem Urin (8 %).

Die gleichzeitige Anwendung von oral inhaliertem Indacaterol, Glycopyrronium und

Mometasonfuroat hatte unter Steady-State-Bedingungen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikeines der Wirkstoffe.

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse von Asthmapatienten nach Inhalation von

Enerzair Breezhaler ergab keine Hinweise auf eine signifikante Auswirkung von Alter, Geschlecht,

Körpergewicht, Raucherstatus, geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn und

FEV1 zu Studienbeginn auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium oder

Mometasonfuroat.

Der Einfluss von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrroniumund Mometasonfuroat ist nicht in Studien speziell zu Enerzair Breezhaler untersucht worden. In einerpopulationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse war die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate(eGFR) keine statistisch signifikante Kovariate für die systemische Exposition gegenüber Indacaterol,

Glycopyrronium und Mometasonfuroat nach Anwendung von Enerzair Breezhaler bei Patienten mit

Asthma.

Aufgrund des sehr geringen Anteils der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamteliminationvon Indacaterol und Mometasonfuroat aus dem Körper wurde keine Studie zu den Auswirkungeneiner Nierenfunktionsstörung auf deren systemische Exposition durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Nierenfunktionsstörungen wirken sich auf die systemische Exposition von Glycopyrroniumbromidaus, wenn dieses als Monotherapie angewendet wird. Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung war eine moderate mittlere Erhöhung der systemischen Gesamtexposition(AUClast) bis auf das 1,4-Fache, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler

Niereninsuffizienz bis auf das 2,2-Fache zu beobachten. In einer populationsbezogenenpharmakokinetischen Analyse von Glycopyrronium bei Asthma-Patienten nach Anwendung von

Enerzair Breezhaler stieg die AUC0-24h bei Patienten mit einer absoluten GFR von 58 ml/min im

Vergleich zu Patienten mit einer absoluten GFR von 93 ml/min um 27 %, bei einer GFR von143 ml/min nahm sie im Vergleich zur GFR von 93 ml/min um 19 % ab. Eine populationsbezogenepharmakokinetische Analyse von Glycopyrronium bei Patienten mit chronisch-obstruktiver

Lungenerkrankung mit gering- und mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) ergab, dass Glycopyrronium bei diesen Patienten in derempfohlenen Dosierung angewendet werden kann.

Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Indacaterol,

Glycopyrronium und Mometasonfuroat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nach Anwendung von

Enerzair Breezhaler sind nicht untersucht worden. Es sind jedoch Studien zu den Einzelwirkstoffen

Indacaterol und Mometasonfuroat durchgeführt worden (siehe Abschnitt 4.2).

Indacaterol

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren die Cmax- oder AUC-Wertevon Indacaterol nicht maßgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine

Unterschiede zwischen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und dengesunden Kontrollpersonen. Es wurden keine Studien mit Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Glycopyrronium

Zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Studien vor. Die Eliminationvon Glycopyrronium aus dem systemischen Kreislauf erfolgt vorwiegend durch renale Exkretion. Esist nicht anzunehmen, dass die Einschränkung der Verstoffwechselung von Glycopyrronium in der

Leber zu einem klinisch relevanten Anstieg der systemischen Wirkstoffexposition führt.

Mometasonfuroat

Eine Studie zur Beurteilung der Inhalation einer Einzeldosis 400 µg Mometasonfuroat mit einem

Pulverinhalator durch Patienten mit leichter (n = 4), mittelschwerer (n = 4) und schwerer (n = 4)

Leberfunktionsstörung ergab, dass nur jeweils 1 oder 2 Patienten pro Gruppe nachweisbare

Mometasonfuroat-Plasmaspitzenkonzentrationen erreichten (zwischen 50 und 105 pg/ml). Diebeobachteten Plasmaspitzenkonzentrationen schienen mit der Schwere der Leberfunktionsstörungzuzunehmen; jedoch war die Zahl messbarer Konzentrationen (untere Nachweisgrenze des Assays =50 pg/ml) insgesamt gering.

Hinsichtlich der systemischen Gesamtexposition (AUC) gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium und

Mometasonfuroat bestanden keine größeren Unterschiede zwischen japanischen und kaukasischen

Personen. Zu weiteren ethnischen Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Datenvor. Die systemische Gesamtexposition (AUC) für Glycopyrronium kann bei Asthmapatienten mitgeringem Körpergewicht (35 kg) bis zu 1,8-fach und bei Asthmapatienten mit geringem

Körpergewicht (35 kg) und niedriger absoluter GFR (45 ml/min) bis zu 2,5-fach höher sein.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zu der Kombination aus Indacaterol, Glycopyrroniumund Mometasonfuroat durchgeführt. In diesem Abschnitt werden die nicht-klinischen Bewertungen zuden Einzelwirkstoffen in Monotherapie und zur Kombinationstherapie mit Indacaterol/Mometasonsowie mit Indacaterol/Glycopyrronium vorgestellt.

Indacaterol

Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von

Indacaterol zurückzuführen sind, schlossen bei Hunden Tachykardie, Herzrhythmusstörungen undmyokardiale Läsionen ein. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Larynxbeobachtet.

Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Die Karzinogenität wurde in einer Zweijahresstudie an Ratten und einer Sechsmonatsstudie antransgenen Mäusen geprüft. Die erhöhte Häufigkeit benigner ovarieller Leiomyome und fokaler

Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur bei Ratten deckte sich mit ähnlichen Befunden für anderebeta2-adrenerge Agonisten. Es gab keine Hinweise auf eine Karzinogenität bei Mäusen.

Alle diese Befunde traten bei Expositionen auf, die ausreichend weit über den zu erwartendenhumantherapeutischen Expositionen lagen.

Nach subkutaner Anwendung bei Kaninchen konnten unerwünschte Wirkungen von Indacaterol in

Bezug auf die Trächtigkeit und Embryonal-/Fetalentwicklung erst ab Dosen nachgewiesen werden, diemehr als 500-mal höher waren als jene, die beim Menschen durch tägliche Inhalation von 150 µgerreicht werden (basierend auf der AUC0-24 h).

Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine

Reproduktionsfähigkeit hatte, wurde bei Ratten in einer Studie zur Prüfung der peri- und postnatalen

Entwicklung bei einer Exposition, die 14-fach höher war als bei der Behandlung von Menschen mit

Indacaterol, eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol war bei

Ratten oder Kaninchen weder embryotoxisch noch teratogen.

Glycopyrronium

Auswirkungen, die den muskarinrezeptorantagonistischen Eigenschaften von Glycopyrroniumzuzuschreiben sind, beinhalteten eine leichte bis moderate Erhöhung der Herzfrequenz bei Hunden,

Linsentrübungen bei Ratten und reversible Veränderungen im Zusammenhang mit verringerter

Drüsensekretion bei Ratten und Hunden. Leichte Reizungen oder adaptive Veränderungen der

Atemwege wurden bei Ratten beobachtet. Alle diese Befunde traten bei Expositionen auf, dieausreichend weit über der zu erwartenden humantherapeutischen Exposition lagen.

Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial von

Glycopyrronium. Karzinogenitätsstudien an transgenen Mäusen bei oraler Anwendung sowie an

Ratten bei inhalativer Anwendung ergaben keine Hinweise auf eine karzinogene Wirkung.

Glycopyrronium zeigte bei Ratten und Kaninchen nach inhalativer Anwendung keine teratogenen

Wirkungen. Glycopyrronium und seine Metaboliten passierten nicht in signifikantem Ausmaß die

Plazentaschranke bei trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden. Die publizierten Daten zu

Glycopyrronium bei Tieren lassen keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität erkennen. Fertilitätsowie prä- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

Mometasonfuroat

Alle beobachteten Wirkungen sind typisch für die Wirkstoffklasse der Glukokortikoide und stehen im

Zusammenhang mit übermäßigen pharmakologischen Effekten von Glukokortikoiden.

In einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte Mometasonfuroat keine genotoxische

Aktivität.

In Studien zum kanzerogenen Potenzial bei Mäusen und Ratten zeigte sich für inhaliertes

Mometasonfuroat keine statistisch signifikante Zunahme der Tumorhäufigkeit.

Wie andere Glukokortikoide wirkt Mometasonfuroat bei Nagetieren und Kaninchen teratogen. Als

Effekte wurden Umbilikalhernien bei Ratten, Gaumenspalten bei Mäusen sowie Agenesie der

Gallenblase, Umbilikalhernien und Flexion der Vorderläufe bei Kaninchen beobachtet. Außerdemkam es bei Ratten, Kaninchen und Mäusen zu verringerter maternaler Gewichtszunahme,

Auswirkungen auf das fetale Wachstum (niedrigeres Körpergewicht und/oder verzögerte Ossifikationdes Fetus) und bei Mäusen zu geringeren Überlebensraten der Nachkommen. In Studien zur

Reproduktionsfunktion traten nach subkutaner Anwendung von 15 µg/kg Mometasonfuroat längere

Tragezeiten und schwierige Geburten mit einer Reduktion der Überlebensraten und des

Körpergewichts der Nachkommen auf.

Kombination aus Indacaterol und Glycopyrronium

Die Ergebnisse der präklinischen Sicherheitsstudien zu Indacaterol/Glycopyrronium deckten sich mitden bekannten pharmakologischen Wirkungen der Komponenten Indacaterol und Glycopyrronium in

Ausmaß und Dauer der Wirkung von Indacaterol/Glycopyrronium auf die Herzfrequenz stiegen im

Vergleich zu den für die einzelnen Bestandteile beobachteten Veränderungen an.

Eine Verkürzung der elektrokardiographischen Intervalle und ein Abfall des systolischen unddiastolischen Blutdrucks waren ebenfalls zu beobachten. Die Anwendung von Indacaterol allein oderin der Kombination aus Indacaterol und Glycopyrronium war bei Hunden mit myokardialen Läsionenin ähnlicher Inzidenz assoziiert.

Kombination aus Indacaterol und Mometasonfuroat

Die Ergebnisse der 13-wöchigen Studien zur inhalativen Toxizität standen vorwiegend mit der

Mometasonfuroat-Komponente in Zusammenhang; es handelte sich um typische pharmakologische

Wirkungen von Glukokortikoiden. Bei Hunden zeigte sich eine Erhöhung der Herzfrequenz im

Zusammenhang mit Indacaterol nach Verabreichung von Indacaterol/Mometasonfuroat oder

Indacaterol allein.

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hypromellose

Nicht zutreffend.

30 Monate.

Nicht über 30º lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Inhalatorgehäuse und Schutzkappe bestehen aus Acrylnitril-Butadien-Styrol und die Drucktastenbestehen aus Methylmethacrylat-Acrylnitril-Butadien-Styrol. Nadeln und Federn bestehen aus

Edelstahl.

PA/Al/PVC//Al-perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen. Jede Blisterpackung enthält10 Hartkapseln.

Einzelpackungen mit 10 x 1, 30 x 1 oder 90 x 1 Hartkapsel und 1 Inhalator.

Packungen mit 30 x 1 Hartkapsel, mit 1 Inhalator und 1 Sensor.

Mehrfachpackungen mit 150 (15 Packungen mit 10 x 1) Hartkapseln und 15 Inhalatoren.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Mit Anbruch jeder neuen Packung ist der darin enthaltene Inhalator zu verwenden. Der Inhalator der

Packung ist zu entsorgen, nachdem alle Kapseln in der Packung aufgebraucht sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Anleitung zur Handhabung und Anwendung

Bitte lesen Sie die Anleitung zur Anwendung vollständig durch, bevor Sie den Enerzair Breezhalerverwenden.

Einlegen Durchstechen und Tief inhalieren Kontrolle, ob dieloslassen Kapsel entleert ist1 2 3

Kontrolle

Schritt 1a: Schritt 2a: Schritt 3a: Kontrollieren Sie, ob

Ziehen Sie die Durchstechen Sie die Atmen Sie vollständig die Kapsel entleert ist.

Schutzkappe ab. Kapsel einmal. aus. Öffnen Sie den

Halten Sie den Inhalator Blasen Sie nicht in den Inhalator, um zu sehen,aufrecht. Inhalator. ob noch Pulver in der

Durchstechen Sie die Kapsel verblieben ist.

Kapsel, indem Sie beide

Seitentasten gleichzeitig Wenn Pulver in derfest drücken. Kapsel verblieben ist:

- Schließen Sie den

Inhalator.

- Wiederholen Sie die

Schritte 3a bis 3d.

Wenn die Kapseldurchstochen wird,sollten Sie ein Klicken Pulver Entleerthören. verblieben

Durchstechen Sie die

Kapsel nur einmal.

Schritt 1b: Schritt 3b:

Öffnen Sie den Inhalieren Sie das

Inhalator. Arzneimittel tief.

Halten Sie den Inhalatorwie im Bild gezeigt.

Nehmen Sie das

Mundstück in den Mundund schließen Sie die

Schritt 2b: Lippen fest darum.

Lassen Sie die Drücken Sie nicht auf die

Seitentasten los. Seitentasten.

Atmen Sie rasch und so tiefwie Sie können ein.

Während der Inhalationwerden Sie einschwirrendes Geräuschhören.

Sie werden das

Arzneimittelmöglicherweise bei der

Inhalation schmecken.

Schritt 1c: Entfernen Sie die

Entnehmen Sie die entleerte Kapsel.

Kapsel. Entsorgen Sie die

Trennen Sie eine entleerte Kapsel in den

Blisterzelle von der Haushaltsabfall.

Blisterpackung ab. Schließen Sie den

Öffnen Sie die Blisterzelle Inhalator und setzen Siedurch Abziehen der Folie die Schutzkappe wieder

Schritt 3c:

und entnehmen Sie die auf.

Halten Sie den Atem an.

Kapsel.

Halten Sie Ihren Atem bis

Drücken Sie die Kapselzu 5 Sekunden an.

nicht durch die Folie.

Sie dürfen die Kapselnicht schlucken.

Schritt 3d:

Spülen Sie den Mund aus.

Spülen Sie sich nach jeder

Dosis den Mund mit

Wasser aus und spucken

Sie das Wasser aus.

Wichtige

Informationen

- Enerzair Breezhaler

Kapseln müssenimmer in der

Schritt 1d:

aufbewahrt und dürfen

Legen Sie die Kapsel ein.

erst unmittelbar vor

Legen Sie niemals eineder Anwendung

Kapsel direkt in dasentnommen werden.

Mundstück.

- Drücken Sie die

Kapsel nicht durch die

Folie, um sie aus der

Blisterzelle zuentnehmen.

- Sie dürfen die Kapselnicht schlucken.

- Verwenden Sie die

Schritt 1e: Enerzair Breezhaler

Schließen Sie den Kapseln nicht mit

Inhalator. einem anderen

Inhalator.

- Verwenden Sie den

Enerzair Breezhaler

Inhalator nichtzusammen mitanderen Arzneimittel-

Kapseln.

- Stecken Sie die Kapselniemals in Ihren Mundoder in das Mundstückdes Inhalators.

- Drücken Sie die

Seitentasten nicht öfterals einmal.

- Blasen Sie nicht in das

Mundstück.

- Drücken Sie nicht aufdie Seitentasten,während Sie durch das

Mundstück inhalieren.

- Fassen Sie die Kapselnnicht mit nassen

Händen an.

- Spülen Sie Ihren

Inhalator niemals mit

Wasser.

Ihre Enerzair Breezhaler-Inhalator Packung enthält: Häufig gestellte Fragen Reinigung des Inhalators

- Einen Enerzair Breezhaler Inhalator Wischen Sie das

- Eine oder mehrere Blisterpackungen mit Warum hat der Mundstück innen undjeweils 10 Enerzair Breezhaler Kapseln, die Inhalator beim Einatmen außen mit einem sauberen,zusammen mit dem Inhalator angewendet kein Geräusch gemacht? trockenen, fusselfreienwerden Die Kapsel ist Tuch ab, um Pulverreste zumöglicherweise im entfernen. Halten Sie den

Mundstück Kapselfach eingeklemmt. Inhalator trocken. Spülen

Kapselfach

Wenn dies der Fall ist, Sie Ihren Inhalator niemals

Schutzkappeklopfen Sie leicht an das mit Wasser.

Filter

Seitentasten Basisteil des Inhalators,um die Kapsel vorsichtig

Basisteil Blisterzellezu lösen. Inhalieren Sie

Inhalator Inhalator- Blisterpackung das Arzneimittel nochmalsdurch Wiederholung der Entsorgung des

Basisteil

Schritte 3a bis 3d. Inhalators nach

Gebrauch

Was soll ich tun, wenn Jeder Inhalator sollte nachnoch Pulver in der Anwendung aller Kapseln

Kapsel verblieben ist? entsorgt werden. Fragen

Sie haben nicht genug Sie Ihren Apotheker, wie

Ihres Arzneimittels Sie nicht mehr benötigteerhalten. Schließen Sie den Arzneimittel und

Inhalator und wiederholen Inhalatoren entsorgen

Sie die Schritte 3a bis 3d. können.

Ich habe nach dem

Einatmen gehustet -spielt das eine Rolle?

Dies kann passieren.

Solange die Kapsel leer ist,haben Sie genug von

Ihrem Arzneimittelerhalten.

Ich habe kleine Stückeder Kapsel auf meiner

Zunge gefühlt - spielt daseine Rolle?

Das kann passieren. Es istnicht schädlich. Die

Wahrscheinlichkeit, dassdie Kapsel in kleine Stückezerbricht, wird erhöht,wenn die Kapsel mehr alseinmal durchstochen wird.

Eine ausführliche Anleitung zur Verwendung des Sensors und der App sind der Gebrauchsanleitungzu entnehmen, die in der Sensorpackung enthalten und in der App abrufbar ist.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/20/1438/001-005

ZULASSUNG03. Juli 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.