Prospect EKLIRA GENUAIR 322mcg pulbere inhalatorie

Eklira Genuair 322 micrograme pulbere de inhalat

Fiecare doză eliberată (doza care se eliberează prin piesa bucală) conţine bromură de aclidiniu 375 µg (echivalent cu aclidiniu 322 µg). Aceasta corespunde unei doze măsurate de bromură de aclidiniu 400 µg, echivalent cu aclidiniu 343 µg.

Fiecare doză eliberată conţine lactoză aproximativ 12 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere de inhalat.

Pulbere de culoare albă sau aproape albă, într-un inhalator alb prevăzut cu un indicator de doze integrat şi un buton verde pentru dozaj.

Eklira Genuair este utilizat ca tratament bronhodilatator de întreţinere, pentru ameliorarea simptomelor la adulţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) (vezi pct. 5.1).

Doza recomandată este o inhalare care conţine aclidiniu 322 micrograme, de două ori pe zi.

Dacă se omite o doză, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Totuşi, dacă este aproape momentul pentru administrarea următoarei doze, doza omisă trebuie sărită.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Pentru indicaţia de BPOC, Eklira Genuair nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).

Pentru utilizare prin inhalare.

Pacienţii trebuie instruiţi cu privire la administrarea corectă a medicamentului deoarece Genuair ar putea funcționa diferit de alte inhalatoare posibil utilizate anterior de pacienți. Este important ca pacienții să fie instruiți să citească instrucțiunile pentru utilizare din prospect, care este ambalat împreună cu inhalatorul.

Pentru instrucțiunile de utilizare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la bromură de aclidiniu sau la excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu bronhospasm paradoxal:

Utilizarea Eklira Genuair poate cauza bronhospasm paradoxal. Dacă se întâmplă acest lucru, tratamentul cu Eklira Genuair trebuie întrerupt şi trebuie luate în considerare alte tratamente.

Bromura de aclidiniu este un bronhodilatator utilizat în cadrul tratamentului de întreţinere şi nu trebuie utilizat pentru ameliorarea episoadelor acute de bronhospasm, ca tratament de urgenţă. În eventualitatea unei modificări a intensităţii BPOC pe parcursul tratamentului cu bromură de aclidiniu, modificare care determină pacientul să considere necesară utilizarea unei medicaţii de urgenţă, trebuie efectuată o reevaluare a pacientului şi a schemei de tratament a acestuia.

Au fost observate aritmii cardiace, inclusiv fibrilație atrială și tahicardie atrială paroxistică, după administrarea Eklira Genuair (vezi pct. 4.8). Prin urmare, Eklira Genuair trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu aritmii cardiace, antecedente de aritmii cardiace sau cu factori de risc pentru aritmii cardiace.

Experiența la pacienții cu comorbidități cardiovasculare în studiile clinice este limitată (vezi pct. 5.1).

Aceste afecțiuni pot fi influențate de mecanismul de acțiune anticolinergic.

Xerostomia, observată în timpul tratamentului cu efect anticolinergic, poate fi asociată cu apariția cariilor dentare.

În concordanţă cu acţiunea anticolinergică, bromura de aclidiniu trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii cu hiperplazie de prostată simptomatică sau cu obstrucţie a vezicii urinare sau la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust (cu toate că este foarte puţin probabil contactul direct al medicamentului cu ochii).

Medicamentul conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile bromurii de aclidiniu cu alte substanțe cu efect anticolinergic şi, de aceea, administrarea lor concomitentă nu este recomandată.

Cu toate că nu s-au efectuat studii oficiale in vivo privind interacţiunile, bromura de aclidiniu sub formă de pulbere de inhalat a fost utilizată concomitent cu alte medicamente indicate pentru BPOC, inclusiv bronhodilatatoare simpatomimetice, metilxantine şi steroizi cu administrare orală şi inhalatorie, fără evidenţe clinice de interacţiuni medicamentoase.

Studiile in vitro au demonstrat că nu se preconizează ca bromura de aclidiniu sau metaboliţii săi, în cazul administrării în doze terapeutice, să determine interacţiuni cu substanțele active care sunt substraturi ale glicoproteinei P (P-gp) sau cu substanțele active metabolizate prin intermediul izoenzimelor citocromului P450 (CYP450) şi esterazelor (vezi pct. 5.2).

Nu există date cu privire la utilizarea bromurii de aclidiniu la femeile gravide.

Studiile efectuate la animale au evidenţiat toxicitate fetală doar la valori de doze mult mai mari decât cele care determină la om expunerea maximă la bromură de aclidiniu (vezi pct. 5.3). Bromura de aclidiniu poate fi utilizată în timpul sarcinii doar dacă beneficiile anticipate sunt mai mari decât riscurile potenţiale.

Nu se cunoaşte dacă metaboliţii bromurii de aclidiniu/se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au evidenţiat excreţia de cantităţi mici de metaboliţi ai bromurii de aclidiniu/în lapte.Nu poate fi exclus un risc la nou-născuți/sugari.Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/renunța la tratamentul cu Eklira Genuair, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Studiile efectuate la şobolani au evidenţiat reduceri uşoare ale fertilităţii, doar la valori de doze mult mai mari decât cele care determină la om expunerea maximă la bromură de aclidiniu (vezi pct. 5.3).

Este puţin probabil ca bromura de aclidiniu, administrată în doza recomandată, să influenţeze fertilitatea la om.

Bromura de aclidiniu poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Apariţia cefaleei, amețelii sau vederii înceţoşate după administrarea bromurii de aclidiniu (vezi pct. 4.8) poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate ca urmare a utilizării Eklira Genuair sunt cefaleea (6,6%) şi rinofaringita (5,5%).

Frecvenţa atribuită reacţiilor adverse enumerate mai jos se bazează pe ratele brute de incidenţă a reacţiilor adverse (adică reacţii atribuite medicamentului Eklira Genuair), observate în cazul administrării dozei de Eklira Genuair 322 µg (la 636 pacienţi), în analizele globale ale unor studii clinice randomizate, controlate cu placebo, unul cu durata de 6 luni şi două cu durata de 3 luni sau în rezultatele studiilor ulterioare punerii pe piață.

Un studiu controlat cu placebo efectuat la 1791 de pacienți cu BPOC moderată până la severă tratați cu Eklira Genuair până la 36 de luni nu a identificat alte reacții adverse.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită cu ajutorul următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare MedDRA pe Termen preferat Frecvenţe aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Sinuzită Frecvente

Rinofaringită Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Rare

Angiodem Cu frecvenţă necunoscută

Reacție anafilactică Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente

Amețeală Mai puțin frecvente

Tulburări oculare Vedere înceţoşată Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace Aritmii cardiace, Mai puţin frecvente inclusiv fibrilație atrială și tahicardie paroxistică

Tahicardie Mai puţin frecvente

Palpitaţii Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi Tuse Frecvente mediastinale Disfonie Mai puţin frecvente

Tulburări gastro-intestinale Diaree Frecvente

Greață Frecvente

Xerostomie Mai puţin frecvente

Stomatită Mai puțin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Erupţie cutanată Mai puţin frecvente subcutanat Prurit Mai puţin frecvente

Tulburări renale şi ale căilor Retenţie urinară Mai puţin frecvente urinare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Dozele mari de bromură de aclidiniu pot provoca semne şi simptome anticolinergice.

Totuşi, unor subiecţi sănătoşi li s-au administrat prin inhalare doze unice de bromură de aclidiniu 6000 µg, neînregistrându-se reacţii adverse anticolinergice sistemice. În plus, la subiecţii sănătoşi, nu s-au observat reacţii adverse relevante din punct de vedere clinic după administrarea timp de 7 zile, a unor doze de bromură de aclidiniu de până la 800 µg, de două ori pe zi.

Este puţin probabilă intoxicarea acută prin ingerarea accidentală de bromură de aclidiniu, datorită biodisponibilităţii sale orale scăzute şi a mecanismului de eliberarare a dozei, acţionat prin respiraţie, al inhalatorului Genuair.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru boli obstructive ale căilor respiratorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB05.

Bromura de aclidiniu este un antagonist al receptorului muscarinic, selectiv, competitiv (cunoscut, de asemenea, ca anticolinergic), cu o remanenţă prelungită la nivelul receptorilor M3, comparativ cu receptorii M2. Receptorii M3 mediază contracţia musculaturii netede a căilor respiratorii. Bromura de aclidiniu inhalată acţionează local la nivelul plămânilor, antagonizând receptorii M3 ai musculaturii netede a căilor respiratorii şi având ca rezultat inducerea bronhodilataţiei. Studiile non-clinice efectuate in vitro şi in vivo au evidenţiat efectul bromurii de aclidiniu de inhibare rapidă a bronhoconstricţiei induse de acetilcolină, inhibarea fiind dependentă de doză şi de lungă durată.

Bromura de aclidiniu se desface rapid în plasmă, prin urmare incidenţa reacţiilor adverse anticolinergice sistemice este redusă.

Studiile de eficacitate clinică au evidenţiat că administrarea Eklira Genuair a determinat ameliorări semnificative ale funcţiei pulmonare (măsurată prin volum expirator forţat într-o secundă) [VEF1]), care au durat timp de 12 ore, după utilizarea dimineaţa şi seara, rezultatele fiind evidente în decurs de 30 minute după administrarea primei doze (creşteri de 124-133 ml, comparativ cu valoarea iniţială).

Bronhodilatarea maximă a fost atinsă în interval de 1-3 ore după administrarea dozei, cu îmbunătăţiri ale valorii maxime medii ale VEF1 de 227-268 ml în momentul atingerii stării de echilibru, comparativ cu valoarea iniţială.

Nu s-a observat nicio modificare a intervalului QT (valoare corectată, folosind fie metoda Fridericia, fie metoda Bazett sau valoare corectată individual) atunci când bromura de aclidiniu (200 µg sau 800 µg) s-a administrat o dată pe zi, timp de 3 zile, unor subiecţi sănătoşi, în cadrul unui studiu cu privire la intervalul QT.

În plus, după 3 luni de tratament, la 336 pacienţi (dintre care 164 au utilizat doza de 322 µg Eklira

Genuair, de două ori pe zi) nu s-a observat nicio modificare semnificativă din punct de vedere clinic indusă de Eklira Genuair asupra ritmului cardiac, monitorizat prin metoda Holter, timp de 24 ore.

Programul de dezvoltare clinică în Faza III desfăşurat cu Eklira Genuair a inclus 269 pacienţi trataţi cu doza de Eklira Genuair 322 µg administrată de două ori pe zi în cadrul unui studiu randomizat, placebo controlat, cu durata de 6 luni şi 190 pacienţi trataţi cu doza de Eklira Genuair 322 µg administrată de două ori pe zi în cadrul unui studiu randomizat, placebo controlat, cu durata de 3 luni.

Eficacitatea a fost evaluată prin măsurări ale funcţiei pulmonare şi a prin evaluarea răspunsurilor simptomatice cum sunt dispneea, statusul clinic specific bolii, utilizarea medicamentelor de urgenţă şi apariţia exacerbărilor. În cadrul studiilor de siguranţă pe termen lung, Eklira Genuair a fost asociat cu eficacitate bronhodilatatorie, atunci când a fost administrat pe o perioadă de tratament de 1 an.

Bronhodilatare

În studiul cu durata de 6 luni, pacienţii care au utilizat Eklira Genuair 322 µg de două ori pe zi au prezentat o ameliorare semnificativă din punct de vedere clinic a funcţiei pulmonare (măsurată prin

VEF1). Efectele bronhodilatatoare maxime au fost evidente din ziua unu şi s-au menţinut pe toată durata tratamentului, de 6 luni. Ca urmare a tratamentului cu durata de 6 luni, ameliorarea medie, exprimată prin valoarea VEF1, măsurat anterior administrării dozei matinale, a fost de 128 ml (IÎ 95% =85-170; p<0,0001), comparativ cu placebo.

Rezultate similare s-au observat şi în studiul cu durata de 3 luni efectuat cu Eklira Genuair.

Statusul clinic specific bolii şi beneficiile simptomatice

Eklira Genuair a demonstrat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic asupra dispneei (evaluate cu ajutorul indexului de tranziţie a dispneei [TDI]) şi statusului clinic specific bolii (evaluat cu ajutorul Chestionarului Respirator St. George [SGRQ]). Tabelul de mai jos indică ameliorarea simptomelor obţinută ca urmare a tratamentului cu Eklira Genuair cu durata de 6 luni.

Tratament Ameliorare

Variabilă Valoarea

Eklira Genuair Placebo comparativ cu placebo - p

TDI

Procentul de pacienţi care au înregistrat o diferenţă 56,9 45,5 ameliorare de 1,68c importantă clinic minimă în probabilitate 0,004

MCIDa

Modificare medie comparativ cu valoarea 1,9 0,9 1,0 unitate <0,001 iniţială

SGRQ

Procentul de pacienţi care au înregistrat o diferenţă ameliorare de 1,87c importantă clinic minimă 57,3 41,0 în probabilitate <0,001 (MCID)b

Modificare medie comparativ cu valoarea -7,4 -2,8 - 4,6 unităţi <0,0001 iniţială a Diferenţă importantă clinic minimă (MCID) de cel puţin 1 unitate în ceea ce privește TDI. b MCID de cel puţin - 4 unităţi în ceea ce privește SGRQ. c Risc relativ, creştere a probabilităţii de a înregistra MCID, comparativ cu placebo.

Pacienţii trataţi cu Eklira Genuair au necesitat mai puţine tratamente de urgenţă decât cei cărora li s-a administrat placebo (o reducere de 0,95 inhalări pe zi, la 6 luni [p=0,005]). De asemenea, Eklira

Genuair ameliorează simptomele zilnice de BPOC (dispnee, tuse şi producere de spută) şi simptomele apărute pe timpul nopţii sau dimineaţa devreme.

Analizele de eficacitate acumulate pentru studiile controlate cu placebo, cu durata de 6 şi 3 luni, au evidenţiat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a procentului exacerbărilor moderate până la severe (care necesită tratament cu antibiotice sau corticosteroizi sau care necesită spitalizare) în cazul tratamentului cu doza de aclidiniu 322 µg administrată de două ori pe zi, în comparaţie cu placebo (raportul per pacient per an: 0,31 comparativ 0,44; p=0,0149).

Studiu de siguranță și eficacitate pe termen lung până la 3 ani

Efectul bromurii de aclidiniu asupra apariției evenimentelor adverse cardiovasculare majore (major adverse cardiovascular events = MACE) a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, la 3630 de pacienți adulți cu vârste cuprinse între 40 și 91 de ani, cu

BPOC moderată până la foarte severă, tratați timp de până la 36 de luni, dintre care 58,7% au fost de sex masculin, și 90,7% au fost de rasă caucaziană, cu un VEF1 mediu post-bronhodilatator de 47,9% din valoarea prezisă și o valoare medie a CAT (Chestionar de evaluare a BPOC) de 20,7. Toți pacienții au avut antecedente de boală cardiovasculară sau cerebrovasculară și/sau factori de risc cardiovascular importanți. 59,8% dintre pacienți au avut cel puțin o exacerbare a BPOC în ultimele 12 luni înainte de momentul includerii în studiu. Aproximativ 48% dintre pacienții înrolați au avut în antecedente cel puțin 1 eveniment cardiovascular documentat - boală cerebrovasculară (13,1%), boală coronariană (35,4%), boală vasculară periferică sau istoric de claudicație (13,6%).

Studiul a avut un protocol bazat pe aparitia evenimentelor și a fost încheiat odată ce au fost obținute suficiente evenimente tip MACE pentru analiza primară de siguranță. În timpul studiului, pacienții au întrerupt tratamentul dacă au prezentat un eveniment tip MACE și au intrat în perioada de urmărire post-tratament. 70,7% dintre pacienți au finalizat studiul cu evaluarea medicului investigator. Perioada medie de tratament pentru grupul tratat cu Eklira Genuair a fost de 1,1 ani, respectiv 1 an pentru grupul cu administrare de placebo. Perioada medie în studiu pentru grupul tratat cu Eklira Genuair a fost de aproximativ 1,4 iar pentru grupul cu administrare de placebo a fost de 1,3 ani.

Criteriul principal de evaluare a siguranței a fost momentul până la prima apariție a evenimentelor de tip MACE, definit ca oricare dintre următoarele evenimente adjudecate: deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-letal (IM) sau accident vascular cerebral ischemic non-letal.

Procentul pacienților cu cel puțin un MACE a fost de 3,85% în grupul de tratament cu aclidinium, față de 4,23% la grupul cu administrare de placebo. Eklira Genuair nu a crescut riscul de MACE la pacienții cu BPOC, comparativ cu placebo, atunci când s-au adăugat la terapia curentă de fond (risc relativ (RR) 0,89; 95% IÎ: 0,64, 1,23). Limita superioară a intervalului de încredere a exclus o marjă de risc predefinită de 1,8.

Rata de exacerbări moderate sau severe ale BPOC per pacient pe parcursul unui an în primul an de tratament a fost evaluată ca criteriu principal al eficacității în studiu. Pacienții tratați cu Eklira Genuair au prezentat o reducere semnificativă statistic de 22%, comparativ cu placebo (risc relativ [RR] 0,78;

IÎ 95% 0,68 la 0,89; p <0,001). În plus, Eklira Genuair a indicat o reducere semnificativă statistic de 35% a ratei spitalizărilor din cauza exacerbărilor BPOC în timpul primului an de tratament, comparativ cu placebo (RR 0,65; 95% IÎ 0,48 la 0,89; p = 0,006).

La grupul tratat cu Eklira Genuair s-a constatat o întârziere în timp semnificativă statistic până la prima exacerbare moderată sau severă în timpul tratamentului, comparativ cu grupul cu administrare de placebo. Pacienții din grupul tratat cu bromură de aclidiniu au avut o reducere relativă de 18% a riscului de exacerbare (RR 0,82; IÎ 95% [0,73, 0,92], p <0,001).

Toleranţa la activitatea fizică

În cadrul unui studiu clinic randomizat, placebo controlat, încrucișat, cu durata de 3 săptămâni, Eklira

Genuair a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a duratei de toleranță la activitatea fizică, comparativ cu placebo, de 58 secunde (IÎ 95% =9-108; p=0,021; valoare pre-tratament: 486 secunde).

Conform statisticilor, Eklira Genuair a redus semnificativ hiperinflaţia pulmonară în stare de repaus (capacitate funcțională reziduală [CFR]=0,197 l [IÎ 95% =0,321, 0,072; p=0,002]; volum rezidual [VR]=0,238 l [IÎ 95%=0,396, 0,079; p=0,004]), îmbunătățindu-se, de asemenea, capacitatea de inspirare (cu 0,078 l; IÎ 95%=0,01, 0,145; p=0,025) și reducându-se dispneea în timpul efortului fizic (scala Borg) (cu 0,63 unități Borg; IÎ 95%=1,11, 0,14; p=0,012).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eklira Genuair la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicaţia de

BPOC (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Bromura de aclidiniu este absorbită rapid la nivel pulmonar, atingând concentraţiile plasmatice maxime în interval de 5 minute de la inhalare la subiecţii sănătoşi, iar la pacienţii cu BPOC, în mod normal, în primele 15 minute. Procentul din doză inhalată care ajunge în circulaţia sistemică sub formă de aclidiniu nemodificat este foarte mic, de sub 5%.

La pacienţii cu BPOC, concentraţiile plasmatice maxime la starea de echilibru obţinute după inhalarea pulberii, în cazul administrării de doze unice de bromură de aclidiniu 400 µg, au fost de aproximativ 224 pg/ml. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în interval de şapte zile, în cazul administrării a două doze pe zi.

Depunerea completă la nivel pulmonar a bromurii de aclidiniu prin utilizarea inhalatorului Genuair a fost, în medie, de aproximativ 30% din doza măsurată.

Legarea bromurii de aclidiniu de proteinele plasmatice, determinată in vitro, corespunde cel mai probabil legării metaboliţilor de proteinele plasmatice, datorată hidrolizei rapide a bromurii de aclidiniu la nivel plasmatic; legarea de proteinele plasmatice a fost de 87% pentru metabolitul - acid carboxilic şi de 15% pentru metabolitul - alcool. Principala proteină din plasmă de care se leagă bromura de aclidiniu este albumina.

Bromura de aclidiniu este rapid şi intens hidrolizată la derivaţii metabolit - alcool şi metabolit - acid carboxilic, inactivi din punct de vedere farmacologic. Hidroliza se realizează atât chimic (non-enzimatic) cât şi enzimatic prin intermediul esterazelor, butirilcolinesteraza fiind principala esterază implicată în hidroliză la om. După administrarea inhalatorie, concentraţiile plasmatice ale metabolitului - acid carboxilic sunt de aproximativ 100 de ori mai mari decât cele ale metabolitului - alcool şi ale substanţei active nemodificate.

Metabolizarea minimă absolută a bromurii de aclidiniu inhalate (<5%) este determinată de faptul că bromura de aclidiniu depozitată la nivel pulmonar sau înghiţită este hidrolizată sistemic sau pre-sistemic în proporţie mare.

Metabolizarea prin intermediul enzimelor CYP450 are un rol minor în clearance-ul metabolic total al bromurii de aclidiniu.

Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că în cazul administrării de doze terapeutice, bromura de aclidiniu sau metaboliţii acesteia nu au niciun rol inhibitor sau inductor asupra enzimelor citocromului

P450 (CYP450) şi nu inhibă esterazele (carboxilesterază, acetilcolinesterază şi butirilcolinesterază).

Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că bromura de aclidiniu sau metaboliţii acesteia nu reprezintă substraturi sau inhibitori ai glicoproteinei P.

Timpul de înjumătățire plasmatică și timpul de înjumătățire efectiv prin eliminarea bromurii de aclidiniu este de aproximativ 14 ore si respectiv 10 ore, după administrarea inhalatorie a dozelor de 400 µg de două ori pe zi la pacienții cu BPOC.

După administrarea intravenoasă a dozei de bromură de aclidiniu 400 µg marcată radioactiv la subiecţii sănătoşi, aproximativ 1% din doză a fost excretată sub formă de bromură de aclidiniu nemodificată în urină. Până la 65% din doză a fost eliminată sub formă de metaboliţi în urină şi până la 33% din doză a fost eliminată sub formă de metaboliţi în materiile fecale.

După administrarea inhalatorie a dozelor de bromură de aclidiniu de 200 µg şi 400 µg la subiecţi sănătoşi sau pacienţi cu BPOC, excreţia urinară a aclidiniului nemodificat a fost foarte mică, de aproximativ 0,1% din doza administrată, indicând faptul că clearance-ul renal are un rol minim în clearance-ul total al aclidiniu-ului din plasmă.

Bromura de aclidiniu a demonstrat liniaritate cinetică şi un comportament farmacocinetic care nu depinde de timp, în cazul administrării de doze cuprinse în intervalul dozelor terapeutice.

Proprietăţile farmacocinetice ale bromurii de aclidiniu la pacienţii cu BPOC moderată până la severă par a fi similare la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 40 şi 59 ani şi la pacienţii cu vârsta ≥70 ani. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici cu BPOC.

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Având în vedere că bromura de aclidiniu este metabolizată în principal prin clivaj chimic şi enzimatic în plasmă, este foarte puţin probabil ca disfuncţia hepatică să modifice expunerea sistemică la bromura de aclidiniu. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu BPOC şi insuficienţă hepatică.

Nu s-au observat diferenţe farmacocinetice semnificative între subiecţii cu funcţie renală normală şi subiecţii cu insuficienţă renală. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei şi monitorizarea suplimentară la pacienţii cu BPOC şi insuficienţă renală.

După administrarea inhalatorie repetată s-a observat că, expunerea sistemică la bromura de aclidiniu este similară la pacienții de origine japoneză și caucaziană.

Din cauza faptului că bromura de aclidiniu acţionează la nivel local în plămâni şi este rapid dizolvată în plasmă, nu există relaţii directe între proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea și toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

În studii non-clinice privind parametrii cardiovasculari (puls mărit la câini), au fost observate toxicitate asupra funcţiei de reproducere (fetotoxicitate) şi reacţii care au influenţat fertilitatea (scăderi uşoare ale ratei de concepţie, ale numărului de corpuri luteale şi pierderi pre- şi post-implantare) numai la expuneri considerate suficient de mari, faţă de expunerea maximă la om, indicând o relevanţă mică pentru utilizarea clinică.

Toxicitatea scăzută observată în cadrul unor studii non-clinice de toxicitate este determinată parţial de metabolizarea rapidă a bromurii de aclidiniu la nivel plasmatic şi de lipsa activităţii farmacologice semnificative a metaboliţilor principali. În aceste studii, marjele de siguranţă corespunzătoare unei expuneri sistemice la om obţinute cu o doză de 400 µg administrată de două ori pe zi, comparativ cu valoarea la care nu se observă nicio reacţie adversă, au fost de 7 până la de 73 de ori mai mari.

Lactoză monohidrat

Nu este cazul.

3 ani.

A se utiliza în decurs de 90 zile de la deschiderea pungii.

A se păstra inhalatorul în pungă până la începerea administrării.

Inhalatorul este un dispozitiv cu mai multe componente fabricate din policarbonat, acrilonitril-butadien-stiren, polioximetilenă, poliester-butilenă-tereftalat, polipropilenă, polistiren şi oţel inoxidabil. Inhalatorul este de culoare albă, prevăzut cu un indicator de doze încorporat şi un buton verde de dozare. Piesa bucală este acoperită cu un capac protector detaşabil, de culoare verde.

Inhalatorul este furnizat într-o pungă din plastic, într-o cutie din carton.

Cutie conţinând 1 inhalator a 30 doze.

Cutie conţinând 1 inhalator a 60 doze.

Cutie conţinând 3 inhalatoare, fiecare a câte 60 doze.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pregătirea

Citiți aceste instrucțiuni înainte de a începe utilizarea medicamentului.

Familiarizați-vă cu componentele dispozitivului inhalator Genuair.

Indicator de

Fereastră de control doze

Verde = inhalatorul este gata Buton verde Capac protector

Fereastră de control

Roșu = confirmă inhalarea corectă

Pies a bucală

Figura A

a) Înainte de prima utilizare, se rupe punga sigilată și se scoate inhalatorul. Se aruncă punga și desicantul.

b) Nu se apasă butonul verde până când nu este momentul administrării dozei. c) Se scoate capacul apăsând ușor pe săgețile marcate pe fiecare parte (Figura B).

Se apasă aici pentru a trage Figura B

PASUL 1: Pregătirea dozei 1.1 Se verifică orificiul piesei bucale și se asigură că nu este blocat de nimic (Figura C).

1.2 Se verifică fereastra de control (trebuie să arate roșu, Figura C).

ROȘU

Se verifică orificiul piesei bucale

Figura C 1.3 Se ține inhalatorul orizontal, cu piesa bucală în fața dumneavoastră și butonul verde în sus (Figura D).

Figura D 1.4 Se apasă complet butonul verde în jos pentru a încărca doza (Figura E).

Atunci când se apasă complet butonul, fereastra de control își schimbă culoarea de la roșu la verde.

Se asigură că butonul verde este în sus. Nu se înclină.

1.5 Se eliberează butonul verde (Figura F).

Se asigură că se eliberează butonul, astfel încât inhalatorul să poată funcționa corect.

Figura E Figura F

Se întrerupe și se verifică:

1.6 Se asigură că fereastra de control are acum culoarea verde (Figura G).

Medicamentul este gata de inhalat.

Se trece la ‘PASUL 2: inhalarea medicamentului’.

VERDE Figura G

Ce este de făcut dacă fereastra de control arată în continuare culoarea roșie după ce s-a apăsat butonul (Figura H) Figura H

Doza nu este pregătită. Se merge înapoi la ‘PASUL 1: pregătirea dozei’ și se repetă pașii de la 1.1 la 1.6

PASUL 2: Inhalarea medicamentului

Se citesc în întregime instrucțiunile de la pașii 2.1 la 2.7 înainte de utilizare. Nu se înclină.

2.1 Se ține inhalatorul la distanță de gură și se efectuează un expir profund. Niciodată să nu se expire în inhalator (Figura I).

Figura I 2.2 Se ține capul drept și se plasează piesa bucală în gură și se strâng bine buzele în jurul piesei bucale (Figura J).

În timpul inhalării, nu se menține apăsat butonul verde.

Figura J 2.3 Se inhalează puternic și adânc prin piesa bucală. Se menține inspirul cât mai mult posibil.

Un sunet “clic” va anunța că se inhalează corect. Se continuă inspirul cât se poate de mult după ce se aude sunetul “clic”. Unii pacienți ar putea să nu audă “clic”. Se utilizează fereastra de control pentru a se asigura că s-a inhalat corect.

2.4 Se scoate inhalatorul din gură.

2.5 Se ține respirația cât se poate de mult.

2.6 Se expiră lent în afara inhalatorului.

Unii pacienți pot avea o senzație de granule în gură sau pot simți un gust ușor dulce sau puțin amar.

Nu se utilizează o doză suplimentară dacă nu se simpte niciun gust la inhalare.

Se întrerupe și se verifică:

2.7 Se asigură că fereastra de control are acum culoarea roșie (Figura K). Aceasta înseamnă că s-a inhalat corect medicamentul.

ROȘU Figura K

Ce este de făcut dacă fereastra de control control arată în continuare culoarea verde după ce s-a inhalat (Figura L).

Figura L

Aceasta înseamnă că nu s-a inhalat corect medicamentul. Se merge înapoi la ‘PASUL 2: inhalarea medicamentului’ și se repetă pașii de la 2.1 la 2.7.

Dacă fereastra de control tot nu arată culoarea roșie, probabil că s-a uitat eliberarea butonului verde înainte de inhalare sau nu s-a inhalat corect. În acest caz, se încearcă din nou. Se asigură că s-a eliberat butonul verde, și s-a expirat profund. Apoi se inhalează puternic și adânc prin piesa bucală.

Să se adreseze medicului dacă nu s-a reușit să se inhaleze corect după mai multe încercări.

După fiecare utilizare, se pune la loc capacul protector apăsându-l pe piesa bucală (Figura M), pentru a preveni contaminarea inhalatorului cu praf și alte materiale. Trebuie să aruncați inhalatorul dacă se pierde capacul protector.

Figura M

Informații suplimentare

Ce este de făcut dacă s-a pregătit o doză în mod accidental?

Se păstrează inhalatorul cu capacul protector până la momentul la care trebuie inhalat medicamentul, apoi se scoate capacul și se începe cu Pasul 1.6.

Cum funcționează indicatorul de doze?

* Indicatorul de doze arată numărul total de doze rămase în inhalator (Figura N).

* La prima utilizare, fiecare inhalator conține cel puțin 60 de doze sau cel puțin 30 de doze, în funcție de ambalaj.

De fiecare dată când se încarcă o doză prin apăsarea butonului verde, indicatorul de doze se mișcă lent către următorul număr (50, 40, 30, 20, 10 sau 0).

Când este necesar să se procure un inhalator nou?

Trebuie să se procure un inhalator nou:

* Dacă inhalatorul pare a fi deteriorat sau dacă s-a pierdut capacul, sau

* Dacă o bandă cu dungi roșii apare în indicatorul de doze, ceea ce înseamnă că se apropie momentul ultimei doze (Figura N), sau

* Dacă inhalatorul este gol (Figura O).

Indicatorul de doze se mișcă lent de la 60 la 0: 6 0, 50, 40, 30, 20, 10, 0.

Indicator de Banda cu dungi doze roșii Figura N

Cum se știe că inhalatorul este gol?

Când s-a ajuns la ultima doză, butonul verde nu va mai reveni la poziția maximă în sus, ci se va bloca la mijloc (Figura O). Chiar dacă butonul verde este blocat, se poate utiliza ultima doză. După aceea, inhalatorul nu va mai putea fi folosit și va trebui utilizat un nou inhalator.

Blocat

Figura O

Cum trebuie curățat inhalatorul?

Nu se utilizează NICIODATĂ apă pentru a curăța inhalatorul, deoarece poate afecta medicamentul.

Dacă se dorește curățarea inhalatorului, se șterge piesa bucală la exterior cu un șervețel uscat sau cu un prosop de hârtie.

Covis Pharma Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 2 1082MA Amsterdam

Ţările de Jos

EU/1/12/778/001

EU/1/12/778/002

EU/1/12/778/003

Data primei autorizări: 20 iulie 2012

Data ultimei reînnoiri: 20 aprilie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.