EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 200mg / 245mg tablets merkblatt medikamente

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan 200 mg/245 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Maleat).

Jede Tablette enthält 93,6 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Eine hellgrüne, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette mit den Abmessungen 19,80 mm x 9,00 mm,mit der Prägung 'M“ auf einer Seite der Tablette und 'ETD“ auf der anderen Seite

Behandlung einer HIV-1-Infektion:

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan wird in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan wird außerdem zur Behandlung HIV-1-infizierter

Jugendlicher angewendet, bei denen der Einsatz von First-Line-Arzneimitteln aufgrund einer

Resistenz gegenüber NRTI oder aufgrund von Unverträglichkeiten ausgeschlossen ist (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP):

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan wird in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken für die Prä-

Expositions-Prophylaxe zur Reduktion des Risikos einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei

Erwachsenen und Jugendlichen mit hohem HIV-Risiko angewendet (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und5.1).

Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan sollte nur durch einen Arzt eingeleitetwerden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Behandlung von HIV bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht vonmindestens 35 kg: Eine Tablette einmal täglich.

Prävention von HIV bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht vonmindestens 35 kg: Eine Tablette einmal täglich.

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil stehen auch als Einzelpräparate für die Behandlung einer

HIV-1-Infektion zur Verfügung, falls ein Absetzen oder eine Dosisanpassung für einen der Wirkstoffevon Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan notwendig ist. Bitte beachten Sie in diesem Fall die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu diesen Arzneimitteln.

Falls die Einnahme von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil um bis zu 12 Stunden gegenüber dergewohnten Einnahmezeit versäumt wird, sollte die Einnahme von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sobald wie möglich nachgeholt und das gewohnte Einnahmeschema fortgesetzt werden. Falls die

Einnahme von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil um mehr als 12 Stunden versäumt wird und es fast

Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt, sondern einfach dasgewohnte Einnahmeschema fortgesetzt werden.

Falls es innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan zu

Erbrechen kommt, sollte eine weitere Tablette eingenommen werden. Falls es später als 1 Stunde nachder Einnahme von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan zu Erbrechen kommt, sollte keine zweite

Dosis eingenommen werden.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Emtricitabin und Tenofovir werden über die Niere eliminiert, und die Exposition gegenüber

Emtricitabin und Tenofovir steigt bei Personen mit Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.4und 5.2).

Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung

Bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 80 ml/min sollte

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil nur dann eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüberdem möglichen Risiko überwiegt. Siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen bei Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung

Behandlung einer Prä-Expositions-Prophylaxe

Leichte Nierenfunktionsstörung Begrenzte Daten aus klinischen Begrenzte Daten aus klinischen(CrCl 50-80 ml/min) Studien unterstützen die einmal Studien unterstützen die einmaltägliche Dosierung (siehe tägliche Dosierung bei

Abschnitt 4.4). Personen ohne HIV-1-Infektionmit einer CrCl von 60-80ml/min. Für Personen ohne

HIV-1-Infektion mit einer CrCl< 60 ml/min gibt es keine

Daten. Daher wird die

Einnahme in dieser Populationnicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Mittelgradige Nierenfunktionsstörung Empfohlen ist die Anwendung Die Einnahme wird in dieser(CrCl 30-49 ml/min) alle 48 Stunden. Dies basiert Population nicht empfohlen.

auf der Modellierung vonpharmakokinetischen Daten zu

Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil nach

Einmalgabe bei nicht

HIV-infizierten Probanden mitunterschiedlich ausgeprägten

Nierenfunktionsstörungen(siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Nierenfunktionsstörung Die Einnahme wird nicht Die Einnahme wird in dieser(CrCl < 30 ml/min) und empfohlen, weil die Population nicht empfohlen.hämodialysepflichtige Patienten erforderliche Dosisreduktionmit der Kombinationstablettenicht erreicht werden kann.

Kinder und Jugendliche mit Nierenfunktionsstörung:

Die Anwendung wird bei Personen unter 18 Jahren mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern im Alter von unter12 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Orale Anwendung. Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan sollte möglichst zu einer Mahlzeiteingenommen werden.

Die Filmtablette kann in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst und dannunverzüglich eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Anwendung zur Prä-Expositions-Prophylaxe bei Personen mit unbekanntem oder positivem HIV-1-

Status.

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sollte bei antiretroviral vorbehandelten

Patienten mit HIV-1-Infektion und nachgewiesener K65R-Mutation vermieden werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Gesamtstrategie zur Prävention einer HIV-1-Infektion

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist bei der Prävention einer HIV-1-Infektion nicht immer wirksam.

Der Zeitraum bis zum Eintreten des Schutzes nach Beginn der Anwendung von

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist unbekannt.

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sollte zur Prä-Expositions-Prophylaxe nur als Teil einer

Gesamtstrategie zur Prävention einer HIV-1-Infektion im Rahmen weiterer HIV-1-

Präventionsmaßnahmen angewendet werden (z. B. die regelmäßige und korrekte Verwendung eines

Kondoms, Kenntnis des HIV-1-Status, regelmäßige Untersuchung auf andere sexuell übertragbare

Infektionen).

Risiko einer Resistenz bei unerkannter HIV-1-Infektion

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sollte zur Reduktion des Risikos einer HIV-1-Ansteckung nur beinachweislich HIV-negativen Personen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Während der

Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zur Prä-Expositions-Prophylaxe sollte der HIV-negative Befund in regelmäßigen Abständen (z. B. mindestens alle 3 Monate) mit Hilfe eines Antigen-/Antikörper-Tests bestätigt werden.

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil allein stellt kein vollständiges HIV-1-Behandlungsschema dar. Bei

Personen mit unentdeckter HIV-1-Infektion, die nur Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil einnahmen, istes zu HIV-1-Resistenzmutationen gekommen.

Falls klinische Symptome im Sinne einer akuten Virusinfektion auftreten und eine kürzliche (< 1

Monat) Exposition gegenüber HIV-1 vermutet wird, sollte die Anwendung von

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil um mindestens einen Monat verschoben und der negative HIV-1-

Status erneut bestätigt werden, bevor eine Prä-Expositions-Prophylaxe mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil begonnen wird.

Bedeutung der Adhärenz

Die Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil für die Reduktion des Risikos einer

Ansteckung mit HIV-1 ist stark von der Adhärenz abhängig, wie anhand der messbaren

Wirkstoffkonzentrationen im Blut gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Personen ohne HIV-1-Infektionsollten in regelmäßigen Abständen dahingehend beraten werden, dass das empfohlene tägliche

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Dosierungsschema strikt einzuhalten ist.

Patienten mit Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion

HIV-1-infizierte Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapieerhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letalverlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf. Ärzte sollten die aktuellen HIV-Behandlungsleitlinienfür das Management von HIV-1-Infektionen bei Patienten, die gleichzeitig mit Hepatitis-B-Virus(HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert sind, beachten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zur Prä-Expositions-

Prophylaxe bei Patienten mit HBV- oder HCV-Infektion sind nicht erwiesen.

Bitte beachten Sie bei gleichzeitiger antiviraler Therapie zur Behandlung einer Hepatitis B oder Cauch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) derangewendeten Arzneimittel. Siehe auch unter Anwendung mit Ledipasvir und Sofosbuvir bzw.

Sofosbuvir und Velpatasvir weiter unten.

Tenofovirdisoproxil ist für die Behandlung von HBV indiziert und Emtricitabin hat inpharmakodynamischen Studien eine Aktivität gegen HBV gezeigt, aber die Sicherheit und

Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer chronischen HBV-Infektionsind nicht speziell erwiesen worden.

Das Absetzen der Therapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit HBV-Infektionkann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis einhergehen. Patienten mit HBV-Infektion,die die Behandlung mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil absetzen, sollten auch nach Beendigung der

Behandlung mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil noch mehrere Monate lang sorgfältig klinisch unddurch Labortests überwacht werden. Unter Umständen kann die Wiederaufnahme einer

Hepatitis-B-Therapie angezeigt sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder

Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach

Behandlungsende zur hepatischen Dekompensation führen kann.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurden bei Patienten mitvorbestehenden signifikanten Leberfunktionsstörungen nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von

Tenofovir wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Es ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungennicht untersucht. Aufgrund der minimalen Metabolisierung durch die Leber und des renalen

Eliminationsweges von Emtricitabin ist es unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen eine Anpassung der Dosierung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilerforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei HIV-1-infizierten Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einerchronischen aktiven Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART)häufiger zu Veränderungen der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxisüberwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung,muss eine Therapieunterbrechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Auswirkungen auf die Nieren und Knochen bei Erwachsenen

Auswirkungen auf die Nieren

Emtricitabin und Tenofovir werden hauptsächlich über die Nieren durch eine Kombination ausglomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Nierenversagen,

Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie(einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von

Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie einer HIV-1-Infektion oder einer Prä-Expositions-

Prophylaxe mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan bei allen Personen die Kreatinin-Clearance zuberechnen.

Bei Personen ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wird empfohlen, die

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.

Bei Personen mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der

Nierenfunktion erforderlich.

Siehe auch unter Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln weiter unten.

Kontrolle der Nierenfunktion bei HIV-1-infizierten Patienten

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder mit einer auf< 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhalten, solltedie Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine

Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im

Urin erfolgen (siehe 'Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen die

Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l)gesunken ist, sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erwogenwerden. Für den Fall, dass die Verschlechterung der Nierenfunktion fortschreitet, ohne dass einanderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erwogen werden.

Das renale Sicherheitsprofil von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr begrenztem

Umfang bei HIV-1-infizierten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance< 80 ml/min) untersucht. Es wird empfohlen, das Dosierungsintervall bei HIV-1-infizierten Patientenmit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

Begrenzte Daten aus klinischen Studien legen nahe, dass die verlängerten Dosierungsintervallemöglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeitführen könnten. Darüber hinaus zeigte sich in einer kleinen klinischen Studie bei einer Untergruppevon Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 50 und 60 ml/min, die alle 24 Stunden

Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin erhielten, dass die Exposition gegenüber

Tenofovir 2-4 Mal höher war und dass sich die Nierenfunktion verschlechterte (siehe Abschnitt 5.2).

Deshalb ist es nötig, eine sorgfältige Nutzen-Risikobewertung durchzuführen und die Nierenfunktionengmaschig zu überwachen, wenn Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit Kreatinin-

Clearance-Werten < 60 ml/min angewendet wird. Außerdem sollte bei Patienten, die

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in verlängerten Dosierungsintervallen erhalten, das klinische

Ansprechen auf die Behandlung engmaschig überwacht werden. Die Einnahme von

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wird bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten nicht empfohlen, weil dieerforderliche Dosisreduktion mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kontrolle der Nierenfunktion bei der PrEP

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde bei Personen ohne HIV-1-Infektion mit einer Kreatinin-

Clearance < 60 ml/min nicht untersucht und wird daher in dieser Population nicht empfohlen. Beiallen Personen mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder mit einer auf< 60 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zur

Prä-Expositions-Prophylaxe erhalten, sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneutkontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im

Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe 'Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt4.8). Bei Personen, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 60 ml/min oder der Serumphosphatspiegelauf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte eine Unterbrechung der Therapie mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erwogen werden. Für den Fall, dass die Verschlechterung der

Nierenfunktion fortschreitet, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine

Unterbrechung der Therapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erwogen werden.

Wirkung auf die Knochen:

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde

Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sindmöglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathieassoziiert(siehe Abschnitt 4.8).

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische

Beratung eingeholt werden.

Behandlung der HIV-1-Infektion:

In randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen wurde bei

HIV- oder HBV-infizierten Patienten im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil ein Absinken der

Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) beobachtet. Diese Abnahmen der BMD bessertensich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-)Studien wurde das größte Absinken der BMD bei

Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen eines Behandlungsschemas erhielten, daseinen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten

Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von

Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit

Osteoporose oder mit Knochenfrakturen in der Anamnese alternative Behandlungen in Erwägunggezogen werden.

Prä-Expositions-Prophylaxe

In klinischen Studien mit Personen ohne HIV-1-Infektion wurde eine leichte Verringerung der BMDbeobachtet. In einer Studie mit 498 Männern zeigte sich bei Männern, die eine tägliche Prophylaxe mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhielten (n = 247), im Zeitraum zwischen Studienbeginn und

Woche 24 eine mittlere Veränderung der BMD von -0,4 % bis -1,0 % in Hüfte, Wirbelsäule,

Oberschenkelhals und Trochanter im Vergleich zum Placebo (n = 251).

Auswirkungen auf die Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen

Langzeiteffekte von Tenofovirdisoproxil auf die Nieren und Knochen während der Behandlung der

HIV-1-Infektion bei Kindern und Jugendlichen sind bislang unzureichend geklärt und es liegen keine

Daten zu den Langzeiteffekten von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf die Nieren und Knochen vor,wenn es für die Prä-Expositions-Prophylaxe bei Jugendlichen ohne Infektion angewendet wird (siehe

Abschnitt 5.1). Darüber hinaus ist die Nierentoxizität nach Absetzen von Tenofovirdisoproxil für die

Behandlung von HIV-1 oder nach Absetzen von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil für die Prä-

Expositions-Prophylaxe nicht mit völliger Sicherheit reversibel.

Ein multidisziplinärer Ansatz wird empfohlen, um in jedem Einzelfall Nutzen und Risiko der

Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil für die Behandlung einer HIV-1-Infektion oder zur

Prä-Expositions-Prophylaxe gegeneinander abzuwägen, eine geeignete Überwachung während der

Behandlung zu bestimmen (einschließlich der Entscheidung zum Absetzen der Behandlung) und die

Notwendigkeit einer Supplementierung zu prüfen.

Bei der Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil für die Prä-Expositions-Prophylaxe sollten

Personen bei jedem Besuch erneut dahingehend beurteilt werden, ob für sie weiterhin ein hohes Risikoeiner HIV-1-Infektion besteht. Das Risiko einer HIV-1-Infektion ist gegenüber den möglichen

Auswirkungen auf Nieren und Knochen bei der langfristigen Anwendung von

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil abzuwägen.

Auswirkungen auf die Nieren

In der klinischen Studie GS-US-104-0352 wurde bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im

Alter von 2 bis < 12 Jahren über renale Nebenwirkungen berichtet, die mit einer proximalen renalen

Tubulopathie zu vereinbaren waren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Wie bei Erwachsenen sollte die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und

Serumphosphat-Konzentration) vor Einleitung der Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilzur Behandlung von HIV-1 oder zur Prä-Expositions-Prophylaxe bestimmt und während der

Anwendung überwacht werden (siehe oben).

Kontrolle der Nierenfunktion

Bei allen mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil behandelten pädiatrischen Patienten mit einembestätigten Serumphosphatspiegel von < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) sollte die Nierenfunktion innerhalbeiner Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der

Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe Abschnitt 4.8

Proximale Tubulopathie). Bei vermuteten oder nachgewiesenen Nierenanomalien sollte der Rat eines

Nephrologen eingeholt werden, um über eine Unterbrechung der Anwendung von

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu entscheiden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlichabnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der

Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erwogen werden.

Es gelten dieselben Empfehlungen wie für Erwachsene (siehe Gleichzeitige Anwendung mit anderen

Arzneimitteln weiter unten).

Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Personen im Alter von unter 18 Jahren miteiner Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sollte bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktionsstörungnicht begonnen werden und bei pädiatrischen Patienten, die während der Behandlung mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil eine Nierenfunktionsstörung entwickeln, abgebrochen werden.

Auswirkungen auf die Knochen

Die Einnahme von Tenofovirdisoproxil kann eine Verminderung der BMD verursachen. Die

Auswirkungen dieser Änderungen der BMD in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil auf dielangfristige Gesundheit der Knochen und das zukünftige Fraktur-Risiko sind nicht geklärt (siehe

Abschnitt 5.1).

Werden bei pädiatrischen Patienten während der Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Knochenanomalien nachgewiesen oder vermutet, sollte der Rat eines Endokrinologen und/oder

Nephrologen eingeholt werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und der Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und der Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in uteround/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befundeunbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss aufdie derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie beischwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomenführt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach

Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oderlokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes

Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

HIV-1-infizierte Patienten, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil oder eine andere antiretrovirale

Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer

HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die inder Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, weiterhinerforderlich.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittelsollte die Einnahme von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Istdie gleichzeitige Einnahme mit nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, sollte die Nierenfunktionwöchentlich kontrolliert werden.

Bei HIV-1-infizierten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der

Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendungvon hochdosierten oder mehreren nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) berichtet. Falls

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit einem NSAR angewendet wird, sollte die

Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei HIV-1-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder

Cobicistat geboosterten Proteasehemmer erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine

Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der

Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). Bei HIV-1-infizierten Patienten mit Risikofaktorenfür eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil miteinem geboosterten Proteasehemmer sorgfältig geprüft werden.

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendetwerden, die Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid oder andere Cytidin-Analoga,wie z. B. Lamivudin, enthalten (siehe Abschnitt 4.5). Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil darf nichtgleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Anwendung mit Ledipasvir und Sofosbuvir, Sofosbuvir und Velpatasvir bzw. Sofosbuvir, Velpatasvirund Voxilaprevir

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir,

Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die

Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die

Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (Ritonavir oder Cobicistat)enthielt.

In Verbindung mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker wurde die

Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil nicht bestätigt. Die möglichen Risiken und Vorteile einergleichzeitigen Anwendung müssen abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risikofür Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir zusammen mit Tenofovirdisoproxil und einem geboosterten

HIV-Proteaseinhibitor erhalten, müssen im Hinblick auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte

Nebenwirkungen überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Dreifach-Nukleosid-Therapie

Im Rahmen einer Kombinationstherapie aus Tenofovirdisoproxil plus Lamivudin und Abacavir oderplus Lamivudin und Didanosin einmal täglich bei HIV-1-infizierten Patienten kam es zu einer hohen

Rate von frühem virologischen Versagen und Resistenzentwicklung. Es gibt eine enge strukturelle

Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik der beiden Substanzen. Daher können die gleichen Probleme auftreten, wenn

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit einem dritten Nukleosidanalogon angewendet wird.

Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Personen im Alter von über 65 Jahrenwurde nicht untersucht. Da Personen im Alter von über 65 Jahren häufiger eine eingeschränkte

Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei älteren

Personen Vorsicht geboten.

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenenhereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptionsollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Da Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Kombinationspräparate Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilenthalten, können alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auchunter dem Kombinationspräparat auftreten. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nurbei Erwachsenen durchgeführt.

Das pharmakokinetische Profil von Emtricitabin und Tenofovir im Steady State wird nicht davonbeeinflusst, ob Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil gleichzeitig eingenommen werden oder ob jedesder Präparate alleine angewendet wird.

In-vitro-Studien und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen,dass das Risiko CYP450-vermittelter Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendetwerden, die Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid oder andere Cytidin-Analoga,wie z. B. Lamivudin, enthalten (siehe Abschnitt 4.4). Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil darf nichtgleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und Didanosin wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 2).

Arzneimittel, die über die Niere ausgeschieden werden: Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlichüber die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder umdie aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), die Serumkonzentration von Emtricitabin,

Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z.B.aber nicht ausschließlich Aminoglycosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin,

Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 sollte die Anwendung von

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen undanderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt, wobei '↑“ einen Anstiegbedeutet, '↓“ eine Abnahme, '↔“ keine Veränderung, 'b.i.d.“ zweimal täglich und 'q.d.“ einmaltäglich. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bzw. seinen einzelnen

Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimittel

Proteasehemmer

Atazanavir/Ritonavir/ Atazanavir: Eine Dosisanpassung wird nicht

Tenofovirdisoproxil AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3) empfohlen. Höhere Tenofovir-(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5) Konzentrationen könntenq.d.) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10) Tenofovir-assoziierte

Nebenwirkungen, darunter

Tenofovir: Nierenfunktionsstörungen,

AUC: ↑ 37% verstärken. Die Nierenfunktion

Cmax: ↑ 34% sollte engmaschig überwacht

Cmin: ↑ 29% werden (siehe Abschnitt 4.4).

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Darunavir/Ritonavir/ Darunavir: Eine Dosisanpassung wird nicht

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ empfohlen. Höhere Tenofovir-(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg Cmin: ↔ Konzentrationen könntenq.d.) Tenofovir-assoziierte

Tenofovir: Nebenwirkungen, darunter

AUC: ↑ 22% Nierenfunktionsstörungen,

Cmin: ↑ 37% verstärken. Die Nierenfunktionsollte engmaschig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Lopinavir/Ritonavir/ Lopinavir/Ritonavir: Eine Dosisanpassung wird nicht

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ empfohlen. Höhere Tenofovir-(400 mg b.i.d./100 mg Cmax: ↔ Konzentrationen könntenb.i.d./245 mg q.d.) Cmin: ↔ Tenofovir-assoziierte

Nebenwirkungen, darunter

Tenofovir: Nierenfunktionsstörungen,

AUC: ↑ 32% (↑ 25 bis ↑ 38) verstärken. Die Nierenfunktion

Cmax: ↔ sollte engmaschig überwacht

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis ↑ 66) werden (siehe Abschnitt 4.4).

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

NRTIs

Didanosin/ Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung von

Tenofovirdisoproxil Tenofovirdisoproxil und Didanosin Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilführt zu einem Anstieg der und Didanosin wird nichtsystemischen Exposition gegenüber empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Didanosin um 40-60%.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Didanosin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht Eine erhöhte systemischeuntersucht. Exposition gegenüber Didanosinkann das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungenerhöhen. Selten wurde über

Pankreatitis und Laktatazidose,die mitunter tödlich verlaufen,berichtet. Die gleichzeitige

Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und

Didanosin mit einer Dosis von400 mg täglich war mit einersignifikanten Abnahme der CD4

Zellzahl assoziiert: Diese istmöglicherweise durch eineintrazelluläre Interaktionverursacht, die zu einem Anstiegan phosphoryliertem (d. h.aktivem) Didanosin führte. Wurdeeine auf 250 mg verringerte Dosisvon Didanosin gleichzeitig mit

Tenofovirdisoproxil zur

Behandlung der HIV-1-Infektionangewendet, wurde beiverschiedenen untersuchten

Kombinationen eine hohe Rate anvirologischem Versagen berichtet.

Lamivudin/ Lamivudin: Lamivudin und

Tenofovirdisoproxil AUC: ↓ 3% (↓ 8 bis ↑ 15) Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Cmax: ↓ 24% (↓ 44 bis ↓ 12) dürfen nicht gleichzeitig

Cmin: nicht untersucht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Tenofovir:

AUC: ↓ 4% (↓ 15 bis ↑ 8)

Cmax: ↑ 102% (↓ 96 bis ↑ 108)

Cmin: nicht untersucht

Efavirenz/ Efavirenz: Eine Dosisanpassung von

Tenofovirdisoproxil AUC: ↓ 4% (↓ 7 bis ↓ 1) Efavirenz ist nicht erforderlich.

Cmax: ↓ 4% (↓ 9 bis ↑ 2)

Cmin: nicht untersucht

Tenofovir:

AUC: ↓ 1% (↓ 8 bis ↑ 6)

Cmax: ↑ 7% (↓ 6 bis ↑ 22)

Cmin: nicht untersucht

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTIINFEKTIVA

Virostatika gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV)

Adefovirdipivoxil/ Adefovirdipivoxil: Adefovirdipivoxil und

Tenofovirdisoproxil AUC: ↓ 11% (↓ 14 bis ↓ 7) Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Cmax: ↓ 7% (↓ 13 bis ↓ 0) dürfen nicht gleichzeitig

Cmin: nicht untersucht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Tenofovir:

AUC: ↓ 2% (↓ 5 bis ↑ 0)

Cmax: ↓ 1% (↓ 7 bis ↑ 6)

Cmin: nicht untersucht

Virostatika gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Erhöhte Plasmakonzentrationen(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121) von Tenofovir, bedingt durch eine

Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84) gleichzeitige Verabreichung von(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150) Tenofovirdisoproxil,

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Ledipasvir/Sofosbuvir und(200 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuvir: Atazanavir/Ritonavir können

AUC: ↔ verstärkt zu mit

Cmax: ↔ Tenofovirdisoproxil assoziierten

Nebenwirkungen führen,

GS-3310072: einschließlich

AUC: ↔ Nierenfunktionsstörungen. Die

Cmax: ↔ Unbedenklichkeit von

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49) Tenofovirdisoproxil bei

Verabreichung mit

Atazanavir: Ledipasvir/Sofosbuvir und einem

AUC: ↔ pharmakokinetischen

Cmax: ↔ Wirkungsverstärker (z. B.

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84) Ritonavir oder Cobicistat) wurdenicht bestätigt.

AUC: ↔ Wenn keine Alternativen zur

Cmax: ↔ Verfügung stehen, sollte diese

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64) Kombination mit Vorsicht undunter engmaschiger Überwachung

Emtricitabin: der Nierenfunktion angewendet

AUC: ↔ werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58)

Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Erhöhte Plasmakonzentrationen(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ von Tenofovir, bedingt durch eine

Darunavir/Ritonavir Cmax: ↔ gleichzeitige Verabreichung von(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↔ Tenofovirdisoproxil,

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Ledipasvir/Sofosbuvir und(200 mg/245 mg q.d.)1 Sofosbuvir: Darunavir /Ritonavir können

AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ 18) verstärkt zu mit

Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ 25) Tenofovirdisoproxil assoziierten

Nebenwirkungen führen,

GS-3310072: einschließlich

AUC: ↔ Nierenfunktionsstörungen. Die

Cmax: ↔ Unbedenklichkeit von

Cmin: ↔ Tenofovirdisoproxil bei

Verabreichung mit

Darunavir: Ledipasvir/Sofosbuvir und einem

AUC: ↔ pharmakokinetischen

Cmax: ↔ Wirkungsverstärker (z. B.

Cmin: ↔ Ritonavir oder Cobicistat) wurdenicht bestätigt.

AUC: ↔ Wenn keine Alternativen zur

Cmax: ↔ Verfügung stehen, sollte diese

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 bis ↑ 63) Kombination mit Vorsicht undunter engmaschiger Überwachung

Emtricitabin: der Nierenfunktion angewendet

AUC: ↔ werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50% (↑ 42 bis ↑ 59)

Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis ↑ 74)

Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Eine Dosisanpassung wird nicht(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ 25) empfohlen. Höhere Tenofovir-

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25) Konzentrationen könnten

Tenofovirdisoproxil Cmin: ↓ 34% (↓ 43 bis ↑ 24) Tenofovir-assoziierte(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Nebenwirkungen, darunter

Sofosbuvir: Nierenfunktionsstörungen,

AUC: ↔ verstärken. Die Nierenfunktion

Cmax: ↔ sollte engmaschig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 bis ↑ 197)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Eine Dosisanpassung wird nicht(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ empfohlen. Höhere Tenofovir-

Emtricitabin/Rilpivirin/ Cmax: ↔ Konzentrationen könnten

Tenofovirdisoproxil Cmin: ↔ Tenofovir-assoziierte(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Nebenwirkungen, darunter

Sofosbuvir: Nierenfunktionsstörungen,

AUC: ↔ verstärken. Die Nierenfunktion

Cmax: ↔ sollte engmaschig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40% (↑ 31 bis ↑ 50)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91% (↑ 74 bis ↑ 110)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Ledipasvir/Sofosbuvir Sofosbuvir: Eine Dosisanpassung ist nicht(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ erforderlich. Höhere Tenofovir-

Dolutegravir (50 mg q.d.) + Cmax: ↔ Konzentrationen könnten mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Tenofovirdisoproxil assoziierte(200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072 Nebenwirkungen, darunter

AUC: ↔ Nierenfunktionsstörungen,

Cmax: ↔ verstärken. Die Nierenfunktion

Cmin: ↔ sollte engmaschig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65 % (↑ 59 bis ↑ 71)

Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 bis ↑ 72)

Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 bis ↑ 126)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Erhöhte Plasmakonzentrationen(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ von Tenofovir, bedingt durch eine

Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↔ gleichzeitige Anwendung von(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Tenofovirdisoproxil,

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil GS-3310072: Sofosbuvir/Velpatasvir und(200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ Atazanavir/Ritonavir können

Cmax: ↔ verstärkt zu mit

Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 bis ↑ 49) Tenofovirdisoproxil assoziierten

Nebenwirkungen, einschließlich

Velpatasvir: Nierenfunktionsstörungen, führen.

AUC: ↑ 142 % (↑ 123 bis ↑ 164) Die Unbedenklichkeit von

Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 bis ↑ 71) Tenofovirdisoproxil bei

Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 bis ↑ 350) Anwendung mit

Sofosbuvir/Velpatasvir und einem

Atazanavir: pharmakokinetischen

AUC: ↔ Wirkungsverstärker (z. B.

Cmax: ↔ Ritonavir oder Cobicistat) wurde

Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 bis ↑ 61) nicht bestätigt.

Ritonavir: Diese Kombination sollte mit

AUC: ↔ Vorsicht und unter engmaschiger

Cmax: ↔ Überwachung der Nierenfunktion

Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 bis ↑ 44) angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 bis ↑ 68)

Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 bis ↑ 48)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Erhöhte Plasmakonzentrationen(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 28 % (↓ 34 bis ↓ 20) von Tenofovir, bedingt durch eine

Darunavir/Ritonavir Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 bis ↓ 29) gleichzeitige Anwendung von(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Tenofovirdisoproxil,

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil GS-3310072: Sofosbuvir/Velpatasvir und(200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ Darunavir/Ritonavir können

Cmax: ↔ verstärkt zu mit

Cmin: ↔ Tenofovirdisoproxil assoziierten

Nebenwirkungen, einschließlich

Velpatasvir: Nierenfunktionsstörungen, führen.

AUC: ↔ Die Unbedenklichkeit von

Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 bis ↓ 11) Tenofovirdisoproxil bei

Cmin: ↔ Anwendung mit

Sofosbuvir/Velpatasvir und einem

Darunavir: pharmakokinetischen

AUC: ↔ Wirkungsverstärker (z. B.

Cmax: ↔ Ritonavir oder Cobicistat) wurde

Cmin: ↔ nicht bestätigt.

Ritonavir: Diese Kombination sollte mit

AUC: ↔ Vorsicht und unter engmaschiger

Cmax: ↔ Überwachung der Nierenfunktion

Cmin: ↔ angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39 % (↑ 33 bis ↑ 44)

Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 bis ↑ 66)

Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 bis ↑ 59)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Erhöhte Plasmakonzentrationen(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29 % (↓ 36 bis ↓ 22) von Tenofovir, bedingt durch eine

Lopinavir/Ritonavir Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 bis ↓ 29) gleichzeitige Anwendung von(800 mg/200 mg q.d.) + Tenofovirdisoproxil,

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil GS-3310072: Sofosbuvir/Velpatasvir und(200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ Lopinavir/Ritonavir können

Cmax: ↔ verstärkt zu mit

Cmin: ↔ Tenofovirdisoproxil assoziierten

Nebenwirkungen, einschließlich

Velpatasvir: Nierenfunktionsstörungen, führen.

AUC: ↔ Die Unbedenklichkeit von

Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 bis ↓ 17) Tenofovirdisoproxil bei

Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 bis ↑ 85) Anwendung mit

Sofosbuvir/Velpatasvir und einem

Lopinavir: pharmakokinetischen

AUC: ↔ Wirkungsverstärker (z. B.

Cmax: ↔ Ritonavir oder Cobicistat) wurde

Cmin: ↔ nicht bestätigt.

Ritonavir: Diese Kombination sollte mit

AUC: ↔ Vorsicht und unter engmaschiger

Cmax: ↔ Überwachung der Nierenfunktion

Cmin: ↔ angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 bis ↑ 57)

Cmin: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Eine Dosisanpassung wird nicht(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ empfohlen. Höhere Tenofovir-

Raltegravir Cmax: ↔ Konzentrationen könnten mit(400 mg b.i.d) + Tenofovirdisoproxil assoziierte

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil GS-3310072: Nebenwirkungen, darunter(200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ Nierenfunktionsstörungen,

Cmax: ↔ verstärken. Die Nierenfunktion

Cmin: ↔ sollte engmaschig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 bis ↑ 48)

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 34 bis ↑ 45)

Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 bis ↑ 54)

Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 bis ↑ 79)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Bei gleichzeitiger Anwendung(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ von Sofosbuvir/Velpatasvir und

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdi Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 bis ↑ 67) Efavirenz ist davon auszugehen,soproxil dass die Plasmakonzentrationen(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: von Velpatasvir absinken. Die

AUC: ↔ gleichzeitige Anwendung von

Cmax: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir und

Cmin: ↔ efavirenzhaltigen Therapien wirdnicht empfohlen.

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 bis ↓ 43)

Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 bis ↓ 36)

Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 bis ↓ 48)

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 bis ↑ 94)

Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 bis ↑ 143)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Eine Dosisanpassung wird nicht(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ empfohlen. Höhere Tenofovir-

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdi Cmax: ↔ Konzentrationen könnten mitsoproxil Tenofovirdisoproxil assoziierte(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-3310072: Nebenwirkungen, darunter

AUC: ↔ Nierenfunktionsstörungen,

Cmax: ↔ verstärken. Die Nierenfunktion

Cmin: ↔ sollte engmaschig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 34 bis ↑ 46)

Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 bis ↑ 55)

Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 bis ↑ 92)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Sofosbuvir: Erhöhte Plasmakonzentrationen

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ AUC: ↔ von Tenofovir, bedingt durch eine100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir Cmax: ↓ 30 % gleichzeitige Anwendung von(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg Cmin: N/A Tenofovirdisoproxil,q.d.) + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxila-

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil GS-3310072: previr und Darunavir/Ritonavir,(200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ können verstärkt zu mit

Cmax: ↔ Tenofovirdisoproxil assoziierten

Cmin: N/A Nebenwirkungen, einschließlich

Nierenfunktionsstörungen, führen.

Velpatasvir: Die Unbedenklichkeit von

AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil bei

Cmax: ↔ Anwendung mit

Cmin: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxila-previr und einem

Voxilaprevir: pharmakokinetischen

AUC: ↑ 143 % Wirkungsverstärker (z. B.

Cmax: ↑ 72 % Ritonavir oder Cobicistat) wurde

Cmin: ↑ 300 % nicht bestätigt.

Darunavir: Diese Kombination sollte mit

AUC: ↔ Vorsicht und unter engmaschiger

Cmax: ↔ Überwachung der Nierenfunktion

Cmin: ↓ 34 % angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

AUC: ↑ 45 %

Cmax: ↑ 60 %

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39 %

Cmax: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 47 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir Sofosbuvir: Eine Dosisanpassung ist nicht(400 mg q.d.) + AUC: ↔ notwendig.

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 bis ↑ 10)

Tenofovirdisoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 bis ↑ 16)

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 bis ↑ 45)

Cmin: ↔

Ribavirin/ Ribavirin: Eine Dosisanpassung von

Tenofovirdisoproxil AUC: ↑ 26 % (↑ 20 bis ↑ 32) Ribavirin ist nicht erforderlich.

Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 bis ↑ 1)

Cmin: nicht untersucht

Virostatika gegen das Herpesvirus

Famciclovir/Emtricitabin Famciclovir: Eine Dosisanpassung von

AUC: ↓ 9 % (↓ 16 bis ↓ 1) Famciclovir ist nicht erforderlich.

Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 bis ↑ 11)

Cmin: nicht untersucht

Emtricitabin:

AUC: ↓ 7 % (↓ 13 bis ↓ 1)

Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 bis ↑ 1)

Cmin: nicht untersucht

Antimykobakterielle Substanzen

Rifampicin/ Tenofovir: Eine Dosisanpassung ist nicht

Tenofovirdisoproxil AUC: ↓ 12 % (↓ 16 bis ↓ 8) erforderlich.

Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 bis ↓ 10)

Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 bis ↓ 9)

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat/Ethinylestradiol/ Norgestimat: Eine Dosisanpassung von

Tenofovirdisoproxil AUC: ↓ 4 % (↓ 32 bis ↑ 34) Norgestimat/Ethinylestradiol ist

Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 bis ↑ 24) nicht erforderlich.

Cmin: nicht untersucht

Ethinylestradiol:

AUC: ↓ 4 % (↓ 9 bis ↑ 0)

Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 bis ↑ 0)

Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 bis ↑ 6)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Wirkstoffkonzentration Anwendung mit

Mittlere prozentuale Veränderung Emtricitabin/Tenofovirdisoproxder AUC, Cmax, Cmin mit 90%- il

Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Emtricitabin 200 mg,(Mechanismus) Tenofovirdisoproxil 245 mg)

IMMUNSUPPRESSIVA

Tacrolimus/ Tacrolimus: Eine Dosisanpassung von

Tenofovirdisoproxil/ AUC: ↑ 4 % (↓ 3 bis ↑ 11) Tacrolimus ist nicht erforderlich.

Emtricitabin Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 bis ↑ 9)

Cmin: nicht zutreffend

Emtricitabin:

AUC: ↓ 5 % (↓ 9 bis ↓ 1)

Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 bis ↓ 5)

Cmin: nicht untersucht

Tenofovir:

AUC: ↑ 6 % (↓ 1 bis ↑ 13)

Cmax: ↑13 % (↑ 1 bis ↑ 27)

Cmin: nicht untersucht

NARKOTIKA/ANALGETIKA

Methadon/ Methadon: Eine Dosisanpassung von

Tenofovirdisoproxil AUC: ↑ 5 % (↓ 2 bis ↑ 13) Methadon ist nicht erforderlich.

Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 bis ↑ 14)

Cmin: nicht untersucht

N/A = nicht zutreffend1 Die Daten stammen von einer gleichzeitigen Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir. Eine zeitversetzte Anwendung(12 Stunden Abstand) zeigte ähnliche Ergebnisse.2 Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.3 Studie, die mit zusätzlich 100 mg Voxilaprevir durchgeführt wurde, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete

Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.

Umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (über 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deutennicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabinund Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Falls notwendig kanndaher eine Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil während der Schwangerschaft in

Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nurungenügende Informationen darüber, ob Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf

Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil während der Stillzeit nichtangewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-positive Frauennicht stillen.

Daten am Menschen zum Einfluß auf die Fertilität von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sind nichtverfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von

Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Personen, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil einnehmen,sollten allerdings darüber informiert werden, dass sowohl in Zusammenhang mit der Anwendung von

Emtricitabin als auch mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtetwurde.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

HIV-1-Infektion: Die in einer nicht-verblindeten, randomisierten klinischen Studie bei Erwachsenen(GS-01-934, siehe Abschnitt 5.1) am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, für die ein

Zusammenhang mit Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil als möglich oder wahrscheinlicherachtet wurde, waren Übelkeit (12 %) und Diarrhoe (7 %). Das Sicherheitsprofil von Emtricitabinund Tenofovirdisoproxil in dieser Studie stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden

Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.

Prä-Expositions-Prophylaxe: In zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien (iPrEx, Partners

PrEP), in denen 2.830 nicht HIV-1-infizierte Erwachsene Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil einmaltäglich zur Prä-Expositions-Prophylaxe erhielten, wurden keine neuen Nebenwirkungen von

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil festgestellt. Der Medianwert des Nachbeobachtungszeitraums der

Studienteilnehmer lag bei 71 Wochen bzw. 87 Wochen. Die in der iPrEx-Studie in der

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Gruppe am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war Kopfschmerz(1 %).

Die bei HIV-1-infizierten Patienten in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Zulassungbeobachteten Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den

Wirkstoffen von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Zusammenhang stehen, sind in Tabelle 3 nach

Organsystem und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert alssehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabelle 3: Nebenwirkungen im tabellarischen Überblick, die gemäß den Erfahrungen ausklinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung mit den einzelnen

Wirkstoffen von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Zusammenhang stehen

Häufigkeit Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Häufig: Neutropenie

Gelegentlich: Anämie2

Häufig: Allergische Reaktion

Sehr häufig: Hypophosphatämie1

Häufig: Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie

Gelegentlich: Hypokaliämie1

Selten: Laktatazidose

Häufig: Schlaflosigkeit, abnorme Träume

Häufigkeit Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Sehr häufig: Kopfschmerzen Schwindelgefühl

Häufig: Schwindelgefühl Kopfschmerzen

Sehr häufig: Diarrhoe, Übelkeit Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit

Erhöhte Amylase-Werte,einschließlich erhöhter Pankreas-

Häufig: Amylase, erhöhte Serum-Lipase- Bauchschmerzen, Völlegefühl,

Werte, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz

Verdauungsstörungen

Gelegentlich: Pankreatitis

Erhöhte Serum-Aspartat-

Aminotransferase (AST) und/oder

Häufig: erhöhte Serum-Alanin- erhöhte Transaminasen

Aminotransferase (ALT),

Hyperbilirubinämie

Selten: Hepatosteatose, Hepatitis

Sehr häufig: Hautausschlag

Vesikulobullöser Hautausschlag,pustulöser Hautausschlag,

Häufig: makulopapulärer Hautausschlag,

Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria,

Verfärbung der Haut (verstärkte

Pigmentierung)2

Gelegentlich: Angioödem3

Selten: Angioödem

Sehr häufig: erhöhte Kreatinkinase

Häufig Abnahme der Knochenmineraldichte

Gelegentlich: Rhabdomyolyse1, Muskelschwäche1

Osteomalazie (sich äußernd durch

Selten: Knochenschmerzen und seltenbeitragend zu Frakturen)1,3,

Myopathie1

Erhöhter Kreatininwert, Proteinurie,

Gelegentlich: proximale renale Tubulopathieeinschließlich Fanconi-Syndrom(Akutes oder chronisches)

Nierenversagen, akute tubuläre

Selten: Nekrose, Nephritis (einschließlichakuter interstitieller Nephritis)3,nephrogener Diabetes insipidus

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Schmerzen, Asthenie1 Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird

Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.2 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der

Haut (verstärkte Pigmentierung).3 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung gemeldet. Weder in randomisierten,kontrollierten klinischen Studien, in denen Emtricitabin bei HIV-infizierten Erwachsenen oder Kindern untersucht wurde,noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil, noch in dem sogenannten Expanded

Access Programm für Tenofovirdisoproxil wurde diese Nebenwirkung beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine

Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten,kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n = 1.563) oder in randomisierten, kontrolliertenklinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).

Da Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der

Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In der Regel klang eine proximale renale

Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdingsverbesserte sich bei einigen HIV-1-infizierten Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxildie verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine

Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine

Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitignephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des

Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt(siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombinationmit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einerdekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denenbekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der

Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher

Verläufe.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des

Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Emtricitabin basiert auf den Erkenntnissen aus dreipädiatrischen Studien (n = 169), in denen nicht vorbehandelte (n = 123) und vorbehandelte (n = 46)pädiatrische HIV-infizierte Patienten im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren Emtricitabin in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen,die bei Erwachsenen berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8 Tabellarische Zusammenfassung der

Nebenwirkungen), wurden folgende Nebenwirkungen häufiger bei pädiatrischen Patienten beobachtet:

Anämie trat häufig (9,5 %) und Verfärbung der Haut sehr häufig (31,8 %) auf.

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil basiert auf zwei randomisierten

Studien (GS-US-104-0321 und GS-US-104-0352) bei 184 HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten(im Alter von 2 bis < 18 Jahren), die über 48 Wochen eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil(n = 93) oder Placebo/einem aktiven Vergleichsarzneimittel (n = 91) in Kombination mit anderenantiretroviralen Arzneimitteln erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1). Die Nebenwirkungen, die bei denmit Tenofovirdisoproxil behandelten pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, waren mit denenvergleichbar, die in klinischen Studien zu Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden(siehe Abschnitt 4.8 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1).

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei HIV-1-infizierten

Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) waren die BMD Z-Scores der Patienten, die

Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als die der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei

HIV-1-infizierten Kindern (im Alter von 2 bis 15 Jahren) waren die BMD Z-Scores der Patienten, diezu Tenofovirdisoproxil wechselten, niedriger als die der Patienten, die ihre Stavudin- oder

Zidovudin-haltige Therapie beibehielten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der Studie GS-US-104-0352 wurden 89 HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten mit einemmedianen Alter von 7 Jahren (Altersspanne 2 bis 15 Jahre) für einen medianen Zeitraum von 331

Wochen mit Tenofovirdisoproxil behandelt. Acht von den 89 Patienten (9,0 %) brachen die

Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen ab. Fünf Patienten (5,6 %)wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofovirdisoproxil ab. Sieben Patienten hatten einegeschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und 90 ml/min/1,73 m2. Darunter waren 3

Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Abnahme der geschätzten GFR während der Behandlung,die sich nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil verbesserte.

Sonstige besondere Populationen

Personen mit Nierenfunktionsstörungen: Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eineengmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörungenempfohlen, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil anwenden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2). Die

Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wird bei Personen unter 18 Jahren mit

Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil bei einer begrenzten Anzahl HIV-infizierter Patienten in Studie GS-01-934, diemit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koninfiziert waren, ähnelte dem von Patienten ohne

Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und

ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten, die allein mit HIV infiziert sind.

Hepatitis-Exazerbationen nach Beendigung der Behandlung: Bei HBV-infizierten Patienten tratennach Beendigung der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer Hepatitis auf (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung ist die Person auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zubeobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmeneingeleitet werden.

Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch

Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch

Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen. ATC-Code: J05AR03

Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilwirdin vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid)-Analogon von

Adenosinmonophosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen das

Humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) sowie gegen das Hepatitis-B-Virus.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw.

Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass eine vollständige

Phosphorylierung sowohl von Emtricitabin als auch von Tenofovir in Zellen erfolgen kann, wenn

Emtricitabin und Tenofovir kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphathemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen

DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von

Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oderin vivo vor.

Bei der Kombination von Emtricitabin und Tenofovir wurde in vitro eine synergistische antivirale

Wirkung beschrieben. Additive bis synergistische Effekte wurden im Rahmen von

Kombinationsstudien mit Proteasehemmern und mit nukleosidischen und nichtnukleosidischen

Inhibitoren der Reversen Transkriptase von HIV beobachtet.

In vitro: In vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten wurden Resistenzen beschrieben - bei

Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V/I-Mutation oder bei Tenofovir aufgrund der

Entwicklung der K65R-Mutation. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation warenkreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin,

Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiertwerden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber

Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil ist bei Patienten,deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, zu vermeiden. Außerdem wurde durch Tenofovir eine

K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügigverminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir führt.

HIV-1, das drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte-Mutationen (TAMs) exprimiert, darunterauch entweder die M41L-Mutation oder die L210W-Mutation der Reversen Transkriptase, weist einereduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxil auf.

In vivo - HIV-1-Behandlung: Im Rahmen einer nicht verblindeten klinischen Studie (GS-01-934) mitantiretroviral nicht vorbehandelten Patienten wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten

HIV-RNA-Wert > 400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbrucheine Genotypisierung durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:

* Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patientenaus der mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz behandelten Gruppe und bei 10 von 29(34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten

Gruppe nachgewiesen (p-Wert < 0,05, Exakter Test nach Fisher: Vergleich der

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe bei allen

Patienten).

* Keines der untersuchten Virusisolate zeigte die K65R- oder die K70E-Mutation.

* Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation,entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%)

Patienten der Vergleichsgruppe.

In vivo - Prä-Expositions-Prophylaxe: Plasmaproben aus 2 klinischen Studien (iPrEx und Partners

PrEP) mit Studienteilnehmern ohne HIV-1-Infektion wurden auf 4 HIV-1-Varianten untersucht, die

Aminosäuresubstitutionen exprimieren (d. h. K65R, K70E, M184V und M184I), welche potenziell zueiner Resistenz gegen Tenofovir oder Emtricitabin führen können. In der klinischen iPrEx-Studiewurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei Studienteilnehmern, die sich nach der Aufnahme in die

Studie mit HIV-1 infizierten, keine HIV-1-Varianten nachgewiesen, die K65R, K70E, M184V oder

M184I exprimierten. Bei 3 von 10 Studienteilnehmern, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studieeine akute HIV-Infektion hatten, wurden M184I- und M184V-Mutationen des HI-Virus nachgewiesen.

Davon betroffen waren 2 der 2 Studienteilnehmer in der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Gruppe und1 von 8 Studienteilnehmer in der Placebogruppe.

In der klinischen Partners-PrEP-Studie wurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei

Studienteilnehmern, die sich während der Studie mit HIV-1 infizierten, keine HIV-1-Variantennachgewiesen, die K65R, K70E, M184V oder M184I exprimierten. Vierzehn Personen hatten zum

Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine akute HIV-Infektion. Bei 2 von diesen wurden

Resistenzmutation des HI-Virus nachgewiesen: bei 1 der 5 Teilnehmer in der Gruppe mit 245 mg

Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) die K65R-Mutation und bei 1 der 3 Teilnehmer in der Gruppe mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil die M184V-Mutation (verbunden mit einer Resistenz gegen

Emtricitabin).

Behandlung einer HIV-1-Infektion: In einer nicht verblindeten, randomisierten klinischen Studie(GS-01-934) erhielten antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene HIV-1-infizierte Patientenentweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz (n = 255)oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin plus einmal täglich

Efavirenz (n = 254). Die Patienten des Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Behandlungsarms erhieltenvon Woche 96 bis Woche 144 Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und Efavirenz. Beide randomisierten

Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen(5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre

Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten

HIV-1-RNA-Konzentration von < 400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der

Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen< 400 oder < 50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.

Die primären Daten zum Endpunkt nach 48 Wochen zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin,

Tenofovirdisoproxil und Efavirenz eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination

Lamivudin und Zidovudin und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 4). Die Daten zu den sekundären

Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934 in der

Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz bei nicht vorbehandelten Patienten mit

HIV-1-Infektion angewendet wurde

GS-01-934 GS-01-934

Behandlungsdauer 48 Wochen Behandlungsdauer 144 Wochen

Emtricitabin+ Lamivudin+ Emtricitabin+ Lamivudin+

Tenofovirdisoproxil Zidovudin+Efavi- Tenofovirdisoproxil Zidovudin+Efavirenz+Efavirenz renz +Efavirenz*

HIV-1-RNA 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)< 400 Kopien/ml(TLOVR)p-Wert 0,002** 0,004**% Unterschied (95%CI) 11% (4% bis 19%) 13% (4% bis 22%)

HIV-1-RNA 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)< 50 Kopien/ml(TLOVR)p-Wert 0,021** 0,082**% Unterschiede (95%CI) 9% (2% bis 17%) 8% (-1% bis 17%)

Mittlere Änderung der +190 +158 +312 +271

CD4-Zellzahl im

Vergleich zum

Ausgangswert(Zellen/mm3)p-Wert 0,002a 0,089a

Unterschied (95%CI) 32 (9 bis 55) 41 (4 bis 79)

* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz und von Woche 96 bis Woche 144 mit

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und Efavirenz behandelt worden waren

** Der p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel Test stratifiziert nach der ursprünglichen CD4-Zellzahl

TLOVR = Time to Loss of Virologic Responsea: Van Elteren Test

In einer randomisierten klinischen Studie (M02-418) wurden 190 antiretroviral nichtvorbehandelte, erwachsene Patienten einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil in

Kombination mit Lopinavir/Ritonavir einmal oder zweimal täglich behandelt. Nach 48 Wochenlagen die HIV-1-RNA-Werte bei 70% der Patienten, die einmal täglich Lopinavir und Ritonavirerhalten hatten und bei 64% der Patienten, die zweimal täglich Lopinavir und Ritonavir erhaltenhatten, unterhalb von 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem

Ausgangswert betrug +185 Zellen/mm3 und +196 Zellen/mm3.

Begrenzte klinische Erfahrungen bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion weisen daraufhin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einer anderenantiretroviralen Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion zu einer Senkung des

HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe Abschnitt 4.4).

Prä-Expositions-Prophylaxe

Die iPrEx-Studie (CO-US-104-0288) untersuchte Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil oder Placebo bei2.499 nicht HIV-1-infizierten Männern (oder Transgender-Frauen), die Geschlechtsverkehr mit

Männern haben und als Personen mit einem hohen Risiko für eine HIV-Infektion angesehen wurden.

Die Studienteilnehmer wurden über einen Zeitraum von 4.237 Personenjahren nachverfolgt. Die

Ausgangsmerkmale sind in der Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Studienpopulation der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo Emtricitabin/(n = 1.248) Tenofovir-disoproxil(n = 1.251)

Alter (J), Mittelwert (SD) 27 (8,5) 27 (8,6)

Ethnizität, N (%)

Schwarz/afroamerikanisch 97 (8) 117 (9)

Weiß 208 (17) 223 (18)

Gemischt/Sonstige 878 (70) 849 (68)

Asiatisch 65 (5) 62 (5)

Hispanisch/lateinamerikanisch, N (%) 906 (73) 900 (72)

Sexuelle Risikofaktoren zum Zeitpunkt des Screenings

Anzahl der Partner in den vorangegangenen 12 Wochen,

Mittelwert (SD) 18 (43) 18 (35)

URAI in den vorangegangenen 12 Wochen, N (%) 753 (60) 732 (59)

URAI mit HIV-positivem Partner (oder mit unbekanntem Status) inden vorangegangenen 6 Monaten, N (%) 1.009 (81) 992 (79)

Beteiligung an 'Transactional sex“ in den letzten 6 Monaten, N(%) 510 (41) 517 (41)

Bekannte HIV-positive Partner in den letzten 6 Monaten, N (%) 32 (3) 23 (2)

Syphilis-Seroreaktivität, N (%) 162/1.239 (13) 164/1.240 (13)

Seruminfektion mit Herpes-simplex-Virus Typ 2, N (%) 430/1.243 (35) 458/1.241 (37)

Nachweis von Leukozytenesterase im Urin, N (%) 22 (2) 23 (2)

URAI = unprotected receptive anal intercourse (Ungeschützter rezeptiver Analverkehr)

Die Inzidenzen einer HIV-Serokonversion insgesamt und in der Untergruppe mit berichtetemungeschützten rezeptiven Analverkehr ist in Tabelle 6 dargestellt. Die Wirksamkeit korrelierte eng mitder Adhärenz; dies wurde in einer Fallkontrollstudie anhand des Nachweises der plasmatischen oderintrazellulären Wirkstoffspiegel bestimmt (Tabelle 7).

Tabelle 6: Wirksamkeit in der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

Emtricitabin/

Placebo Tenfovofir- p-Werta, bdisoproxilmITT-Analyse

Serokonversionen/N 83/1.217 48/1.224 0,002

Relative Risikoreduktion (95 %-KI)b 42 % (18 %; 60 %)

URAI in den 12 Wochen vor dem Screening, mITT-Analyse

Serokonversionen/N 72/753 34/732

Relative Risikoreduktion (95 %-KI)b 52 % (28 %; 68 %) 0,0349a p-Werte laut Log-Rang-Test. Die p-Werte für URAI beziehen sich auf die Nullhypothese von Unterschieden bei der

Wirksamkeit zwischen den Subgruppen (URAI vs. kein URAI).b Die relative Risikoreduktion wurde für die mITT-Population berechnet, basierend auf der Serokonversion-Inzidenz, d. h.nach der Baseline auftretend und im Rahmen der ersten Visite nach Behandlung (etwa 1 Monat nach der letzten Ausgabe der

Studienmedikation) erfasst.

Tabelle 7: Wirksamkeit und Adhärenz in der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx, gematchte

Fallkontrollanalyse)

Kohorte Wirkstoff Wirkstoff nicht Relative Risikoreduktionnachgewiesen nachgewiesen (2-seitiges 95 %-KI)a

HIV-positive

Studienteilnehmer 4 (8 %) 44 (92 %) 94 % (78 %; 99 %)

HIV-negative gematchte ---

Studienteilnehmer 63 (44 %) 81 (56 %)a Die relative Risikoreduktion wurde anhand der Serokonversion-Inzidenz (nach Baseline) im Rahmen der doppelblinden

Behandlungsphase und während der 8-wöchigen Verlaufsbeobachtung berechnet. Es wurden nur Proben von

Studienteilnehmer ausgewertet, die randomisiert Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhalten hatten, um die

Tenofovirdisoproxil-DP-Wirkstoffspiegel im Plasma oder intrazellulär nachzuweisen.

In der klinischen Partners-PrEP-Studie (CO-US-104-0380) wurden Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil,245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) und Placebo bei 4.758 nicht HIV-1-infizierten

Studienteilnehmern aus Kenia oder Uganda in serodiskordanten heterosexuellen Partnerschaftenuntersucht. Die Studienteilnehmer wurden über einen Zeitraum von 7.830 Personenjahrennachverfolgt. Die Ausgangsmerkmale sind in der Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Studienpopulation der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)245 mg Emtricitabin/

Placebo Tenofovir- Tenofovir-(n = 1.584) disoproxil disoproxil(n = 1.584) (n = 1.579)

Alter (J), Medianwert (Q1, Q3) 34 (28; 40) 33 (28; 39) 33 (28; 40)

Geschlecht, N (%)

Männlich 963 (61) 986 (62) 1.013 (64)

Weiblich 621 (39) 598 (38) 566 (36)

Wichtige Paarmerkmale, N (%) oder Medianwert (Q1, Q3)

Verheiratet mit Studienpartner 1.552 (98) 1.543 (97) 1.540 (98)

Jahre des Zusammenlebens mit Studienpartner 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0)

Jahre der Kenntnis des diskordanten Status 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0)

Die Inzidenz der HIV-Serokonversion ist in Tabelle 9 dargestellt. Die Rate der HIV-1-Serokonversionbei Männern betrug 0,24/100 Personenjahren der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Exposition und bei

Frauen 0,95/100 Personenjahre der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Exposition. Die Wirksamkeitkorrelierte eng mit der Adhärenz; dies wurde anhand des Nachweises der plasmatischen oderintrazellulären Wirkstoffspiegel bestimmt. Die Wirksamkeit war besser bei Teilnehmern einer

Teilstudie, die eine aktive Beratung zur Adhärenz erhielten (siehe Tabelle 10).

Tabelle 9: Wirksamkeit in der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo 245 mg Emtricitabin/

Tenofovir- Tenofovir-disoproxil disoproxil

Serokonversionen/Na 52/1.578 17/1.579 13/1.576

Inzidenz pro 100 Personenjahren (95 %-KI) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85)

Relative Risikoreduktion (95 %-KI) ---- 67 % (44 %; 81%) 75 % (55 %; 87 %)a Die relative Risikoreduktion wurde für die mITT-Kohorte anhand der Serokonversion-Inzidenz (nach Baseline) berechnet.

Die Vergleiche für die aktiven Studiengruppen wurden vs. Placebo durchgeführt.

Tabelle 10: Wirksamkeit und Adhärenz in der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Risikoeinschätzung für HIV-1-Schutz:

Anzahl mit Nachweis von Nachweis vs. Kein Nachweis von

Tenofovir/Proben insgesamt (%) Tenofovir

Quantifizierung der Relative Risiko-

Studienmedikation Fall Kohorte reduktion (95 %-KI) p-Wert

FTC/Tenofovirdisopro 3/12xil-Gruppea (25 %) 375/465 (81 %) 90 % (56 %; 98 %) 0,002

Tenofovirdisoproxil- 6/17

Gruppea (35 %) 363/437 (83 %) 86 % (67 %; 95 %) < 0,001

Teilnehmer der Adhärenz-Teilstudieb245 mg

Placebo Tenofovirdisoproxil +

Emtricitabin/Tenofovir- Relative Risiko-

Adhärenz-Teilstudie disoproxil reduktion (95%-KI) p-Wert

Serokonversionen/Nb 14/404(3,5 %) 0/745 (0 %) 100 % (87 %; 100 %) < 0,001a ‚Fall‘ = HIV-Serokonverter; ‚Kohorte‘ = 100 randomisierte Studienteilnehmer aus den Gruppen mit 245 mg

Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil. Nur Fall- oder Kohorte-Proben von Studienteilnehmern, dierandomisiert 245 mg Tenofovirdisoproxil oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zugeteilt wurden, wurden auf Tenofovir-

Plasmaspiegel untersucht.b Teilstudienteilnehmer wurden aktiv überwacht, z. B. durch unangekündigte Besuche zuhause und Überprüfung der

Tablettenzahlen, und im Hinblick auf eine Verbesserung der Adhärenz beraten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern im Alter von unter12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Behandlung einer HIV-1-Infektion bei Kindern und Jugendlichen

Es wurden keine klinischen Studien zu Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern und

Jugendlichen mit HIV-Infektion durchgeführt.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde in Studienbelegt, die mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als Einzelwirkstoffe durchgeführt wurden.

Studien zu Emtricitabin

Bei Kindern und Kleinkindern ab 4 Monaten, die Emtricitabin einnahmen, wurde die HIV-1-RNA im

Plasma über 48 Wochen bei einem Großteil der Patienten unter die Nachweisgrenze gesenkt bzw.blieb unter der Nachweisgrenze (89 % erreichten ≤ 400 Kopien/ml und 77 % erreichten≤ 50 Kopien/ml.

Studien zu Tenofovirdisoproxil

In Studie GS-US-104-0321 wurden 87 HIV-1-infizierte vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis< 18 Jahren mit Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Placebo (n = 42) in Kombination mit eineroptimierten Basistherapie (OBR, optimised background regimen) über 48 Wochen behandelt.

Aufgrund von Einschränkungen der Studie wurde ein Nutzen von Tenofovirdisoproxil gegenüber

Placebo auf der Basis der HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen in Woche 24 nicht gezeigt. Anhand der

Extrapolation der Daten von Erwachsenen und den vergleichenden pharmakokinetischen Daten istjedoch ein Nutzen für Jugendliche zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Placebo erhielten, betrug zu

Studienbeginn der mittlere BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule -1,004 bzw. -0,809 und der mittlere

Ganzkörper-BMD Z-Score -0,866 bzw. -0,584. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Endeder doppelblinden Phase) betrug für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule in der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe -0,215 bzw. -0,165 in der Placebo-Gruppe und für den Ganzkörper-BMD

Z-Score -0,254 bzw. -0,179. Verglichen mit der Placebo-Gruppe war die mittlere Zunahme der BMDin der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringer. In Woche 48 hatten sechs Jugendliche in der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe und ein Jugendlicher in der Placebo-Gruppe eine signifikante Abnahmeder BMD der Lendenwirbelsäule (definiert als eine Abnahme > 4 %). Bei 28 Patienten, die eine96-wöchige Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, verminderte sich der BMD Z--Score der

Lendenwirbelsäule um -0,341 und der Ganzkörper-BMD Z-Score um -0,458.

In der Studie GS-US-104-0352 wurden 97 vorbehandelte Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mitstabiler virologischer Suppression unter Stavudin- oder Zidovudin-haltigen Therapien randomisiertund entweder einem Ersatz von Stavudin oder Zidovudin durch Tenofovirdisoproxil (n = 48) odereiner Beibehaltung der ursprünglichen Therapie (n = 49) über 48 Wochen zugeteilt. In Woche 48wiesen 83 % der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 92 % der Patienten in der

Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe HIV-1-RNA-Konzentrationen von < 400 Kopien/ml auf. Der

Unterschied im Anteil der Patienten, die in Woche 48 eine Konzentration von < 400 Kopien/mlaufwiesen, war hauptsächlich durch den höheren Anteil an Therapieabbrüchen in der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe bedingt. Nach Ausschluss fehlender Daten wiesen 91 % der Patienten inder Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94 % der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe in

Woche 48 HIV-1-RNA-Konzentrationen von < 400 Kopien/ml auf.

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei den Patienten, die eine

Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Stavudin/Zidovudin erhielten, betrug der durchschnittliche

BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule zu Studienbeginn -1,034 bzw. -0,498 und der durchschnittliche

Ganzkörper-BMD Z-Score -0,471 bzw. -0,386. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Endeder randomisierten Phase) betrug für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule in der

Tenofovirdisoproxil-Gruppe 0,032 bzw. 0,087 in der Stavudin/Zidovudin-Gruppe und für den

Ganzkörper-BMD Z-Score -0,184 bzw. -0,027. Die mittlere Knochenzunahme an der

Lendenwirbelsäule war in Woche 48 zwischen der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und der

Stavudin/Zidovudin-Gruppe ähnlich. Die Gesamtknochenzunahme war in der Tenofovirdisoproxil-

Gruppe geringer als in der Gruppe, die mit Stavudin oder Zidovudin behandelt worden war. Ein

Patient der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und keiner der mit Stavudin oder Zidovudin behandelten

Patienten wies in Woche 48 eine signifikante (> 4 %) Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäuleauf. Bei den 64 Patienten, die 96 Wochen lang Tenofovirdisoproxil erhielten, nahm der BMD Z-Scorean der Lendenwirbelsäule um -0,012 und der Ganzkörper-BMD Z-Score um -0,338 ab. Die

BMD Z-Scores wurden nicht nach Körpergröße und -gewicht adjustiert.

In der Studie GS-US-104-0352 brachen 8 von 89 pädiatrischen Patienten (9,0 %), die mit

Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten

Ereignissen ab. Fünf Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalenrenalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit

Tenofovirdisoproxil ab (mediane Exposition gegenüber Tenofovirdisoproxil: 331 Wochen).

Prä-Expositions-Prophylaxe bei Kindern und Jugendlichen

Es ist zu erwarten, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil für die

Prä-Expositions-Prophylaxe bei Jugendlichen, die ein tägliches Dosierungsschema einhalten, der von

Erwachsenen mit gleicher Adhärenz entspricht. Die möglichen Auswirkungen auf die Nieren und

Knochen bei langfristiger Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil für die Prä-Expositions-

Prophylaxe bei Jugendlichen sind nicht geklärt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Bioäquivalenz einer Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Filmtablette mit einer Emtricitabin-200-mg-Hartkapsel in Kombination mit einer Tenofovirdisoproxil-245-mg-Filmtablette wurde nach

Anwendung der Einzeldosierungen bei nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwendungvon Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil an Probanden werden Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilschnell resorbiert und Tenofovirdisoproxil wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen

Serumkonzentrationen von Emtricitabin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen

Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magenführte die Einnahme von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zusammen mit einer fettreichen oder einerleichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen dermaximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% undder Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Um die Resorption von Tenofovir zu optimieren, wirdempfohlen, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil vorzugsweise zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Nach der intravenösen Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Emtricitabin und Tenofovir beiungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil, werden

Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Bindung von Emtricitabin an humane

Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,02-200 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei< 4 %. In vitro betrug die Proteinbindung von Tenofovir in einem Konzentrationsbereich zwischen0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% bei Plasmaproteinen bzw. 7,2% bei Serumproteinen.

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabinumfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die

Konjugation mit Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuronid (ca. 4% der Dosis). In-vitro-Untersuchungenhaben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir ein Substrat für CYP450-Enzyme ist.

Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die voneinem der wichtigen humanen CYP450-Isoenzyme, die an der Biotransformation von Arzneimittelnbeteiligt sind, vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glucuronidierungverantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglucuronyl-Transferase.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin(ca. 86%) und der Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosisim Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im

Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit bei ca.10 Stunden.

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktivetubuläre Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70-80 % der Dosis alsunveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovirbetrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug ungefähr 210 ml/min; damit wardiese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre

Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Anwendungliegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12-18 Stunden.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Emtricitabin oder Tenofovir (als

Tenofovirdisoproxil) bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen undweiblichen Patienten sind vergleichbar.

Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund der ethnischen

Zugehörigkeit für Emtricitabin festgestellt. Die Pharmakokinetik von Tenofovir (angewendet als

Tenofovirdisoproxil) wurde in verschiedenen ethnischen Gruppen nicht speziell untersucht.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern und

Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Tenofovir im

Steady-state wurde bei 8 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren)mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg und bei 23 HIV-1-infizierten Kindern im Alter von2 bis < 12 Jahren untersucht. Diese Patienten erhielten orale Tagesdosen von 245 mg

Tenofovirdisoproxil oder 6,5 mg/kg Körpergewicht Tenofovirdisoproxil bis zu einer maximalen Dosisvon 245 mg. Die hierdurch erreichte Tenofovir-Exposition war ähnlich der Exposition, die bei

Erwachsenen mit einmal täglich 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde. Es wurden keinepharmakokinetischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei Kindern unter 2 Jahren durchgeführt. Im

Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und

Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen.

Es wird erwartet, dass die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir (angewendet als

Tenofovirdisoproxil) bei Jugendlichen mit HIV-1-Infektion und ohne Infektion gleich ist, basierendauf den ähnlichen Expositionen mit Emtricitabin und Tenofovir bei HIV-1-infizierten Jugendlichenund Erwachsenen und den ähnlichen Expositionen mit Emtricitabin und Tenofovir bei Erwachsenenmit HIV-1-Infektion und ohne Infektion.

Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Emtricitabinund Tenofovir als separate Arzneimittel oder als Kombinationspräparat bei Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung vor. Die pharmakokinetischen Parameter wurden hauptsächlich nach der Gabevon Einzeldosen Emtricitabin 200 mg bzw. Tenofovirdisoproxil 245 mg bei nicht HIV-infizierten

Probanden mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der

Nierenfunktionsstörung wurde anhand der Kreatinin-Clearance (ClCr) zu Beginn bestimmt (normale

Nierenfunktion bei ClCr > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min,mittelgradige Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörungbei ClCr = 10-29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg*h/ml (25%)bei Probanden mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg*h/ml (6%) bei Probanden mit einer leichten, auf25 µg*h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg*h/ml(6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Die mittlere Exposition(% Variationskoeffizient) gegenüber Tenofovir stieg von 2.185 ng*h/ml (12%) bei Probanden mitnormaler Nierenfunktion auf 3.064 ng*h/ml (30%) bei Probanden mit einer leichten

Nierenfunktionsstörung, auf 6.009 ng*h/ml (42%) bei Probanden mit einer mittelgradigen

Nierenfunktionsstörung und auf 15.985 ng*h/ml (45%) bei Probanden mit einer schweren

Es ist zu erwarten, dass das verlängerte Dosierungsintervall von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei

HIV-infizierten Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktionsstörung zu höheren maximalen

Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten führt als bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Bei hämodialysepflichtigen Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz(ESRD [end stage renal disease]) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu einem ausgeprägten

Anstieg der Exposition gegenüber Emtricitabin über 72 Stunden auf 53 µg*h/ml (19%) und gegenüber

Tenofovir über 48 Stunden auf 42.857 ng*h/ml (29%).

Zur Untersuchung der Sicherheit, antiviralen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von

Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin bei HIV-infizierten Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von

Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmaltäglich Dosierung erhielten, zeigte einen 2-4 fachen Anstieg der Exposition gegenüber Tenofovir undeine Verschlechterung der Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir (angewendet als Tenofovirdisoproxil) wurde bei

Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es sind keine Daten zu

Dosierungsempfehlungen verfügbar (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurden nicht bei

Patienten mit einer Leberfunktionsstörung geprüft.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlichschwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von

Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten

Patienten.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIV-infizierten Probanden mitunterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäß

Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei

Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patientenkeine Dosisanpassung erforderlich. Für Tenofovir betrug der durchschnittliche Cmax-Wert(% Variationskoeffizient) bei gesunden Probanden 223 (34,8%) ng/ml, die AUC0-∞ betrug2.050 (50,8%) ng*h/ml. Bei Probanden mit einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung lag Cmax bei289 (46,0%) ng/ml und die AUC bei 2.310 (43,5%) ng*h/ml. Bei Probanden mit einer schweren

Leberfunktionsstörung lag Cmax bei 305 (24,8%) ng/ml, die AUC lag bei 2.740 (44,0%) ng*h/ml.

Emtricitabin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Tenofovirdisoproxil

Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Tenofovirdisoproxil lassen keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizitätbei wiederholter Gabe nach Exposition über oder im humantherapeutischen Bereich, die alsmöglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und

Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration ein. Knochentoxizität wurdein Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter BMD (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu einer

Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der≥ 5-fachen Exposition von jugendlichen oder erwachsenen Patienten entsprachen. Zu einer

Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nachsubkutaner Dosis (≥ der 40-fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an

Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorptionmit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstudien zeigten positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Assay, keineeindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwachpositive Ergebnisse bei einem UDS-Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnis ineinem In-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von

Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den

Menschen relevant ist.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf

Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In peri- und postnatalen

Studien mit Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die

Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil

In einmonatigen oder kürzeren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der

Kombination dieser beiden Wirkstoffe wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu

Studien mit den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (niedrig substituiert)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Triacetin

Brillantblau-FCF-Aluminiumsalz (E 133)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Flasche

Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 90 Tagen aufbrauchen.

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

HDPE-Flasche mit weißem, undurchsichtigem Polypropylen-Schraubdeckel oder weißem,undurchsichtigem kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen mit einer

Aluminiuminduktionssiegeleinlage und einem Trockenmittel.

Packungsgrößen: 30 oder 90 Filmtabletten und Mehrstückpackungen mit 90 (3 Packungen mit 30)

Filmtabletten.

Kaltgeformte Blisterpackung mit eingebetteter Trockenmittelschicht auf einer Seite und mitbeschichteter Aluminiumfolie auf der anderen Seite.

Packungsgrößen: 30 Filmtabletten und Einzeldosisblisterpackungen mit 30 x 1, 90 x 1 und 100 x 1

Filmtabletten.

Kaltgeformte Blisterpackungen mit OPA/Alu/PVC-Folie auf einer Seite und beschichteter

Aluminiumfolie auf der anderen Seite.

Packungsgrößen: 30 Filmtabletten und Einzeldosisblisterpackungen mit 30 x 1 und 90 x 1

Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Mylan Pharmaceuticals Limited

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Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

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EU/1/16/1133/009

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Dezember 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. September 2021

[MM/YYY]

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.