EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 200mg / 245mg comprimate filmate prospect medicament

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan 200 mg/245 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de maleat).

Fiecare comprimat conţine lactoză 93,6 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Un comprimat filmat biconvex, în formă de capsulă, de culoare verde, cu dimensiunile 19,80 mm x 9,00 mm, marcat cu 'M” pe o faţă şi cu 'ETD” pe cealaltă faţă

Tratamentul infecției cu HIV-1:

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan este indicat ca tratament antiretroviral combinat în tratarea adulţilor infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 5.1).

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan este indicat și în tratarea adolescenților infectați cu HIV-1, cu rezistență la INRT sau fenomene de toxicitate ce exclud utilizarea medicamentelor de primă linie (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan este indicat în combinație cu practici privind creșterea siguranței actului sexual pentru profilaxia ante-expunere în vederea reducerii riscului infecției cu HIV-1 dobândită pe cale sexuală la adulții și adolescenții cu risc crescut (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Tratamentul infecţiei cu HIV la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, cu greutate corporală de minimum 35 kg: un comprimat, o dată pe zi.

Prevenția infecției cu HIV la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, cu greutate corporală de minimum 35 kg: un comprimat, o dată pe zi.

Sunt disponibile medicamente separate cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil pentru tratamentul infecției cu HIV-1 în cazul în care este necesară întreruperea sau modificarea dozei unuia dintre componentele Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele

Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente.

Dacă se omite o doză de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie luat cât mai curând posibil şi apoi trebuie să se revină la schema de administrare obișnuită. Dacă se omite o doză de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să fie administrată următoarea doză, doza omisă nu trebuie luată şi trebuie să se revină la schema de administrare obişnuită.

Dacă apar vărsăturile în interval de o oră de la administrarea Emtricitabină/Tenofovir disoproxil

Mylan, trebuie luat un alt comprimat. Dacă vărsăturile apar la mai mult de o oră de la administrarea

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan, nu trebuie administrată o a doua doză.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate prin excreţie renală, iar expunerea la emtricitabină şi tenofovir creşte la persoanele cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Adulţi cu insuficienţă renală

Emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie utilizat la persoanele cu o valoare a clearance-ului creatininei (ClCr < 80 ml/minut numai dacă se consideră că potenţialele beneficii depăşesc eventualele riscuri. Vezi Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări de dozare la adulţii cu insuficienţă renală Tratamentul infecției cu HIV-1 Profilaxia ante-expunere

Insuficiență renală ușoară Datele limitate provenite din studiile Datele limitate provenite din (ClCr 50-80 ml/minut) clinice susțin administrarea o dată pe studiile clinice susțin administrarea zi (vezi pct. 4.4). o dată pe zi la persoanele neinfectate cu HIV-1 cu ClCr 60-80 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea la persoanele neinfectate cu HIV-1 cu ClCr < 60 ml/minut întrucât nu a fost studiată la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală moderată Administrarea la intervale de 48 ore Nu este recomandat la această (ClCr 30-49 ml/minut) este recomandată pe baza modelelor grupă de pacienți.

datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice de emtricitabină şi tenofovir disoproxil la subiecți neinfectați cu HIV, având grade variabile de insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficiență renală Nu este recomandat deoarece Nu este recomandat la această (ClCr < 30 ml/minut) și scăderea corespunzătoare a dozei nu grupă de pacienți. hemodializă poate fi atinsă cu această combinaţie.

Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală:

Nu este recomandat la persoanele cu vârsta sub 18 ani cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4. și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea emtricitabinei/tenofovirului disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2).

Administrare pe cale orală. Este de preferat ca Emtricitabina/Tenofovirul disoproxil Mylan să fie administrată împreună cu alimente.

Comprimatele filmate de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan pot fi dizolvate în aproximativ 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri şi luate imediat.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizarea pentru profilaxia ante-expunere la persoanele cu statut necunoscut sau pozitiv la infecția cu

HIV-1.

Administrarea emtricitabinei/tenofovirului disoproxil trebuie evitată la pacienții cu HIV-1 care prezintă mutația K65R tratați cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

Strategia globală de prevenție a infecției cu HIV-1

Combinația emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este întotdeauna eficientă în prevenirea contactării

HIV-1. Nu se cunoaște perioada de timp până la instalarea protecției după inițierea administrării emtricitabină/tenofovir disoproxil.

Combinația emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie utilizată numai pentru profilaxia ante-expunere în cadrul strategiei globale de prevenție a infecției cu HIV-1, inclusiv utilizarea altor măsuri de prevenție HIV-1 (de exemplu utilizarea consecventă și corectă a prezervativului, cunoașterea statusului HIV-1, testarea periodică pentru alte infecții transmise pe cale sexuală).

Riscul de rezistență cu infecție HIV-1 nedetectată

Combinația emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie utilizată numai în vederea reducerii riscului de contactare a HIV-1 la persoanele confirmate ca fiind HIV-negative (vezi pct. 4.3). Statusul de HIV-negativ trebuie reconfirmat la intervale frecvente (de exemplu cel puțin la interval de 3 luni) utilizând un test combinat antigen/anticorpi pe durata administrării emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere.

Emtricitabină/tenofovir disoproxil în monoterapie nu constituie un regim complet pentru tratamentul infecției cu HIV-1, iar mutațiile HIV-1 rezistente au apărut la persoanele cu infecție cu HIV-1 nedetectată care iau doar emtricitabină/tenofovir disoproxil.

Dacă simptomele clinice concordante cu infecția virală acută sunt prezente și recente (< 1 lună) se suspectează expuneri la HIV-1, iar utilizarea emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie amânată cel puțin o lună și statusul HIV-1 trebuie reconfirmat înainte de inițierea administrării emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere.

Importanța complianței la tratament

Eficacitatea medicamentului emtricitabină/tenofovir disoproxil privind reducerea riscului de contactare a HIV-1 este ferm corelată cu complianța pacientului la tratament, așa cum s-a demonstrat prin concentraţiile de medicament măsurabile în sânge (vezi pct. 5.1). Persoanele neinfectate cu HIV-1 trebuie consiliate la intervale frecvente pentru a respecta strict schema de dozare zilnică recomandată pentru emtricitabină/tenofovir disoproxil.

Pacienţi cu infecţie cu virusul hepatitic B sau C

Pacienţii infectați cu HIV cu hepatită B sau C cronică care urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale. Medicii trebuie să consulte ghidurile curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau virusul hepatitic C (VHC).

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere la pacienții cu infecție cu VHB sau VHC.

În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele respective. Vezi și informațiile de la Utilizarea împreună cu ledipasvir și sofosbuvir sau sofosbuvir şi velpatasvir de mai jos.

Tenofovirul disoproxil este indicat pentru tratamentul VHB, iar emtricitabina a demonstrat activitate împotriva VHB în studii farmacodinamice, dar siguranța și eficacitatea emtricitabinei/tenofovirului disoproxil nu au fost stabilite în mod specific la pacienții cu infecție cronică cu VHB.

Întreruperea tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi cu VHB care întrerup terapia cu emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului. Dacă este necesar, se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică în stadiu avansat sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatică.

Siguranţa şi eficacitatea emtricitabinei/tenofovirului disoproxil nu au fost stabilite la pacienţii cu afecțiuni hepatice preexistente semnificative. Farmacocinetica tenofovirului a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu este necesară ajustarea dozei. Farmacocinetica emcitrabinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Având în vedere rata minimă de metabolizare hepatică şi eliminarea pe cale renală a emtricitabinei, este puţin probabil să fie necesară ajustarea dozei de emtricitabină/Tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Efecte renale şi osoase la adulţi

Emtricitabina şi tenofovirul sunt în principal eliminate prin rinichi, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. În cursul utilizării tenofovirului disoproxil a fost observată apariţia insuficienţei renale, disfuncției renale, creșterea concentraţiilor de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale

Înaintea iniţierii tratamentului cu Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan pentru infecţia cu HIV-1 sau profilaxia pre-expunere se recomandă calcularea clearance-ului creatininei în cazul tuturor subiecților.

La persoanele fără factori de risc renal se recomandă monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și, ulterior, la interval de trei până la șase luni.

La persoanele care prezintă risc de afectare renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.

Vezi și informațiile de la Administrarea concomitentă cu alte medicamente de mai jos.

Gestionarea funcţiei renale la pacienţii infectaţi cu HIV­1

Dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/minut la orice pacient la care s-a administrat emtricitabină/tenofovir disoproxil, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând determinări ale concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). Trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii cu clearance al creatininei scăzut la < 50 ml/minut sau cu valori scăzute ale fosfatului seric la < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Siguranţa renală în timpul administrării de emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu

HIV-1 cu insuficiență renală (clearance al creatininei < 80 ml/minut) a fost studiată numai într-o măsură foarte limitată. Se recomandă ajustarea intervalului dintre doze pentru pacienţii infectaţi cu

HIV-1 cu un clearance al creatininei între 30 - 49 ml/minut (vezi pct. 4.2). Datele limitate provenite din studiile clinice sugerează că intervalul prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi un posibil răspuns inadecvat. Mai mult, în cadrul unui studiu clinic de mică anvergură, un subgrup de pacienţi cu clearance al creatininei între 50 şi 60 ml/minut cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină la intervale de 24 ore au prezentat o expunere la tenofovir de 2-4 ori mai mare şi deteriorarea funcţiei renale (vezi pct. 5.2). De aceea, este necesară o evaluare atentă a beneficiilor şi riscurilor în cazul administrării de emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi cu clearance al creatininei < 60 ml/minut, iar funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie. În plus, răspunsul clinic la tratament trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează emtricitabină/tenofovir disoproxil cu un interval prelungit între doze. Utilizarea emtricitabinei/tenofovirului disoproxil nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, întrucât reducerea corespunzătoare a dozei nu poate fi obţinută în cazul comprimatului combinat (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Gestionarea funcţiei renale în profilaxia ante-expunere

Combinația emtricitabină/tenofovir disoproxil nu fost studiată la pacienții neinfectați cu HIV-1 cu clearance al creatininei < 60 ml/minut și, prin urmare, nu este recomandat pentru utilizarea la această grupă de pacienți. Dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 60 ml/minut la orice persoană tratată cu emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere, funcţia renală trebuie reevaluată în decurs de o săptămână, incluzând determinări ale concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). Trebuie luată în considerare posibilitatea întreruperii tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii cu clearance al creatininei scăzut la < 60 ml/minut sau cu valori scăzute ale fosfatului seric la < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Anomaliile osoase, cum ar fi osteomalacia, care se poate manifesta sub formă de dureri osoase persistente sau agravante şi care contribuie ocazional la apariţia fracturilor, pot fi asociate cu tubulopatie renală proximală (vezi pct. 4.8) indusă de tenofovir disoproxil.

Dacă sunt suspectate sau detectate anomalii osoase se recomandă consult medical de specialitate.

Reducerea densității minerale osoase (DMO) a fost observată la administrarea de tenofovir disoproxil în studii clinice controlate randomizate cu o durată de până la 144 de săptămâni la pacienți infectați cu

HIV sau VHB. Aceste reduceri ale DMO s-au ameliorat în general după întreruperea tratamentului.

În cadrul altor studii clinice (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor puternic de protează cu concentrație sporită. În ansamblu, având în vedere anomaliile osoase asociate cu tenofovir disoproxilul și limitările datelor pe termen lung privind impactul tenofovir disoproxilului asupra sănătății osoase și a riscului de apariție a fracturilor, pentru pacienții cu osteoporoză sau cu antecedente de fracturi osoase trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

În studiile clinice efectuate la persoane neinfectate cu HIV-1 s-au observat scăderi mici ale DMO. În cadrul unui studiu clinic efectuat la 498 bărbați, media modificărilor DMO de la intrarea în studiu la săptămâna 24 de tratament a variat între −0,4% și −1,0% la nivelul șoldului, coloanei vertebrale, capului femural și trohanterului la bărbații care au utilizat zilnic tratament profilactic cu emtricitabină/tenofovir disoproxil (n=247) față de cei care au utilizat placebo (n=251).

Efecte renale şi osoase la copii şi adolescenţi

Efectele pe termen lung la nivel renal și osos ale tenofovir disoproxilului în timpul tratamentului infecției cu HIV-1 la copii și adolescenți nu sunt pe deplin cunoscute, așa cum nu sunt pe deplin cunoscute nici efectele pe termen lung la nivel renal și osos ale emtricitabină/tenofovir disoproxil în cazul utilizării pentru profilaxia ante-expunere la adolescenți neinfectați (vezi pct. 5.1). Mai mult, reversibilitatea toxicității renale după încetarea administrării de tenofovir disoproxil pentru tratamentul

HIV-1 sau după încetarea administrării emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere nu poate fi confirmată cu certitudine.

Se recomandă o abordare multidisciplinară pentru evaluarea raportului risc/beneficiu al utilizării emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru tratamentul infecției cu HIV-1 sau pentru profilaxia ante-expunere, luarea deciziilor privind monitorizarea adecvată în timpul tratamentului (inclusiv a deciziei de întrerupere a tratamentului) și stabilirea necesarului de suplimente pentru fiecare caz în parte.

La utilizarea emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere, persoanele trebuie reevaluate la fiecare vizită, pentru a se stabili dacă acestea prezintă în continuare un risc crescut de contactare a infecției cu HIV-1. Riscul de contactare a infecției cu HIV-1 trebuie evaluat în contrapondere cu potențialul apariției efectelor la nivel renal și osos în cazul utilizării de lungă durată a emtricitabină/tenofovir disoproxil.

În studiul clinic GS-US-104-0352, la copiii infectaţi cu HIV­1, cu vârste de 2 până la < 12 ani au fost raportate reacţii adverse renale care se pot încadra în tabloul unei tubulopatii renale proximale (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Monitorizare renală

Funcţia renală (clearance-ul creatininei şi fosfatul seric) trebuie evaluată înainte de inițierea administrării emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru tratamentul HIV­1 sau pentru profilaxia ante-expunere şi aceasta trebuie monitorizată în timpul administrării (a se vedea mai sus).

Monitorizarea funcţiei renale

În cazul în care la un copil sau adolescent aflat sub tratament cu emtricitabină/tenofovir disoproxil este confirmată o valoare a fosfatului seric < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L), este necesară reevaluarea funcţiei renale în interval de o săptămână, incluzând dozări ale glucozei serice, potasiului seric şi glucozei urinare (vezi pct. 4.8 tubulopatie proximală). În cazul în care se suspectează sau se detectează anomalii renale, este necesar un consult nefrologic pentru a lua în considerare întreruperea utilizării emtricitabinei/tenofovir disoproxilului.

Întreruperea utilizării Emtricitabinei/tenofovir disoproxilului trebuie luată în considerare și în situația unui declin progresiv al funcției renale în absența unei alte cauze identificabile.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente şi riscul de toxicitate renală

Se aplică aceleaşi recomandări ca în cazul adulţilor (vezi mai jos Administrarea concomitentă cu alte medicamente).

Emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este recomandat la persoanele cu vârsta sub 18 ani cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie iniţiat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală şi trebuie întrerupt la copiii şi adolescenţii care dezvoltă insuficienţă renală în timpul tratamentului cu emtricitabină/tenofovir disoproxil.

Efecte osoase

Utilizarea de tenofovir disoproxilul poate provoca o reducere a DMO. În prezent, efectele pe termen lung ale modificărilor DMO asociate cu tenofovir disoproxil asupra sănătăţii osoase şi riscului de viitoare fracturi sunt incerte (vezi pct. 5.1).

În cazul în care se suspectează sau se detectează anomalii osoase în timpul utilizării emtricitabinei/tenofovir disoproxilului, este necesar un consult endocrinologic şi/sau nefrologic.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi certe cu privire la administrarea unui tratament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu

HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Analogii nucleoz(t)idici pot influența funcția mitocondrială în grade variabile, influența fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste manifestări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestări neurologice. Aceste manifestări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Pacienţii infectaţi cu HIV-1 care primesc emtricitabină/tenofovir disoproxil sau orice alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la

TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Utilizarea emtricitabinei/tenofovirului disoproxil trebuie evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă cu medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții infectaţi cu HIV-1 tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează emtricitabină/tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

S-a raportat un risc mai mare de insuficiență renală la pacienții infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor puternic de protează - ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții infectaţi cu HIV-1 cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și un inhibitor puternic de protează.

Emtricitabina/tenofovirul disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin emtricitabină, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau alţi analogi de citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Emtricitabina/tenofovirul disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Utilizarea concomitentă cu ledipasvir și sofosbuvir, sofosbuvir şi velpatasvir sau sofosbuvir, velpatasvir și voxilaprevir

S-a demonstrat că administrarea concomitentă de de tenofovir disoproxil și ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir a crescut concentrațiile plasmatice de tenofovir, în special când a fost utilizat împreună cu un regim HIV conținând tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat).

Siguranța tenofovir disoproxilului în condițiile administrării concomitente cu ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și a unui potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate administrării concomitente, în special la pacienți cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții care primesc ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor puternic al proteazei HIV trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină:

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Tratament triplu cu nucleozide

La pacienții infectați cu HIV-1 au fost raportate rate crescute de eşec virusologic şi de apariţie a rezistenţei la tratament într-un stadiu incipient când tenofovir disoproxil a fost administrat în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină, o dată pe zi. Între lamivudină şi emtricitabină există o strânsă similaritate structurală, precum şi similarităţi de farmacocinetică şi farmacodinamie. De aceea, aceleaşi probleme pot apărea dacă emtricitabina/tenofovirul disoproxileste administrat împreună cu un al treilea analog nucleozidic.

Emtricitabina/tenofovirul disoproxil nu a fost studiat la persoanele cu vârsta peste 65 ani. Persoanele cu vârsta mai mare de 65 de ani au o probabilitate crescută ca funcţia renală să fie diminuată, prin urmare, se impune precauţie în cazul administrării de emtricitabină/tenofovir disoproxil la persoanele vârstnice.

Emtricitabina/Tenofovirul disoproxil Mylan conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Studii privind interacțiunile medicamentoase au fost efectuate doar la adulți.

Deoarece comprimatele combinate în doză fixă de emtricitabină/tenofovir disoproxil conţine emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiune descrisă pentru fiecare dintre aceste medicamente în mod separat poate să apară în cazul utilizării combinaţiei în doză fixă . Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Proprietăţile farmacocinetice în stare de echilibru ale emtricitabinei şi tenofovirului nu au fost influențate atunci când emtricitabina şi tenofovir disoproxil au fost administrate concomitent în comparaţie cu administrarea separată a fiecăruia dintre aceste medicamente.

Studiile clinice privind interacţiunile farmacocinetice şi cele in vitro au demonstrat că posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între emtricitabină sau tenofovir disoproxil şi alte medicamente este scăzută.

Emtricitabina/tenofovirul disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin emtricitabină, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau alți analogi de citidină cum este lamivudina (vezi pct. 4.4). Emtricitabina/tenofovirul disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Didanozină: Administrarea concomitentă de emtricitabină/tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 2).

Medicamente eliminate pe cale renală: Deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în principal pe cale renală, administrarea concomitentă de Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan şi alte medicamente care scad funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă (de exemplu, cidofovir) poate determina creşterea concentraţiilor serice de emtricitabină, tenofovir şi/sau medicamente administrate concomitent.

Administrarea de emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie evitată în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple de astfel de medicamente includ, fără a fi limitate însă la aceste exemple aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Interacţiunile dintre emtricitabină/tenofovir disoproxil sau componenta(ele) sa(le) individuală(e) și alte medicamente sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos (creşterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”, de două ori pe zi prin 'b.i.d.” şi o dată pe zi prin 'q.d.”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere de 90% sunt prezentate în paranteze.

Tabel 2: Interacţiuni între emtricitabină/tenofovir disoproxil sau componenta(ele) sa(le) individuală(e) şi alte medicamente

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

ANTIINFECŢIOASE

Antiretrovirale

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir Atazanavir: Nu se recomandă ajustarea dozei. disoproxil ASC: ↓ 25% (↓ 42 la ↓ 3) Creşterea expunerii la tenofovir (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg Cmax: ↓ 28% (↓ 50 la ↑ 5) poate potenţa evenimentele q.d.) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 la ↑ 10) adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia

Tenofovir: renală trebuie monitorizată cu

ASC: ↑ 37% atenţie (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Darunavir/Ritonavir/Tenofovir Darunavir: Nu se recomandă ajustarea dozei. disoproxil ASC: ↔ Creşterea expunerii la tenofovir (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg Cmin: ↔ poate potenţa evenimentele q.d.) adverse asociate tenofovirului,

Tenofovir: inclusiv tulburările renale. Funcţia

ASC: ↑ 22% renală trebuie monitorizată cu

Cmin: ↑ 37% atenţie (vezi pct. 4.4).

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir Lopinavir/Ritonavir: Nu se recomandă ajustarea dozei. disoproxil ASC: ↔ Creşterea expunerii la tenofovir (400 mg b.i.d./100 mg Cmax: ↔ poate potenţa evenimentele b.i.d./245 mg q.d.) Cmin: ↔ adverse asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale. Funcţia

Tenofovir: renală trebuie monitorizată cu

ASC: ↑ 32% (↑ 25 la ↑ 38) atenţie (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 la ↑ 66)

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

INRT

Didanozină/Tenofovir disoproxil Administrarea concomitentă de Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină a emtricitabină/tenofovir disoproxil determinat o creştere cu 40-60% a şi didanozină nu este recomandată expunerii sistemice la didanozină. (vezi pct. 4.4).

Didanozină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată. Expunerea sistemică crescută la didanozină ceea ce poate crește riscul reacțiilor adverse asociate utilizării didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită și acidoză lactică, uneori cu evoluție letală.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacțiuni intracelulare care crește concentrația didanozinei fosforilate (adică active).

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eșec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecției cu HIV-1.

Lamivudină/Tenofovir disoproxil Lamivudină: Lamivudină și

ASC: ↓ 3% (↓ 8% până la ↑ 15) emtricitabină/tenofovir disoproxil

Cmax: ↓ 24% (↓ 44 până la ↓ 12) nu trebuie administrate

Cmin: NC concomitent (vezi pct. 4.4).

ASC: ↓ 4% (↓ 15 până la ↑ 8)

Cmax: ↑ 102% (↓ 96 până la ↑ 108)

Cmin: NC

Efavirenz/Tenofovir disoproxil Efavirenz: Nu este necesară ajustarea dozei

ASC: ↓ 4% (↓ 7 până la ↓ 1) de efavirenz.

Cmax: ↓ 4% (↓ 9 până la ↑ 2)

Cmin: NC

ASC: ↓ 1% (↓ 8 până la ↑ 6)

Cmax: ↑ 7% (↓ 6 până la ↑ 22)

Cmin: NC

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

ANTIINFECȚIOASE

Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic B (VHB)

Adefovir dipivoxil/Tenofovir Adefovir dipivoxil: Adefovir dipivoxil și disoproxil ASC: ↓ 11% (↓ 14 până la ↓ 7) Emtricitabină/Tenofovir

Cmax: ↓ 7% (↓ 13 până la ↓ 0) disoproxil Mylan nu trebuie

Cmin: NC administrate concomitent (vezi pct 4.4).

ASC: ↓ 2% (↓ 5 până la ↑ 0)

Cmax: ↓ 1% (↓ 7 până la ↑ 6)

Cmin: NC

Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C (VHC)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile plasmatice crescute (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↑ 96% (↑ 74 până la ↑ 121) de tenofovir care rezultă din

Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↑ 68% (↑ 54 până la ↑ 84) administrarea concomitentă a (300 mg o dată pe zi/100 mg o dată Cmin: ↑ 118% (↑ 91 până la ↑ 150) tenofovir disoproxil, pe zi) + ledipasvir/sofosbuvir și

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Sofosbuvir: atazanavir/ritonavir pot crește (200 mg/245 mg o dată pe zi)1 ASC: ↔ reacțiile adverse asociate

Cmax: ↔ tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța

GS-3310072: tenofovir disoproxil la utilizarea

ASC: ↔ împreună cu ledipasvir/sofosbuvir

Cmax: ↔ și un potențator farmacocinetic

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 până la ↑ 49) (de exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită.

ASC: ↔ Combinația trebuie utilizată cu

Cmax: ↔ precauție, cu monitorizare renală

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 până la ↑ 84) frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alte alternative (vezi

Ritonavir: pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 până la ↑ 64)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 până la ↑ 58)

Cmin: ↑ 47% (↑ 38 până la ↑ 57)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile plasmatice crescute (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ de tenofovir rezultate din

Darunavir/Ritonavir Cmax: ↔ administrarea concomitentă a (800 mg o dată pe zi/100 mg o dată Cmin: ↔ tenofovirului disoproxil și pe zi) + ledipasvir/sofosbuvir și

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Sofosbuvir: darunavir/ritonavir pot crește (200 mg/245 mg o dată pe zi)1 ASC: ↓ 27% (↓ 35 până la ↓ 18) reacțiile adverse asociate

Cmax: ↓ 37% (↓ 48 până la ↓ 25) tenofovirului disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța

GS-3310072: tenofovirului disoproxil la

ASC: ↔ utilizarea împreună cu

Cmax: ↔ ledispasvir/sofosbuvir și un

Cmin: ↔ potențator farmacocinetic (de exemplu, cobicistat) nu a fost

Darunavir: stabilită.

ASC: ↔

Cmax: ↔ Combinația trebuie utilizată cu

Cmin: ↔ precauție, cu monitorizare renală frecventă, în cazul în care nu sunt

Ritonavir: disponibile alte alternative (vezi

ASC: ↔ pct. 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 până la ↑ 63)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 50% (↑ 42 până la ↑ 59)

Cmax: ↑ 64% (↑ 54 până la ↑ 74)

Cmin: ↑ 59% (↑ 49 până la ↑ 70)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↓ 34% (↓ 41 până la ↓ 25) Expunerea crescută la tenofovir

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir Cmax: ↓ 34% (↓ 41 până la ↑ 25) poate potența reacțiile adverse disoproxil Cmin: ↓ 34% (↓ 43 până la ↑ 24) asociate cu tenofovirul disoproxil, (600 mg/200 mg/245 mg o dată inclusiv tulburările renale. Funcția pe zi) Sofosbuvir: renală trebuie monitorizată cu

ASC: ↔ atenție (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↔

GS-3310072:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 98% (↑ 77 până la ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 până la ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 până la ↑ 197)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ Expunerea crescută la tenofovir

Emtricitabină/Rilpivirină/ Cmax: ↔ poate potența reacțiile adverse

Tenofovir disoproxil Cmin: ↔ asociate cu tenofovirul disoproxil, (200 mg/25 mg/245 mg o dată inclusiv tulburările renale. Funcția pe zi) Sofosbuvir: renală trebuie monitorizată cu

ASC: ↔ atenție (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↔

GS-3310072:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40% (↑ 31 până la ↑ 50)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91% (↑ 74 până la ↑ 110)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Ledipasvir/Sofosbuvir Sofosbuvir: Nu este necesară ajustarea dozei. (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ Expunerea crescută la tenofovir

Dolutegravir Cmax: ↔ poate potenţa reacţiile adverse (50 mg o dată pe zi) + asociate cu tenofovir disoproxilul,

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: inclusiv tulburările renale. Funcţia (200 mg/245 mg o dată pe zi) ASC: ↔ renală trebuie monitorizată cu

Cmax: ↔ atenţie (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↔

Ledipasvir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Dolutegravir

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 65% (↑ 59 până la ↑ 71)

Cmax: ↑ 61% (↑ 51 până la ↑ 72)

Cmin: ↑ 115% (↑ 105 până la ↑ 126)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentraţiile plasmatice crescute (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ de tenofovir care rezultă din

Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↔ administrarea concomitentă de (300 mg q.d./100 mg o dată pe zi) + tenofovir disoproxil,

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: sofosbuvir/velpatasvir şi (200 mg/245 mg o dată pe zi) ASC: ↔ atazanavir/ritonavir pot potenţa

Cmax: ↔ reacţiile adverse asociate

Cmin: ↑ 42% (↑ 37 până la ↑ 49) tenofovir disoproxilului, inclusiv tulburările renale. Siguranţa

Velpatasvir: tenofovir disoproxilului la

ASC: ↑ 142% (↑ 123 până la utilizarea împreună cu ↑ 164) sofosbuvir/velpatasvir şi un

Cmax: ↑ 55% (↑ 41 până la ↑ 71) potenţator farmacocinetic (de

Cmin: ↑ 301% (↑ 257 până la exemplu ritonavir sau cobicistat) ↑ 350) nu a fost stabilită.

Atazanavir: Combinaţia trebuie utilizată cu

ASC: ↔ precauţie, cu monitorizare renală

Cmax: ↔ frecventă (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↑ 39% (↑ 20 până la ↑ 61)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29% (↑ 15 până la ↑ 44)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 55% (↑ 43 până la ↑ 68)

Cmin: ↑ 39% (↑ 31 până la ↑ 48)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentraţiile plasmatice crescute (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↓ 28% (↓ 34 până la ↓ 20) de tenofovir care rezultă din

Darunavir/Ritonavir Cmax: ↓ 38% (↓ 46 până la ↓ 29) administrarea concomitentă de (800 mg q.d./100 mg o dată pe zi) + tenofovir disoproxil,

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: sofosbuvir/velpatasvir şi (200 mg/245 mg o dată pe zi) ASC: ↔ darunavir/ritonavir pot potenţa

Cmax: ↔ reacţiile adverse asociate

Cmin: ↔ tenofovir disoproxilului, inclusiv tulburările renale. Siguranţa

Velpatasvir: tenofovir disoproxilului la

ASC: ↔ utilizarea împreună cu

Cmax: ↓ 24% (↓ 35 până la ↓ 11) sofosbuvir/velpatasvir şi un

Cmin: ↔ potenţator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat)

Darunavir: nu a fost stabilită.

ASC: ↔

Cmax: ↔ Combinaţia trebuie utilizată cu

Cmin: ↔ precauţie, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 39% (↑ 33 până la ↑ 44)

Cmax: ↑ 55% (↑ 45 până la ↑ 66)

Cmin: ↑ 52% (↑ 45 până la ↑ 59)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentraţiile plasmatice crescute (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↓ 29% (↓ 36 până la ↓ 22) de tenofovir care rezultă din

Lopinavir/Ritonavir Cmax: ↓ 41% (↓ 51 până la ↓ 29) administrarea concomitentă de (800 mg/200 mg o dată pe zi) + tenofovir disoproxil,

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: sofosbuvir/velpatasvir şi (200 mg/245 mg o dată pe zi) ASC: ↔ lopinavir/ritonavir pot potenţa

Cmax: ↔ reacţiile adverse asociate

Cmin: ↔ tenofovir disoproxilului, inclusiv tulburările renale. Siguranţa

Velpatasvir: tenofovir disoproxilului la

ASC: ↔ utilizarea împreună cu

Cmax: ↓ 30% (↓ 41 până la ↓ 17) sofosbuvir/velpatasvir şi un

Cmin: ↑ 63% (↑ 43 până la ↑ 85) potenţator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat)

Lopinavir: nu a fost stabilită.

ASC: ↔

Cmax: ↔ Combinaţia trebuie utilizată cu

Cmin: ↔ precauţie, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 42% (↑ 27 până la ↑ 57)

Cmin: ↔

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ Expunerea crescută la tenofovir

Raltegravir Cmax: ↔ poate potenţa reacţiile adverse (400 mg b.i.d) + asociate cu tenofovir disoproxilul,

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: inclusiv tulburările renale. Funcţia (200 mg/245 mg o dată pe zi) ASC: ↔ renală trebuie monitorizată cu

Cmax: ↔ atenţie (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Raltegravir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21% (↓ 58 până la ↑ 48)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40% (↑ 34 până la ↑ 45)

Cmax: ↑ 46% (↑ 39 până la ↑ 54)

Cmin: ↑ 70% (↑ 61 până la ↑ 79)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Se preconizează că administrarea (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ concomitentă de

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir Cmax: ↑ 38% (↑ 14 până la ↑ 67) sofosbuvir/velpatasvir şi efavirenz disoproxil va scădea concentraţiile (600 mg/200 mg/245 mg o dată pe GS-3310072: plasmatice ale velpatasvir. Nu se zi) ASC: ↔ recomandă administrarea

Cmax: ↔ concomitentă de

Cmin: ↔ sofosbuvir/velpatasvir şi scheme care conţin efavirenz.

Velpatasvir:

ASC: ↓ 53% (↓ 61 până la ↓ 43)

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 până la ↓ 36)

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 până la ↓ 48)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 81% (↑ 68 până la ↑ 94)

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 până la ↑ 104)

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 până la ↑ 143)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ Expunerea crescută la tenofovir

Emtricitabină/Rilpivirină/Tenofovir Cmax: ↔ poate potenţa reacţiile adverse disoproxil asociate cu tenofovir disoproxilul, (200 mg/25 mg/245 mg o dată pe GS-3310072: inclusiv tulburările renale. Funcţia zi) ASC: ↔ renală trebuie monitorizată cu

Cmax: ↔ atenţie (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40% (↑ 34 până la ↑ 46)

Cmax: ↑ 44% (↑ 33 până la ↑ 55)

Cmin: ↑ 84% (↑ 76 până la ↑ 92)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile plasmatice crescute

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ ASC: ↔ de tenofovir care rezultă din 100 mg + 100 mg o dată pe zi)3 + Cmax: ↓ 30% administrarea concomitentă de

Darunavir (800 mg o dată pe zi + Cmin: F/O tenofovir disoproxil,

Ritonavir (100 mg o dată pe zi + sofosbuvir/velpatasvir/

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: voxilaprevir și darunavir/ritonavir (200 mg/245 mg o dată pe zi) ASC: ↔ pot potența reacțiile adverse

Cmax:↔ asociate cu tenofovir disoproxil,

Cmin: F/O inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovir disoproxilului

Velpatasvir: la utilizarea împreună cu

ASC: ↔ sofosbuvir/velpatasvir/

Cmax: ↔ voxilaprevir și un potențator

Cmin: ↔ farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost

Voxilaprevir: stabilită.

ASC: ↑ 143%

Cmax:↑ 72% Combinaţia trebuie utilizată cu

Cmin: ↑ 300% precauţie, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 34%

ASC: ↑ 45%

Cmax: ↑ 60%

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 48%

Cmin: ↑ 47%

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

Sofosbuvir Sofosbuvir: Nu este necesară ajustarea dozei. (400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir Cmax: ↓ 19% (↓ 40 până la ↑ 10) disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) GS-3310072:

ASC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 până la ↑ 16)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 până la ↑ 45)

Cmin: ↔

Ribavirină/Tenofovir disoproxil Ribavirină: Nu este necesară ajustarea dozei

ASC: ↑ 26% (↑ 20 până la ↑ 32) de ribavirină.

Cmax: ↓ 5% (↓ 11 până la ↑ 1)

Cmin: NC

Medicamente antivirale împotriva virusului herpetic

Famciclovir/Emtricitabină Famciclovir: Nu este necesară ajustarea dozei

ASC: ↓ 9% (↓ 16 până la ↓ 1) de famciclovir.

Cmax: ↓ 7% (↓ 22 până la ↑ 11)

Cmin: NC

ASC: ↓ 7% (↓ 13 până la ↓ 1)

Cmax: ↓ 11% (↓ 20 până la ↑ 1)

Cmin: NC

Antimicobacteriene

Rifampicină/Tenofovir disoproxil Tenofovir: Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC: ↓ 12% (↓ 16 până la ↓ 8)

Cmax: ↓ 16% (↓ 22 până la ↓ 10)

Cmin: ↓ 15% (↓ 12 până la ↓ 9)

CONTRACEPTIVE ORALE

Norgestimat/Etinil estradiol/ Norgestimat: Nu este necesară ajustarea dozei

Tenofovir disoproxil ASC: ↓ 4% (↓ 32 până la ↑ 34) de norgestimat/etinil estradiol.

Cmax: ↓ 5% (↓ 27 până la ↑ 24)

Cmin: NC

Etinil estradiol:

ASC: ↓ 4% (↓ 9 până la ↑ 0)

Cmax: ↓ 6% (↓ 13 până la ↑ 0)

Cmin: ↓ 2% (↓ 9 până la ↑ 6)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind clasa terapeutică de medicament administrarea concomitentă de

Modificarea procentuală medie emtricitabină/tenofovir a ASC, Cmax, Cmin cu intervale disoproxil de încredere de 90%, dacă (emtricitabină 200 mg, acestea sunt disponibile tenofovir disoproxil 245 mg) (mecanism)

IMUNOSUPRESOARE

Tacrolimus/Tenofovir Tacrolimus: Nu este necesară ajustarea dozei disoproxil/Emtricitabină ASC: ↑ 4% (↓ 3 până la ↑ 11) de tacrolimus.

Cmax: ↑ 3% (↓ 3 până la ↑ 9)

Cmin: NC

ASC: ↓ 5% (↓ 9 până la ↓ 1)

Cmax: ↓ 11% (↓ 17 până la ↓ 5)

Cmin: NC

ASC: ↑ 6% (↓ 1 până la ↑ 13)

Cmax: ↑ 13% (↑ 1 până la ↑ 27)

Cmin: NC

ANALGEZICE NARCOTICE

Metadonă/Tenofovir disoproxil Metadonă: Nu este necesară ajustarea dozei

ASC: ↑ 5% (↓ 2 până la ↑ 13) de metadonă.

Cmax: ↑ 5% (↓ 3 până la ↑ 14)

Cmin: NC

NC = necalculat

F/O = fără obiect 1 Date generate în urma administrării concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir. Administrarea decalată (la diferență de 12 ore) a generat rezultate similare. 2 Metabolitul predominant prezent în circulație al sofosbuvir. 3 Studiu desfășurat cu o doză suplimentară de voxilaprevir 100 mg, pentru a se atinge expunerile la voxilaprevir estimate la pacienții infectați cu VHC.

Un număr mare de date (peste 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de emtricitabină şi tenofovir disoproxil.

Studiile cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, efectuate la animale, nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca urmare, dacă este necesar, se poate avea în vedere utilizarea de emtricitabină/tenofovir disoproxil în timpul sarcinii.

S-a demonstrat că emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, emtricitabina/tenofovirul disoproxil nu trebuie utilizată în timpul alăptării.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu-şi alăpteze copiii.

Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul emtricitabinei/tenofovirului disoproxil. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale emtricitabinei sau tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, persoanele trebuie informate că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului atât cu emtricitabină, cât şi cu tenofovir disoproxil.

Infecția cu HIV-1: Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, considerate posibil sau probabil asociate tratamentului cu emtricitabină şi/sau tenofovir disoproxil au fost greaţa (12%) şi diareea (7%) într-un studiu clinic deschis, randomizat, la adulți (GS-01-934, vezi pct. 5.1). Profilul de siguranţă al emtricitabinei şi tenofovirului disoproxil în acest studiu a fost în concordanţă cu experienţa anterioară cu aceste medicamente în cazul administrării fiecăruia în parte concomitent cu alte medicamente antiretrovirale.

Profilaxia ante-expunere: Nu s-au identificat reacții adverse noi la emtricitabină/tenofovir disoproxil în cadrul a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo (iPrEx, Partners PrEP) în care 2830 de adulți neinfectați cu HIV-1 au utilizat emtricitabină/tenofovir disoproxil o dată pe zi pentru profilaxia ante-expunere. Pacienții au fost monitorizaţi pentru o medie de 71 de săptămâni, respectiv 87 de săptămâni. Cea mai frecventă reacție adversă raportată în grupul de tratament cu emtricitabină/tenofovir disoproxil din cadrul studiului clinic iPrEx a fost cefaleea (1%).

Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil a fi asociate tratamentului cu componentele emtricitabinei/tenofovirului disoproxil, pe baza experienţei studiilor clinice şi ulterior punerii pe piaţă a medicamentului la pacienții infectați cu HIV-1, sunt prezentate în Tabelul 3 de mai jos, clasificate în funcţie de aparatele, sistemele şi organele afectate şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Tabelul 3: Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel, asociate componentelor individuale ale emtricitabinei/tenofovirului disoproxil, pe baza experienţei din studiile clinice şi ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului

Frecvenţă Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Frecvente: neutropenie

Mai puţin frecvente: anemie2

Frecvente: reacţii alergice

Foarte frecvente: hipofosfatemie1

Frecvente: hiperglicemie, hipertrigliceridemie

Mai puţin frecvente: hipokaliemie1

Rare: acidoză lactică

Frecvente: insomnie, vise anormale

Foarte frecvente: cefalee ameţeli

Frecvente: ameţeli cefalee

Frecvenţă Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Foarte frecvente: diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă valori crescute ale amilazei inclusiv ale amilazei pancreatice,

Frecvente: valori crescute ale lipazei serice, dureri abdominale, distensie vărsături, dureri abdominale, abdominală, flatulenţă dispepsie

Mai puţin frecvente: pancreatită

valori crescute ale aspartat aminotransferazei serice (AST)

Frecvente: şi/sau valori crescute ale alanin valori crescute ale transaminazelor aminotransferazei serice (ALT), serice hiperbilirubinemie

Rare: steatoză hepatică, hepatită

Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie erupţii veziculo-buloase, erupţii pustuloase, erupţii maculo-

Frecvente: papulare, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, modificări ale pigmentării tegumentelor (hiperpigmentare)2

Mai puţin frecvente: angioedem3

Rare: angioedem

Foarte frecvente: valori crescute ale creatinkinazei

Frecvente densitate minerală osoasă scăzută

Mai puţin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1 osteomalacie (manifestată sub formă

Rare: de durere osoasă şi contribuind ocazional la apariţia fracturilor)1,3, miopatie1

Tulburări renale şi ale căilor urinare: valori crescute ale creatininei,

Mai puţin frecvente: proteinurie, tubulopatie renală proximală inclusiv sindromul

Fanconi insuficienţă renală (acută şi cronică),

Rare: necroză tubulară acută, nefrită (inclusiv nefrită interstiţială acută)3, diabet insipid nefrogen

Foarte frecvente: astenie

Frecvente: dureri, astenie 1 Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovirul disoproxil în absenţa acestei afecţiuni. 2 La copii şi adolescenţi trataţi cu emtricitabină a fost raportată frecvent anemia, iar modificările pigmentare tegumentare (hiperpigmentare) au apărut foarte frecvent. 3 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a medicamentului, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulţi sau în studiile clinice la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, pentru emtricitabină sau în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil, pentru tenofovirul disoproxil. Categoria de frecvenţă 'mai puţin frecvente” a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat emtricitabină în studii clinice randomizate, controlate (n = 1563) sau tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n = 7319).

Deoarece emtricitabina/tenofovirul disoproxil poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți infectați cu HIV-1, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată sau pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de acidoză lactică doar cu tenofovir disoproxil sau în combinație cu alte medicamente antiretrovirale. Pacienții cu factori predispozanți, cum ar fi pacienții cu boală hepatică decompensată sau pacienții cărora li se administrează medicamente concomitente cunoscute a produce acidoză lactică prezintă un risc crescut de a manifesta acidoză lactică severă în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil, inclusiv evoluție letală.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală cu HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Evaluarea reacţiilor adverse asociate emtricitabinei este bazată pe experienţa din trei studii clinice pediatrice (n = 169) în care copii şi adolescenţi cu vârste între 4 luni şi 18 ani, infectaţi cu HIV, netrataţi anterior (n = 123) sau trataţi anterior (n = 46), au fost trataţi cu emtricitabină în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale. Pe lângă reacţiile adverse raportate la adulţi, anemia (9,5%) şi modificările de culoare ale pielii (31,8%) au apărut mai frecvent în studiile clinice la copii şi adolescenţi decât la adulţi (vezi pct. 4.8, Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel).

Evaluarea reacţiilor adverse asociate tenofovir disoproxilului este bazată pe două studii randomizate (GS-US-104-0321 şi GS-US-104-0352) ce au cuprins 184 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV­1 (vârste de 2 până la<18 ani) care au primit tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau cu placebo/comparator activ (n = 91) în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale, timp de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse semnalate la copiii şi adolescenţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulţi (vezi pct. 4.8 Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel și pct. 5.1).

La copii şi adolescenţi au fost semnalate reduceri ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV­1 (cu vârste de 12 până la < 18 ani), scorurile Z ale DMO observate la subiecţii care au primit tenofovir disoproxil au fost mai mici decât la subiecţii care au primit placebo. La copiii infectaţi cu HIV­1 (cu vârste între 2 şi 15 ani), scorurile Z ale DMO observate la subiecţii care au trecut pe tenofovir disoproxil au fost mai mici decât la subiecţii care au rămas pe regimul terapeutic anterior cu stavudină sau zidovudină (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

În studiul GS-US-104-0352, 89 copii şi adolescenţi infectați cu HIV-1 cu o valoare mediană a vârstei de 7 ani (interval 2 până la 15 ani) au fost expuşi la tenofovir disoproxil pe o durată mediană de 331 săptămâni. Opt dintre cei 89 pacienţi (9,0%) au încetat tratamentul cu medicamentulul de studiu din cauza unor evenimente adverse renale. La 5 subiecți (5,6%) s-au constatat rezultate ale analizelor de laborator concordante din punct de vedere clinic cu tubulopatia renală proximală, iar 4 dintre aceștia au întrerupt tratamentul cu tenofovir disoproxil. Șapte pacienţi au prezentat valori estimate ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) între 70 şi 90 ml/min şi 1,73 m2. Dintre aceştia, 3 pacienţi au prezentat un declin semnificativ clinic al RFG estimate în timpul tratamentului, declin care s­a ameliorat în urma întreruperii tenofovir disoproxilului.

Persoane cu insuficienţă renală: Deoarece tenofovirul disoproxil poate provoca toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la orice adult cu insuficienţă renală, care primește emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2). Tratamentul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este recomandat la persoanele cu vârsta sub 18 ani cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB sau VHC: în studiul GS-01-934, profilul reacţiilor adverse al emtricitabinei şi tenofovirului disoproxil la un număr limitat de pacienţi infectaţi cu HIV care erau infectați concomitent cu VHB (n = 13) sau VHC (n = 26). A fost similar celui observat la pacienţii infectaţi numai cu HIV. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor

AST şi ALT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV.

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului: La pacienţii infectaţi cu VHB au fost observate manifestări clinice şi de laborator ale hepatitei, după întreruperea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În caz de supradozaj, persoana trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.

Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antiviral pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR03

Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Tenofovirul disoproxil este convertit in vivo în tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului. Atât emtricitabina cât şi tenofovirul au activitate specifică asupra virusului imunodeficienţei umane (HIV-1 şi HIV-2) şi virusului hepatitic B.

Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina trifosfat şi tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN.

Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.

O activitate antivirală sinergică a fost observată la asocierea de emtricitabină cu tenofovir in vitro.

În studiile care au investigat efectele asocierii cu inhibitori de protează şi cu analogi inhibitori nucleozidici şi non-nucleozidici de reverstranscriptază HIV s-au observat efecte aditive până la sinergice.

In vitro: Rezistenţa a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 din cauza dezvoltării mutaţiei M184V/I la emtricitabină sau a mutaţiei K65R la tenofovir. Virusurile rezistente la emtricitabină cu mutaţia M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi de asemenea selectată de abacavir sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum şi la lamivudină, emtricitabină şi tenofovir. Administrarea de tenofovir disoproxil ar trebui evitată la pacienţii infectaţi cu HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir, emtricitabină, lamivudină şi tenofovir.

HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au inclus mutaţia M41L sau L210W a reverstranscriptazei, a indicat o sensibilitate scăzută la tenofovir disoproxil.

Tratamentul HIV-1- in vivo: Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934) la pacienţi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, genotipizarea a fost efectuată pe izolate plasmatice HIV-1 recoltate de la toţi pacienţii care au avut un ARN HIV > 400 copii/ml confirmat în săptămânile 48, 96 sau 144, sau la întreruperea tratamentului în perioada de început a studiului. În săptămâna 144:

* Mutaţia M184V/I a apărut la 2/19 (10,5%) izolate analizate de la pacienţii din grupul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil/efavirenz şi la 10/29 (34,5%) izolate analizate de la pacienţii din grupul cu lamivudină/zidovudină/efavirenz (valoare p < 0,05, testul exact Fisher a comparat grupul cu emtricitabină+tenofovir disoproxil cu grupul cu lamivudină/zidovudină, pentru toţi pacienții).

* Niciun virus analizat nu a conţinut mutaţiile K65R sau K70E.

* Rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virusurile de la 13/19 (68%) dintre pacienţi în grupul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil/efavirenz şi la virusurile de la 21/29 (72%) dintre pacienţi în grupul comparator.

In vivo - Profilaxia ante-expunere: Probele plasmatice provenite de la 2 studii clinice cu subiecți neinfectați cu HIV-1, iPrEx și Partners PrEP, au fost analizate pentru 4 variante HIV-1 care exprimă substituțiile aminoacidice (adică K65R, K70E, M184V și M184I) care au potențialul să genereze rezistență la tenofovir sau emtricitabină. În cadrul studiului clinic iPrEx, nu au fost detectate variante

HIV-1 cu expresii ale K65R, K70E, M184V sau M184I în momentul seroconversiei în rândul subiecților care s-au infectat cu HIV-1 după înrolarea în studiu. La 3 din 10 subiecți care au avut o infecție acută cu HIV la înrolarea în studiu, s-au detectat mutațiile M184I și M184V la 2 din 2 subiecți în grupul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil și la 1 din 8 subiecți în grupul cu placebo.

În cadrul studiului clinic Partners PrEP, nu s-au detectat variante HIV-1 cu expresii ale K65R, K70E,

M184V sau M184I la momentul seroconversiei la subiecții care s-au infectat cu HIV-1 în timpul studiului. La 2 din 14 subiecți cu infecție acută cu HIV la înrolarea în studiu, s-a detectat HIV cu mutația K65R la 1 din 5 subiecți din grupul tratat cu tenofovir disoproxil 245 mg și HIV cu mutația

M184V (asociată cu rezistența la emtricitabină) la 1 din 3 subiecți din grupul cu emtricitabină/tenofovir disoproxil.

Tratamentul infecției cu HIV-1: Într-un studiu clinic deschis, randomizat (GS-01-934), pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale au primit fie un tratament cu emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz, administrat o dată pe zi (n = 255), fie o combinaţie fixă de lamivudină şi zidovudină administrată de două ori pe zi şi efavirenz o dată pe zi (n = 254).

Pacienţilor din grupul cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil li s-au administrat emtricitabină/tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna 144. La momentul iniţial, grupurile randomizate au prezentat valori mediane similare ale ARN HIV-1 plasmatic (5,02 şi 5,00 log10 copii/ml) şi ale numărului celulelor CD4 (233 şi 241 celule/mm3). Criteriul final principal de eficacitate pentru acest studiu a fost obţinerea şi menţinerea unor concentraţii confirmate de

ARN HIV-1 < 400 copii/ml timp de 48 săptămâni. Analizele de eficacitate secundară timp de 144 săptămâni au inclus procentul de pacienţi cu concentraţii ARN HIV-1 < 400 sau < 50 copii/ml şi modificările înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial.

Datele privind criteriile finale principale după 48 săptămâni au arătat că asocierea emtricitabinei, tenofovirului disoproxil şi efavirenz a determinat o eficacitate antivirală superioară în comparaţie cu administrarea combinaţiei fixe de lamivudină şi zidovudină cu efavirenz, aşa cum se arată în

Tabelul 4. Datele cu privire la criteriile finale secundare după 144 săptămâni sunt, de asemenea, prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Date din studiul GS-01-934 privind eficacitatea după 48 şi 144 săptămâni, în care emtricitabina, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost administrate la pacienţi cu infecţie HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale GS-01-934 GS-01-934

Tratament pentru 48 săptămâni Tratament pentru 144 săptămâni Emtricitabină+ Lamivudină+ Emtricitabină+ Lamivudină+ tenofovir zidovudină+efavirenz tenofovir zidovudină+efavirenz disoproxil+efavirenz disoproxil+efavirenz*

ARN HIV-1 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) < 400 copii/ml (TPLDRV)

Valoarea p 0,002** 0,004**

Diferenţa 11% (între 4% şi 19%) 13% (între 4% şi 22%) % (IÎ 95%)

ARN HIV-1 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) < 50 copii/ml (TPLDRV)

Valoarea p 0,021** 0,082**

Diferenţa 9% (între 2% şi 17%) 8% (între -1% şi 17%) % (IÎ 95%)

Media +190 +158 +312 +271 modificărilor înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial (celule/mm3)

Valoarea p 0,002a 0,089a

Diferenţă 32 (între 9 şi 55) 41 (între 4 şi 79) (IÎ 95%)

* Pacienţii cărora li s-au administrat emtricitabină, tenofovir disoproxil şi efavirenz au fost trataţi cu emtricitabină/tenofovir disoproxil şi efavirenz din săptămâna 96 până în săptămâna 144.

** Valoarea p pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat pentru numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial

TPLDRV=Timpul până la dispariţia răspunsului virologic a: Testul Van Elteren

Într-un studiu clinic randomizat (M02-418), 190 de pacienţi adulţi netrataţi anterior cu antiretrovirale au fost trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi în asociere cu lopinavir/ritonavir administrate o dată sau de două ori pe zi. După 48 săptămâni, 70% şi 64% dintre pacienţi au înregistrat un nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml după tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat o dată, respectiv de două ori pe zi. Media modificărilor înregistrate în numărul celulelor CD4 faţă de momentul iniţial a fost de +185 celule/mm3 şi respectiv +196 celule/mm3.

Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că administrarea de emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru controlul infecţiei cu HIV determină o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log10 sau de respectiv 4 până la 5 log10) (vezi pct. 4.4).

Studiul iPrEx (CO-US-104-0288) a evaluat administrarea de emtricitabină/tenofovir disoproxil sau placebo la 2499 de bărbați neinfectați cu HIV (sau femei transexuale) care au întreținut relații sexuale cu bărbați și care au fost considerați expuși unui risc crescut de infecție cu HIV. Subiecții au fost monitorizați timp de 4.237 pacient-an. Caracteristicile inițiale sunt sintetizate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Populația de studiu din studiul CO-US-104-0288 (iPrEx) Placebo Emtricitabină/tenofovir disoproxil (n = 1248) (n = 1251)

Vârstă (Ani), Media (DS) 27 (8.5) 27 (8.6)

Rasă, N (%)

Negroidă/Afro-americană 97 (8) 117 (9)

Caucaziană 208 (17) 223 (18)

Combinată/Altele 878 (70) 849 (68)

Asiatică 65 (5) 62 (5)

Etnie Hispanică/Latino, N (%) 906 (73) 900 (72)

Factori de Risc Sexual la Selecție

Număr de parteneri cu 12 săptămâni înainte, 18 (43) 18 (35)

Media (DS)

URAI cu 12 săptămâni înainte, N (%) 753 (60) 732 (59)

URAI cu Parteneri HIV+ (sau status 1009 (81) 992 (79) necunoscut) cu 6 luni înainte, N (%)

Implicați în raporturi sexuale plătite ultimele 510 (41) 517 (41) 6 luni, N (%)

Status HIV cunoscut + Partener ultimele 6 32 (3) 23 (2) luni, N (%)

Seroreactivitate Sifilis, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13)

Infecție serică cu virus Herpes Simplex Tip 430/1243 (35) 458/1241 (37) 2, N (%)

Esteraza leucocitară Pozitivă în Urină, N (%) 22 (2) 23 (2)

URAI = raport sexual anal receptiv neprotejat

Incidența seroconversiei HIV în mod global și la subsetul care a raportat raport sexual anal receptiv neprotejat sunt prezentate în Tabelul 6. Eficacitatea a fost strâns corelată cu aderența, așa cum a fost evaluată prin detectarea nivelurilor plasmatice sau intracelulare de medicament în studiul cu cazuri-martor (Tabelul 7).

Tabelul 6: Eficacitatea în studiul CO-US-104-0288 (iPrEx) Placebo Emtricitabină/tenofovir disoproxil Valoarea-Pa,b

Analiza mITT

Seroconversii/N 83/1217 48/1224

Reducerea riscului relativ (95% CI)b 42% (18%, 60%) 0.002

URAI cu 12 săptămâni înainte de selecție, analiza mITT

Seroconversii/N 72/753 34/732

Reducerea riscului relativ (95% CI)b 52% (28%, 68%) 0.0349 a Valorile-p generate de testul de rang logaritmic. Valorile-P pentru URAI se referă la ipoteza nulă conform căreia eficacitatea diferă între straturile subgrupului (URAI, fără URAI). b Reducerea riscului relativ calculată pentru populația mITT pe baza incidenței seroconversiei, de exemplu care apare după momentul inițial până la prima vizită după tratament (aproximativ la 1 lună după ultima distribuire de medicament de studiu).

Tabelul 7: Eficacitatea și aderența în studiul CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza cazurilor-martor corespunzătoare)

Medicament Medicament Reducerea riscului relativ

Cohortă detectat nedetectat (IȊ 95% bilateral)a

Subiecți HIV-Pozitivi 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%)

Subiecți HIV-negativi cu control 63 (44%) 81 (56%) __ aferent confirmat a Reducerea riscului relativ calculată la incidența seroconversiei (după momentul inițial) de la perioada de tratament în regim dublu-orb și în timpul perioadei de monitorizare de 8 săptămâni. Au fost evaluate numai probele de la subiecții randomizați la emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru nivelurile plasmatice sau intracelulare de tenofovir disoproxil-DP.

Studiul clinic Partners PrEP (CO-US-104-0380) a evaluat administrarea de emtricitabină/tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil 245 mg sau placebo la 4758 de subiecți neinfectați cu HIV din Kenya sau Uganda din cupluri heterosexuale serodiscordante. Subiecții au fost monitorizați timp de 7830 pacient-an. Caracteristicile inițiale sunt sintetizate în Tabelul 8.

Tabelul 8. Populația de studiu din studiul CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo disoproxil Emtricitabină/tenofovir (n = 1584) 245 mg disoproxil (n = 1584) (n = 1579)

Vârsta (Ani), Mediana (T1, T3) 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40)

Sex, N (%)

Bărbătesc 963 (61) 986 (62) 1013 (64)

Femeiesc 621 (39) 598 (38) 566 (36)

Caracteristici cheie ale cuplului, N (%) sau Mediana (T1, T3)

Căsătorit(ă) cu partenerul din studiu 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98)

Ani de trai cu partenerul din studiu 7.1 (3.0, 14.0) 7.0 (3.0, 7.1 (3.0, 14.0) 13.5)

Ani de cunoaștere a statusului discordant 0.4 (0.1, 2.0) 0.5 (0.1, 2.0) 0.4 (0.1, 2.0)

Incidența seroconversiei HIV este prezentată în Tabelul 9. Rata seroconversiei HIV-1 la bărbați a fost de 0,24/100 pacient-an de expunere la emtricitabină/tenofovir disoproxil, iar rata seroconversiei HIV-1 la femei a fost de 0,95/100 pacient-an de expunere la emtricitabină/tenofovir disoproxil. Eficacitatea a fost ferm corelată cu complianţa la tratament, așa cum a fost evaluată prin detectarea concentrațiilor plasmatice sau intracelulare de medicament și a fost mai crescută în rândul participanților la substudiu care au primit consiliere activă privind complianța la tratament și așa cum a fost prezentată în

Tabelul 10.

Tabelul 9: Eficacitatea în studiul CO-US-104-0380 (Partners PrEP) Placebo Tenofovir disoproxil Emtricitabină/tenofovir 245 mg disoproxil

Seroconversii/Na 52/1578 17/1579 13/1576

Incidența per 100 pacient-an (IÎ 1.99 (1.49, 95%) 2.62) 0.65 (0.38, 1.05) 0.50 (0.27, 0.85)

Reducerea riscului relativ (IÎ 95%) — 67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%) a Reducerea riscului relativ calculată pentru cohorta mITT pe baza incidenței seroconversiei (după momentul inițial).

Comparațiile pentru grupurile active ale studiului sunt efectuate comparativ cu placebo.

Tabelul 10: Eficacitatea și aderența în studiul CO-US-104-0380 (Partner PrEP)

Risc estimat pentru protecția HIV-

Număr cu Tenofovir detectat/ Probe totale 1: Detecție versus nicio detecție a

Cuantificarea (%) Tenofovir medicamentului de Reducerea riscului studiu Caz Cohortă relativ (IÎ 95%) Valoare-p

Grupul FTC/tenofovir 3/12 (25%) disoproxil 375/465 (81%) 90% (56%, 98%) 0.002

Grupul tenofovir 6/17 (35%) disoproxil 363/437 (83%) 86% (67%, 95%) < 0.001

Participanții la substudiul aderențeib

Tenofovir disoproxil Reducerea riscului 245 mg)+Emtricitabină relativ (IÎ 95%)

Substudiul aderenței Placebo /tenofovir disoproxil Valoare-p

Seroconversii/Nb 14/404 (3.5%) 0/745 (0%) 100% (87%, 100%) < 0.001 a ‘Caz’ = seroconvertit HIV; 'Cohortă” = 100 de subiecți selectați aleatoriu din grupul cu tenofovir disoproxil 245 mg și emtricitabină/tenofovir disoproxil. Au fost evaluate numai probele de Caz sau Cohortă de la subiecții randomizați fie la tenofovir disoproxil 245 mg fie la emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru nivelurile plasmatice detectabile de tenofovir. b Participanții la substudiu au fost monitorizați activ în ceea ce privește aderența la tratament, de exemplu vizite la domiciliu neanunțate și numărarea comprimatelor, și consiliere pentru îmbunătățirea complianței cu medicamentul de studiu.

Siguranța și eficacitatea emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite.

Tratamentul infecției cu HIV-1 la copii și adolescenți

Nu au fost efectuate studii clinice cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la copiii şi adolescenţii cu infecție cu HIV-1.

Eficacitatea şi siguranţa clinică ale medicamentului emtricitabină/tenofovir disoproxil au fost stabilite din studiile clinice efectuate cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil administrate în monoterapie.

Studii clinice cu emtricitabină

La sugari şi copii peste 4 luni, majoritatea pacienţilor trataţi cu emtricitabină au obţinut sau menţinut supresia completă a ARN HIV­1 plasmatic pe parcursul a 48 săptămâni (89% au obţinut ≤ 400 copii/ml, iar 77% au obţinut ≤ 50 copii/ml).

Studii clinice cu tenofovir disoproxil

În studiul GS-US-104-0321, 87 pacienţi infectaţi cu HIV­1 (cu vârste de 12 până la < 18 ani), trataţi anterior, au primit tenofovir disoproxil (n = 45) sau placebo (n = 42) în combinaţie cu un regim de fond optimizat (OBR) timp de 48 săptămâni. Având în vedere limitările studiului, nu a putut fi demonstrat un beneficiu al tenofovir disoproxilului faţă de placebo în săptămâna 24, pe baza valorilor plasmatice ale ARN HIV­1. Totuşi, pe baza extrapolării datelor obţinute la adulţi şi a datelor farmacocinetice comparative, este de aşteptat un beneficiu la populaţia de adolescenţi (vezi pct. 5.2).

La pacienţii care au primit tratament cu tenofovir disoproxil sau placebo, valorile medii la momentul iniţial ale scorului Z al DMO la nivelul coloanei lombare au fost de −1,004 şi respectiv −0,809, iar valorile medii ale scorului Z al DMO la nivelul întregului corp au fost de −0,866 şi respectiv −0,584.

Valorile medii ale modificărilor în săptămâna 48 (sfârşitul fazei dublu-orb) au fost de −0,215 şi −0,165 pentru scorul Z al DMO la nivelul coloanei lombare şi de −0,254 şi −0,179 pentru scorul Z al DMO la nivelul întregului corp, în grupul tratat cu tenofovir disoproxil şi, respectiv, în grupul tratat cu placebo.

Rata medie de creştere a DMO a fost mai mică în grupul tratat cu tenofovir disoproxil faţă de grupul tratat cu placebo. În săptămâna 48, şase adolescenţi din grupul tratat cu tenofovir disoproxil şi un adolescent din grupul placebo au prezentat o reducere semnificativă a DMO la nivelul coloanei lombare (definită printr­o reducere > 4%). La 28 de pacienţi trataţi timp de 96 săptămâni cu tenofovir disoproxil, scorurile Z ale DMO s­au redus cu −0,341 la nivelul coloanei lombare şi cu −0,458 la nivelul întregului corp.

În studiul GS-US-104-0352, 97 pacienţi cu vârste de 2 până la < 12 ani, trataţi anterior, cu supresie virusologică stabilă sub regimuri conţinând stavudină sau zidovudină, au trecut în mod randomizat fie la tenofovir disoproxil în locul regimului cu stavudină sau zidovudină (n = 48), fie au continuat regimul iniţial (n = 49) timp de 48 săptămâni. În săptămâna 48, 83% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil şi 92% dintre cei trataţi cu stavudină sau zidovudină prezentau valori < 400 copii/ml ale ARN HIV­1 plasmatic. Diferenţa dintre procentajele de pacienţi care au menţinut valori < 400 copii/ml în săptămâna 48 a fost determinată în primul rând de numărul mai mare de întreruperi în grupul tratat cu tenofovir disoproxil. După excluderea datelor lipsă, 91% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil şi 94% dintre cei trataţi cu stavudină sau zidovudină prezentau valori < 400 copii/ml ale ARN HIV­1 plasmatic în săptămâna 48.

La copii şi adolescenţi au fost semnalate reduceri ale DMO. La pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil, sau stavudină sau zidovudină, valorile medii la momentul iniţial ale scorului Z al DMO la nivelul coloanei lombare au fost de −1,034 şi respectiv −0,498, iar valorile scorului Z al DMO la nivelul întregului corp au fost de −0,471 şi respectiv −0,386. Valorile medii ale modificărilor în săptămâna 48 (sfârşitul fazei randomizate) au fost de 0,032 şi 0,087 pentru scorul Z al DMO la nivelul coloanei lombare, şi de −0,184 şi −0,027 pentru scorul Z al DMO la nivelul întregului corp, în grupul tratat cu tenofovir disoproxil şi, respectiv, în grupul tratat cu stavudină sau zidovudină. Rata medie de creştere a densităţii osoase la nivelul coloanei lombare în săptămâna 48 a fost similară în grupul tratat cu tenofovir disoproxil şi în cel tratat cu stavudină sau zidovudină. La nivelul întregului corp, rata de creştere a densităţii osoase a fost mai mică în grupul tratat cu tenofovir disoproxil decât în grupul tratat cu stavudină sau zidovudină. Un pacient din grupul tratat cu tenofovir disoproxil şi niciun pacient din grupul tratat cu stavudină sau zidovudină au prezentat o reducere semnificativă (> 4%) a DMO la nivelul coloanei lombare în săptămâna 48. La cei 64 pacienţi care au primit tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni, scorurile Z ale DMO s­au redus cu −0,012 la nivelul coloanei lombare şi cu −0,338 la nivelul întregului corp. Scorurile Z ale DMO nu au fost ajustate în funcţie de înălţime sau greutate corporală.

În studiul GS-US-104-0352, 8 dintre cei 89 copii şi adolescenţi (9,0%) trataţi cu tenofovir disoproxil au încetat tratamentul cu medicamentul de studiu din cauza unor evenimente adverse renale. La 5 subiecți (5,6%) s-au constatat rezultate ale analizelor de laborator concordante din punct de vedere clinic cu tubulopatia renală proximală, iar 4 dintre aceștia au întrerupt tratamentul cu tenofovir disoproxil (durata mediană de expunere la tenofovir disoproxil a fost de 331 săptămâni).

Profilaxia ante-expunere la copii și adolescenți

Eficacitatea și siguranța emtricitabină/tenofovir disoproxil în profilaxia ante-expunere la adolescenții care respectă schema de dozare zilnică sunt estimate a fi similare cu cele observate la adulții cu același nivel de aderență. Efectele potențiale la nivel renal și osos asociate cu utilizarea de lungă durată a emtricitabină/tenofovir disoproxil pentru profilaxia ante-expunere la adolescenți sunt incerte (vezi pct. 4.4).

Bioechivalenţa unui comprimat filmat cu o combinaţie fixă de emtricitabină/tenofovir disoproxil cu o capsulă de emtricitabină 200 mg şi un comprimat filmat de tenofovir disoproxil 245 mg a fost stabilită după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar. După administrarea orală de emtricitabină/tenofovir disoproxil la subiecţii sănătoşi, emtricitabina şi tenofovir disoproxil sunt absorbite rapid, iar tenofovirul disoproxil este convertit în tenofovir.

Concentraţiile maxime de emtricitabină şi tenofovir sunt observate în probele de ser recoltate la 0,5 până la 3 ore de la administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar. Administrarea de emtricitabină/tenofovir disoproxil cu alimente a determinat o întârziere de aproximativ trei sferturi de oră în atingerea concentraţiilor maxime de tenofovir. Creşteri ale ASC şi Cmax ale tenofovirului de aproximativ 35% şi respectiv 15% au fost observate când medicamentul a fost administrat împreună cu o masă bogată în grăsimi sau una uşoară, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Pentru optimizarea absorbţiei tenofovirului, se recomandă administrarea de emtricitabină/tenofovir disoproxil preferabil cu alimente.

După administrarea intravenoasă, volumul distribuţiei emtricitabinei şi tenofovirului a fost de aproximativ 1,4 l/kg şi respectiv 800 ml/kg. După administrarea orală a emtricitabinei sau a tenofovirului disoproxil, emtricitabina şi tenofovirul sunt distribuite extensiv în întreg organismul.

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de concentraţia de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02 şi 200 µg/ml. Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a fost < 0,7 şi respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml.

Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupului tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovirul disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru enzimele citocromului P450.

Nici emtricitabina şi nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de niciuna din izoenzimele majore ale citocromului P450 uman implicate în biotransformarea medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi; întreaga doză administrată se regăseşte în urină (aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.

Tenofovir este excretat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă; aproximativ 70-80% din doză este excretată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă. Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min.

Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică pentru emtricitabină sau tenofovir (administrat sub formă de tenofovir disoproxil) la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii de sex feminin.

Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice dependente de originea etnică, importante din punct de vedere clinic, pentru emtricitabină. Nu a fost studiată farmacocinetica tenofovirului (administrat sub formă de tenofovir disoproxil) la diferite grupuri etnice.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1 (cu vârste de la 12 până la < 18 ani) cu greutate corporală ≥ 35 kg și la 23 de copii infectați cu HIV-1 cu vârste de la 2 până la < 12 ani. Expunerea la tenofovir obținută la acești copii și adolescenți care au primit doze zilnice orale de tenofovir disoproxil 245 mg sau tenofovir disoproxil 6,5 mg/kg corp până la o doză maximă de 245 mg a fost similară expunerii obținute la adulții care primeau doze unice zilnice de tenofovir disoproxil 245 mg. Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil la copii cu vârsta sub 2 ani. În general, farmacocinetica emtricitabinei la sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 18 ani) este similară celei observate la adulţi.

Farmacocinetica emtricitabinei și tenofovirului (administrat sub formă de tenofovir disoproxil) sunt estimate a fi similare la adolescenții infectați și cei neinfectați cu HIV-1, pe baza expunerilor similare la emtricitabină și tenofovir la adolescenții și adulții infectați cu HIV-1 și a expunerilor similare la emtricitabină și tenofovir la adulții infectați și cei neinfectați cu HIV-1.

Sunt disponibile date farmacocinetice limitate pentru emtricitabină şi tenofovir după administrarea concomitentă ca preparate separate sau sub formă de emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă renală. Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi în principal după administrarea de doze unice de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la subiecții neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit în funcţie de clearance-ul creatininei (ClCr) la momentul iniţial (funcţie renală normală la un ClCr > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un ClCr = 50-79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un

ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un ClCr = 10-29 ml/min).

Media expunerii sistemice (VC%) la emtricitabină a crescut de la 12 (25%) µg*h/ml la subiecții cu funcţie renală normală, la 20 (6%) µg*h/ml, 25 (23%) µg*h/ml şi 34 (6%) µg*h/ml, la subiecții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă. Media expunerii sistemice (VC%) la tenofovir a crescut de la 2185 (12%) ng*h/ml la subiecții cu funcţie renală normală, la 3064 (30%) ng*h/ml, 6009 (42%) ng*h/ml şi 15985 (45%) ng*h/ml, la subiecții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă.

Este de aşteptat ca intervale mai mari între dozele de emtricitabină/tenofovir disoproxil administrate la pacienţii infectați cu HIV-1 cu insuficienţă renală moderată, să determine concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale Cmin în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală. La subiecții cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) trataţi prin hemodializă, expunerile sistemice între sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 ore la 53 (19%) µg*h/ml în cazul emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 ore la 42857 (29%) ng*h/ml în cazul tenofovirului.

S-a efectuat un studiu clinic de mică anvergură pentru evaluarea siguranţei, activităţii antivirale şi a farmacocineticii tenofovirului disoproxil în asociere cu emtricitabină la pacienţi cu insuficienţă renală infectaţi cu HIV. Un subgrup de pacienţi cu un clearance al creatininei la momentul iniţial între 50 şi 60 ml/min, cărora li s-a administrat medicamentul o dată pe zi, au prezentat o creştere de 2-4 ori a expunerii la tenofovir şi o deteriorare a funcţiei renale.

Farmacocinetica emtricitabinei şi tenofovirului (administrat sub formă de tenofovir disoproxil) nu a fost studiată la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală. Nu sunt disponibile date pentru a putea face recomandări privind dozajul (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Farmacocinetica emtricitabinei/tenofovirului disoproxil nu a fost studiată la subiecții cu insuficienţă hepatică.

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la subiecţii neinfectaţi cu VHB şi având grade diferite de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la subiecţii infectaţi cu

VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu HIV.

O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la subiecții neinfectaţi cu HIV, dar având grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-Turcotte (CPT).

Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la subiecții cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează că ajustarea dozei nu este necesară la aceşti pacienţi. Valorile medii (VC%) Cmax şi

ASC0-∞ ale tenofovirului au fost 223 (34,8%) ng/ml şi 2050 (50,8%) ng*h/ml, respectiv, la pacienţii cu funcţie normală, în comparaţie cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%) ng*h/ml la subiecții cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng*h/ml la subiecții cu insuficienţă hepatică severă.

Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei tenofovirului disoproxil nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani, câini şi maimuţe, la nivele de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a DMO (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la pacienţi (copii şi adolescenţi sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele obţinute din studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.

În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a

ADN-ului, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.

Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a medicamentului, au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul administrării unei doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovirul disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în studiul de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.

Asocierea emtricitabinei cu tenofovir disoproxil

Studiile privind genotoxicitatea şi toxicitatea după doze repetate, cu durata de o lună sau mai puţin, efectuate cu cele două componente administrate în asociere, nu au evidenţiat exacerbări ale efectelor toxicologice, în comparaţie cu studiile în care componentele au fost administrate separat.

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză, slab substituită

Oxid roşu de fier (E172)

Siliciu coloidal anhidru

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Triacetin

Lac aluminat FCF albastru lucios (E133)

Oxid galben de fier (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Ambalaj flacon

A se utiliza în termen de 90 de zile după prima deschidere

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Flacon din PEÎD cu capac filetat din polipropilenă opac alb sau capac din polipropilenă alb cu protecţie împotriva copiilor cu tampon prevăzut cu sigiliu de aluminiu sudat prin inducție şi desicant.

Mărimi de ambalaj: 30 sau 90 de comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 90 (3 cutii cu 30) comprimate filmate.

Blister format la rece, laminat cu un strat de desicant încorporat pe o parte şi folie de aluminiu călit pe cealaltă parte.

Mărimi de ambalaj: 30 comprimate filmate și ambalaj de tip blister doză unitară, conţinând 30 x 1, 90 x 1, 100 x 1 comprimate filmate.

Blister format la rece cu (OPA/folie de aluminiu/PVC) pe o parte și folie de aluminiu călit pe cealaltă parte.

Mărimi de ambalaj: 30 comprimate filmate și blister doză unitară care conține 30 x 1, 90 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

EU/1/16/1133/001

EU/1/16/1133/002

EU/1/16/1133/003

EU/1/16/1133/004

EU/1/16/1133/005

EU/1/16/1133/006

EU/1/16/1133/007

EU/1/16/1133/008

EU/1/16/1133/009

EU/1/16/1133/010

Data primei autorizări: 16 Decembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 septembrie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.