ENALAPRIL SLAVIA 20mg comprimate prospect medicament

Enalapril Slavia 5 mg comprimate

Enalapril Slavia 10 mg comprimate

Enalapril Slavia 20 mg comprimate

Enalapril Slavia 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 67,865 mg.

Enalapril Slavia 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 135,73 mg.

Enalapril Slavia 20 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 271,46 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Enalapril Slavia 5 mg comprimate

Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 6 mm.

Enalapril Slavia 10 mg comprimate

Comprimate rotunde, , de culoare albă sau aproape albă, cu suprafețe biconvexe, cu aspect uniform, structură compatctă și omogenă, marginiintacte, cu diametrul de 7 mm, ștanțate cu 10 pe una dintre fețe.

Enalapril Slavia 20 mg comprimate

Comprimate rotunde, , de culoare albă sau aproape albă, cu suprafețe biconvexe, cu aspect uniform, structură compactă și omogenă, cu margini intacte, cu diametrul de 9 mm, ștanțate cu 20 pe una din fețe.

- tratamentul hipertensiunii arteriale;

- tratamentul insuficienței cardiace simptomatice;

- profilaxia insuficienței cardiace simptomatice la pacienții cu disfuncție ventriculară stângă asimptomatică (fracția de ejecție ≤ 35%).

(Vezi pct. 5.1.).

Absorbția comprimatelor de Enalapril Slavia nu este afectată de alimente.

Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi punctul. 4.4) şi de răspunsul terapeutic.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte utilizarea Enalapril Slavia la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (vezi punctele. 4.4, 5.1 și pct. 5.2).

Doza iniţială este 5 mg până la maximum 20 mg, în funcţie de gradul hipertensiunii arteriale şi de starea clinică a pacientului (vezi mai jos). Enalapril Slavia se administrează zilnic, în priză unică. În hipertensiune arterială uşoară, doza iniţială recomandată este 5-10 mg. Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (de exemplu în cazul: hipertensiunii arteriale renovasculare, depleţiei de sare şi/sau volemică, decompensării cardiace sau hipertensiunii arteriale severe) pot prezenta scăderea marcată a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La aceşti pacienţi se recomandă o doză iniţială maximă de 5 mg, iar tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală.

Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi creşterea riscului de producere a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril. La aceşti pacienţi se recomandată administrarea unei doze iniţiale maxime de 5 mg. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu Enalapril Slavia.

Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate.

Doza uzuală de întreţinere este 20 mg pe zi. Doza maximă de întreţinere este 40 mg pe zi.

Insuficienţă cardiacă/Disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică

În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, Enalapril Slavia se utilizează în asociere cu diuretice şi, atunci când este indicat, cu digitalice sau beta-blocante. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică doza iniţială de enalapril este 2,5 mg şi trebuie administrată sub supraveghere medicală atentă, pentru a observa răspunsul la tratament al tensiunii arteriale. În absenţa sau după tratamentul eficace al hipotensiunii arteriale determinate de iniţierea tratamentului, doza trebuie crescută treptat până la doza de întreţinere uzuală de 20 mg, administrată în doză unică sau divizată în 2 prize, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Se recomandă creşterea treptată a dozei într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni. Doza zilnică maximă este de 40 mg, divizată în 2 prize.

Tabelul 1: Recomandări referitoare la creşterea treptată a dozei de Enalapril Slavia la pacienţii cu insuficienţă cardiacă/disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică

Săptămâna Doza (mg/zi)

Zilele 1 - 3: 2,5 mg pe zi* în doză unică

Săptămâna 1

Zilele 4 - 7: 5 mg pe zi divizată în 2 prize

Săptămâna 2 10 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize

Săptămânile 3 şi 4 20 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize

*Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează diuretice (vezi pct. 4.4).

Presiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate atent, atât înainte cât şi după iniţierea tratamentului cu Enalapril Slavia (vezi pct. 4.4), deoarece s-au raportat hipotensiune arterială şi, mai rar, insuficienţă renală consecutive. La pacienţii trataţi cu diuretice, doza de diuretic trebuie redusă, pe cât posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu Enalapril Slavia. Apariţia hipotensiunii arteriale, consecutivă iniţierii tratamentului cu Enalapril Slavia nu presupune reapariţia hipotensiunii arteriale în timpul terapiei cronice cu Enalapril Slavia şi nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. De asemenea, trebuie monitorizate potasemia şi funcţia renală.

Utilizarea la pacienți cu insuficienţa renală

În general, se recomandă prelungirea intervalului dintre doze şi/sau administrarea unor doze mai mici de enalapril.

Tabelul 2: Doze în insuficiența renală

Clearance-ul creatininei (ClCr) Doza iniţială [ml/min] [mg/zi] 30<ClCr<80 ml/min 5-10 mg 10<ClCr≤30 ml/min 2,5 mg

Cl ≤10 ml/min 2,5 mg în zilele în care se efectuează şedinţe de dializă*)

Cr

*) Vezi punctul. 4.4 - Pacienţi hemodializaţi.

Enalaprilatul poate fi eliminat prin hemodializă. În zilele în care nu se efectuează şedinţe de dializă, doza de enalapril trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic.

Enalapril Slavia nu se administrează la nou-născuţi şi la copii sau adolescenţi cu rata filtrării glomerulare <30 ml/min/1,73 m2, deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe speciale de pacienţi.

La vârstnici, doza trebuie ajustată conform funcţiei renale (vezi punctul. 4.4 - Insuficienţă renală).

La pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza trebuie individualizată în funcţie de caracteristicile pacientului şi răspunsul terapeutic. La pacienţii cu greutate de 20 până la 50 kg, doza iniţială recomandată este 2,5 mg enalapril, iar la pacienţii cu greutate peste 50 kg doza iniţială recomandată este 5 mg enalapril. Enalapril Slavia se administrează zilnic, în priză unică. Doza trebuie ajustată în funcţie de necesarul pacientului, până la maximum 20 mg pe zi la pacienţii cu greutate de 20 până la 50 kg şi de maximum 40 mg enalapril la pacienţii cu greutate peste 50 kg (vezi punctul. 4.4).

Enalapril Slavia comprimate se administrează doar oral.

Deoarece doza de 2,5 mg nu poate fi obţinută dintr-un comprimat de Enalapril Slavia 5 mg, trebuie utilizat un alt comprimat de enalapril existent pe piaţă pentru a obţine această doză.

- hipersensibilitate la maleatul de enalapril, la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1;

- antecedente de angioedem asociate cu administrarea tratamentului cu un IECA;

- angioedem ereditar sau idiopatic;

- al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);

- administrarea anterior începerii tratamentului sau concomitentă a Enalapril Slavia cu sacubitril/valsartan (risc crescut de angioedem). De asemenea, administrarea concomitentă cu următoarele medicamente poate crește șansele de apariție a angioedemului: racecadotril (pentru tratarea diareei), medicamente utilizate pentru a preveni respingerea transplantului de organ și pentru cancer (de exemplu: temsirolimus, sirolimus, everolimus) sau vildagliptin (pentru tratamentul diabetului zaharat);

- administrarea concomitentă a Enalapril Slavia cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi punctele. 4.5 și pct. 5.1).

Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii hipertensivi trataţi cu enalapril, dacă aceştia prezintă hipovolemie (de exemplu: după tratament diuretic, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături) (vezi punctele 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s-a raportat apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la pacienţii cu insuficienţă cardiacă în stadiu avansat şi este determinată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, de hiponatremie sau de insuficienţa renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi este necesară urmărirea atentă a acestora ori de câte ori doza de enalapril şi/sau de diuretic este ajustată. Se recomandă supravegherea atentă şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau boli cerebrovasculare la care o scădere accentuată a presiunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, se administrează soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu constituie contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, de obicei, fără dificultate, după ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea hipovolemiei.

La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care prezintă tensiune arterială normală sau mică, enalaprilul poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este previzibil şi, de obicei, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a tratamentului cu enalapril.

Stenoză de valvă aortică sau mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică

Similar tuturor vasodilatatoarelor, IECA trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu stenoză mitrală sau aortică şi trebuie evitate în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică semnificativă.

În caz de afectare a funcţiei renale (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) doza iniţială de enalapril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul plasmatic al creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior, în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi, trebuie monitorizate de rutină potasemia şi concentraţia plasmatică a creatininei.

S-a raportat apariţia insuficienţei renale asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză de arteră renală.

Insuficienţa renală asociată tratamentului cu enalapril este, de obicei, reversibilă dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător.

La unii pacienţi cu hipertensiune arterială fără afectare renală preexistentă, administrarea enalaprilului concomitent cu un diuretic, a determinat creşterea uremiei şi a creatininemiei. La aceşti pacienţi poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În acest caz, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală preexistentă (vezi pct. 4.4 - Hipertensiune arterială renovasculară).

Pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional trataţi cu IECA, prezintă risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale şi insuficienţă renală consecutivă. Pierderea funcţiei renale poate fi însoţită numai de modificări uşoare ale creatininemiei.

La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici, creşterea treptată a dozelor şi monitorizarea funcţiei renale.

Nu există date referitoare la administrarea enalaprilului la pacienţi cu transplant renal recent. Ca urmare, nu se recomandă administrarea enalaprilului la aceşti pacienţi.

Administrarea IECA a fost asociată, rar, cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter colestatic sau hepatită şi poate evolua spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul etiologic al acestui sindrom nu este pe deplin înţeles. La pacienţii trataţi cu IECA care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie întrerupt tratamentul cu IECA şi trebuie să se iniţieze monitorizarea medicală corespunzătoare.

La pacienţii trataţi cu IECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală fără afecţiuni asociate, administrarea de IECA determină, rar, neutropenie. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu boli de colagen cu afectare vasculară, tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestor factori care pot determina complicaţii, în special în caz de insuficienţă renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă enalaprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al infecţiei.

La pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv enalapril, s-au raportat cazuri de angioedem al feţei, al extremităţilor, al buzelor, al limbii, al glotei şi/sau al laringelui. Angioedemul poate să apară oricând pe durata tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu enalapril trebuie întrerupt imediat şi, înainte de externarea pacientului, trebuie asigurată monitorizarea corespunzătoare până la remiterea simptomelor. Chiar şi în situaţia în care edemul este localizat numai la nivelul limbii, fără afectare respiratorie, pacienţii trebuie supravegheaţi o perioadă mai lungă de timp, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient.

Foarte rar s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului însoţit de edem laringian sau edem la nivelul limbii. Pacienţii cu angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, în special cei cu intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii, prezintă risc de producere a obstrucţiei căilor respiratorii. La aceştia, trebuie instituit prompt tratamentul adecvat care poate include administrarea subcutanată a 0,3 ml până la 0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000 şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

S-a raportat faptul că pacienţii de rasă neagră trataţi cu IECA prezintă o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu pacienţii de alte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu tratamentul cu IECA pot prezenta risc crescut de apariţie a angioedemului atunci când li se administrează medicamente din clasa IECA (vezi şi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă a IECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de enalapril. Tratamentul cu enalapril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi punctele 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a IECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai factorului țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR - mammalian target of rapamycin) (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu:

umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient la care se administrează deja un IECA.

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării faţă de hymenoptere

Pacienţii trataţi cu IECA în timpul desensibilizării faţă de veninul de hymenoptere au prezentat, rar, reacţii anafilactice care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi prevenite prin întreruperea temporară a administrării IECA înaintea fiecărei desensibilizări.

Reacţii anafilactice în timpul aferezei LDL

Pacienţii trataţi cu IECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor de densitate joasă (LDL) au prezentat, rar, reacţii anafilactice care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi prevenite prin întreruperea temporară a administrării IECA înaintea fiecărei şedinţe de afereză.

Au fost raportate reacţii anafilactice la pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane cu flux crescut (de exemplu: AN69®) trataţi concomitent cu un IECA. La aceşti pacienţi se recomandă utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de antihipertensive.

Pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, care încep tratamentul cu

IECA, ar trebui să li se spună să își monitorizeze cu atenție glicemia pentru a depista eventualele hipoglicemii, în special în timpul primei luni de tratament concomitent (vezi pct. 4.5).

Există dovezi care atestă că administrarea concomitentă a IECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a IECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi punctele 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a valorilor electroliţilor şi a tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II, nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

În timpul administrării IECA s-a raportat tuse. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. În cadrul diagnosticului diferenţial al tusei trebuie avută în vedere şi tusea determinată de IECA.

La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul administrării anestezicelor care determină hipotensiune arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II, secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este determinată prin acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

Potasiu seric (hiperkaliemie)

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol, alte medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu:

heparină) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează IECA și să li se monitorizeze nivelul de potasiu și funcția renală serică (vezi pct. 4.5).

În general, nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului şi a enalaprilului (vezi pct. 4.5).

Enalapril Slavia conţine lactoză. Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Există o experienţă limitată în eficacitatea şi siguranţa la copiii hipertensivi cu vârsta peste 6 ani, dar nicio experiență în alte indicații. Datele de farmacocinetică sunt limitate la copii cu vârsta de peste 2 luni (vezi și pct. 4.2, 5.1 și pct. 5.2). Nu se recomandă administrarea Enalapril Slavia la copii şi adolescenţi în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială.

Enalaprilul nu se administrează la nou-născuţi sau la copii care au rata filtrării glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2, (vezi pct. 4.2), deoarece nu există date disponibile.

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care, continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi punctele 4.3 şi 4.6).

Utilizarea Enalapril Slavia nu este recomandată în timpul alăptării (vezi punctele 4.6 și pct. 5.2)

Diferenţe de rasă

Similar altor medicamente din clasa IECA, enalaprilul pare a fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la rasa neagră, comparativ cu alte rase, probabil datorită prevalenţei crescute a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei neagre.

Datele provenite din studiile clinice au demonstrat că blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a IECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi punctele pct. 4.3, 4.5 și pct. 5.1).

Diuretice care economisesc potasiu,suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare cu conţinut de potasiu

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu lisinopril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când lisinoprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea lisinoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric.

În timpul utilizării concomitente a IECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)

Utilizarea anterioară de doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de apariţie a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Simptomele consecutive hipotensiunii arteriale pot fi diminuate prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea aportului hidric sau de sare, sau prin iniţierea tratamentului cu doză mică de enalapril.

Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului.

Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult tensiunea arterială.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi efecte toxice consecutive. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi, consecutiv, riscul apariţiei efectelor toxice determinate de administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a litiului.

Nu se recomandă utilizarea enalaprilului în asociere cu litiu, decât dacă este necesar. În acest caz, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a litiului (vezi pct. 4.4).

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice/narcotice

Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai ECA a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2)

AINS inclusiv inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei-2 (inhibitori ai COX-2) pot diminua efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Prin urmare, efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II sau al inhibitorilor ECA poate fi diminuat de AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2.

Administrarea concomitentă a AINS (inclusiv inhibitori COX-2 selectivi) şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi poate determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renale, cum sunt vârstnicii şi pacienţii dehidrataţi, inclusiv cei care utilizează tratament diuretic. Prin urmare, această combinaţie trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu funcţia renală afectată. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi periodic după aceea.

Săruri de aur

La pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril şi săruri de aur cu administrare injectabilă (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate, rar, reacţii vasomotorii nitritoide (simptomele incluzând eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială).

Inhibitorii selectivi al ţintei rapamicinei la mamifere (mTOR)

Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR (de exemplu:

temsirolimus, sirolimus, everolimus) pot prezenta un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Inhibitori de neprilzină

Administrarea concomitentă a IECA cu inhibitori ai neprilzinei (de exemplu: sacubitril, racecadotril) poate duce la creșterea riscului de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4). Din acest motiv, administrarea concomitentă a enalaprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie început mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de enalapril. De asemenea, tratamentul cu enalapril nu trebuie început mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi punctele 4.3 și 4.4).

Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.

Medicamente antidiabetice

Studiile epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă a IECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) pot determina creşterea efectului hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei. Acest efect pare a fi prezent cu probabilitate mai mare în timpul primelor săptămâni de tratament asociat, la pacienţii cu funcţia renală afectată (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.

Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante

Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze utilizate în cardiologie), trombolitice şi beta-blocante.

Studiile de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.

Utilizarea de inhibitori ai ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea de inhibitori ai ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi punctele 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei în primul trimestru de sarcină, nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă mama prezintă oligohidraminoză, aceasta poate duce, probabil, la scăderea funcției renale a fătului, la contracturi ale membrelor, deformații craniofaciale și dezvoltare hiploplastică la nivelul plămânilor.

Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi punctele 4.3 și pct. 4.4).

Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi, aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea enalaprilului în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni de după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică.

În cazul sugarilor mai mari, utilizarea enalaprilului de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă, iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse.

La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a vertijului şi a oboselii. Pacienții trebuie informați cu privire la posibilitatea apariției acestor reacții.

Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii

Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru enalapril în studii clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă:

Tabelul 3. Reacțiile adverse pentru enalapril

Aparate,

Foarte Mai puţin Foarte Cu frecvenţă sisteme şi Frecvente Rare frecvente frecvente rare necunoscută organe

Neutropenie, scăderea concentraţiei plasmatice de hemoglobină,

Anemie scăderea

Tulburări (incluzând hematocritului, hematologice şi anemie trombocitopenie, limfatice aplastică şi agranulocitoză, hemolitică) supresie medulară, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune

Sindrom de secreţie

Tulburări inadecvată de endocrine hormon antidiuretic (SIHAD)

Tulburări

Hipoglicemie metabolice şi de (vezi pct. 4.4) nutriţie

Confuzie, Vise anormale,

Tulburări Depresie nervozitate, tulburări ale psihice insomnie somnului

Tulburări ale Cefalee, Somnolenţă, sistemului Ameţeli sincopă, parestezii, nervos modificări vertij ale percepţiei gustului

Tulburări Vedere oculare înceţoşată

Tulburări acustice şi Tinitus vestibulare

Palpitaţii, infarct miocardic sau accident

Dureri vascular toracice, cerebral*,

Tulburări tulburări de posibil cardiace ritm, angină datorat pectorală, hipotensiunii tahicardie arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Hipotensiune

Înroşirea arterială feţei,

Tulburări (incluzând Fenomen hipotensiune vasculare hipotensiune Raynaud arterială arterială ortostatică ortostatică)

Rinoree,

Infiltrate

Tulburări dureri pulmonare, rinită, respiratorii, faringiene şi

Tuse Dispnee alveolită alergică/ toracice şi răguşeală, pneumonie mediastinale bronhospasmeozinofilică /astm bronşic

Ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie,

Diaree, Stomatită/

Tulburări constipaţie, Angioedem

Greaţă dureri ulceraţii aftoase, gastrointestinale anorexie, intestinal abdominale glosită iritaţie gastrică, xerostomie, ulcer peptic

Insuficienţă hepatică, hepatită fie hepatocelulară,

Tulburări fie colestatică, hepatobiliare care poate evolua cu necroză hepatică, colestază (inclusiv icter)

Afecţiuni Erupţii Diaforeză, Eritem polimorf, S-a raportat un cutanate şi ale cutanate prurit, sindrom Stevens- sindrom care ţesutului tranzitorii, urticarie, Johnson, poate include subcutanat hipersensibili alopecie dermatită câteva sau toate tate/ exfoliativă, reacţiile angioedem: necroliză adverse au fost epidermică următoare:

raportate toxică, pemfigus, febră, serozită, cazuri de eritrodermie vasculită, angioedem al mialgii/ feţei, miozită, extremităţilor artralgii/ artrită, , buzelor, prezenţa limbii, glotei anticorpilor şi/sau antinucleari, laringelui VSH crescut, (vezi pct. 4.4) eozinofilie şi leucocitoză.

Pot să apară erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări d ermatologice.

Tulburări musculo-scheletice, ale Crampe ţesutului musculare conjunctiv şi osoase

Afectare a funcţiei

Tulburări renale, renale şi ale Oligurie insuficienţă căilor urinare renală, proteinurie

Tulburări ale aparatului Impotenţă Ginecomastie genital şi ale sânului

Tulburări

Stare generale şi la

Astenie Fatigabilitate generală de nivelul locului rău, febră de administrare

Hiperpotase Creştere a mie, creştere valorilor serice

Creştere a

Investigaţii a ale enzimelor uremiei, diagnostice concentraţiei hepatice, hiponatremie plasmatice a creştere a creatininei bilirubinemiei

*Ratele de incidenţă au fost comparabile cu cele din grupurile placebo şi active de control în studiile clinice.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Datele referitoare la supradozajul la om sunt limitate. Până în prezent, cele mai importante simptome raportate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială marcată, care apare la aproximativ 6 ore de la administrarea comprimatelor, determinată de blocarea sistemului renină-angiotensină şi stare de stupoare. Simptomele asociate supradozajului cu IECA pot include şoc, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După administrarea a 300 mg şi respectiv 440 mg enalapril s-au înregistrat concentraţii plasmatice ale enalaprilatului de 100 şi respectiv de 200 ori mai mari decât cele observate după administrarea dozelor terapeutice.

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu picioarele ridicate.

Dacă este cazul, poate fi luată în considerare şi administrarea în perfuzie intravenoasă de angiotensină

II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie instituite măsuri de eliminare a enalaprilului (cum sunt provocarea vărsăturilor, lavaj gastric, administrarea de substanţe absorbante şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4, ,,Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare” - Pacienţi hemodializaţi). În caz de bradicardie rezistentă la tratamentul medicamentos, se recomandă implantarea de pacemaker. Trebuie monitorizate în permanentă semnele vitale, concentraţia de electroliţi plasmatici şi concentraţiile plasmatice de creatinină.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02

Enalaprilul (maleat de enalapril - sare a enalaprilului cu acidul maleic), este un derivat a 2 aminoacizi:

L-alanina şi L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidază care catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasopresoare.

După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II şi creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice (ca urmare a anulării mecanismului feed-back negativ de eliberare a reninei) şi scăderea secreţiei de aldosteron.

ECA este identică cu kininaza II. Astfel, enalaprilul poate să blocheze şi degradarea bradikininei, un vasodilatator puternic de natură peptidică. Totuşi, rolul acestei observaţii în cadrul efectelor terapeutice ale enalaprilului rămâne să fie studiat.

Deşi se consideră că mecanismul prin care enalaprilul scade tensiunea arterială este, în principal, supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, enalaprilul prezintă efect antihipertensiv, chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială, dar cu valori mici ale concentraţiei plasmatice a reninei.

Administrarea enalaprilului la pacienţii cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.

Apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice simptomatice nu este frecventă. La unii pacienţi, pot fi necesare mai multe săptămâni de tratament cu enalapril pentru obţinerea unei presiuni arteriale optime.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu enalapril nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.

Inhibarea eficace a activităţii ECA apare, de obicei, la 2 până la 4 ore după administrarea pe cale orală a unei doze unice de enalapril. Debutul efectului antihipertensiv apare la o oră, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale a fost obţinută la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata efectului este dependentă de doză. Totuşi, la dozele recomandate, s-a dovedit că efectele antihipertensive şi hemodinamice au fost menţinute timp de cel puţin 24 de ore.

În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială, scăderea tensiunii arteriale a fost însoţită de reducerea rezistenţei arteriale periferice cu creşterea consecutivă a debitului cardiac şi cu efect minim sau fără nici un efect asupra frecvenţei cardiace. După administrarea enalapril s-a observat creşterea fluxului sanguin renal, în timp ce rata filtrării glomerulare a rămas nemodificată. Nu s-a observat retenţie de sodiu sau de apă. Totuşi, la pacienţii care anterior iniţierii tratamentului cu enalapril prezentau o rată a filtrării glomerulare mică, de obicei, aceasta a crescut.

În studii clinice pe termen scurt efectuate la pacienţi cu sau fără diabet zaharat cu afectare renală, după administrarea de enalapril s-a observat scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi a proteinuriei totale.

Administrarea concomitentă a enalaprilului cu diuretice tiazidice, determină efect hipotensor cumulat.

Enalaprilul poate reduce sau poate preveni hipopotasemia indusă de diureticele tiazidice.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu digitalice şi diuretice, tratamentul cu enalapril administrat oral a fost asociat cu reducerea rezistenţei vasculare periferice şi a presiunii arteriale.

Debitul cardiac a crescut, în timp ce frecvenţa cardiacă (de obicei crescută la pacienţii cu insuficienţă cardiacă) a scăzut. Presiunea capilară la nivel pulmonar a fost, de asemenea, redusă. Tolerabilitatea la efort şi gradul insuficienţei cardiace, măsurate conform criteriilor NYHA (New York Heart

Association), s-au îmbunătăţit. Aceste efecte s-au menţinut pe durata tratamentului cronic.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, enalaprilul încetineşte dilatarea/hipertrofia progresivă a cordului şi evoluţia insuficienţei cardiace, efecte evidenţiate prin reducerea volumelor telediastolic şi sistolic ale ventriculului stâng şi creşterea fracţiei de ejecţie.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluarea nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Într-un studiu clinic multicentric randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de profilaxie

SOLVD) a fost evaluată o populaţie de 4228 de pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică (FEVS< 35 %) cărora li s-a administrat randomizat fie placebo (n = 2117), fie enalapril (n = 2111). În grupul de tratament cu placebo, 818 pacienţi (38,6 %) au prezentat insuficienţă cardiacă sau au decedat, comparativ cu 630 de pacienţi (29,8 %) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului: 29 %; interval de încredere 95 %; 21-36 %; p < 0,001). 518 pacienţi din grupul de tratament cu placebo (24,5 %) şi 434 de pacienţi (20,6 %) din grupul de tratament cu enalapril au decedat sau au fost spitalizaţi pentru apariţia sau agravarea insuficienţei cardiace (reducerea riscului 20 %; interval de încredere 95 %; 9-30 %; p < 0,001).

Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de tratament

SOLVD) a fost evaluată o populaţie de pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică determinată de disfuncţia sistolică (fracţia de ejecţie <35 %). La 2569 de pacienţi trataţi convenţional pentru insuficienţă cardiacă, s-a administrat randomizat fie placebo (n = 1284), fie enalapril (n = 1285). În grupul de tratament cu placebo s-au înregistrat 510 decese (39,7 %), comparativ cu 452 de decese (35,2 %) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 16 %; interval de încredere 95 %; 5-26 %; p = 0,0036). Au fost 461 de decese de cauză cardiovasculară în grupul de tratament cu placebo, comparativ cu 399 de cazuri în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 18 %; interval de încredere 95 %; 6-28 %; p < 0,002), diferenţa de număr fiind determinată, în principal, de reducerea numărului de decese datorate insuficienţei cardiace progresive (251 de decese în grupul de tratament cu placebo, faţă de 209 decese în grupul de tratament cu enalapril, reducerea riscului 22 %; interval de încredere 95 %; 6-35 %). Un număr mai mic de pacienţi a decedat sau a fost spitalizat pentru agravarea insuficienţei cardiace (736 de pacienţi în grupul de tratament cu placebo şi 613 pacienţi în grupul de tratament cu enalapril; reducerea riscului 26 %; interval de încredere 95 %; 18-34 %; p < 0,0001). Pe întreaga durată a studiului clinic SOLVD, administrarea enalapril la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă a determinat reducerea riscului de producere a infarctului miocardic cu 23 % (interval de încredere 95 %, 11-34 %; p < 0,001) şi a spitalizării pentru angină pectorală instabilă cu 20 % (interval de încredere 95 %, 9-29 %; p < 0,001).

Există experienţă limitată referitoare la utilizarea enalaprilului la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta de peste 6 ani. Într-un studiu clinic efectuat la 110 copii cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu greutatea peste 20 kg şi cu rata filtrării glomerulare >30 ml/min /1,73 m2, la copiii cu greutate sub 50 kg s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg de enalapril pe zi, iar la copiii cu greutatea peste 50 kg s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg de enalapril pe zi. Administrarea enalaprilului o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială în mod dependent de doză. Dependenţa de doză a efectului enalaprilului a fost descrisă la toate subgrupurile (vârstă, stadiu Tanner, sex, rasă). Totuşi, se pare că cele mai mici doze studiate, 0,625 mg şi 1,25 mg, corespunzând unei doze medii de 0,02 mg/kg administrate o dată pe zi, nu au fost eficace din punct de vedere al efectului hipotensiv. Doza maximă studiată a fost 0,58 mg/kg (până la 40 mg) administrată o dată pe zi. Reacţiile adverse raportate la copii şi adolescenţi sunt asemănătoare celor observate la adulţi.

Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină, absorbţia enalaprilului administrat oral este de aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului după administrare orală nu este influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal.

După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxime de enalaprilat sunt atinse la aproximativ 4 ore după administrarea dozei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin acumularea de enalaprilat, consecutiv administrării pe cale orală de doze multiple de enalapril, este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse după 4 zile de tratament.

Indiferent de doza administrată, legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice este de maximum 60%.

Cu excepţia conversiei la enalaprilat, nu există dovezi sugestive referitoare la metabolizarea semnificativă a enalaprilului.

Excreţia enalaprilului se realizează predominant renal, sub formă nemodificată (aproximativ 20%) şi sub formă de enalaprilat, reprezentând aproximativ 40% din doza administrată.

Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul plasmatic al creatininei 40-60 ml/min) cărora li s-a administrat zilnic o doză de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentraţiei plasmatice, în funcţie de timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală.

În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei ≤30 ml/min), ASC este de aproximativ 8 ori mai mare. La aceşti pacienţi, timpul de înjumătăţire plasmatică al enalaprilatului după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril este prelungit, la fel ca și timpul până la atingerea stării de echilibru (vezi pct. 4.2, 'Doze şi mod de administrare”). Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Clearance-ul prin dializă este de 62 ml/min.

A fost efectuat un studiu farmacocinetic la 40 de copii, băieţi şi fete, cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi 16 ani, cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat pe cale orală o doză zilnică de 0,07 până la 0,14 mg/kg maleat de enalapril. Nu au existat diferenţe majore între profilul farmacocinetic al enalaprilatului la copii şi adolescenţi, comparativ cu datele obţinute la adulţi. Datele indică o creştere a

ASC (raportată la doză şi greutate) proporţională cu vârsta. Totuşi, nu s-a observat creşterea ASC atunci când aceasta a fost raportată la suprafaţa corporală. La starea de echilibru, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin acumulare al enalaprilatului a fost de 14 ore.

După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea medie a concentraţiei maxime de enalapril în laptele matern a fost de 1,7 μg/L (interval 0,54 până la 5,9 μg/L) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/L (interval 1,2 până la 2,3 μg/L); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în laptele matern, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza ajustată în funcţie de greutate, care a fost administrată mamei.

La o femeie căreia i s-a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte, o concentraţie maximă de enalapril de 2 μg/L după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 μg/L la aproximativ 9 ore de la administrare.

Concentraţiile totale de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 μg/L şi, respective, 0,63 μg/L.

Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (<0,2 μg/L) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două mame. Concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.

Datele non-clinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice referitoare la evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.

Studiile referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că enalaprilul nu are niciun efect asupra potenţialului fertil şi a ratei de reproducere la şobolan şi nu are efecte teratogene. Într-un studiu în care s-a administrat enalapril la femelele de şobolan înainte de împerechere, dar şi pe perioada gestaţiei, a crescut rata mortalităţii puilor în timpul alăptării. S-a demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în lapte. Atunci când au fost administraţi în al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, s-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc fetotoxicitate (determinând afectarea şi/sau moartea fetuşilor).

Lactoză monohidrat

Povidonă (K 30)

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

Enalapril Slavia 5 mg comprimate - 2 ani

Enalapril Slavia 10 mg comprimate - 3 ani

Enalapril Slavia 20 mg comprimate - 2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Slavia Pharm SRL.

B-dul Theodor Pallady nr. 44C.

Sector 3, Bucureşti,

România.

11538/2019/01 11539/2019/01 11540/2019/01

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2019

Ianuarie 2025