EMTRIVA 10mg / ml soluție orală prospect medicament

Emtriva 10 mg/ml soluţie orală

Fiecare ml de Emtriva soluţie orală conţine emtricitabină 10 mg.

Fiecare doză (24 ml) conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) 36 mg, parahidroxibenzoat de n-propil (E216) 3,6 mg, sunset yellow (E110) 1,2 mg, propilenglicol 480 mg şi sodiu, în cantitate de 38 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie orală.

Soluţia limpede are culoarea portocaliu până la portocaliu închis.

Emtriva este indicată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta de 4 luni şi peste, infectaţi cu virusul imunodeficienței umane - tip 1 (HIV-1).

Această indicaţie se bazează pe studii efectuate la pacienţi netrataţi anterior şi la pacienţi trataţi anterior, la care s-a obţinut un control virusologic stabil. Nu există experienţă privind utilizarea de

Emtriva la pacienţii la care regimul terapeutic curent eşuează sau la care au eşuat multiple regimuri terapeutice anterioare (vezi pct. 5.1).

La deciderea unui nou regim terapeutic pentru pacienţii la care a eşuat un tratament antiretroviral anterior, se recomandă evaluarea atentă a profilului mutaţiilor asociate cu diferite medicamente, precum şi a istoricului tratamentelor urmate de fiecare pacient. Dacă este posibilă, testarea rezistenţei poate fi utilă.

Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Emtriva 10 mg/ml soluţie orală se poate administra cu sau fără alimente. Ambalajul conţine o măsură dozatoare (vezi pct. 6.5).

Adulţi: Doza recomandată de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală este de 240 mg (24 ml) o dată pe zi.

Dacă un pacient omite o doză de Emtriva şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Emtriva cât mai curând posibil, cu sau fără alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Emtriva şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Emtriva, trebuie să ia o altă doză. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Emtriva, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.

Capsulele de Emtriva 200 mg sunt disponibile pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate de cel puţin 33 kg, care pot înghiţi capsule. Vă rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru

Emtriva 200 mg capsule. Datorită diferenţei de biodisponibilitate a emtricitabinei între cele două forme farmaceutice, capsule şi soluţie orală, administrarea a 240 mg emtricitabină sub formă de soluţie orală (24 ml) ar trebui să ducă la obţinerea unor concentraţii plasmatice similare celor observate după administrarea unei capsule de 200 mg emtricitabină (vezi pct. 5.2).

Vârstnici: Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei zilnice recomandate la adulţi, dacă nu se poate evidenţia existenţa insuficienţei renale.

Insuficienţă renală: Emtricitabina este eliminată prin excreţie renală, iar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ crescută la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Ajustarea dozei sau a intervalului dintre doze este necesară la toţi pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1 de mai jos prezintă dozele zilnice de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală în funcţie de gradul insuficienţei renale. Siguranţa şi eficacitatea acestor doze nu au fost evaluate clinic. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

De asemenea, pacienţii cu insuficienţă renală pot urma şi tratamentul cu Emtriva 200 mg capsule, dacă se modifică intervalele dintre doze. Vă rugăm să citiţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru

Emtriva 200 mg capsule.

Tabelul 1: Dozele zilnice de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală ajustate în funcţie de clearance-ul creatininei Clearance-ul creatininei (ml/min) ≥ 30 15-29 < 15 (funcţional anefric, necesitând intermitent hemodializă)*

Doza recomandată de 240 mg 80 mg 60 mg

Emtriva 10 mg/ml soluţie (24 ml) (8 ml) (6 ml) orală la fiecare 24 ore

* Presupune o şedinţă de hemodializă de 3 ore, de trei ori pe săptămână, cu începere la cel puţin 12 ore după administrarea ultimei doze de emtricitabină.

Pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) trataţi prin alte forme de dializă, de exemplu dializă peritoneală ambulatorie, nu au fost studiaţi; de aceea, nu se pot face recomandări privind regimul de dozaj.

Insuficienţă hepatică: Nu sunt disponibile date care să permită efectuarea unor recomandări privind regimul de dozaj la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, considerând rata minimă de metabolizare a emtricitabinei şi calea renală de eliminare, este puţin probabil să fie necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

În cazul întreruperii tratamentului cu Emtriva, pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi virusul hepatitic B (VHB) trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi: Doza recomandată de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală este de 6 mg/kg, până la o doză maximă de 240 mg (24 ml), o dată pe zi.

Copiii cu vârsta de 4 luni şi peste, cu greutate de cel puţin 33 kg pot lua fie o capsulă de 200 mg zilnic, fie soluţia orală de emtricitabină, până la o doză maximă de 240 mg, o dată pe zi.

Nu sunt disponibile date privind eficacitatea emtricitabinei la sugarii cu vârsta sub 4 luni. Sunt disponibile doar date foarte limitate privind siguranţa emtricitabinei la aceşti sugari. De aceea, nu se recomandă utilizarea de Emtriva la sugarii cu vârsta sub 4 luni (pentru datele farmacocinetice la această grupă de vârstă, vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date care să permită efectuarea unor recomandări privind regimul de dozaj la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală.

Soluţia orală de Emtriva 10 mg/ml trebuie administrată o dată pe zi, oral, cu sau fără alimente.

Ambalajul conţine o măsură dozatoare (vezi pct. 6.5).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Emtricitabina nu este recomandată ca monoterapie pentru tratarea infecţiei cu HIV. Trebuie utilizată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Vă rugăm să citiţi şi Rezumatele Caracteristicilor

Produsului pentru celelalte medicamente antiretrovirale utilizate în asocierea terapeutică.

Emtriva nu trebuie administrată concomitent cu niciun alt medicament care conţine emtricitabină sau cu medicamente care conţin lamivudină.

Pacienţii care primesc emtricitabină sau urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Emtricitabina este eliminată în principal prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Expunerea la emtricitabină poate fi crescută în mod semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), care primesc doze zilnice de emtricitabină de 200 mg, sub formă de capsule, sau de 240 mg, sub formă de soluţie orală. În consecinţă, este necesară fie ajustarea intervalului dintre doze (pentru Emtriva 200 mg capsule), fie reducerea dozei zilnice de emtricitabină (pentru Emtriva 10 mg/ml soluţie orală) la toţi pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min. Siguranţa şi eficacitatea dozelor reduse recomandate la pct. 4.2, se bazează pe datele şi modelele farmacocinetice obţinute în cazul administrării unei doze unice şi nu au fost evaluate clinic.

De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii trataţi cu doze reduse de emtricitabină (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Se impune prudenţă în cazul administrării emtricitabinei concomitent cu alte medicamente care sunt eliminate prin secreţie tubulară activă, deoarece administrarea concomitentă poate duce la creşterea concentraţiilor serice fie ale emtricitabinei, fie ale medicamentului administrat concomitent, datorită competiţiei pentru aceeaşi cale de eliminare (vezi pct. 4.5).

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un

TARC prezintă un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale. În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, citiţi şi

Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective.

Dacă există dovezi de exacerbare a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Emtricitabina este activă in vitro faţă de VHB. Cu toate acestea, sunt disponibile date limitate cu privire la eficacitatea şi siguranţa emtricitabinei (o capsulă de 200 mg administrată o dată pe zi), la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB. Utilizarea emtricitabinei la pacienţii care au o infecţie cronică cu VHB induce un profil al mutaţiilor apărute în motivul YMDD similar celui observat în cazul tratamentul cu lamivudină. Mutaţia YMDD conferă rezistenţă atât la emtricitabină, cât şi la lamivudină.

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului cu emtricitabină, pentru a evidenţia eventualele exacerbări ale hepatitei. Astfel de exacerbări au fost observate după întreruperea tratamentului cu emtricitabină, la pacienţii infectaţi cu VHB fără infecţie concomitentă cu

HIV, şi au fost detectate în primul rând pe baza valorilor crescute ale alanin aminotransferazei serice (ALT), instalate odată cu reapariţia ADN-ului VHB. La unii dintre aceşti pacienţi, reactivarea VHB a fost asociată unor afecţiuni hepatice severe, inclusiv decompensare şi insuficienţă hepatică. Nu există dovezi suficiente pentru a stabili dacă reluarea tratamentului cu emtricitabină modifică evoluţia exacerbărilor hepatitei în perioada post-terapeutică. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbările hepatitei după oprirea tratamentului pot determina decompensare hepatică.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC.

Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Soluţia orală de Emtriva conţine sunset yellow (E110) care poate determina reacţii alergice, parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de n-propil (E216), care pot determina reacţii alergice (posibil de tip întârziat). Acest medicament conţine 38 mg sodiu pe 24 ml, echivalent cu 1,8% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Emtriva nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării Emtriva la pacienţii vârstnici.

În plus faţă de reacţiile adverse apărute la adulţi, în studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu

HIV, anemia şi modificări ale pigmentării tegumentelor au apărut mai frecvent (vezi pct. 4.8).

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

In vitro, emtricitabina nu a inhibat metabolismul mediat de următoarele izoforme ale citocromului P450 uman: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4. Emtricitabina nu a inhibat enzima responsabilă de glucuronoconjugare. Pe baza rezultatelor acestor experimente in vitro şi cunoscând căile de eliminare ale emtricitabinei, posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină şi alte medicamente este scăzută.

Nu există interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic la administrarea concomitentă de emtricitabină şi indinavir, zidovudină, stavudină, famciclovir sau fumarat de tenofovir disoproxil.

Emtricitabina este excretată în principal prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Cu excepţia famciclovirului şi a fumaratului de tenofovir disoproxil, nu a fost evaluat încă efectul administrării concomitente a emtricitabinei cu medicamente excretate pe cale renală sau alte medicamente despre care se ştie că afectează funcţia renală. Administrarea emtricitabinei concomitent cu medicamente care sunt eliminate prin secreţie tubulară activă poate duce la o creştere a concentraţiilor serice fie ale emtricitabinei, fie ale medicamentului administrat concomitent, datorită competiţiei pentru calea de eliminare.

Până în prezent, nu există experienţă clinică privind administrarea emtricitabinei concomitent cu analogii citidinici. De aceea, utilizarea emtricitabinei în asociere cu lamivudina, în tratamentul infecţiei cu HIV, nu poate fi recomandată în momentul de faţă.

Conform unui număr moderat de date (între 300 și 1000 sarcini expuse) privind femeile gravide nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de emtricitabină.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Se poate avea în vedere utilizarea emtricitabinei în timpul sarcinii, dacă este necesar.

S-a demonstrat că emtricitabina se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele emtricitabinei asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Emtriva nu trebuie utilizată în timpul alăptării.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul emtricitabinei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, pacienţii trebuie informaţi că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu emtricitabină.

Sumarul profilului de siguranţa

În studiile clinice la adulţi infectaţi cu HIV, reacţiile adverse la emtricitabină care au apărut cel mai frecvent au fost diaree (14,0%), cefalee (10,2%), valori crescute ale creatinkinazei (10,2%) şi greaţă (10,0%). În plus faţă de reacţiile adverse raportate la adulţi, în studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, anemia (9,5%) şi modificări ale pigmentării tegumentelor (31,8%) au apărut mai frecvent.

Întreruperea tratamentului cu Emtriva la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse

Evaluarea reacţiilor adverse din datele studiilor clinice se bazează pe experienţa a trei studii la adulţi (n = 1479) şi trei studii la copii şi adolescenţi (n = 169). În studiile la adulţi, la 1039 pacienţi netrataţi anterior şi 440 pacienţi trataţi anterior s-a administrat emtricitabină (n = 814) sau un medicament comparator (n = 665), timp de 48 săptămâni, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

La adulţi, reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului, pe baza experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului, sunt prezentate în

Tabelul 2 de mai jos, clasificate în funcţie de organele, aparatele şi sistemele afectate şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) sau mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).

Tabelul 2: Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse asociate cu emtricitabina, pe baza experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului

Frecvenţă Emtricitabină

Frecvente: neutropenie

Mai puţin frecvente: anemie2

Frecvente: reacţii alergice

Frecvente: hipertrigliceridemie, hiperglicemie

Frecvente: insomnie, vise anormale

Foarte frecvente: cefalee

Frecvente: ameţeli

Foarte frecvente: diaree, greaţă

Frecvente: valori crescute ale amilazei, inclusiv ale amilazei pancreatice, valori crescute ale lipazei serice, vărsături, dureri abdominale, dispepsie

Frecvente: valori crescute ale aspartat aminotransferazei serice (AST) şi/sau valori crescute ale ALT serice, hiperbilirubinemie

Frecvente: erupţii veziculo-buloase, erupţii pustuloase, erupţii maculo-papulare, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, modificări ale pigmentării tegumentelor (hiperpigmentare)1,2

Mai puţin frecvente: angioedem3

Foarte frecvente: valori crescute ale creatinkinazei

Frecvente: dureri, astenie 1 Vezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate, pentru mai multe detalii. 2 La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină (vezi pct. 4.8, Copii şi adolescenţi) a fost raportată frecvent anemia, iar modificările pigmentare tegumentare (hiperpigmentare) au fost foarte frecvente. 3 Această reacţie adversă raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului, nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în studiile clinice cu emtricitabină la copii şi adolescenţi cu HIV.

Categoria de frecvenţă 'mai puţin frecvente” a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în aceste studii clinice (n = 1563).

Modificările pigmentare tegumentare (hiperpigmentarea): Modificarea pigmentară tegumentară, manifestată prin hiperpigmentare, în special la nivelul palmelor şi/sau tălpilor, a fost în general uşoară, asimptomatică şi cu semnificaţie clinică redusă. Mecanismul de apariţie este necunoscut.

Parametri metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării imune: La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii

TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Evaluarea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi din datele studiilor clinice se bazează pe experienţa a trei studii la copii şi adolescenţi (n = 169), în care pacienţi infectaţi cu HIV netrataţi (n = 123) şi trataţi anterior (n = 46), cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani, au fost trataţi cu emtricitabină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

În plus faţă de reacţiile adverse raportate la adulţi (vezi pct. 4.8, Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse), la copii şi adolescenţi s-au observat mai frecvent următoarele reacţii adverse: anemia a fost frecventă (9,5%), iar modificarea pigmentară tegumentară (hiperpigmentare) a fost foarte frecventă (31,8%) la copii şi adolescenţi.

Alt(e) grup(e) special(e) de pacienţi

Vârstnici: Emtriva nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării

Emtriva la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală: Emtricitabina este eliminată prin excreţie renală, iar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Ajustarea dozei sau a intervalului dintre doze se impune la toţi pacienţii cu un clearance al creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB: Profilul reacţiilor adverse la pacienţii infectaţi concomitent cu VHB este similar cu cel observat la pacienţii infectaţi cu HIV, care nu sunt infectaţi concomitent cu VHB. Cu toate acestea, după cum se anticipează la această grupă de pacienţi, creşterea valorilor AST şi ALT a apărut mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV.

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: După întreruperea tratamentului la pacienţii infectaţi cu HIV, infectaţi concomitent cu VHB, pot să apară exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Administrarea unei doze de până la 1200 mg emtricitabină s-a asociat cu reacţiile adverse menţionate mai sus (vezi pct. 4.8).

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.

Până la 30% din doza de emtricitabină poate fi eliminată prin hemodializă. Nu se cunoaşte dacă emtricitabina poate fi eliminată prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC:

J05AF09

Emtricitabina este un analog nucleozidic sintetic al citidinei, cu activitate specifică asupra HIV-1,

HIV-2 şi VHB.

Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare, cu formarea de emtricitabină 5’-trifosfat, care inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN.

Emtricitabina este un inhibitor slab al ADN-polimerazelor α, β şi ε la mamifere şi al

ADN-polimerazei γ mitocondriale.

In vitro, emtricitabina nu a avut efect citotoxicic asupra celulelor mononucleare din sângele periferic (CMSP), asupra liniilor celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage sau asupra celulelor progenitoare din măduva osoasă. Nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.

Activitatea antivirală in vitro: Valorile concentraţiei inhibitorii 50% (CI50) pentru emtricitabină, asupra izolatelor de HIV-1 clinice şi de laborator, au fost cuprinse între 0,0013 şi 0,5 µmol/l. În studiile care au investigat efectele asocierii emtricitabinei cu inhibitori de protează (IP), analogi inhibitori nucleozidici, nucleotidici şi non-nucleozidici de reverstranscriptază HIV, s-au observat efecte aditive până la sinergice. Majoritatea acestor asocieri nu au fost studiate la om.

La testarea activităţii asupra tulpinilor de VHB de laborator, valorile CI50 pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,01 şi 0,04 µmol/l.

Rezistenţa: Rezistenţa HIV-1 la emtricitabină apare ca rezultat al modificărilor la nivelul codonului 184 al reverstranscriptazei HIV, care au drept consecinţă înlocuirea metioninei cu valina (a fost observată şi o înlocuire intermediară cu izoleucina). Această mutaţie a virusului HIV-1 a fost observată atât in vitro, cât şi la pacienţii infectaţi cu HIV-1.

Virusurile rezistente la emtricitabină au demonstat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la alţi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază (INRT) (zidovudină, stavudină, tenofovir, abacavir şi didanozină), la toţi inhibitorii non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) şi la toţi IP. Virusurile rezistente la zidovudină, didanozină şi INNRT şi-au menţinut sensibilitatea la emtricitabină (CI50 cuprinse între 0,002 µmol/l şi 0,08 µmol/l).

Emtricitabina, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, inclusiv analogi nucleozidici, analogi non-nucleozidici şi IP, s-a demonstrat a fi eficace în tratamentul infecţiei cu HIV, la pacienţi netrataţi anterior, precum şi la pacienţi trataţi anterior, la care s-a obţinut un control virusologic stabil. Nu există experienţă privind utilizarea emtricitabinei la pacienţii la care regimul terapeutic curent eşuează sau la care au eşuat multiple regimuri terapeutice anterioare.

La adulţii netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, emtricitabina a fost semnificativ superioară stavudinei, atunci când aceste două medicamente au fost administrate în asociere cu didanozina şi efavirenzul, pe o durată de 48 săptămâni de tratament. Analiza fenotipică a arătat că nu apar modificări semnificative ale sensibilităţii la emtricitabină, cât timp nu apare mutaţia M184V/I.

La adulţii la care tratamentul anterior a determinat stabilizarea din punct de vedere virusologic, emtricitabina, în asociere cu un INRT (stavudină sau zidovudină) şi un inhibitor de protează (IP) sau un INNRT, s-a dovedit a fi la fel de eficace ca şi lamivudina, în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care au răspuns la tratament (< 400 copii/ml) în intervalul de 48 săptămâni (77% la emtricitabină, 82% la lamivudină). În plus, într-un al doilea studiu, adulţii trataţi anterior, care au urmat în mod susţinut terapie antiretrovirală cu activitate intensă (TARAI) pe bază de IP, au fost randomizaţi să urmeze un tratament cu emtricitabină o dată pe zi sau să continue terapia IP-TARAI. După 48 săptămâni de tratament, regimul terapeutic cu emtricitabină a determinat obţinerea unui procent echivalent de pacienţi cu ARN HIV < 400 copii/ml (94% la emtricitabină faţă de 92%) şi a unui procent mai mare de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml (95% la emtricitabină faţă de 87%), comparativ cu pacienţii care au continuat terapia IP-TARAI.

La sugari, copii cu vârsta peste 4 luni şi adolescenţi, la majoritatea pacienţilor s-a obţinut sau a fost menţinută supresia completă a ARN HIV-1 la nivel plasmatic, în intervalul celor 48 săptămâni de tratament (la 89% s-au obţinut valori ≤ 400 copii/ml şi la 77% s-au obţinut valori ≤ 50 copii/ml).

Nu există experienţă clinică privind utilizarea emtricitabinei la sugari cu vârsta sub 4 luni.

După administrarea orală, emtricitabina este rapid şi extensiv absorbită, atingând concentraţii plasmatice maxime la 1-2 ore după administrarea dozei. La 20 subiecţi infectaţi cu HIV şi trataţi zilnic cu 200 mg emtricitabină capsule, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) de emtricitabină la starea de echilibru, concentraţiile minime (Cmin) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), la un interval de 24 ore între doze, au fost de 1,8 ± 0,7 µg/ml, 0,09 ± 0,07 µg/ml şi, respectiv, 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru au atins valori de aproximativ patru ori mai mari faţă de valorile CI90 obţinute in vitro pentru activitatea anti-HIV.

Biodisponibilitatea absolută a emtricitabinei a fost estimată a fi de 93% în cazul administrării de

Emtriva 200 mg capsule şi de 75% în cazul administrării de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală.

Într-un studiu pilot la copii şi un studiu definitiv de bioechivalenţă la adulţi, s-a demonstrat că Emtriva 10 mg/ml soluţie orală are aproximativ 80% din biodisponibilitatea Emtriva 200 mg capsule. Nu se cunoaşte motivul pentru această diferenţă. Datorită acestei diferenţe de biodisponibilitate, administrarea de 240 mg emtricitabină sub formă de soluţie orală ar trebui să ducă la obţinerea unor concentraţii plasmatice similare celor observate după administrarea unei capsule de 200 mg emtricitabină. De aceea, copiii cu greutate de cel puţin 33 kg pot lua fie o capsulă de 200 mg pe zi, fie soluţia orală, în doză maximă de 240 mg (24 ml), o dată pe zi.

Administrarea de Emtriva 200 mg capsule cu alimente cu conţinut crescut de grăsimi sau administrarea de Emtriva 10 mg/ml soluţie orală cu alimente cu conţinut crescut sau scăzut de grăsimi nu au afectat expunerea sistemică (ASC0-∞) la emtricitabină; de aceea, Emtriva 200 mg capsule şi

Emtriva 10 mg/ml soluţie orală pot fi administrate cu sau fără alimente.

In vitro, legarea emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de concentraţia de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02-200 µg/ml. Raportul dintre media concentraţiilor plasmatice şi sanguine a fost de aproximativ 1,0, iar raportul dintre media concentraţiilor din spermă şi a celor plasmatice a fost de aproximativ 4,0.

Volumul aparent de distribuţie după administrarea intravenoasă a emtricitabinei a fost de 1,4 ± 0,3 l/kg, indicând faptul că emtricitabina este distribuită extensiv în întreg organismul, atât în fluidele intracelulare, cât şi în cele extracelulare.

Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupului tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză).

In vitro, emtricitabina nu a inhibat metabolizarea altor medicamente, în cazul în care această metabolizare este mediată de următoarele izoenzime ale citocromului P450 uman: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4.

De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Emtricitabina este excretată în principal prin rinichi; întreaga doză administrată se regăseşte în urină (aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min (4,03 ml/min şi kg). După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.

Farmacocinetica emtricitabinei este proporţională cu doza, pentru un interval al dozelor cuprins între 25-200 mg, după administrarea în doză unică sau repetată.

Farmacocinetica intracelulară: Într-un studiu clinic, timpul de înjumătăţire la nivel intracelular al emtricitabinei-trifosfat, în celulele mononucleare din sângele periferic, a fost de 39 ore. Valorile intracelulare ale trifosfatului au crescut odată cu doza, dar au atins starea de echilibru la doze egale sau mai mari de 200 mg.

Adulţi cu insuficienţă renală

Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de 200 mg emtricitabină capsule la 30 subiecţi neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală.

Subiecţii au fost grupaţi în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (> 80 ml/min: funcţie normală; 50-80 ml/min: insuficienţă renală uşoară; 30-49 ml/min: insuficienţă renală moderată; < 30 ml/min: insuficienţă renală severă; < 15 ml/min: pacient anefric din punct de vedere funcţional, necesitând hemodializă).

Expunerea sistemică la emtricitabină (media ± deviaţia standard) a crescut de la 11,8 ± 2,9 µg·h/ml, la subiecţii cu funcţie renală normală, la 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 şi 34,0 ± 2,1 µg·h/ml, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă.

La pacienţii cu IRSF trataţi prin hemodializă, aproximativ 30% din doza de emtricitabină a fost regăsită în lichidul de dializă în decursul unei perioade de dializă de 3 ore, care a început într-un interval de 1,5 ore de la administrarea dozei de emtricitabină (debit sanguin de 400 ml/min şi debit al lichidului de dializă de aproximativ 600 ml/min).

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecţii neinfectaţi cu VHB şi având grade variabile de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la subiecţii infectaţi cu

VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu HIV.

Vârstă

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Deşi valorile medii ale Cmax şi Cmin, precum şi valoarea medie a ASC au fost cu aproximativ 20% şi, respectiv, 16% mai mari la pacienţii de sex feminin comparativ cu pacienţii de sex masculin, această diferenţă nu a fost considerată semnificativă din punct de vedere clinic.

Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de vedere clinic.

În general, farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani) este similară celei observate la adulţi.

Valoarea medie a ASC, obţinută la 77 sugari, copii şi adolescenţi trataţi cu 6 mg emtricitabină/kg o dată pe zi, sub formă de soluţie orală, sau cu 200 mg emtricitabină o dată pe zi, sub formă de capsule, a fost similară cu valoarea medie a ASC, de 10,0 µg·h/ml, observată la 20 adulţi trataţi cu 200 mg capsule o dată pe zi.

În cadrul unui studiu deschis, non-comparativ, au fost obţinute date farmacocinetice de la 20 nou-născuţi proveniţi din mame infectate cu HIV, care au primit 2 cicluri de tratament a câte 4 zile emtricitabină soluţie orală, între prima săptămână de viaţă şi 3 luni, în doză de 3 mg/kg, o dată pe zi.

Această doză reprezintă jumătate din doza aprobată pentru sugarii cu vârsta de 4 luni şi peste (6 mg/kg). Clearance-ul total aparent la starea de echilibru (CL/F) a crescut cu vârsta în decursul perioadei de 3 luni, cu o scădere corespunzătoare a ASC. Expunerea plasmatică la emtricitabină (ASC) la sugarii cu vârsta sub 3 luni, cărora li s-au administrat 3 mg/kg emtricitabină, o dată pe zi, a fost similară cu cea observată la adulţii şi copiii infectaţi cu HIV, cu vârsta de 4 luni şi peste, la doze de 6 mg/kg pe zi.

Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Aromă de caramel

Edetat disodic

Acid clorhidric

Parahidroxibenzoat de metil (E218)

Parahidroxibenzoat de n-propil (E216)

Hidroxid de sodiu

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Sunset yellow (E110)

Apă purificată

Xilitol (E967)

Nu este cazul.

3 ani.

După deschiderea flaconului: 45 zile.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

După deschidere: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Flacon din tereftalat de polietilenă (TPE) de culoarea ambrei, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii. Ambalajul conţine şi o măsură dozatoare din polipropilenă a 30 ml cu gradaţii la 1,0 ml.

Flaconul conţine 170 ml soluţie.

Pacienţii trebuie instruiţi asupra faptului că soluţia rămasă în flacon după 45 zile de la deschidere trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale sau returnată la farmacie.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/03/261/003

Data primei autorizări: 24 octombrie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 septembrie 2008

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.