ELONVA 150mcg / 0.5ml soluție injectabilă prospect medicament

Elonva 100 micrograme soluţie injectabilă

Elonva 150 micrograme soluţie injectabilă

Elonva 100 micrograme soluţie injectabilă

Fiecare seringă preumplută conţine corifollitropină alfa* 100 micrograme în 0,5 ml soluţie injectabilă.

Elonva 150 micrograme soluţie injectabilă

Fiecare seringă preumplută conţine corifollitropină alfa* 150 micrograme în 0,5 ml soluţie injectabilă.

*corifollitropina alfa este o glicoproteină produsă în celulele ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN recombinant.

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per injecţie, și se consideră că, practic 'nu conţine sodiu”.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie apoasă limpede şi incoloră.

Elonva este indicat pentru stimularea ovariană controlată (SOC) în asociere cu un antagonist al hormonului eliberator de gonadotropină (GnRH) pentru inducerea dezvoltării de foliculi multipli la femeile care participă la un program de Tehnici de Reproducere Asistată (TRA).

Elonva este indicat pentru tratamentul adolescenților de sex masculin (cu vârsta de 14 ani și peste) cu hipogonadism hipogonadotropic, în asociere cu gonadotropina corionică umană (hCG).

Tratamentul cu Elonva pentru SOC trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul problemelor de fertilitate.

Tratamentul cu Elonva pentru hipogonadism hipogonadotropic trebuie iniţiat și supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul hipogonadismului hipogonadotropic.

În tratamentul femeilor aflate la vârstă fertilă doza de Elonva se bazează pe greutate și vârstă.

- O singură doză de 100 micrograme este recomandată la femei cu greutatea corporală mai mică sau egală cu 60 kilograme și cu vârsta de 36 ani sau mai puțin.

- O singură doză de 150 micrograme este recomandată la femei:

- cu greutatea corporală de 60 kilograme, indiferent de vârstă

- cu greutatea corporală de 50 kilograme sau mai mult și cu vârsta mai mare de 36 ani.

Femeile cu vârsta mai mare de 36 ani, cu greutatea corporală mai mică de 50 kilograme nu au fost studiate.

Mai mică de 50 kg 50 - 60 kg Mai mare de 60 kg Vârsta de 36 ani 100 micrograme 100 micrograme 150 micrograme

Vârstă sau mai puțin

Vârsta mai mare de Nu a fost studiat 150 micrograme 150 micrograme 36 ani

Dozele recomandate de Elonva au fost stabilite numai într-un ciclu de tratament cu un antagonist

GnRH care a fost administrat începând cu ziua 5 sau 6 de stimulare (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 și 5.1).

Stimulare ziua 1:

Elonva trebuie administrată ca injecţie subcutanată unică, de preferinţă la nivelul peretelui abdominal, în timpul fazei foliculare precoce a ciclului menstrual.

Stimulare ziua 5 sau 6:

Tratamentul cu un antagonist GnRH trebuie iniţiat în ziua 5 sau 6 a stimulării în funcţie de răspunsul ovarian, adică numărul şi mărimea foliculilor în creştere. Determinarea concomitentă a concentraţiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utilă. Antagonistul GnRH este utilizat pentru prevenirea prematură a oscilaţiilor hormonului luteinizant (LH).

Stimulare ziua 8:

Şapte zile de la injecţia cu Elonva în ziua 1 de stimulare, tratamentul SOC trebuie continuat cu injecţii zilnice de hormon foliculostimulant uman recombinant (FSHr) până la obţinerea criteriului pentru declanşarea maturării finale a ovocitului (3 foliculi ≥ 17 mm). Doza zilnică de FSHr poate depinde de răspunsul ovarian. La femeile cu răspuns normal, este recomandată o doză zilnică de FSHr de 150 UI.

Poate fi omisă administrarea de FSHr în ziua administrării gonadotropinei corionice umane (hCG), în funcţie de răspunsul ovarian. În general, dezvoltarea foliculară adecvată este obţinută în medie în a noua zi de tratament (interval 6 până la 18 zile).

De îndată ce sunt observaţi trei foliculi ≥ 17 mm, se administrează o singură injecţie de 5000 până la 10000 UI hCG în aceeaşi zi sau ziua următoare pentru a induce maturarea finală a ovocitului. În cazul unui răspuns ovarian excesiv, vezi recomandările de la pct. 4.4 pentru a reduce riscul de a dezvolta sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO).

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece rata de eliminare de corifollitropină alfa poate fi redusă la pacienţii cu insuficienţă renală, nu este recomandată utilizarea

Elonva la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Deşi nu sunt disponibile date la pacienţi cu insuficienţă hepatică, insuficienţa hepatică este improbabil să afecteze eliminarea de corifollitropină alfa (vezi pct. 5.2).

În tratamentul adolescenților de sex masculin (cu vârsta de 14 ani și peste) cu hipogonadism hipogonadotropic doza de Elonva este stabilită în funcție de greutatea corporală.

Pentru adolescenți de sex masculin cu greutate corporală mai mică sau egală cu 60 kg 100 micrograme Elonva o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, urmate de administrarea concomitentă de Elonva (o dată la 2 săptămâni) cu hCG. Pentru pacienții care încep tratamentul cu 100 micrograme, trebuie luată în considerare creșterea dozei dacă greutatea corporală a acestora crește mai mult de 60 kg în timpul tratamentului.

Pentru adolescenți de sex masculin cu greutate corporală mai mare de 60 kg 150 micrograme Elonva o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, urmate de administrarea concomitentă de Elonva (o dată la 2 săptămâni) cu hCG.

Tratamentul în asociere cu hCG de două ori pe săptămână (500-5000 UI) poate fi necesar timp de 52 săptămâni sau mai mult pentru a obține dezvoltarea gonadelor adulte.

Nu există date care să susțină siguranța și eficacitatea când tratamentul este utilizat pentru mai mult de 52 săptămâni și/sau după vârsta de 17 ani.

Injecţiile subcutanate cu Elonva pot fi realizate de către pacientă sau partenerul acesteia, cu condiţia asigurării unor instrucţiuni adecvate de către medic. Autoadministrarea Elonva trebuie efectuată numai de către femei care sunt bine motivate, instruite adecvat şi cu acces la consiliere de specialitate.

La adolescenți de sex masculin (cu vârsta de 14 ani și peste)

Injecţia subcutanată în peretele abdominal poate fi efectuată de către pacient sau de un îngrijitor, cu condiția să fi fost instruiți în mod corespunzător. Elonva trebuie administrată o dată la două săptămâni, dimineața, în aceeași zi a săptămânii, în asociere cu hCG de două ori pe săptămână (500-5000 UI).

 Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

 Tumori ovariene, de sân, uterine, hipofizare sau hipotalamice.

 Sângerări vaginale anormale (nu menstruale) fără o cauză cunoscută/diagnosticată.

 Insuficienţă ovariană primară.

 Chisturi ovariene sau ovare mărite în volum.

 Tumori fibromatoase uterine incompatibile cu sarcina.

 Malformaţii ale organelor de reproducere incompatibile cu sarcina.

 Factori de risc pentru SHSO:

o Antecedente de sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO).

o Un ciclu anterior de SOC care a determinat mai mult de 30 foliculi ≥ 11 mm măsuraţi prin examinare ecografică.

o Un număr iniţial de foliculi antrali > 20.

o Sindromul ovarelor polichistice (SOP).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Evaluarea infertilității înainte de începerea tratamentului

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului. În special, femeile trebuie evaluate pentru hipotiroidism, insuficiență adrenocorticală, hiperprolactinemie şi tumori pituitare sau hipotalamice şi trebuie administrat tratamentul specific corespunzător. De asemenea, afecțiunile care contraindică sarcina trebuie să fie evaluate înainte de începerea tratamentului cu Elonva.

Dozare în timpul ciclului de stimulare

Elonva se va administra numai prin injecţii subcutanate unice. Nu trebuie administrate injecţii suplimentare de Elonva în decursul aceluiaşi ciclu de tratament (vezi și pct. 4.2).

După administrarea Elonva, nu trebuie administrat suplimentar niciun medicament care conține FSH înainte de ziua 8 de stimulare (vezi şi pct. 4.2).

La pacienți cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, se poate ca rata de eliminare de corifollitropină alfa să fie redusă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Prin urmare, nu se recomandă administrarea

Elonva la acești pacienți.

Nu se recomandă un protocol cu un agonist de GnRH la femeile care efectuează TRA

Există date limitate privind administrarea Elonva în asociere cu un agonist de GnRH. Rezultatele unui studiu de mici dimensiuni, necontrolat sugerează un răspuns ovarian mai mare, comparativ cu cel din administrarea în asociere cu un antagonist de GnRH. Prin urmare, utilizarea Elonva nu este recomandată în asociere cu un agonist de GnRH (vezi pct. 4.2).

Nu se recomandă la adolescenți de sex masculin tratați anterior cu GnRH, gonadotropine sau tratament cu testosteron.

Nu sunt disponibile date privind pacienți tratați anterior cu GnRH, gonadotropine (de exemplu hCG,

FSH) și androgeni (de exemplu testosteron, etc.) cu excepția testelor în scop diagnostic.

SHSO este un eveniment medical diferit faţă de mărirea în volum a ovarelor necomplicată. Semnele clinice şi simptomele SHSO de intensitate uşoară şi moderată sunt durere abdominală, greaţă, diaree, mărire uşoară până la moderată în volum a ovarelor şi chisturi ovariene. SHSO sever poate pune viaţa în pericol. Semnele clinice şi simptomele SHSO sever sunt chisturi ovariene mari, durere abdominală acută, ascită, pleurezie, hidrotorax, dispnee, oligurie, anomalii hematologice şi creştere ponderală. În rare ocazii, poate surveni, în asociere cu SHSO, tromboembolismul venos sau arterial. Anomalii tranzitorii ale testelor funcţionale hepatice sugestive pentru disfuncţia hepatică, cu sau fără modificări morfologice la biopsia hepatică, au fost de asemenea raportate în asociere cu SHSO.

SHSO poate fi cauzat de administrarea hCG şi de sarcină (hCG endogen). SHSO precoce apare, de regulă, în primele 10 zile de la administrarea hCG şi se poate asocia cu un răspuns ovarian excesiv la stimularea gonadotropinică. SHSO tardiv apare la peste 10 zile după administrarea hCG, drept consecinţă a schimbărilor hormonale din sarcină. Din cauza acestui risc de apariţie a SHSO, pacientele trebuie monitorizate timp de cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

Femeile cu factori de risc cunoscuţi pentru un răspuns ovarian mare pot fi predispuse, în mod special, la apariţia SHSO după tratamentul cu Elonva. Pentru femeile la care se efectuează primul ciclu de stimulare ovariană, pentru care factorii de risc sunt numai parțial cunoscuţi, se recomandă monitorizarea atentă pentru semne și simptome de SHSO precoce.

Urmăriți practica clinică curentă pentru reducerea riscului de SHSO în timpul Tehnicilor de

Reproducere Asistată (TRA). Complianţa faţă de doza de Elonva şi schema de tratament recomandate şi monitorizarea atentă a răspunsului ovarian sunt importante pentru a reduce riscul de SHSO. Pentru a monitoriza riscul de SHSO, trebuie efectuate evaluări ecografice ale dezvoltării foliculilor înainte de tratament şi la intervale regulate în timpul tratamentului; determinarea concomitentă a concentraţiilor plasmatice de estradiol poate fi de asemenea utilă. În TRA există un risc crescut de SHSO cu 18 sau mai mulţi foliculi cu diametrul de 11 mm sau mai mare.

În cazul în care se dezvoltă SHSO, abordarea terapeutică standard și adecvată a SHSO trebuie implementată și urmată.

Torsiunea ovariană a fost raportată după tratamentul cu gonadotropine, inclusiv Elonva. Torsiunea ovariană poate fi legată de alte afecțiuni, cum sunt SHSO, sarcină, intervenții chirurgicale abdominale anterioare, antecedente de torsiune ovariană și chisturi ovariene anterioare sau actuale. Deteriorarea ovarelor din cauza cantității reduse de sânge poate fi limitată prin diagnosticare precoce și detorsionare imediată.

Sarcină multiplă

Sarcinile şi naşterile multiple au fost raportate în cazul tuturor tratamentelor cu gonadotropine, inclusiv Elonva. Femeia şi partenerul acesteia trebuie informaţi asupra riscurilor posibile pentru mamă (complicaţii ale sarcinii şi naşterii) şi pentru nou-născut (greutate mică la naştere) înaintea iniţierii tratamentului. La femeile la care se efectuează proceduri TRA, riscul de sarcină multiplă este legat, în principal, de numărul embrionilor transferaţi.

Femeile infertile la care se efectuează TRA au o incidenţă crescută a sarcinilor ectopice . Este importantă confirmarea ecografică precoce a faptului că sarcina este intrauterină şi excluderea posibilităţii sarcinii extrauterine.

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor mai crescută decât în cazul concepţiei spontane. Se consideră că acest lucru se datorează diferenţelor între caracteristicile parentale (de exemplu vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi incidenţei mai mari a sarcinilor multiple.

Au existat raportări de neoplasme ovariene şi alte tumori ale sistemului de reproducere, atât benigne, cât şi maligne, la femeile care au urmat scheme terapeutice multiple pentru tratamentul infertilităţii.

Nu s-a stabilit dacă tratamentul cu gonadotropine creşte sau nu riscul de astfel de tumori la femeile infertile.

Evenimente tromboembolice, atât în asociere cu precum și separat de SHSO, au fost raportate după tratamentul cu gonadotropine, inclusiv Elonva. Tromboza intravasculară, care poate proveni din vasele venoase sau arteriale, poate duce la reducerea fluxului de sânge către organele vitale sau extremități.

La femeile cu factori de risc pentru evenimente tromboembolice, general recunoscuţi, cum sunt antecedentele heredocolaterale sau personale, obezitatea severă sau trombofilia, tratamentul cu gonadotropine poate creşte suplimentar acest risc. La aceste femei, beneficiile administrării gonadotropinelor trebuie considerate în raport cu riscurile. Trebuie remarcat, cu toate acestea, că sarcina în sine asociază, de asemenea, un risc de tromboză.

Concentrațiile crescute de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncția testiculară primară. Acești pacienți nu răspund la tratamentul cu Elonva/hCG.

După finalizarea perioadei pubertale de tranziție cu tratament asociat cu Elonva și hCG, este necesar tratament cu testosteron de lungă durată la pacienți cu HH pentru a menține caracteristicile sexuale secundare. Cu toate acestea, nu au fost evaluate protocoale de tratament de monitorizare a suportului hormonal.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per injecție, și se consideră că, practic, 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile dintre Elonva şi alte medicamente. Deoarece corifollitropina alfa nu este un substrat pentru enzimele sistemului citocromului P450, nu se anticipează interacţiuni metabolice cu alte medicamente.

Elonva poate determina un rezultat fals pozitiv al testului de sarcină hCG dacă testul este efectuat în timpul perioadei de stimulare ovariană a ciclului TRA. Aceasta se poate datora reactivității încrucișate a unor teste de sarcină hCG cu peptida carboxi-terminală a subunității beta din Elonva.

În caz de expunere inadecvată la Elonva în timpul sarcinii, nu există date clinice suficiente care să excludă un rezultat anormal al sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Utilizarea Elonva în timpul sarcinii nu este indicată.

Utilizarea Elonva în timpul alăptării nu este indicată.

Elonva este indicat pentru utilizare în infertilitate la femei:

La femei Elonva este utilizat în tratamentul stimulării ovariene controlate în asociere cu GnRH în programele TRA (vezi pct. 4.1).

Elonva este indicat pentru tratamentul HH la adolescenți de sex masculin:

La adolescenți de sex masculin (cu vârsta de 14 ani și peste), Elonva este utilizat în tratamentul hipogonadismului hipogonadotropic în asociere cu hCG (vezi pct. 4.1). Cu toate acestea, nu se cunoaște dacă acest tratament are efect asupra fertilității.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Elonva poate produce ameţeli. Pacienții trebuie sfătuiți ca, în cazul în care prezintă ameţeli, să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Elonva în studiile clinice la femei (N=2397) sunt discomfort pelvin (6,0%), SHSO (4,3%, vezi şi pct. 4.4), cefalee (4,0%), durere pelvină (2,9%), greaţă (2,3%), fatigabilitate (1,5%) şi sensibilitate la nivelul sânului (1,3%).

Tabelul de mai jos prezintă principalele reacţii adverse la adulți tratați cu Elonva în studiile clinice și după punerea pe piață, în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000) și foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă

Tulburări ale sistemului Cu frecvență necunoscută Reacții de hipersensibilitate, atât imunitar la nivel local, cât și generalizate, inclusiv erupții cutanate tranzitorii*

Tulburări psihice Mai puțin frecvente Modificări ale dispoziției

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee nervos Mai puţin frecvente Ameţeli

Tulburări vasculare Mai puțin frecvente Bufeuri

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă Mai puţin frecvente Distensie abdominală, vărsături, diaree, constipaţie

Tulburări musculo-scheletice Mai puțin frecvente Durere lombară și ale țesutului conjunctiv

Condiții în legătură cu Mai puțin frecvente Avort spontan sarcina, perioada puerperală și perinatală

Tulburări ale aparatului Frecvente SHSO, durere pelvină, genital şi sânului disconfort pelvin, sensibilitate la nivelul sânului Mai puţin frecvente Torsiune ovariană, durere la nivelul anexelor uterului, ovulație prematură, durere la nivelul sânului

Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate nivelul locului de administrare

Mai puțin frecvente Hematom la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, iritabilitate

Investigații diagnostice Mai puțin frecvente Creşterea alanin aminotransferazei, creşterea aspartat aminotransferazei

Leziuni, intoxicații și Mai puțin frecvente Durere datorată procedurii complicații legate de procedurile utilizate

*Reacţiile adverse au fost identificate în perioada supravegherii după punerea pe piaţă.

În plus, s-au raportat sarcina ectopică, şi sarcinile multiple. Acestea sunt considerate a fi asociate cu

TRA sau cu sarcina ulterioară.

În cazuri rare, tromboembolismul a fost asociat tratamentului cu Elonva, similar tratamentului cu alte gonadotropine.

Copii și adolescenți (cu vârsta de 14 ani și peste)

Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse la Elonva raportate într-un studiu clinic la adolescenți de sex masculin (17 pacienți cărora li s-au administrat doze), în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență: frecvente (≥ 1/100 și < 1/10).

Aparate, sisteme şi organe Frecvență1 Reacție adversă

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Vărsături

Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Durere la nivelul locului de locului de administrare injectare 1 Reacțiile adverse care sunt raportate o singură dată sunt enumerate ca fiind frecvente, deoarece un singur raport crește frecvența peste 1%.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Mai mult de o injecţie de Elonva într-un ciclu de tratament sau o doză prea mare de Elonva şi/sau

FSHr pot creşte riscul de SHSO (vezi pct. 4.4, SHSO).

Efectele unei supradoze de Elonva la adolescenți de sex masculin nu sunt cunoscute.

Grupa farmacoterapeutică: hormoni sexuali şi modulatori ai aparatului genital, gonadotropine, codul

ATC: G03GA09.

Corifollitropina alfa este concepută drept un stimulant susţinut al foliculilor, cu acelaşi profil farmacodinamic ca al FSHr, dar cu o durată foarte mult prelungită a activităţii FSH. Durata lungă de acțiune a FSH a fost obţinută prin adăugarea peptidului carboxi-terminal al subunităţii β al gonadotropinei corionice umane (hCG) la lanţul β al FSH uman. Corifollitropina alfa nu prezintă activitate intrinsecă LH/hCG.

Datorită capacităţii corifollitropinei alfa de a iniţia şi susţine creşterea foliculilor multipli timp de o săptămână, o singură injecţie subcutanată din doza recomandată de Elonva poate înlocui primele şapte injecţii din orice preparat FSHr administrat zilnic într-un ciclu de tratament al SOC.

Copii și adolescenți de sex masculin (cu vârsta de 14 ani și peste)

Activitatea susținută a corifollitropinei alfa asupra FSH stimulează celulele Sertoli imature din testicule pentru a iniția dezvoltarea gonadei în sprijinul spermatogenezei viitoare. Asocierea FSH cu hCG este pentru inițierea pubertății cu stimularea funcției celulelor Leyding și creșterea producției de testosteron până când volumele testiculare ating dimensiunea adultă.

În trei studii clinice randomizate, dublu-orb, tratamentul cu o singură injecție subcutanată de Elonva, de 100 micrograme (studiul ENSURE) sau 150 micrograme (studiile ENGAGE și PURSUE), pentru primele șapte zile ale SOC, a fost comparat cu tratamentul cu o doză zilnică de FSHr de 150, respectiv 200 sau 300 UI. În fiecare dintre cele trei studii a fost utilizată supresia hipofizară cu un antagonist

GnRH (acetat de ganirelix administrat injectabil în doză zilnică de 0,25 mg).

În studiul ENSURE, 396 femei sănătoase cu ovulație normală, cu vârsta cuprinsă între 18 și 36 ani, cu o greutate corporală mai mică sau egală cu 60 kg, au fost tratate pentru un ciclu cu 100 micrograme

Elonva și pentru supresia hipofizară cu un antagonist GnRH ca parte a unui program de TRA.

Obiectivul final principal de eficacitate a fost numărul de ovocite recuperate. Durata mediană totală de stimulare a fost de 9 zile pentru ambele grupuri, indicând faptul că au fost necesare două zile de FSHr pentru a completa stimularea ovariană începând din ziua 8 de stimulare (FSHr a fost administrat în ziua în care a fost administrat hCG pentru acest studiu).

În studiul ENGAGE, 1506 femei sănătoase cu ovulație normală, cu vârsta cuprinsă între 18 și 36 ani, cu o greutate corporală mai mare de 60 kg și mai mică sau egală cu 90 kg, au fost tratate pentru un ciclu cu 150 micrograme Elonva și pentru supresia hipofizară cu un antagonist GnRH ca parte a unui program de TRA. Cele două obiective finale principale de eficacitate au fost rata de sarcină în evoluție și numărul de ovocite recuperate. Durata mediană totală de stimulare a fost de 9 zile pentru ambele grupuri, indicând faptul că au fost necesare două zile de FSHr pentru a completa stimularea ovariană începând din ziua 8 de stimulare (FSHr a fost administrat în ziua în care a fost administrat hCG pentru acest studiu).

În studiul PURSUE, 1390 femei sănătoase cu ovulație normală, cu vârsta cuprinsă între 35 și 42 ani, cu o greutate corporală mai mare sau egală cu 50 kg, au fost tratate pentru un ciclu cu 150 micrograme

Elonva și pentru supresia hipofizară cu un antagonist GnRH ca parte a unui program de TRA.

Obiectivul final principal de eficacitate a fost rata de sarcină viabilă. Numărul de ovocite recuperate a fost un obiectiv final secundar de eficacitate. Durata mediană totală de stimulare a fost de 9 zile pentru ambele grupuri, indicând faptul că a fost necesară o zi de FSHr pentru a completa stimularea ovariană începând din ziua 8 de stimulare (nu a fost administrat FSHr în ziua în care a fost administrat hCG pentru acest studiu).

Numărul de ovocite recuperate

În toate cele trei studii, tratamentul cu o singură injecție Elonva de 100 sau 150 micrograme, pentru primele șapte zile ale SOC, a dus la un număr mai mare de ovocite extrase comparativ cu o doză zilnică de FSHr. Cu toate acestea, diferențele au fost între echivalența predefinită (ENGAGE și

ENSURE) și marjele de non-inferioritate (PURSUE). Vezi Tabelul 1 de mai jos.

Tabel 1: Numărul mediu de ovocite recuperate din ENSURE, ENGAGE și PURSUE

Populație în intenție de tratament (IDT)

ENGAGE

PURSUE

ENSURE (vârsta cuprinsă (vârsta cuprinsă între (vârsta cuprinsă între18-36 ani) 35-42 ani)

Parametru între18-36 ani) (greutate corporală mai mare (greutate corporală mai mare (greutate corporală mai mică de 60 kg și mai mică sau sau egală cu 50 kg) sau egală cu 60 kg) egală cu 90 kg)

Elonva FSHr Elonva FSHr Elonva FSHr 100 mcg 150 UI 150 mcg 200 UI 150 mcg 300 UI N=268 N=128 N=756 N=750 N=694 N=696

Numărul mediu de 13,3 10,6 13,8 12,6 10,7 10,3 ovocite

Diferență [IÎ 95%] 2,5 [1,2; 3,9] 1,2 [0,5; 1,9] 0,5 [-0,2; 1,2]

Sarcina din cicluri noi în ENGAGE și PURSUE

În studiul ENGAGE non-inferioritatea între Elonva și FSHr a fost demonstrată în rata sarcinilor în evoluție, definită ca prezența a cel puțin unui făt cu activitate cardiacă evaluată la cel puțin 10 săptămâni după transferul embrionar.

În studiul PURSUE non-inferioritatea între Elonva și FSHr a fost demonstrată în rata sarcinilor viabile, definită ca procentul subiecților cu cel puțin un făt cu activitate cardiacă evaluată la 5 până la 6 săptămâni după transferul embrionar.

Rezultatele sarcinilor din cicluri noi în ENGAGE și PURSUE sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos.

Tabel 2: Rezultatele sarcinilor din ciclurile noi în ENGAGE și PURSUE

Populație în intenție de tratament (IDT)

Parametru † ‡

Cicluri noi în ENGAGE Cicluri noi în PURSUE (vârsta cuprinsă între18-36 ani) (vârsta cuprinsă între 35-42 ani) (greutate corporală mai mare de 60 kg și (greutate corporală mai mare sau egală cu mai mică sau egală cu 90 kg) 50 kg) Elonva FSHr Diferență Elonva FSHr Diferență 150 mcg 200 IU [IÎ 95%] 150 mcg 300 UI [IÎ 95%] N=756 N=750 N=694 N=696

Rata sarcinilor 39,9% 39,1% 1,1 [-3,8; 5,9] 23,9% 26,9% -3,0 [-7,3; viabile 1,4]

Rata sarcinilor 39,0% 38,1% 1,1 [-3,8; 5,9] 22,2% 24,0% -1,9 [-6,1; în evoluție 2,3]

Rata 35,6% 34,4% 1,3 [-3,5; 6,1] 21,3% 23,4% -2,3 [-6,5; nașterilor* 1,9] †

Obiectivul final principal de eficacitate în studiul ENGAGE a fost sarcina în evoluție (evaluată la cel puțin 10 săptămâni după transferul embrionar) ‡ Obiectivul final principal de eficacitate în studiul PURSUE a fost rata sarcinilor viabile definită ca procentul subiecților cu cel puțin un făt cu activitate cardiacă evaluată la 5 până la 6 săptămâni după transferul embrionar.

*Rata nașterilor a fost un obiectiv final secundar de eficacitate în ENGAGE și PURSUE.

În aceste studii clinice profilul de siguranţă al unei singure injecţii de Elonva a fost comparabil cu cel al injecţiilor zilnice de FSHr.

Sarcina din ciclurile cu transfer de embrioni congelați și dezghețați (FTET) în ENGAGE și PURSUE

Studiul de monitorizare FTET din cadrul ENGAGE a inclus femei care au avut cel puțin un embrion dezghețat pentru utilizare până la cel puțin un an de la crioconservare. Numărul mediu de embrioni transferați în ciclurile FTET din cadrul ENGAGE a fost 1,7 în ambele grupuri de tratament.

Studiul de monitorizare FTET din cadrul PURSUE a inclus femei care au avut cel puțin un embrion dezghețat pentru utilizare în decurs de doi ani de la crioconservare pentru acest studiu. Numărul mediu de embrioni transferați în ciclurile FTET din cadrul PURSUE a fost 2,4 în ambele grupuri de tratament. De asemenea, acest studiu furnizează date privind siguranța la sugarii născuți din embrioni crioconservați.

Numărul maxim de cicluri de FTET a fost 5 și 4 pentru studiul de monitorizare FTET pentru

ENGAGE, și respectiv PURSUE. Rezultatele sarcinilor din primele două cicluri FTET în ENGAGE și

PURSUE sunt prezentate în Tabelul 3 de mai jos.

Tabel 3: Rezultatele sarcinilor din ciclurile FTET în ENGAGE și PURSUE

Populaţie în intenție de tratament (ITT) † ‡

Cicluri FTET în ENGAGE Cicluri FTET în PURSUE (vârsta cuprinsă între18-36 ani) (vârsta cuprinsă între 35-42 ani) (greutate corporală mai mare de 60 kg și (greutate corporală mai mare sau egală cu mai mică sau egală cu 90 kg) 50 kg) Elonva FSHr Elonva FSHr 150 mcg 200 IU 150 mcg 300 UI n N % n N % n N % n N %

FTET Ciclul 1a

Sarcini în evoluție 55 148 37,2 45 147 30,6 43 152 28,3 42 145 29,0

Nașteri de feți vii - - - - - - 43 152 28,3 445 28,3

FTET Ciclul 2a

Sarcini în evoluție 9 38 23,7 9 39,0 8 23 34,8 6 14 42,9

Nașteri de feți vii - - - - - - 8 23 34,8 6 14 42,9 n = număr de subiecți legat de eveniment; N = număr total subiecți a Per transfer embrionar.

Malformații congenitale raportate la sugari născuți după un transfer de embrioni congelați și dezghețați (FTET)

După utilizarea Elonva, 61 sugari s-au născut după un ciclu FTET în studiul de monitorizare PURSUE și 607 sugari s-au născut după cicluri noi TRA în studiile combinate ENSURE, ENGAGE și

PURSUE. Ratele pentru malformațiile congenitale (majore și minore combinate) raportate pentru sugarii născuți după un ciclu FTET în studiul de monitorizare PURSUE (16,4%) au fost similare cu cele raportate pentru sugarii născuți după cicluri noi TRA în studiile combinate ENSURE, ENGAGE și PURSUE (16,8%).

Dintre cele 2511 de femei tratate cu Elonva, care au fost evaluate pentru formarea de anticorpi post-tratament, patru (0,16%) au prezentat dovezi de formarea de anticorpi, inclusiv trei care au fost expuse odată la Elonva și una care a fost expusă de două ori la Elonva. În fiecare caz acești anticorpi nu au fost neutralizanți și nu au interferat cu răspunsul la stimulare sau răspunsurile normale fiziologice ale axei hipotalamo-hipofizo-ovariene (HPO). Două dintre aceste patru femei au rămas însărcinate în timpul aceluiași ciclu de tratament, în care au fost detectați anticorpi, ceea ce sugerează că prezența anticorpilor non-neutralizanți după stimularea cu Elonva nu este relevantă clinic.

A fost efectuat un studiu deschis, cu un singur grup, privind eficacitatea și siguranța, pentru evaluarea tratamentului cu Elonva în asociere cu hCG pentru inducerea și/sau restabilirea pubertății și pentru inducerea și/sau restabilirea spermatogenezei la 17 adolescenți cu vârsta de 14 ani și peste pentru tratamentul hipogonadismului hipogonadotropic. La adolescenți cu HH, a fost inclusă o perioadă de pregătire cu Elonva în loc de hCG pentru a imita modelul de gonadotropină al pubertății normale, stimulând receptorii FSH pe celulele Sertoli cu corifollitropină alfa înainte de stimularea receptorilor

LH pe celulele Leyding cu hCG. Studiul a exclus bărbații care au primit anterior GnRH, gonadotropine sau tratament cu testosteron. Elonva a fost administrată o dată la 2 săptămâni pentru 64 săptămâni, în monoterapie în primele 12 săptămâni (perioada de pregătire), urmată de 52 săptămâni în asociere cu două doze pe săptămână de hCG (500 până la 5000 UI) (perioada de tratament în asociere).

Obiectivul final principal de eficacitate a fost demonstrat prin creșterea volumului testicular, măsurat ca suma volumelor testiculelor, stâng și drept, prin ecografie. Pe parcursul întregii perioade de tratament, creșterea volumului testicular observată în săptămâna 64 s-a schimbat de la o medie geometrică de 1,4 ml la 12,9 ml, creștere medie de 9,43 ori (IÎ 95%: 7,44, 11,97). Obiectivul final principal de eficacitate a demonstrat că, în general, corifollitropina alfa a fost tolerată bine, fără cazuri confirmate de anticorpi anti-corifollitropină alfa, fără valori neașteptate sau modificări ale datelor clinice de laborator sau ale evaluărilor semnelor vitale (vezi de asemenea pct. 4.8).

Suplimentar, rezultatele la săptămâna 64 au inclus niveluri crescute de testosteron, viteză de creștere și progresie a pubertății (Tanner III, IV și V), indicând răspunsuri adecvate la hCG. Scăderea nivelurilor de hormoni antimulerieni și creșterea nivelurilor de inhibină B au fost sugestive pentru inițierea spermatogenezei

Parametri farmacocinetici ai corifollitropinei alfa au fost evaluați după administrarea subcutanată la femeile care urmează un ciclu de tratament al SOC.

Datorită timpului mare de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, după administrarea dozelor recomandate, concentraţiile serice de corifollitropină alfa sunt suficiente pentru a susţine creşterea foliculilor multipli timp de o săptămână. Aceasta justifică înlocuirea primelor şapte injecţii zilnice de

FSHr cu o singură injecţie subcutanată de Elonva în cadrul SOC pentru dezvoltarea foliculilor multipli şi apariţia sarcinii într-un program de TRA (vezi pct. 4.2).

Greutatea corporală este un factor determinant de expunere la corifollitropina alfa. Expunerea la corifollitropină alfa după o singură injecție este de 665 ng/ml*oră (ASC 426-1037 ng/ml*oră1) și este similară cu expunerea după administrarea de 100 micrograme corifollitropină alfa la femeile cu o greutate corporală mai mică sau egală cu 60 kg și de 150 micrograme corifollitropină alfa la femeile cu o greutate corporală mai mare de 60 kg.

După o singură injecţie subcutanată de Elonva, concentraţia serică maximă de corifollitropină alfa este de 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) și este atinsă la 44 ore (35-57 ore1) după administrarea dozei.

Biodisponibilitatea absolută este de 58% (48-70%1).

Distribuția, metabolizarea și eliminarea corifollitropinei alfa sunt foarte asemănătoare cu ale altor gonadotropine, cum sunt FSH, hCG și LH. După absorbția în sânge, corifollitropina alfa este 1 Interval previzibil pentru 90% dintre paciente.

distribuită în principal la ovare și rinichi. Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de 9,2 l (6,5 -13,1 l1). Expunerea la corifollitropină alfa crește proporțional cu doza în intervalul 60 micrograme - 240 micrograme.

Corifollitropina alfa are un timp de înjumătățire de70 ore (59-82 ore1) și un clearance de 0,13 l/h (0,10-0,18 l/h1). Eliminarea corifollitropinei alfa are loc predominant pe cale renală şi rata eliminării poate fi redusă la pacientele cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Metabolizarea hepatică contribuie într-o mică măsură la eliminarea corifollitropinei alfa.

Deşi nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu afectare hepatică, este puţin probabil ca afectarea hepatică să influenţeze profilul farmacocinetic al corifollitropinei alfa.

Într-un studiu cu adolescenți de sex masculin cu vârsta de 14 ani până la mai puțin de 18 ani cu hipogonadism hipogonadotropic (n=17) cărora li s-a administrat 100 micrograme (greutate corporală mai mică sau egală cu 60 kg) sau 150 micrograme (greutate corporală mai mare de 60 kg) de Elonva o dată la două săptămâni, media concentrațiilor serice minime de Elonva (două săptămâni după administrarea dozei) a fost de 591 ng/ml când Elonva a fost administrată ca monoterapie și 600 ng/ml când Elonva a fost administrată în asociere cu hCG (administrată de două ori pe săptămână).

Concentrațiile serice de Elonva au fost comparabile la participanți cărora li s-au administrat doze de 100 micrograme și 150 micrograme de Elonva.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate şi evaluarea siguranţei.

Studiile de evaluare a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri au arătat că corifollitropina alfa nu afectează negativ fertilitatea. Administrarea de corifollitropină alfa la şobolani şi iepuri, înainte de şi imediat după împerechere şi în timpul sarcinii incipiente, a determinat embriotoxicitate. La iepuri, s-a observat teratogenitatea în cazul administrării înaintea împerecherii.

Atât embriotoxicitatea, cât şi teratogenitatea sunt considerate o consecinţă a unui status de superovulaţie al animalului care nu poate susţine un număr de embrioni peste valoarea maximă fiziologică. Semnificaţia acestor rezultate pentru utilizarea clinică a Elonva este limitată.

Citrat de sodiu

Polisorbat 20

Metionină

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, medicamentul nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

Pentru comoditate, pacienta poate păstra medicamentul la temperaturi de sau sub 25°C pentru o perioadă de cel mult 1 lună.

A se păstra seringa în ambalajul secundar pentru a o proteja de lumină.

Elonva este ambalat în seringi preumplute cu dispozitiv Luer de 1 ml (sticlă hidrolitică de tip I), prevăzute cu un piston din elastomer de brombutil şi un capac protector detaşabil. Seringa este prevăzută cu un sistem de siguranţă automat de prevenire a înţepării cu acul folosit după utilizare şi este ambalată împreună cu un ac pentru injecţie steril. Fiecare seringă preumplută conţine 0,5 ml soluţie injectabilă.

Elonva este disponibilă în ambalaje cu 1 seringă preumplută.

Nu utilizaţi Elonva dacă soluţia nu este limpede.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

N.V. Organon

Kloosterstraat 6 5349 AB Oss

Olanda

EU/1/09/609/001

EU/1/09/609/002

Data primei autorizări: 25 ianuarie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 august 2014

ZZ lună AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu.