ELOCTA 3000UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

ELOCTA 250 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ELOCTA 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ELOCTA 750 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ELOCTA 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ELOCTA 1500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ELOCTA 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ELOCTA 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ELOCTA 4000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

ELOCTA 250 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal efmoroctocog alfa 250 UI.

ELOCTA conține aproximativ 83 UI/ml factor VIII de coagulare uman recombinant efmoroctocog alfa după reconstituire.

ELOCTA 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal efmoroctocog alfa 500 UI. ELOCTA conține aproximativ 167 UI/ml efmoroctocog alfa recombinant după reconstituire.

ELOCTA 750 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal efmoroctocog alfa 750 UI. ELOCTA conține aproximativ 250 UI/ml efmoroctocog alfa recombinant după reconstituire.

ELOCTA 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal efmoroctocog alfa 1000 UI. ELOCTA conține aproximativ 333 UI/ml efmoroctocog alfa recombinant după reconstituire.

ELOCTA 1500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal efmoroctocog alfa 1500 UI. ELOCTA conține aproximativ 500 UI/ml efmoroctocog alfa recombinant după reconstituire.

ELOCTA 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal efmoroctocog alfa 2000 UI. ELOCTA conține aproximativ 667 UI/ml efmoroctocog alfa recombinant după reconstituire.

ELOCTA 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal efmoroctocog alfa 3000 UI. ELOCTA conține aproximativ 1000 UI/ml efmoroctocog alfa recombinant după reconstituire.

ELOCTA 4000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține nominal efmoroctocog alfa 4000 UI. ELOCTA conține aproximativ 1333 UI/ml efmoroctocog alfa recombinant după reconstituire.

Potența (Unități Internaționale, UI) este determinată prin utilizarea testului cromogenic din Farmacopeea

Europeană. Activitatea specifică a ELOCTA este de 4000-10200 UI/mg proteină.

Efmoroctocog alfa (factor VIII de coagulare uman recombinant, proteină de fuziune Fc (rFVIIIFc)) conține 1890 aminoacizi. Este produsă prin tehnologie ADN recombinantă pe o linie celulară de rinichi embrionic uman (HEK), fără adăugarea niciunei proteine exogene derivate de la om sau de la animal în procesul de obținere a culturilor celulare, la purificare sau la formula finală.

Excipient cu efect cunoscut 0,6 mmol (sau 14 mg) de sodiu pe flacon.

0,4 polisorbat pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulbere: pulbere sau masă compactă liofilizată, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: apă pentru preparate injectabile, o soluție limpede, incoloră.

Tratamentul și profilaxia hemoragiilor la pacienții cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).

ELOCTA poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul hemofiliei.

În cursul tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a concentrațiilor de factor VIII (prin testul de coagulare cu o singură fază sau testul cromogenic), pentru stabilirea dozei care urmează a fi administrată și a frecvenței repetării injecțiilor. Răspunsul la factorul VIII poate fi diferit de la un pacient la altul, demonstrând timpi de înjumătățire diferiți și recuperări diferite. La pacienții subponderali și supraponderali poate fi necesară ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală. În special în cazul intervențiilor chirurgicale majore este absolut necesară monitorizarea precisă a tratamentului de substituție cu ajutorul coagulogramei (activitatea factorului VIII plasmatic).

La utilizarea unui test in vitro de coagulare cu etapă unică, bazat pe timpul de tromboplastină (aPTT), pentru determinarea activității factorului VIII în probele de sânge ale pacienților, rezultatele activității plasmatice a factorului VIII pot fi afectate în mod semnificativ atât de tipul reactivului aPTT, cât și de standardul de referință utilizat în cadrul testului. De asemenea, pot exista discrepanțe semnificative între rezultatele testelor obținute la testul de coagulare cu etapă unică, bazat pe aPTT și testul cromogenic conform Ph. Eur. Acest lucru este important în special la schimbarea laboratorului și/sau a reactivului utilizat în cadrul testului.

Doza și durata tratamentului de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de localizarea și amploarea sângerării și de starea clinică a pacientului.

Numărul de unități administrate de factor VIII Fc este exprimat în UI, care sunt în conformitate cu actualul standard OMS pentru medicamentele care conțin factorul VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie ca procentaj (referință - plasma umană normală), fie în UI (conform Standardului

Internațional pentru factorul VIII în plasmă).

1 UI a activității factorului VIII Fc recombinant este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Calcularea dozei necesare de factor VIII Fc recombinant se bazează pe următoarea observație empirică:

1 UI de factor VIII per kg de greutate corporală determină creșterea activității plasmatice a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată prin utilizarea următoarei formule:

Unități necesare = greutate corporală (kg) × creșterea dorită a factorului VIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg per

UI/dl)

Cantitatea care urmează a fi administrată și frecvența administrării trebuie întotdeauna evaluate în funcție de eficacitatea clinică pentru fiecare caz în parte.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub valoarea de activitate plasmatică recomandată (exprimată în % față de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 poate fi folosit ca ghid de stabilire a dozelor în cazul episoadelor hemoragice și al intervențiilor chirurgicale:

Tabelul 1: Ghid de administrare a dozelor de ELOCTA pentru tratamentul episoadelor hemoragice și în cazul intervențiilor chirurgicale

Gradul hemoragiei/Tipul Valoarea plasmatică Frecvența administrării (ore)/Durata intervenției chirurgicale de factor VIII tratamentului (zile) necesară (%) (UI/dl)

Hemartroză incipientă, 20-40 Injecția se repetă la intervale de 12 până la hemoragie la nivelul 24 ore, timp de cel puțin o zi, până când musculaturii sau sângerări episoadele hemoragice indicate prin durere se orale remit sau se obține vindecarea.1

Hemartroză, sângerare la 30-60 Injecția se repetă la intervale de 12 până la nivelul musculaturii sau 24 ore, timp de 3-4 zile sau mai mult, până hematom, mai extinse când durerea și dizabilitatea acută se remit. 1

Hemoragii care pun viața în 60-100 Injecția se repetă la intervale de 8 până la pericol 24 ore, până la eliminarea pericolului.

Intervenții chirurgicale 30-60 Injecția se repetă la intervale de 24 ore, timp minore, incluzând extracțiile de cel puțin o zi, până când se obține dentare vindecarea.

Intervenții chirurgicale 80-100 Injecția se repetă la intervale de 8-24 ore majore (pre - și postoperator) până la vindecarea adecvată a plăgii, apoi tratamentul se continuă timp de cel puțin 7 zile pentru a menține activitatea factorului VIII la 30% până la 60% (UI/dl).

1 La unii pacienți și în unele situații, intervalul dintre doze poate fi prelungit până la 36 ore. Vezi pct. 5.2 pentru datele de farmacocinetică.

Pentru profilaxia pe termen lung, doza recomandată este de 50 UI de factor VIII per kg de greutate corporală la intervale de 3 până la 5 zile. Doza poate fi ajustată în funcție de răspunsul pacientului, în intervalul 25-65 UI/kg (vezi pct. 5.1 și 5.2).

În unele cazuri, în special la pacienții mai tineri, pot fi necesare intervale mai scurte între doze sau doze mai mari.

Experiența la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani este limitată.

Pentru copiii cu vârsta sub 12 ani pot fi necesare doze mai frecvente sau mai crescute (vezi pct. 5.1).

Pentru adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, recomandările privind dozele sunt aceleași ca pentru adulți.

ELOCTA este destinat administrării intravenoase.

ELOCTA trebuie injectat intravenos timp de mai multe minute. Viteza de administrare trebuie stabilită în funcție de nivelul de confort al pacientului și nu trebuie să depășească 10 ml/min.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Este posibilă apariția reacțiilor de hipersensibilitate de tip alergic la utilizarea ELOCTA. Dacă apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat utilizarea medicamentului și să contacteze medicul. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele de reacții de hipersensibilitate care includ urticarie simplă sau generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În caz de șoc trebuie instituit tratamentul medical standard pentru șoc.

Formarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) ai factorului VIII este o complicație cunoscută în cursul tratamentului pacienților cu hemofilie A. Acești inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcționate împotriva acțiunii procoagulante a factorului VIII și se măsoară în unități Bethesda (UB) per ml de plasmă, utilizând un test modificat. Riscul apariției inhibitorilor este corelat cu expunerea la factorul VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 zile de expunere, însă continuă pe toată durata vieții, deși riscul este mai puțin frecvent.

Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toți pacienții tratați cu medicamente care conțin factor VIII de coagulare trebuie monitorizați cu atenție, prin examinare clinică și analize de laborator, pentru a decela dezvoltarea inhibitorilor. Dacă nu se atinge valoarea dorită de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă sângerarea nu poate fi ținută sub control după administrarea unei doze adecvate, trebuie efectuat un test pentru a detecta prezența inhibitorilor de factor VIII. La pacienții cu valori mari de inhibitor, este posibil ca tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace și trebuie luate în considerare alte opțiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienți trebuie efectuat de către medici cu experiență în îngrijirea pacienților cu hemofilie și inhibitori ai factorului VIII.

La pacienții cu factori existenți de risc cardiovascular, tratamentul de substituție cu FVIII poate determina creșterea riscului cardiovascular.

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul de apariție a unor complicații asociate DAVC, care includ infecții localizate, bacteriemie și tromboză la nivelul locului cateterului.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Atenționările și precauțiile enumerate se aplică atât adulților, cât și copiilor și adolescenților.

Considerente privind excipienții

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conține sodiu”.

Cu toate acestea, în funcție de greutatea corporală și doze, pacientului i se poate administra mai mult de un flacon (vezi pct. 2 pentru informații privind conținutul per flacon). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu conținut controlat de sodiu.

Polisorbat

Acest medicament conține 0.4 mg polisorbat 20 per flacon. Polisorbații pot cauza reacții alergice.

Nu s-au raportat interacțiuni ale factorului VIII de coagulare uman (rADN) cu alte medicamente. Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII în ceea ce privește efectele asupra funcției de reproducere la animale. S-a efectuat un studiu cu ELOCTA privind transferul placentar la șoareci (vezi pct. 5.3).

Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii și alăptării. Prin urmare, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii și alăptării numai dacă este absolut necesar.

ELOCTA nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

S-au observat rar reacții de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și înțepături la locul de administrare a perfuziei, frisoane, înroșire a feței, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, constricție toracică, furnicături, vărsături, wheezing), care în unele cazuri pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc).

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu ELOCTA. Dacă apar astfel de inhibitori, acest lucru se va manifesta sub formă de răspuns clinic insuficient. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat în hemofilie.

Tabelul 2 prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO și termeni preferați). Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe studii clinice cu un total de 379 pacienți cu hemofilie A severă, din care 276 erau pacienți tratați anterior (PTA), iar 103 erau pacienți netratați anterior (PNA). Vezi pct. 5.1 pentru detalii suplimentare privind studiile clinice.

Frecvențele au fost evaluate conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacțiile adverse raportate pentru ELOCTA în studiile clinice1

Clasificarea MedDRA pe aparate, Reacții adverse Categoria de frecvență1 sisteme și organe

Tulburări hematologice şi limfatice Inhibare a factorului VIII Mai puțin frecvente (PTA)2Foarte frecvente (PNA)2

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Mai puțin frecvente

Amețeli Mai puțin frecvente

Disgeuzie Mai puțin frecvente

Tulburări cardiace Bradicardie Mai puțin frecvente

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Mai puțin frecvente

Bufeuri Mai puțin frecvente

Angiopatie4 Mai puțin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice și Tuse Mai puțin frecvente mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Dureri la nivelul etajului Mai puțin frecvente abdominal inferior

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Erupție papuloasă Frecvente (PNA)3 subcutanat

Erupție cutanată tranzitorie Mai puțin frecvente

Tulburări musculo-scheletice și ale Artralgie Mai puțin frecvente țesutului conjunctiv Mialgie Mai puțin frecvente

Dorsalgie Mai puțin frecvente

Umflare a articulațiilor Mai puțin frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului de Tromboză asociată Frecvente (PNA)3 administrare dispozitivului

Stare generală de rău Mai puțin frecvente

Durere toracică Mai puțin frecvente

Senzație de frig Mai puțin frecvente

Senzație de căldură Mai puțin frecvente

Leziuni, intoxicații și complicații legate Hipotensiune arterială Mai puțin frecvente de procedurile utilizate procedurală

PTA = pacienți tratați anterior, PNA = pacienți netratați anterior 1 RAM și frecvența se bazează numai pe raportările de la PTA, dacă nu se menționează altfel. 2 Frecvența se bazează pe studii efectuate cu medicamente care conțin FVIII, care au inclus pacienți cu hemofilie A severă. 3 RAM și frecvența se bazează numai pe raportările de la PNA. 4 Termenul utilizat de către investigator: durere vasculară după injectarea ELOCTA.

Nu s-au observat diferențe specifice vârstei în ceea ce privește reacțiile adverse între subiecții copii și adolescenți și subiecții adulți. Se preconizează că frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt aceleași cu cele de la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu s-a raportat simptome de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor VIII de coagulare sanguină, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII și factor von

Willebrand) cu funcții fiziologice diferite. La administrarea la un pacient cu hemofilie, factorul VIII se leagă de factorul von Willebrand din circulația pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat convertește protrombina în trombină. Trombina convertește apoi fibrinogenul în fibrină și se poate forma un cheag.

Hemofilia A este o afecțiune ereditară, legată de cromozomul X, a coagulării sanguine, provocată de valorile scăzute ale activității factorului VIII:C, ceea ce are drept consecință sângerarea la nivelul articulațiilor, mușchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Prin tratamentul de substituție, valorile activității plasmatice a factorului VIII sunt crescute, permițând, prin urmare, corectarea temporară a deficitului factorului și corectarea tendințelor de sângerare.

Trebuie reținut faptul că rata anualizată a sângerărilor (RAS) nu este comparabilă între concentrate diferite de factor și între studii clinice diferite.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) este o proteină de fuziune complet recombinantă, cu timp de înjumătățire prelungit. ELOCTA este compus din factorul VIII de coagulare umană recombinant cu domeniul B eliminat, legat covalent la domeniul Fc al imunoglobulinei umane G1. Regiunea Fc a imunoglobulinei umane G1 se leagă de receptorul Fc neonatal. Acest receptor este exprimat pe tot parcursul vieții și face parte dintr-o cale care apare natural, care protejează imunoglobulinele împotriva degradării lizozomale, prin reintroducerea acestor proteine în circulație, ceea ce determină timpul lung de înjumătățire al acestora.

Efmoroctocog alfa se leagă de receptorul Fc neonatal, utilizând astfel aceeași cale care apare natural pentru a întârzia degradarea lizozomală și a permite un timp de înjumătățire plasmatică mai lung decât cel al factorului VIII endogen.

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica ELOCTA la pacienți tratați anterior (PTA) au fost evaluate în cadrul a 2 studii pivot multinaționale, în regim deschisde fază 3, Studiul I și Studiul II (vezi 'Copii și adolescenți”) și al unui studiu de extensie (Studiul III) cu o durată de până la patru ani. În total au fost urmăriți 276 PTA pentru un număr total de 80848 zile de expunere, cu o mediană de 294 (interval 1-735) zile de expunere per pacient. În plus, s-a efectuat un studiu de fază 3 (Studiul IV) pentru evaluarea siguranței și eficacității ELOCTA la pacienți netratați anterior (PNA) (vezi 'Copii și adolescenți”).

Studiul I a înrolat 165 pacienți de sex masculin, tratați anterior (cu vârsta cuprinsă între 12 și 65 ani) cu hemofilie A severă. Subiecții la care se administrau scheme de tratament profilactic înainte de intrarea în studiu au fost distribuiți în grupul cu tratament profilactic individualizat. Subiecții la care s-a administrat tratament la nevoie înainte de intrarea în studiu fie au fost distribuiți în grupul cu tratament profilactic individualizat, fie au fost randomizați în grupul cu tratament profilactic săptămânal sau în grupul cu tratament la nevoie.

Scheme de tratament profilactic:

Tratament profilactic individualizat: 25-65 UI/kg la intervale de 3 până la 5 zile.

Tratament profilactic săptămânal: 65 UI/kg

Din 153 subiecți care au finalizat Studiul I, 150 au fost înrolați în Studiul III (studiu de extensie). Timpul median total în Studiile I+III a fost 4,2 ani, iar numărul median de zile de expunere a fost 309.

Tratament profilactic individualizat: consumul median anual de factor a fost 4212 UI/kg (min. 2877, max.

7943) în Studiul I și 4223 UI/kg (min. 2668, max. 8317) în Studiul III. Rata mediană anualizată de sângerare (RAS) a fost 1,60 (min. 0, max. 18,2), respectiv 0,74 (min. 0, max. 15,6).

Tratament profilactic săptămânal: consumul median anual de factor a fost 3805 UI/kg (min. 3353, max.

6196) în Studiul I și 3510 UI/kg (min. 2758, max. 3984) în Studiul III. RAS mediană a fost 3,59 (min. 0, max. 58,0), respectiv 2,24 (min. 0, max. 17,2).

Tratament la nevoie: consumul median anual de factor a fost 1039 UI/kg (min. 280, max. 3571) la 23 pacienți randomizați la grupul cu tratament la nevoie în Studiul I și 671 UI/kg (min. 286, max. 913) la restul de 6 pacienți care au urmat tratament la nevoie timp de cel puțin un an în Studiul III.

Subiecții care au efectuat conversia de la tratament la nevoie la tratament profilactic săptămânal în timpul

Studiului III au prezentat o RAS mediană de 1,67.

Tratamentul sângerărilor: în timpul Studiilor I și III au fost tratate 2490 evenimente de sângerare cu o doză mediană de 43,8 UI/kg (min. 13,0, max. 172,8) pentru ținerea sub control a fiecărei sângerări. 79,2% dintre primele injecții au fost clasificate de către pacienți drept excelente sau bune.

Tratament perioperator (profilaxie pentru intervenții chirurgicale): în total, s-au efectuat 48 proceduri chirurgicale majore, evaluate la 34 subiecți în cadrul Studiului I și Studiului III. Răspunsul hemostatic a fost clasificat de către medici ca excelent în 41 intervenții chirurgicale majore și ca bun în 3 dintre cele 44 intervenții chirurgicale majore. Doza mediană pentru menținerea hemostazei în timpul intervenției chirurgicale a fost de 60,6 UI/kg (min. 38, max. 158).

Studiul II a înrolat în total 71 pacienți copii și adolescenți de sex masculin, cu vârsta < 12 ani, cu hemofilie A severă, tratați anterior. Dintre cei 71 subiecți înrolați, la 69 s-a administrat cel puțin o doză de

ELOCTA, aceștia fiind evaluabili din punct de vedere al eficacității (35 aveau vârsta < 6 ani, iar 34 aveau vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani). Schema de administrare inițială a tratamentului profilactic a constat din 25 UI/kg în prima zi, urmate de 50 UI/kg în a patra zi. A fost permisă și utilizată la un număr limitat de pacienți administrarea de doze de până la 80 UI/kg și un interval redus între doze, cu o durată de 2 zile.

Dintre cei 67 subiecți care au finalizat Studiul II, 61 s-au înrolat în Studiul III (studiu de extensie). Timpul median total în Studiile II+III a fost 3,4 ani, iar numărul median de zile de expunere a fost 332.

Tratament profilactic, vârsta < 6 ani: intervalul median dintre doze a fost de 3,50 zile în Studiul II și în

Studiul III. Consumul median anual de factor a fost 5146 UI/kg (min. 3695, max. 8474) în Studiul II și 5418 UI/kg (min. 3435, max. 9564) în Studiul III. Rata mediană anualizată de sângerare (RAS) a fost 0,00 (min. 0, max. 10,5), respectiv 1,18 (min. 0, max. 9,2).

Tratament profilactic, vârsta de la 6 la 12 ani: intervalul median dintre doze a fost de 3,49 zile în

Studiul II și în Studiul III. Consumul median anual de factor a fost 4700 UI/kg (min. 3819, max.

8230 UI/kg) în Studiul II și 4990 UI/kg (min. 3856, max. 9527) în Studiul III. RAS mediană a fost 2,01 (min. 0, max. 27,2), respectiv 1,59 (min. 0, max. 8,0).

12 subiecți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani au fost incluși în populația adultă de studiu care urma tratament profilactic. Consumul median anual de factor a fost 5572 UI/kg (min. 3849, max.

7035) în Studiul I și 4456 UI/kg (min. 3563, max. 8011) în Studiul III. RAS mediană a fost 1,92 (min. 0, max. 7,1), respectiv 1,25 (min. 0, max. 9,5).

Tratamentul sângerărilor: în timpul Studiilor II și III, 447 evenimente au fost tratate cu o doză mediană de 63 UI/kg (min. 28, max. 186) pentru ținerea sub control a fiecărei sângerări. 90,2% dintre primele injecții au fost clasificate de către pacienți și aparținători drept excelente sau bune.

Studiul IV a evaluat 103 pacienți de sex masculin netratați anterior (PNA), cu vârsta <6 ani, cu hemofilie A severă. Pacienții au fost monitorizați timp de 11255 zile de expunere în total, cu o mediană de 100 zile de expunere (interval 0-649) per pacient. Majoritatea subiecților au început cu tratament episodic (N=81), cu tranziție ulterioară la profilaxie (N=69). În orice moment în timpul studiului, s-a administrat profilaxie la 89 PNA. Doza inițială recomandată sub profilaxie a fost de 25-80 UI/kg la intervale de 3-5 zile. Pentru subiecții sub profilaxie, valoarea mediană a dozei săptămânale medii a fost de 101,4 UI/kg (interval:

28,5-776,3 UI/kg), iar valoarea mediană a intervalului de administrare a fost de 3,87 zile (interval 1,1 până la 7 zile). Consumul median anual de factor a fost 3971,4 UI/kg. Rata anualizată a sângerărilor a fost 1,49 (min. 0,0, max. 18.7).

Toate studiile de farmacocinetică efectuate cu ELOCTA s-au desfășurat la pacienți cu hemofilie A severă, tratați anterior. Datele prezentate la acest punct au fost obținute pe baza testului cromogenic și al testului de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici din cadrul datelor de la testul cromogenic au fost similari cu cei derivați pentru testul cu o singură fază.

Proprietățile farmacocinetice au fost evaluate la 28 subiecți (cu vârsta ≥ 15 ani) la care s-a administrat

ELOCTA (rFVIIIFc). În urma unei perioade de eliminare de cel puțin 96 ore (4 zile), subiecților li s-a administrat o singură doză de ELOCTA de 50 UI/kg. Probele farmacocinetice au fost recoltate înainte de administrarea dozei, iar apoi la 7 momente de timp, până la 120 ore (5 zile) după administrarea dozei.

Parametrii farmacocinetici după administrarea dozei de ELOCTA de 50 UI/kg sunt prezentați în Tabelele 3 și 4.

Tabelul 3: Parametrii farmacocinetici ai ELOCTA la utilizarea testului de coagulare cu o singură fază

ELOCTA

Parametri farmacocinetici1 (IÎ 95%)

N=28 2,24

Recuperare incrementală (UI/dl per UI/kg) (2,11-2,38)

ASC/Doză 51,2 (UI*ore/dl per UI/kg) (45,0-58,4)

Cmax (UI/dl) (101-115) 1,95

CL (ml/oră și kg) (1,71-2,22) 19,0 t½ (ore) (17,0-21,1) 25,2

TMR (ore) (22,7-27,9) 49,1

Vse (ml/kg) (46,6-51,7) 1 Parametrii farmacocinetici sunt prezentați în media geometrică (IÎ 95%)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; Cmax = activitatea maximă; ASC = aria de sub curba activitate FVIII - timp; t½ = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare; CL = clearance; Vse = volum de distribuție la starea de echilibru; TMR = timp mediu de remanență.

Tabelul 4: Parametrii farmacocinetici ai ELOCTA la utilizarea testului cromogenic

ELOCTA

Parametri farmacocinetici1 (IÎ 95%)

N=27 2,49

Recuperare incrementală (UI/dl per UI/kg) (2,28-2,73)

ASC/Doză 47,5 (UI*ore/dl per UI/kg) (41,6-54,2)

Cmax (UI/dl) (104-165) 2,11

CL (ml/oră și kg) (1,85-2,41) 20,9 t½ (ore) (18,2-23,9) 25,0

TMR (ore) (22,4-27,8) 52,6

Vse (ml/kg) (47,4-58,3) 1 Parametrii farmacocinetici sunt prezentați în media geometrică (IÎ 95%)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; Cmax = activitatea maximă; ASC = aria de sub curba activitate FVIII - timp; t½ = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare; CL = clearance; Vse = volum de distribuție la starea de echilibru; TMR = timp mediu de remanență.

Datele FC au demonstrat că ELOCTA are un timp de înjumătățire în circulație prelungit.

Parametrii farmacocinetici ai ELOCTA au fost determinați pentru adolescenții din cadrul studiului I (recoltarea de probe farmacocinetice a fost efectuată înainte de administrarea dozei, urmată de evaluare la mai multe momente de timp, până la 120 ore (5 zile) după administrarea dozei) și pentru copiii din studiul II (recoltarea de probe de farmacocinetică a fost efectuată înainte de administrarea dozei, urmată de evaluare la mai multe momente de timp, până la 72 ore (3 zile) după administrarea dozei). Tabelele 5 și 6 prezintă parametrii farmacocinetici calculați pe baza datelor provenite de la copii și adolescenți ale subiecților cu vârsta sub 18 ani.

Tabelul 5: Parametrii farmacocinetici ai ELOCTA pentru copii și adolescenți, la utilizarea testului de coagulare cu o singură fază

Studiul II Studiul I*

Parametri < 6 ani între 6 și < 12 ani între 12 și < 18 ani farmacocinetici1

N = 23 N = 31 N = 11

Recuperare incrementală 1,90 2,30 1,81 (UI/dl per UI/kg) (1,79-2,02) (2,04-2,59) (1,56-2,09)

ASC/Doză 28,9 38,4 38,2 (UI*ore/dl per UI/kg) (25,6-32,7) (33,2-44,4) (34,0-42,9) t½ (ore) 12,3 13,5 16,0 (11,0-13,7) (11,4-15,8) (13,9-18,5)

TMR (ore) 16,8 19,0 22,7 (15,1-18,6) (16,2-22,3) (19,7-26,1)

CL (ml/oră și kg) 3,46 2,6,62 (3,06-3,91) (2,26-3,01) (2,33-2,95)

Vse (ml/kg) 57,9 49,5 59,4 (54,1-62,0) (44,1-55,6) (52,7-67,0) 1 Parametrii farmacocinetici sunt prezentați în media geometrică (IÎ 95%)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; ASC = aria de sub curba activitate FVIII - timp; t½ = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare; CL = clearance; TMR = timp mediu de remanență; Vse = volum de distribuție la starea de echilibru

*Parametrii farmacocinetici la copii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani au inclus subiecți din toate grupurile studiului I cu diferite scheme de recoltare a probelor

Tabelul 6: Parametrii farmacocinetici ai ELOCTA pentru copii și adolescenți, la utilizarea testului cromogenic

Studiul II Studiul I*

Parametri < 6 ani între 6 și < 12 ani între 12 și < 18 ani farmacocinetici1

N = 24 N = 27 N = 11

Recuperare incrementală 1,88 2,08 1,91 (UI/dl per UI/kg) (1,73-2,05) (1,91-2,25) (1,61-2,27)

ASC/Doză 25,9 32,8 40,8 (UI*ore/dl per UI/kg) (23,4-28,7) (28,2-38,2) (29,3-56,7) t½ (ore) 14,3 15,9 17,5 (12,6-16,2) (13,8-18,2) (12,7-24,0)

TMR (ore) 17,2 20,7 23,5 (15,4-19,3) (18,0-23,8) (17,0-32,4)

CL (ml/oră și kg) 3,86 3,05 2,45 (3,48-4,28) (2,62-3,55) (1,76-3,41)

Vse (ml/kg) 66,5 63,1 57,6 (59,8-73,9) (56,3-70,9) (50,2-65,9) 1 Parametrii farmacocinetici sunt prezentați în media geometrică (IÎ 95%)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; ASC = aria de sub curba activitate FVIII - timp; t½ = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare; CL = clearance; TMR = timp mediu de remanență; Vse = volum de distribuție la starea de echilibru

*Parametrii farmacocinetici la copii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani au inclus subiecți din toate grupurile studiului I cu diferite scheme de recoltare a probelor

Comparativ cu adolescenții și adulții, copiii cu vârsta sub 12 ani pot prezenta un clearance mai crescut și un timp de înjumătățire mai scăzut, în concordanță cu observațiile pentru alți factori de coagulare. Aceste diferențe trebuie luate în considerare la administrarea dozelor.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor privind toxicitatea acută și după doze repetate (care au inclus evaluări ale toxicității locale și evaluări farmacologice privind siguranța). Nu s-au efectuat studii de investigare a genotoxicității, carcinogenității, toxicității asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării embrio-fetale. În cadrul unui studiu privind transferul placentar, s-a demonstrat că ELOCTA traversează placenta în cantități mici, la șoareci.

Clorură de sodiu

Histidină

Clorură de calciu dihidrat

Polisorbat 20

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Trebuie utilizat numai setul de perfuzie furnizat, deoarece poate surveni o eroare de tratament, ca urmare a adsorbției factorului VIII de coagulare pe suprafețele interne ale unor dispozitive pentru injectare.

Flacon nedeschis 5 ani

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 30°C) pentru o singură perioadă care nu va depăși 6 luni. Data la care medicamentul este scos din frigider trebuie înregistrată pe cutie. După păstrarea la temperatura camerei, medicamentul nu poate fi reintrodus în frigider. A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe flacon sau după 6 luni de la scoaterea cutiei din frigider, oricare dintre acestea survine prima.

După reconstituire, stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată pentru un interval de 6 ore, în condiții de păstrare la temperatura camerei (până la 30°C). A se proteja medicamentul de lumina directă a soarelui.

După reconstituire, dacă medicamentul nu este utilizat în interval de 6 ore, acesta trebuie eliminat. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele și condițiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Fiecare ambalaj conține:

- pulbere într-un flacon din sticlă de tip 1, cu dop din cauciuc clorobutilic

- 3 ml de solvent într-o seringă preumplută din sticlă de tip 1, cu dop din cauciuc bromobutilic al pistonului

- o tijă a pistonului

- un adaptor steril pentru flacon, pentru reconstituire

- un set de perfuzie steril

- două tampoane cu alcool

- doi plasturi

- o compresă din tifon.

Mărimea ambalajului este de 1.

Pulberea liofilizată pentru injecție din flacon trebuie reconstituită cu solventul furnizat (apă pentru preparate injectabile) din seringa preumplută, utilizând adaptorul steril pentru flacon, pentru reconstituire.

Flaconul trebuie rotit ușor până la dizolvarea completă a pulberii.

Înainte de administrare, medicamentul reconstituit trebuie examinat vizual pentru a observa prezența eventualelor particule sau modificări de culoare. Soluția trebuie să fie limpede până la ușor opalescentă și incoloră. A nu se utiliza soluții tulburi sau care prezintă depozite.

Informații suplimentare privind reconstituirea și administrarea:

ELOCTA se administrează prin injecție intravenoasă (i.v.) după dizolvarea pulberii pentru injecție cu solventul furnizat în seringa preumplută. Ambalajul ELOCTA conține:

A) 1 flacon cu pulbere

B) 3 ml de solvent în seringă preumplută C) 1 tijă a pistonului D) 1 adaptor pentru flacon E) 1 set de perfuzie F) 2 tampoane cu alcool G) 2 plasturi H) 1 compresă din tifon

ELOCTA nu trebuie amestecat cu alte soluții injectabile sau perfuzabile.

Spălați-vă mâinile înainte de a deschide ambalajul.

Preparare:

1. Verificați denumirea și concentrația de pe ambalaj, pentru a vă asigura că acesta conține medicamentul corect. Verificați data de expirare de pe cutia de ELOCTA. Nu utilizați medicamentul dacă a expirat.

2. Dacă ELOCTA a fost păstrat la frigider, lăsați flaconul cu ELOCTA (A) și seringa cu solvent (B) să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare. Nu utilizați o sursă de căldură externă.

3. Așezați flaconul pe o suprafață plată curată. Îndepărtați capacul fără filet detașabil, din plastic, de pe flaconul de ELOCTA.

4. Ștergeți partea de sus a flaconului cu unul dintre tampoanele cu alcool (F) furnizate în ambalaj și lăsați-o să se usuce la aer. Nu atingeți partea de sus a flaconului și nu permiteți ca aceasta să se atingă de nimic altceva, după ștergere.

5. Detașați în sens invers învelișul din hârtie cu rol de protecție, de pe adaptorul pentru flacon transparent, din plastic (D). Nu scoateți adaptorul din capacul său fără filet, cu rol de protecție.

Nu atingeți interiorul ambalajului adaptorului pentru flacon.

6. Așezați flaconul pe o suprafață plată. Țineți adaptorul pentru flacon în capacul său fără filet cu rol de protecție și potriviți-l peste partea de sus a flaconului. Apăsați ferm până când adaptorul se fixează la partea de sus a flaconului, tija adaptorului penetrând dopul flaconului.

7. Atașați tija pistonului (C) la seringa cu solvent, introducând vârful tijei pistonului în deschiderea pistonului seringii. Răsuciți ferm tija pistonului în sensul acelor de ceasornic, până când se fixează în siguranță în pistonul seringii.

8. Rupeți capacul fără filet, din plastic, securizat, de culoare albă, de pe seringa cu solvent, îndoind clapa perforată până când se detașează. Puneți capacul fără filet deoparte, cu partea de sus în jos, pe o suprafață plată. Nu atingeți interiorul capacului fără filet sau vârful seringii.

9. Scoateți capacul fără filet, cu rol de protecție, de pe adaptor și eliminați-l.

10. Conectați seringa cu solvent la adaptorul pentru flacon, introducând vârful seringii în deschiderea adaptorului. Apăsați ferm și răsuciți seringa în sensul acelor de ceasornic, până când se conectează în siguranță.

11. Apăsați lent tija pistonului pentru a injecta tot solventul în flaconul de ELOCTA.

12. Cu seringa conectată în continuare la adaptor și ținând tija pistonului apăsată, rotiți ușor flaconul până la dizolvarea completă a pulberii.

A nu se agita.

13. Soluția finală trebuie examinată vizual înainte de administrare. Soluția trebuie să fie limpede până la ușor opalescentă și incoloră. Nu utilizați soluția dacă este tulbure sau conține particule vizibile.

14. Asigurându-vă că tija pistonului seringii este în continuare apăsată complet, întoarceți flaconul în plan vertical. Trageți lent de tija pistonului pentru a extrage toată soluția prin adaptorul pentru flacon, în seringă.

15. Detașați seringa de pe adaptorul pentru flacon, trăgând încet și răsucind seringa în sens contrar acelor de ceasornic.

Notă: Dacă utilizați mai mult de un flacon de ELOCTA per injectare, fiecare flacon trebuie preparat separat conform instrucțiunilor anterioare (pașii de la 1 la 13), iar seringa cu solvent trebuie îndepărtată, lăsând adaptorul pentru flacon la locul său. Poate fi utilizată o seringă unică, de dimensiuni mari, de tip luer-lock, pentru a extrage conținutul preparat al fiecărui flacon.

16. Eliminați flaconul și adaptorul.

Notă: Dacă soluția nu urmează să fie utilizată imediat, capacul fără filet al seringii trebuie montat cu atenție înapoi pe vârful seringii. Nu atingeți vârful seringii sau interiorul capacului fără filet.

După preparare, ELOCTA poate fi păstrat la temperatura camerei timp de până la 6 ore înainte de administrare. După această perioadă, soluția ELOCTA preparată trebuie aruncată. A se proteja de lumina directă a soarelui.

Administrare (injectare intravenoasă):

ELOCTA trebuie administrat utilizând setul de perfuzie (E) furnizat în acest ambalaj.

1. Deschideți ambalajul setului de perfuzie și îndepărtați capacul fără filet de la capătul tubulaturii. Atașați seringa cu soluția de

ELOCTA preparată la capătul tubulaturii setului de perfuzie, răsucind în sensul acelor de ceasornic.

2. Dacă este necesar, aplicați un garou și pregătiți locul de injectare ștergând bine pielea cu celălalt tampon cu alcool furnizat în ambalaj.

3. Îndepărtați orice bule de aer din tubulatura setului de perfuzie, apăsând lent tija pistonului până când lichidul ajunge la acul setului de perfuzie. Nu împingeți soluția prin ac. Îndepărtați învelișul de protecție transparent, din plastic, de pe ac.

4. Introduceți acul setului de perfuzie într-o venă, conform instrucțiunilor medicului dumneavoastră sau ale asistentei medicale și îndepărtați garoul. Dacă doriți, puteți utiliza unul din plasturii (G) furnizați în ambalaj pentru a menține fixate aripioarele din plastic ale acului, la locul de injectare. Medicamentul preparat trebuie injectat intravenos timp de mai multe minute. Medicul dumneavoastră vă poate modifica viteza de injectare recomandată, pentru a face administrarea mai confortabilă pentru dumneavoastră.

5. După finalizarea injectării și scoaterea acului, trebuie să pliați învelișul de protecție al acului și să îl fixați pe ac.

6. Vă rugăm să aruncați în condiții de siguranță acul utilizat, orice cantitate de soluție neutilizată, seringa și flaconul gol, într-un recipient adecvat pentru deșeuri medicale, deoarece aceste materiale pot vătăma alte persoane dacă nu sunt eliminate în mod corespunzător. Nu utilizați din nou echipamentul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suedia

EU/1/15/1046/001

EU/1/15/1046/002

EU/1/15/1046/003

EU/1/15/1046/004

EU/1/15/1046/005

EU/1/15/1046/006

EU/1/15/1046/007

EU/1/15/1046/008

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 august 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.