ELONVA 150mcg / 0.5ml injektionslösung merkblatt medikamente

Elonva 100 Mikrogramm Injektionslösung

Elonva 150 Mikrogramm Injektionslösung

Elonva 100 Mikrogramm Injektionslösung

Jede Fertigspritze enthält 100 Mikrogramm Corifollitropin alfa* in 0,5 ml Injektionslösung.

Elonva 150 Mikrogramm Injektionslösung

Jede Fertigspritze enthält 150 Mikrogramm Corifollitropin alfa* in 0,5 ml Injektionslösung.

*Corifollitropin alfa ist ein Glykoprotein, das mittels rekombinanter DNA-Technologie in

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektionszubereitung)

Klare und farblose wässrige Lösung.

Elonva wird angewendet zur kontrollierten ovariellen Stimulation (COS) in Kombination mit einem

Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Antagonisten zur Entwicklung mehrerer Follikel bei

Frauen, die an einem Programm der Assistierten Reproduktionstechnik (ART) teilnehmen.

Elonva ist in Kombination mit humanem Choriongonadotropin (hCG) zur Behandlung vonhypogonadotropem Hypogonadismus bei männlichen Jugendlichen (14 Jahre und älter) angezeigt.

Die Behandlung mit Elonva zur COS sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der inder Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Die Behandlung von hypogonadotropem Hypogonadismus mit Elonva sollte von einem Arzt, dererfahren in der Behandlung von hypogonadotropem Hypogonadismus ist, eingeleitet und überwachtwerden.

Bei der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter richtet sich die Dosis von Elonva nach Gewichtund Alter.

- Eine Einzeldosis von 100 Mikrogramm wird bei Frauen, die höchstens 60 Kilogramm wiegenund nicht älter als 36 Jahre alt sind, empfohlen.

- Eine Einzeldosis von 150 Mikrogramm wird bei Frauen empfohlen:

- die mehr als 60 Kilogramm wiegen, unabhängig vom Alter.

- die mindestens 50 Kilogramm wiegen und älter als 36 Jahre alt sind.

Frauen, die älter als 36 Jahre alt waren und weniger als 50 Kilogramm wogen, wurden nichtuntersucht.

Weniger als 50 kg 50 - 60 kg Mehr als 60 kg

Alter 36 Jahre oder 100 Mikrogramm 100 Mikrogramm 150 Mikrogrammjünger

Älter als 36 Jahre Nicht untersucht 150 Mikrogramm 150 Mikrogramm

Die empfohlenen Dosen von Elonva wurden nur in einem Behandlungszyklus mit einem

GnRH-Antagonisten, der ab dem 5. oder 6. Stimulationstag verabreicht wurde, überprüft (siehe

Abschnitte 4.1, pct. 4.4 und 5.1).

Tag 1 der Stimulation:

Elonva sollte in der frühen Follikelphase des Menstruationszyklus als subkutane Einzelinjektion,vorzugsweise in die Bauchdecke, verabreicht werden.

Tag 5 oder 6 der Stimulation:

Die Behandlung mit einem GnRH-Antagonisten sollte in Abhängigkeit vom Ansprechen der Ovarien,

d. h. Anzahl und Größe heranwachsender Follikel, am 5. oder 6. Stimulationstag beginnen. Diegleichzeitige Bestimmung der Estradiol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein. Der

GnRH-Antagonist wird angewendet, um einen vorzeitigen Anstieg des Luteinisierenden Hormons(LH) zu vermeiden.

Tag 8 der Stimulation:

Sieben Tage nach der Injektion von Elonva am Tag 1 der Stimulation kann die COS-Behandlung mittäglichen Injektionen von (rekombinantem) follikelstimulierendem Hormon [(rek)FSH] fortgesetztwerden, bis das Kriterium für das Auslösen der abschließenden Eizellreifung (3 Follikel ≥ 17 mm)erreicht worden ist. Die Tagesdosis von (rek)FSH kann vom Ansprechen der Ovarien abhängen. Beieinem normalen Ansprechen wird eine Tagesdosis von 150 I.E. (rek)FSH empfohlen. Eine

Verabreichung von (rek)FSH am Tag der Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG)kann in Abhängigkeit vom Ansprechen der Ovarien unterbleiben. Im Allgemeinen wird eineausreichende Follikelentwicklung durchschnittlich am neunten Tag der Behandlung erreicht(Spannweite 6 bis 18 Tage).

Sobald drei Follikel ≥ 17 mm festgestellt werden, wird eine Einzelinjektion von 5.000 I.E. bis10.000 I.E. hCG am selben oder am darauffolgenden Tag verabreicht, um die abschließende

Eizellreifung auszulösen. Im Falle eines übermäßigen Ansprechens der Ovarien sind die

Empfehlungen in Abschnitt 4.4 zur Verringerung des Risikos für die Entwicklung eines ovariellen

Hyperstimulationssyndroms (OHSS) zu beachten.

Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Da die Eliminationsrate von

Corifollitropin alfa bei Patienten mit Niereninsuffizienz vermindert sein kann, wird die Anwendungvon Elonva bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Obwohl keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen, ist esunwahrscheinlich, dass eine Einschränkung der Leberfunktion die Elimination von Corifollitropin alfabeeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Bei der Behandlung von männlichen Jugendlichen (14 Jahre und älter) mit hypogonadotropem

Hypogonadismus richtet sich die Dosis von Elonva nach dem Körpergewicht.

Für männliche Jugendliche mit einem Körpergewicht kleiner oder gleich 60 kg100 Mikrogramm Elonva einmal alle zwei Wochen für 12 Wochen, gefolgt von derbegleitenden Verabreichung von Elonva (einmal alle 2 Wochen) mit hCG. Bei Patienten, die eine

Therapie mit 100 Mikrogramm beginnen, sollte eine Erhöhung der Dosis erwogen werden, wenn ihr

Körpergewicht im Laufe der Behandlung auf mehr als 60 kg ansteigt.

Für männliche Jugendliche mit einem Gewicht von mehr als 60 kg150 Mikrogramm Elonva einmal alle zwei Wochen für 12 Wochen, gefolgt von einerbegleitenden Verabreichung von Elonva (einmal alle 2 Wochen) mit hCG.

Eine Kombinationstherapie mit hCG zweimal wöchentlich (500 - 5000 IE) kann für 52 Wochen oderlänger erforderlich sein, um die vollständige Entwicklung der Keimdrüsen zu erreichen.

Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit belegen, wenn die Behandlung längerals 52 Wochen und/oder nach dem 17. Lebensjahr angewendet wird.

Bei Frauen

Die subkutane Injektion von Elonva kann unter der Voraussetzung, dass eine entsprechende

Unterweisung durch einen Arzt erfolgt, auch durch die Frau selbst oder ihren Partner erfolgen. Die

Eigeninjektion sollte jedoch nur von Frauen durchgeführt werden, die entsprechend motiviert undhinreichend geschult sind sowie die Möglichkeit haben, fachlichen Rat einzuholen.

Bei männliche Jugendlichen (14 Jahre und älter)

Die subkutane Injektion in die Bauchdecke kann vom Patienten oder einer Pflegeperson durchgeführtwerden, sofern diese entsprechend geschult wurden. Elonva sollte einmal alle zwei Wochen morgensam selben Wochentag in Kombination mit hCG zweimal wöchentlich (500 - 5000 IE) verabreichtwerden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Tumore der Ovarien, der Brust, des Uterus, der Hypophyse oder des Hypothalamus.

* Abnormale (nicht menstruelle) vaginale Blutungen ohne bekannte/diagnostizierte Ursache.

* Primäre Ovarialinsuffizienz.

* Ovarialzysten oder vergrößerte Ovarien.

* Uterusmyome, die eine Schwangerschaft nicht zulassen.

* Fehlbildungen von Geschlechtsorganen, die eine Schwangerschaft nicht zulassen.

* Risikofaktoren für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS):

o OHSS in der Anamnese.

o Vorangegangener COS-Behandlungszyklus, der laut Ultraschalluntersuchung zu mehr als30 Follikel ≥ 11 mm führte.

o Ausgangszahl antraler Follikel > 20.

o Polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Beurteilung der Infertilität vor Behandlungsbeginn

Vor Behandlungsbeginn sollte die Infertilität des Paares soweit erforderlich beurteilt werden.

Insbesondere sollten die Frauen hinsichtlich Schilddrüsenunterfunktion,

Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Tumore der Hypophyse oder des

Hypothalamus untersucht werden und eine entsprechende spezifische Behandlung erhalten.

Erkrankungen, bei denen eine Schwangerschaft kontraindiziert ist, sollten ebenfalls vor Beginn der

Behandlung mit Elonva beurteilt werden.

Dosierung während des Stimulationszyklus

Elonva ist nur für die subkutane Einzelinjektion vorgesehen. Weitere Injektionen von Elonva sollteninnerhalb desselben Behandlungszyklus nicht verabreicht werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Nach Verabreichung von Elonva sollte vor dem 8. Stimulationstag kein zusätzliches Arzneimittel, das

FSH enthält, angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz kann die Eliminationsratevon Corifollitropin alfa vermindert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Daher wird die Anwendungvon Elonva bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Nicht empfohlen im Rahmen eines GnRH-Agonisten-Protokolls bei Frauen, die sich einer ARTunterziehen

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von Elonva in Kombination mit einem

GnRH-Agonisten vor. Die Ergebnisse einer kleinen nichtkontrollierten Studie deuten auf ein stärkeres

Ansprechen der Ovarien als bei Anwendung von Elonva in Kombination mit einem

GnRH-Antagonisten hin. Daher wird die Anwendung von Elonva in Kombination mit einem

GnRH-Agonisten nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Nicht empfohlen bei männlichen Jugendlichen, die zuvor mit GnRH, Gonadotropinen oder

Testosteron behandelt wurden.

Außer für diagnostische Testzwecke liegen keine Daten zu Patienten vor, die zuvor mit GnRH,

Gonadotropinen (z. B. hCG, FSH) und Androgenen (z. B. Testosteron usw.) behandelt wurden.

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

OHSS ist ein medizinisches Ereignis, das sich von einer unkomplizierten Vergrößerung der Ovarienunterscheidet. Klinische Anzeichen und Symptome eines leichten und mittelschweren OHSS sind

Abdominalschmerz, Übelkeit, Diarrhö, geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien und

Ovarialzysten. Ein schweres OHSS kann lebensbedrohlich sein. Klinische Anzeichen und Symptomeeines schweren OHSS sind große Ovarialzysten, akuter Abdominalschmerz, Aszites, Pleuraerguss,

Hydrothorax, Dyspnoe, Oligurie, hämatologische Befunde und Gewichtszunahme. In seltenen Fällenkönnen venöse oder arterielle Thromboembolien im Zusammenhang mit einem OHSS auftreten. Im

Zusammenhang mit einem OHSS wurde auch über vorübergehende abnorme Leberwerte berichtet, dieauf eine Leberfunktionsstörung mit oder ohne morphologische Veränderungen in der Leberbiopsiehindeuten.

Ein OHSS kann durch Verabreichung von hCG und durch eine Schwangerschaft (endogenes hCG)hervorgerufen werden. Ein frühes OHSS tritt normalerweise innerhalb von 10 Tagen nachhCG-Verabreichung auf und kann mit einem übermäßigen Ansprechen der Ovarien auf die

Gonadotropin-Stimulation zusammenhängen. Ein spätes OHSS tritt mehr als 10 Tage nachhCG-Verabreichung auf, als Folge hormoneller Veränderungen bei einer Schwangerschaft. Aufgrunddes Risikos für die Entwicklung eines OHSS sollten die Patientinnen über mindestens zwei Wochennach hCG-Verabreichung beobachtet werden.

Frauen mit bekannten Risikofaktoren für ein starkes Ansprechen der Ovarien können besondersanfällig für die Entwicklung eines OHSS nach der Behandlung mit Elonva sein. Bei Frauen im ersten

Zyklus der ovariellen Stimulation, deren Risikofaktoren nur teilweise bekannt sind, wird eineengmaschige Überwachung hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome eines OHSS empfohlen.

Die aktuelle klinische Praxis zur Reduzierung des Risikos eines OHSS während der assistierten

Reproduktionstechnologie (ART) sollte befolgt werden. Die Einhaltung der empfohlenen Dosis von

Elonva und des empfohlenen Behandlungsschemas sowie die sorgfältige Überwachung des

Ansprechens der Ovarien sind wichtig, um das Risiko eines OHSS zu verringern. Um das Risiko eines

OHSS zu überwachen, sollte vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung die

Follikelentwicklung mittels Ultraschall überprüft werden; die gleichzeitige Bestimmung der Estradiol-

Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein. Bei der ART besteht ein erhöhtes Risiko eines OHSSmit 18 oder mehr Follikeln mit einem Durchmesser von 11 mm oder mehr. Falls sich ein OHSSentwickelt, sollte eine übliche und geeignete OHSS-Behandlung begonnen und weitergeführt werden.

Ovarialtorsion

Über eine Ovarialtorsion wurde nach Behandlung mit Gonadotropinen, einschließlich Elonva,berichtet. Eine Ovarialtorsion kann auch auf anderen Ursachen beruhen, wie z. B. OHSS,

Schwangerschaft, vorangegangene Bauchoperation, Ovarialtorsion in der Vorgeschichte und frühereoder bestehende Ovarialzysten. Eine Schädigung des Ovars infolge mangelnder Blutzufuhr kann durcheine frühzeitige Diagnose und sofortige Detorsion begrenzt werden.

Mehrlingsschwangerschaften

Über Mehrlingsschwangerschaften und -geburten wurde bei allen Gonadotropin-Behandlungen,einschließlich Elonva, berichtet. Die Frau und ihr Partner sollten vor Behandlungsbeginn auf diemöglichen Risiken für die Mutter (Komplikationen während der Schwangerschaft und der Geburt) unddas Neugeborene (geringes Geburtsgewicht) hingewiesen werden. Bei Frauen, die sich einer ARTunterziehen, hängt das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich von der Anzahltransferierter Embryonen ab.

Ektope Schwangerschaft

Unfruchtbare Frauen, die sich einer ART unterziehen, haben eine erhöhte Inzidenz für ektope

Schwangerschaften. Es ist wichtig, frühzeitig mittels Ultraschall eine intrauterine Schwangerschaft zubestätigen und die Möglichkeit einer extrauterinen Schwangerschaft auszuschließen.

Angeborene Fehlbildungen

Die Inzidenz von Fehlbildungen nach einer ART kann etwas höher sein als bei der natürlichen

Empfängnis. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede bei den Eltern (z. B. Alter der Mutter,

Spermienqualität) und die höhere Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.

Ovarielle und andere Neoplasmen des Reproduktionssystems

Es liegen Berichte über ovarielle Neoplasmen sowie andere Neoplasmen des Reproduktionssystems,sowohl benigne als auch maligne, bei Frauen vor, die sich zur Behandlung ihrer Infertilität mehreren

Behandlungsschemata unterzogen haben. Es ist nicht bewiesen, ob die Behandlung mit

Gonadotropinen das Risiko für diese Tumore bei infertilen Frauen erhöht.

Gefäßkomplikationen

Es wurde über thromboembolische Ereignisse sowohl in Verbindung mit als auch ohne OHSS nach

Behandlung mit Gonadotropinen, einschließlich Elonva, berichtet. Eine in venösen oder arteriellen

Blutgefäßen entstandene intravaskuläre Thrombose kann zu Mangeldurchblutung lebenswichtiger

Organe und der Extremitäten führen. Bei Frauen mit allgemein bekannten Risikofaktoren fürthromboembolische Ereignisse, wie Ereignisse in der Eigen- oder Familienanamnese, starkem

Übergewicht oder einer Thrombophilie, kann eine Behandlung mit Gonadotropinen dieses Risikoweiter erhöhen. Bei diesen Frauen muss der Nutzen der Gonadotropin-Verabreichung gegen die

Risiken abgewogen werden. Allerdings sollte man sich bewusst sein, dass auch eine Schwangerschaftselbst ein erhöhtes Thromboserisiko mit sich bringt.

Erhöhte endogene FSH-Spiegel weisen auf eine primäre Hodeninsuffizienz hin. Diese Patientensprechen auf eine Elonva/hCG-Therapie nicht an.

Nach Abschluss der Pubertät unter Kombinationstherapie mit Elonva und hCG ist bei Patienten mithypogonadotropem Hypogonadismus eine Langzeitbehandlung mit Testosteron erforderlich, um diesekundären Geschlechtsmerkmale aufrechtzuerhalten. Protokolle zur Nachbehandlung zurhormonellen Unterstützung wurden jedoch nicht evaluiert.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Elonva mit anderen Arzneimittelndurchgeführt. Da Corifollitropin alfa kein Substrat der Cytochrom-P450-Enzyme ist, sind keinemetabolischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Elonva kann einen falsch positiven hCG-Schwangerschaftstest verursachen, falls der Test zum

Zeitpunkt der ovariellen Stimulation des ART-Zyklus angewandt wird. Dies kann auf die

Kreuzreaktivität einiger hCG-Schwangerschaftstests mit dem Carboxy-terminalen Peptid derβ-Untereinheit von Elonva zurückzuführen sein.

Die klinischen Daten reichen nicht aus, um Nebenwirkungen auf eine Schwangerschaft beiversehentlicher Exposition gegenüber Elonva während einer Schwangerschaft auszuschließen. Intierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Elonva ist während der Schwangerschaft nicht indiziert.

Elonva ist während der Stillzeit nicht indiziert.

Elonva wird zur Behandlung der Infertilität bei Frauen angewendet:

Bei Frauen wird Elonva zur Behandlung der kontrollierten ovariellen Stimulation in Kombination mit

GnRH in ART-Programmen angewendet (siehe Abschnitt 4.1).

Elonva ist indiziert zur Behandlung von HH bei männlichen Jugendlichen:

Bei männlichen Jugendlichen (14 Jahre und älter) wird Elonva zur Behandlung vonhypogonadotropem Hypogonadismus in Kombination mit hCG angewendet (siehe Abschnitt 4.1). Obdiese Behandlung jedoch Auswirkungen auf die Fertilität hat, ist nicht bekannt.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Elonva kann Schwindel verursachen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie keine

Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen sollten, wenn ihnen schwindelig ist.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Elonva in klinischen

Studien bei Frauen (N=2.397) sind Beckenbeschwerden (6,0 %), OHSS (4,3 %, siehe auch

Abschnitt 4.4), Kopfschmerzen (4,0 %), Beckenschmerz (2,9 %), Übelkeit (2,3 %), Ermüdung (1,5 %)und schmerzempfindliche Brust (1,3 %).

Die Tabelle unten zeigt die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenen, die im Rahmen vonklinischen Studien und nach Markteinführung mit Elonva behandelt wurden, geordnet nach

Systemorganklasse und Häufigkeit; sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems Nicht Überempfindlichkeitsreaktionen, sowohlbekannt lokal als auch generalisiert, einschließlich

Hautausschlag*

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Stimmungsschwankungen

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen

Gelegentlich Schwindel

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hitzewallung

Erkrankungen des Häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Aufgetriebener Bauch, Erbrechen,

Diarrhö, Obstipation

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Gelegentlich Rückenschmerzenund Knochenerkrankungen

Schwangerschaft, Wochenbett und Gelegentlich Spontanabortperinatale Erkrankungen

Erkrankungen der Häufig OHSS, Beckenschmerz,

Geschlechtsorgane und der Beckenbeschwerden,

Brustdrüse schmerzempfindliche Brust

Gelegentlich Torsion des Eierstocks, Schmerzen in der

Adnexgegend, verfrühte Ovulation,

Brustschmerz

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Ermüdung

Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich Hämatom an der Injektionsstelle, Schmerzan der Injektionsstelle, Reizbarkeit

Untersuchungen Gelegentlich Alaninaminotransferase erhöht, Aspartat-aminotransferase erhöht

Verletzung, Vergiftung und durch Gelegentlich Schmerzen während eines Eingriffes

Eingriffe bedingte Komplikationen

*Nebenwirkungen wurden anhand von Beobachtungen nach Markteinführung ermittelt.

Darüber hinaus wurden ektope Schwangerschaft und Mehrlingsschwangerschaften berichtet. Diesewerden mit der ART oder der anschließenden Schwangerschaft in Verbindung gebracht.

In seltenen Fällen wurden Thromboembolien mit einer Elonva Therapie in Verbindung gebracht. Dieswurde auch während der Behandlung mit anderen Gonadotropinen beobachtet.

Kinder und Jugendliche (14 Jahre und älter)

Die Tabelle unten führt die Nebenwirkungen von Elonva auf, die in klinischen Studien bei männlichen

Jugendlichen (17 behandelte Patienten) berichtet wurden, geordnet nach Systemorganklasse und

Häufigkeit; häufig (≥ 1/100 bis < 1/10).

Systemorganklasse Häufigkeit1 Nebenwirkung

Erkrankungen des Häufig Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Gefäßerkrankungen Häufig Hitzewallung

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Schmerz an der Injektionsstelle

Beschwerden am

Verabreichungsort1Nebenwirkungen, die nur einmal gemeldet wurden, werden als häufig aufgeführt, da eine einzelne

Meldung die Häufigkeit auf über 1 % erhöht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Frauen

Mehr als eine Injektion von Elonva innerhalb eines Behandlungszyklus oder eine zu hohe Dosis von

Elonva und/oder (rek)FSH kann das Risiko eines OHSS erhöhen (siehe OHSS in Abschnitt 4.4).

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Elonva auf die jugendliche männliche Population sindnicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems,

Gonadotropine, ATC-Code: G03GA09

Corifollitropin alfa wurde als langwirkendes Follikelstimulans entwickelt, mit dem gleichenpharmakodynamischen Profil wie (rek)FSH, jedoch mit einer deutlich verlängerten Dauer der

FSH-Aktivität. Die lange Dauer der FSH-Aktivität wurde durch Hinzufügen des Carboxy-terminalen

Peptids der β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins (hCG) zu der β-Kette des humanen

FSH erreicht. Corifollitropin alfa zeigt keine intrinsische LH/hCG-Aktivität.

Bei Frauen

Infolge der Fähigkeit von Corifollitropin alfa, das Wachstum mehrerer Follikel auszulösen und übereine gesamte Woche aufrechtzuerhalten, kann eine einzige subkutane Injektion der empfohlenen Dosisvon Elonva die ersten sieben täglichen Injektionen jedes (rek)FSH-Präparats in einem

COS-Behandlungszyklus ersetzen.

Männliche Jugendliche (14 Jahre und älter)

Die anhaltende FSH-Aktivität von Corifollitropin alfa stimuliert die unreifen Sertoli-Zellen im Hoden,um die Gonadenentwicklung zur Unterstützung der zukünftigen Spermatogenese einzuleiten. Die

Kombination von FSH mit hCG soll die Pubertät durch Stimulation der Leydig-Zellfunktion einleitenund die Testosteronproduktion erhöhen, bis die Hodenvolumina adulte Größe erreichen.

In drei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien wurde die Behandlung mit einer subkutanen

Einzelinjektion von Elonva, 100 Mikrogramm (ENSURE-Studie) bzw. 150 Mikrogramm (ENGAGE-und PURSUE-Studie), für die ersten sieben Tage der COS mit der Behandlung mit einer täglichen

Gabe von 150, 200 bzw. 300 I.E. (rek)FSH verglichen. Zur Unterdrückung der Hypophyse wurde injeder der drei klinischen Studien ein GnRH-Antagonist (Ganirelixacetat-Injektion in einer Tagesdosisvon 0.25 mg) angewandt.

In der ENSURE-Studie wurden 396 gesunde Frauen mit einem regelmäßigen Eisprung im Alterzwischen 18 und 36 Jahren und einem Körpergewicht von höchstens 60 kg einen Zyklus lang mit100 Mikrogramm Elonva und einem GnRH-Antagonisten zur Unterdrückung der Hypophyse als Teileines ART-Programms, behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Anzahl dergewonnenen Eizellen. Die mediane Gesamtdauer der Stimulation lag in beiden Gruppen bei 9 Tagen,was darauf hinweist, dass die Gabe von (rek)FSH über zwei Tage erforderlich war, um einevollständige Stimulation ab dem Tag 8 der Stimulation zu erreichen [(rek)FSH wurde in dieser Studieam gleichen Tag wie hCG verabreicht].

In der ENGAGE-Studie wurden 1.506 gesunde Frauen mit einem regelmäßigen Eisprung im Alterzwischen 18 und 36 Jahren und einem Körpergewicht über 60 kg und höchstens 90 kg einen Zykluslang mit 150 Mikrogramm Elonva und einem GnRH-Antagonisten zur Unterdrückung der Hypophyseals Teil eines ART-Programms behandelt. Die kombinierten primären Wirksamkeitsendpunkte warendie Anzahl der gewonnenen Eizellen sowie die Rate an fortbestehenden Schwangerschaften. Diemediane Gesamtdauer der Stimulation lag in beiden Gruppen bei 9 Tagen, was darauf hinweist, dassdie Gabe von (rek)FSH über zwei Tage erforderlich war, um eine vollständige Stimulation ab dem

Tag 8 der Stimulation zu erreichen [(rek)FSH wurde in dieser Studie am gleichen Tag wie hCGverabreicht].

In der PURSUE-Studie wurden 1.390 gesunde Frauen mit einem regelmäßigen Eisprung im Alterzwischen 35 und 42 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 50 kg einen Zyklus lang mit150 Mikrogramm Elonva und einem GnRH-Antagonisten zur Unterdrückung der Hypophyse als Teileines ART-Programms, behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Rate vitaler

Schwangerschaften. Die Anzahl der gewonnenen Eizellen war ein sekundärer

Hauptwirksamkeitsendpunkt. Die mediane Gesamtdauer der Stimulation lag in beiden Gruppen bei9 Tagen, was darauf hinweist, dass die Gabe von (rek)FSH über einen Tag erforderlich war, um einevollständige Stimulation ab dem Tag 8 der Stimulation zu erreichen [es wurde kein (rek)FSH am Tagder hCG-Gabe bei dieser Studie verabreicht].

Anzahl gewonnener Eizellen

In allen drei Studien führte die Behandlung mit einer Einzelinjektion von 100 Mikrogramm bzw.

150 Mikrogramm Elonva für die ersten sieben Tage der COS zu einer höheren Anzahl gewonnener

Eizellen als die Behandlung mit einer täglichen Gabe von (rek)FSH. Die Unterschiede lagen jedochinnerhalb des vorher definierten Äquivalenzbereichs (ENGAGE und ENSURE) oder im Bereich der

Nicht-Unterlegenheit (PURSUE). Siehe unten Tabelle 1.

Tabelle 1: Durchschnittliche Anzahl gewonnener Eizellen in den Studien ENSURE, ENGAGEund PURSUE

Intent-to-Treat-Population (ITT)

ENGAGE PURSUE

ENSURE(Alter: 18-36 Jahre) (Alter: 35-42 Jahre)(Alter: 18-36 Jahre)

Parameter (Körpergewicht über 60 kg (Körpergewicht mindestens(Körpergewicht höchstensund höchstens 90 kg) 50 kg)60 kg)

Elonva (rek)FSH Elonva (rek)FSH Elonva (rek)FSH100 µg 150 I.E. 150 µg 200 I.E. 150 µg 300 I.E.

N=268 N=128 N=756 N=750 N=694 N=696

Durchschnittliche

Anzahl der13,3 10,6 13,8 12,6 10,7 10,3

Eizellen

Differenz[95 % KI] 2,5 [1,2; 3,9] 1,2 [0,5; 1,9] 0,5 [-0,2; 1,2]

Schwangerschaft in Frischzyklen bei ENGAGE und PURSUE

In der ENGAGE-Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit von Elonva gegenüber (rek)FSH anhand der

Rate an fortbestehenden Schwangerschaften nachgewiesen. Diese war definiert als die Präsenz vonmindestens einem Fötus mit Herzaktivität nach einem Minimum von 10 Wochen nach dem

Embryotransfer.

In der PURSUE-Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit von Elonva gegenüber (rek)FSH anhand der

Rate an vitalen Schwangerschaften nachgewiesen. Diese war definiert als der Prozentsatz an Frauenmit mindestens einem Fötus mit Herzaktivität 5 bis 6 Wochen nach dem Embryotransfer.

Die Schwangerschaftsergebnisse in Frischzyklen bei ENGAGE und PURSUE sind unten in der

Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Schwangerschaftsergebnisse in Frischzyklen bei ENGAGE und PURSUE

Intent-to-Treat-Population (ITT)

Parameter † ‡

Frischzyklen bei ENGAGE Frischzyklen bei PURSUE(Alter 18-36 Jahre) (Alter 35-42 Jahre)(Körpergewicht über 60 kg und (Körpergewicht mindestens 50 kg)höchstens 90 kg)

Elonva (rek)FS Differenz Elonva (rek)FSH Differenz150 µg H [95 % KI] 150 µg 300 I.E. [95 % KI]200 I.E.

N=756 N=750 N=694 N=696

Rate an 39,9 % 39,1 % 1,1 [-3,8; 5,9] 23,9 % 26,9 % -3,0 [-7,3; 1,4]

Vitalschwangerschaften

Rate an fortbestehenden 39,0 % 38,1 % 1,1 [-3,8; 5,9] 22,2 % 24,0 % -1,9 [-6,1; 2,3]

Schwangerschaften

Rate an Lebendgeburten* 35,6 % 34,4 % 1,3 [-3,5; 6,1] 21,3 % 23,4 % -2,3 [-6,5; 1,9]†

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der ENGAGE-Studie war die fortbestehende Schwangerschaft (nacheinem Minimum von 10 Wochen nach dem Embryotransfer).‡Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der PURSUE-Studie war die Rate an vitalen Schwangerschaften, definiertals der Prozentsatz an Frauen mit mindestens einem Fötus mit Herzaktivität 5 bis 6 Wochen nach dem

Embryotransfer.

*Die Rate an Lebendgeburten war ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt in der ENGAGE- und PURSUE-Studie.

Das Sicherheitsprofil einer Einzelinjektion von Elonva war in diesen klinischen Studien vergleichbarmit dem Sicherheitsprofil täglicher Injektionen von (rek)FSH.

Schwangerschaft bei ENGAGE und PURSUE, resultierend aus Zyklen mit Transfer tiefgefrorener undanschließend aufgetauter Embryonen (frozen-thawed embryo transfer [FTET])

Die FTET-Follow-up-Untersuchung zur ENGAGE-Studie schloss Frauen ein, von denen spätestensein Jahr nach Kryokonservierung mindestens ein Embryo für den Transfer aufgetaut wurde. Diemittlere Anzahl übertragener Embryonen betrug in den FTET-Zyklen bei ENGAGE in beiden

Behandlungsgruppen 1,7.

Die FTET-Follow-up-Untersuchung zur PURSUE-Studie schloss Frauen ein, von denen innerhalb vonzwei Jahren ab dem Zeitpunkt der letzten Kryokonservierung im Rahmen dieser Studie mindestens ein

Embryo für den Transfer aufgetaut wurde. Die mittlere Anzahl übertragener Embryonen betrug in den

FTET-Zyklen bei PURSUE in beiden Behandlungsgruppen 2,4. Diese Studie lieferte auch

Sicherheitsdaten zu den Kindern, die aus kryokonservierten Embryonen geboren wurden.

Die höchste Anzahl an FTET-Zyklen betrug für die FTET-Follow-up-Untersuchung zur ENGAGE-

Studie 5 und für die FTET-Follow-up-Untersuchung zur PURSUE-Studie 4. Die

Schwangerschaftsergebnisse der ersten beiden FTET-Zyklen bei ENGAGE und PURSUE sind untenin der Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Schwangerschaftsergebnisse der FTET-Zyklen bei ENGAGE und PURSUE

Intent-to-Treat-Population (ITT)

FTET-Zyklen bei ENGAGE FTET-Zyklen bei PURSUE(Alter: 18-36 Jahre) (Alter: 35-42 Jahre)(Körpergewicht über 60 kg und (Körpergewicht mindestens 50 kg)höchstens 90 kg)

Elonva (rek)FSH Elonva (rek)FSH150 µg 200 I.E. 150 µg 300 I.E.

n N % n N % n N % n N %

FTET-Zyklus 1a

Rate an 55 148 37,2 45 147 30,6 43 152 28,3 42 145 29,0fortbestehenden

Schwangerschaften

Lebendgeburten - - - - - - 43 152 28,3 41 145 28,3

FTET-Zyklus 2a

Rate an 9 38 23,7 9 31 29,0 8 23 34,8 6 14 42,9fortbestehenden

Schwangerschaften

Lebendgeburten - - - - - - 8 23 34,8 6 14 42,9n = Anzahl an Frauen mit dem entsprechenden Ereignis; N = Gesamtzahl an Frauena Pro Embryotransfer.

Kongenitale Fehlbildungen, über die bei Kindern nach einem Zyklus mit Transfer tiefgefrorener undanschließend aufgetauter Embryonen (FTET) berichtet wurde

Nach der Anwendung von Elonva wurden 61 Kinder nach einem FTET-Zyklus im Follow-up der

PURSUE Studie geboren und607 Kinder nach frischen ART-Zyklen in den ENSURE-, ENGAGE-und PURSUE-Studien insgesamt. Die Anzahl kongenitaler Fehlbildungen (major und minorkombiniert), über die bei Kindern nach einem FTET-Zyklus im Follow-up der PURSUE Studie(16,4 %) berichtet wurde und die Anzahl kongenitaler Fehlbildungen bei Kindern, die nach frischen

ART-Zyklen in den ENSURE-, ENGAGE- und PURSUE-Studien insgesamt (16,8 %) geborenwurden, waren ähnlich.

Unter den 2.511 mit Elonva behandelten Frauen, die hinsichtlich der Bildung von Antikörpern nachder Behandlung untersucht wurden, wurde bei vier (0,16 %) dieser Frauen eine Antikörperbildungnachgewiesen, einschließlich von drei Frauen, die einmal Elonva erhalten hatten und einschließlicheiner Frau, die zweimal Elonva erhalten hatte. In jedem der Fälle waren die Antikörper nicht-neutralisierend und beeinträchtigten nicht die Reaktion auf eine Stimulation bzw. das normalephysiologische Ansprechen der Hypothalamus-Hypophysen-Eierstock (HPO)-Achse. Zwei der vier

Frauen wurden während desselben Behandlungszyklus, in dem Antikörper entdeckt wurden,schwanger, was darauf hindeutet, dass die Anwesenheit von nicht-neutralisierenden Antikörpern nachder Stimulation mit Elonva klinisch nicht relevant ist.

Eine einarmige, offene Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie wurde durchgeführt, um die Behandlungmit Elonva in Kombination mit hCG zur Induktion und/oder Wiederherstellung der Pubertät und zur

Induktion und/oder Wiederherstellung der Spermatogenese bei 17 männlichen Jugendlichen im Altervon 14 Jahren und älter zur Behandlung des hypogonadotropen Hypogonadismus zu bewerten. Eswurde eine Priming-Periode bei Jugendlichen mit hypogonadotropem Hypogonadismus mit Elonvaanstelle von hCG durchgeführt, um das Gonadotropinmuster der normalen Pubertät nachzuahmen, umvor der Stimulation der LH-Rezeptoren der Leydig-Zellen mit hCG die FSH-Rezeptoren der Sertoli-

Zellen mit Corifollitropin alfa zu stimulieren. Die Studie schloss Männer aus, die zuvor eine

Behandlung mit GnRH, Gonadotropinen oder Testosteron erhalten hatten. Elonva wurde 64 Wochenlang einmal alle 2 Wochen verabreicht, in den ersten 12 Wochen alleine (Priming-Periode), gefolgtvon 52 Wochen in Kombination mit zweimal wöchentlicher Gabe von hCG (500 bis 5000 IE)(kombinierte Behandlungsperiode).

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit wurde durch die Zunahme des Hodenvolumens gezeigt,gemessen als Summe der Volumina des linken und rechten Hodens durch Ultraschall. Während des

Behandlungszeitraums von 64 Wochen änderte sich der Wert des Hodenvolumens von einemgeometrischen Mittel von 1,4 ml auf 12,9 ml, mittlerer Anstieg um das 9,43-fache (95 %-KI: 7,44;11,97). Der primäre Endpunkt für die Sicherheit zeigte, dass Corifollitropin alfa im Allgemeinen gutvertragen wurde, ohne Fälle von bestätigten Anti-Corifollitropin alfa-Antikörpern, und ohneunerwartete Werte oder Veränderungen der klinischen Labordaten oder der Beurteilung der

Vitalfunktionen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Zu den zusätzlichen Befunden in Woche 64 gehörten erhöhte Testosteronspiegel,

Wachstumsgeschwindigkeit und Fortschreiten der Pubertät (Tanner III, IV und V), die auf eineangemessene Reaktion auf hCG hindeuteten. Abnehmende Spiegel des Anti-Müller-Hormons und

Anstiege der Inhibin-B-Spiegel deuteten auf eine Initiierung der Spermatogenese hin.

Pharmakokinetische Parameter von Corifollitropin alfa wurden nach subkutaner Gabe bei Frauen, diesich einem COS-Behandlungszyklus unterzogen haben, untersucht.

Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit nach Verabreichung der empfohlenen Dosis reicht die

Serumkonzentration von Corifollitropin alfa aus, um das Wachstum mehrerer Follikel über einegesamte Woche aufrechtzuerhalten. Dies rechtfertigt den Ersatz der ersten sieben täglichen Injektionenvon (rek)FSH durch eine einzige subkutane Injektion von Elonva bei der COS für die Entwicklungmehrerer Follikel und die Herbeiführung einer Schwangerschaft im Rahmen eines Programms der

ART (siehe Abschnitt 4.2).

Das Körpergewicht ist ein bestimmender Faktor für die Exposition von Corifollitropin alfa. Die

Exposition von Corifollitropin alfa nach einer subkutanen Einzelinjektion beträgt 665 Stunden*ng/ml(AUC 426-1.037 Stunden*ng/ml1) und ist bei Frauen mit einem Körpergewicht von höchstens60 Kilogramm nach einer Verabreichung von 100 Mikrogramm Corifollitropin alfa ähnlich wie die

Serumkonzentrationen bei Frauen mit einem Körpergewicht über 60 Kilogramm nach einer

Verabreichung von 150 Mikrogramm Corifollitropin alfa.

Nach einer subkutanen Einzelinjektion von Elonva beträgt die maximale Serumkonzentration von

Corifollitropin alfa 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) und wird 44 Stunden (35-57 Stunden1) nach

Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 58 % (48-70 %1).

Corifollitropin alfa ist hinsichtlich Verteilung, Metabolismus und Elimination anderen

Gonadotropinen wie FSH, hCG und LH sehr ähnlich. Nach Aufnahme ins Blut wird Corifollitropinalfa vor allem in die Ovarien und die Nieren verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt1 Erwarteter Bereich für 90 % der Probandinnen.

9,2 l (6,5-13,1 l1). Die Exposition von Corifollitropin alfa erhöht sich proportional mit der Dosis im

Bereich 60 Mikrogramm bis 240 Mikrogramm.

Corifollitropin alfa hat eine Eliminationshalbwertszeit von 70 Stunden (59-82 Stunden1) und eine

Clearance von 0,13 l/h (0,10-0,18 l/h1). Die Elimination von Corifollitropin alfa erfolgt vorwiegendüber die Nieren. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Eliminationsgeschwindigkeit verringertsein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Der Leberstoffwechsel ist in geringem Ausmaß an der Eliminationvon Corifollitropin alfa beteiligt.

Obwohl keine Daten zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen, ist esunwahrscheinlich, dass eine Einschränkung der Leberfunktion das pharmakokinetische Profil von

Corifollitropin alfa beeinflusst.

In einer Studie mit männlichen Jugendlichen im Alter von 14 bis unter 18 Jahren mithypogonadotropem Hypogonadismus (n=17), denen 100 Mikrogramm (Körpergewicht kleiner odergleich 60 kg) oder 150 Mikrogramm (Körpergewicht größer als 60 kg) Elonva einmal alle zwei

Wochen verabreicht wurde, betrugen die mittleren Serumkonzentrationen von Elonva (zwei Wochennach der Verabreichung) 591 ng/ml, wenn Elonva allein verabreicht wurde, und 600 ng/ml, wenn

Elonva zusammen mit hCG verabreicht wurde (zweimal wöchentlich verabreicht). Die

Serumkonzentrationen von Elonva waren bei Teilnehmern, die Elonva-Dosen von 100 Mikrogrammund 150 Mikrogramm erhielten, vergleichbar.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe undzur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten, dass Corifollitropin alfa die

Fertilität nicht nachteilig beeinflusst. Die Verabreichung von Corifollitropin alfa an Ratten und

Kaninchen vor und unmittelbar nach der Paarung sowie während der frühen Trächtigkeit führte zu

Embryotoxizität. An Kaninchen wurde bei Verabreichung vor der Paarung Teratogenität beobachtet.

Embryotoxizität und Teratogenität werden als Folge einer Superovulation des Tieres angesehen, beider das Tier eine Embryonenzahl oberhalb einer physiologischen Grenze nicht austragen kann. Die

Relevanz dieser Ergebnisse für die klinische Anwendung von Elonva ist begrenzt.

Natriumcitrat

Methionin

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Zur Vereinfachung darf der Patient das Arzneimittel für einen Zeitraum von höchstens 1 Monat beimaximal 25 °C lagern.

Die Spritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Elonva wird in 1-ml-Luer-Lock-Fertigspritzen (Glas der hydrolytischen Resistenz Typ I) geliefert, diemit einem Bromobutyl-Elastomer-Stopfen und einer Schutzkappe verschlossen sind. Die Spritze istmit einem automatischen Sicherheitssystem ausgestattet, um Verletzungen durch die Nadel nach der

Anwendung zu verhindern. In der Verpackung befindet sich neben der Spritze eine sterile

Injektionsnadel. Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml Injektionslösung.

Elonva ist in Packungen mit 1 Fertigspritze erhältlich.

Elonva darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

N.V. Organon

Kloosterstraat 65349 AB Oss

Niederlande

EU/1/09/609/001

EU/1/09/609/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Januar 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. August 2014

TT.Monat JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.