EKLIRA GENUAIR 322mcg inhalationspulver merkblatt medikamente

Eklira Genuair 322 Mikrogramm Pulver zur Inhalation

Jede abgegebene Dosis (die über das Mundstück abgegebene Dosis) enthält 322 µg Aclidinium (als375 µg Aclidiniumbromid).

Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 343 µg Aclidinium (als 400 µg Aclidiniumbromid).

Jede abgegebene Dosis enthält ca. 12 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Inhalation.

Weißes oder fast weißes Pulver in einem weißen Inhalator mit integrierter Dosisanzeige und einergrünen Dosiertaste.

Eklira Genuair wird als bronchodilatatorische Dauertherapie zur Befreiung von Symptomen bei

Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angewendet (siehe

Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis ist eine Inhalation von 322 Mikrogramm Aclidinium zweimal täglich.

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, soll die folgende Dosis sobald wie möglich angewendet werden.

Wenn allerdings der Zeitpunkt für die Anwendung der nächsten Dosis bereits kurz bevorsteht, solltedie vergessene Dosis ausgelassen werden.

Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Eklira Genuair bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren inder Indikation COPD.

Zur Inhalation.

Patienten sollten in die korrekte Anwendung des Produkts eingewiesen werden, da der Genuair-

Inhalator möglicherweise anders funktioniert als die von den Patienten zuvor angewendeten

Inhalatoren. Es ist wichtig, die Patienten anzuweisen, die Bedienungsanleitung in der Packungsbeilagezu lesen, welche jedem Inhalator beiliegt.

Bedienungsanleitung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen Aclidiniumbromid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Paradoxer Bronchospasmus:

Die Anwendung von Eklira Genuair kann paradoxe Bronchospasmen verursachen. Wenn diesgeschieht, sollte die Behandlung mit Eklira Genuair sofort abgebrochen und andere Behandlungenerwogen werden.

Verschlechterung der Krankheit:

Aclidiniumbromid ist ein Bronchodilatator zur Dauertherapie und sollte nicht zur Linderung beiakuten Bronchospasmus-Anfällen, d. h. als Notfalltherapie angewendet werden. Falls es während der

Behandlung mit Aclidiniumbromid zu einer Änderung im Schweregrad der COPD kommt und der

Patient eine zusätzliche Notfallmedikation für notwendig erachtet, muss eine Neubeurteilung des

Patienten und seines Behandlungsschemas erfolgen.

Kardiovaskuläre Effekte:

Eklira Genuair sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die während dervorangegangenen 6 Monate einen Myokardinfarkt hatten, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris,einer erstmals diagnostizierten Arrhythmie während der vorangegangenen 3 Monate oder einer

Krankenhauseinweisung während der vorangegangenen 12 Monate aufgrund einer Herzinsuffizienzder Stadien III und IV gemäß der Klassifikation der 'New York Heart Association“ (NYHA III und

NYHA IV). Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Patienten, die kardiovaskuläre Komorbiditätenaufweisen, ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Der anticholinerge Wirkmechanismus kann

Auswirkungen auf diese Erkrankungen haben.

Anticholinerge Aktivität:

Mundtrockenheit, wie sie im Zusammenhang mit einer anticholinergen Therapie beobachtet wurde,kann langfristig mit Zahnkaries assoziiert sein.

In Hinblick auf seine anticholinerge Wirkung sollte Aclidiniumbromid bei Patienten mitsymptomatischer Prostatahyperplasie, Blasenhalsobstruktion oder mit einem Engwinkelglaukom(selbst wenn der direkte Kontakt des Arzneimittels mit den Augen sehr unwahrscheinlich ist) mit

Vorsicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz,völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Die gleichzeitige Anwendung von Aclidiniumbromid mit anderen Anticholinergika enthaltenden

Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Obwohl es keine formalen In-vivo-Studien über Arzneimittelwechselwirkungen gibt, wurde inhaliertes

Aclidiniumbromid gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegen COPD einschließlichsympathomimetischen Bronchodilatatoren, Methylxanthinen sowie oralen und inhalierten Steroideneingesetzt, ohne dass Arzneimittelwechselwirkungen klinisch nachgewiesen werden konnten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass nicht zu erwarten ist, dass Aclidiniumbromid bzw. die

Metaboliten von Aclidiniumbromid bei Dosierung im therapeutischen Bereich Wechselwirkungen mit

Wirkstoffen hervorrufen, die Substrate von P-Glycoprotein (P-GP) sind oder die durch Cytochrom-P-450-Enzyme (CYP450-Enzyme) oder Esterasen metabolisiert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aclidiniumbromid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine fetale Toxizität nur bei viel höheren Aclidiniumbromid-Dosengezeigt, als die, denen Menschen maximal ausgesetzt sind (siehe Abschnitt 5.3). Aclidiniumbromidsollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen diepotenziellen Risiken übersteigt.

Es ist nicht bekannt, ob Aclidiniumbromid/Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von geringen Mengen

Aclidiniumbromid/Metaboliten in die Muttermilch gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kindkann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das

Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Eklira Genuair verzichtet werden soll/die

Behandlung mit Eklira Genuair zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das

Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Studien mit Ratten haben eine leichte Reduzierung der Fertilität nur bei viel höheren

Aclidiniumbromid-Dosen gezeigt, als jene, denen Menschen maximal ausgesetzt sind (siehe Abschnitt5.3). Es gilt als unwahrscheinlich, dass Aclidiniumbromid bei Anwendung in der empfohlenen Dosisdie Fertilität bei Menschen beeinflusst.

Aclidiniumbromid kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Das Auftreten von Kopfschmerzen, Schwindelgefühl oder

Verschwommensehen nach der Anwendung von Aclidiniumbromid (siehe Abschnitt 4.8) kann die

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen mit Eklira Genuair waren Kopfschmerzen (6,6 %)und Nasopharyngitis (5,5 %).

Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen

Die den unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen zugeordneten Häufigkeitsangaben ergeben sichaus den Rohinzidenzraten für Nebenwirkungen (d. h. Ereignisse, die Eklira Genuair zugeschriebenwerden), die in gepoolten Analysen mit Eklira Genuair 322 µg (636 Patienten) von einer 6-monatigenund zwei 3-monatigen randomisierten, placebokontrollierten, klinischen Studien beobachtet wurden.

Im Rahmen einer placebokontrollierten Studie, in der 1.791 Patienten mit moderater bis sehr schwerer

COPD bis zu 36 Monate lang mit Eklira Genuair behandelt wurden, konnten keine weiteren

Nebenwirkungen identifiziert werden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehrhäufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000),sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Sinusitis Häufig

Erkrankungen Nasopharyngitis Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Selten

Angioödem Nicht bekannt

Anaphylaktische Reaktion Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig

Schwindelgefühl Gelegentlich

Augenerkrankungen Verschwommene Sicht Gelegentlich

Herzerkrankungen Tachykardie Gelegentlich

Palpitationen Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Husten Häufig

Brustraums und Mediastinums Dysphonie Gelegentlich

Erkrankungen des Durchfall Häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig

Trockener Mund Gelegentlich

Stomatitis Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag Gelegentlich

Unterhautzellgewebes Pruritus Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnverhalt Gelegentlich

Harnwege

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hohe Dosen Aclidiniumbromid können zu anticholinergen Anzeichen und Symptomen führen.

Es wurden jedoch inhalierte Einzeldosen von bis zu 6.000 µg Aclidiniumbromid an gesunde

Probanden verabreicht, ohne dass anticholinerge Nebenwirkungen auftraten. Ebenso wenig wurdenklinisch relevante Nebenwirkungen an gesunden Probanden beobachtet, denen 7 Tage lang zweimaltäglich eine Dosis von bis zu 800 µg Aclidiniumbromid verabreicht wurde.

Eine akute Vergiftung durch unbeabsichtigtes Verschlucken des Arzneimittels ist unwahrscheinlichaufgrund seiner niedrigen oralen Bioverfügbarkeit und den durch Atemzug ausgelösten

Dosiermechanismus des Genuair-Inhalators.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Anticholinergika;

ATC-Code: R03BB05.

Aclidiniumbromid ist ein kompetitiver, selektiver Muskarin-Rezeptor-Antagonist (auch bekannt als

Anticholinergikum) mit einer längeren Bindungsdauer an die M3-Rezeptoren als die M2-Rezeptoren.

M3-Rezeptoren regeln die Kontraktion der glatten Muskulatur der Luftwege. Inhaliertes

Aclidiniumbromid wirkt lokal in den Lungen, wo es an die M3-Rezeptoren der glatten

Bronchialmuskulatur antagonistisch bindet und eine Bronchodilatation bewirkt. Nicht-klinische In-vitro- und In-vivo-Studien mit Aclidiniumbromid haben eine schnelle, dosisabhängige undlangandauernde Hemmung der Acetylcholin-vermittelten Bronchokonstriktion gezeigt. Die Rate ansystemischen anticholinergen Nebenwirkungen ist gering, da Aclidiniumbromid schnell im Plasmaabgebaut wird.

Klinische Wirksamkeitsstudien haben gezeigt, dass Eklira Genuair klinisch bedeutsame

Verbesserungen der Lungenfunktion bewirkt (gemessen am forcierten exspiratorischen Volumen ineiner Sekunde [FEV1]). Die Veränderung des FEV1 wurde über die Dauer von 12 Stunden mitmorgendlicher und abendlicher Anwendung beobachtet. Die Verbesserungen zeigten sich bereits30 Minuten nach Anwendung der ersten Dosis (Erhöhungen gegenüber der Baseline von 124-133 ml).

Innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach der Dosisanwendung wurde die höchste Bronchodilatation mitmittleren Spitzenwerten bei den Verbesserungen des FEV1 gegenüber der Baseline von 227-268 mlim Steady-State-Stadium erreicht.

In einer sorgfältigen QT-Studie wurden bei Anwendung von Aclidiniumbromid (200 µg oder 800 µg)einmal täglich für die Dauer von 3 Tagen an gesunden Probanden keine Wirkungen auf das QT-

Intervall (korrigiert entweder nach der Fridericia- oder der Bazett-Formel bzw. individuell korrigiert)beobachtet.

Ebenso wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen auf den Herzrhythmus bei einem 24-stündigen

Langzeit-EKG nach einer 3-monatigen Behandlung von 336 Patienten (von denen 164 Eklira Genuair322 µg zweimal täglich erhielten) beobachtet.

Das klinische Entwicklungsprogramm zu Eklira Genuair der Phase III umfasste 269 Patienten, die ineiner 6-monatigen randomisierten, placebokontrollierten Studie mit Eklira Genuair 322 µg zweimaltäglich behandelt wurden, und 190 Patienten, die in einer 3-monatigen randomisierten,placebokontrollierten Studie mit Eklira Genuair 322 µg zweimal täglich behandelt wurden. Die

Wirksamkeit wurde anhand von Messungen der Lungenfunktion und klinischer Symptomatik, wieetwa Atemnot, krankheitsspezifischer Gesundheitszustand, Verwendung von Notfallmedikation und

Vorkommen von Exazerbationen, bewertet. In den Langzeitsicherheitsstudien wurde Eklira Genuairmit bronchodilatatorischer Wirksamkeit assoziiert, wenn es über einen Zeitraum von einem Jahrhinweg verabreicht wurde.

Bronchodilatation

In der 6-monatigen Studie verspürten die Patienten, die Eklira Genuair 322 µg zweimal täglicherhielten, eine klinisch bedeutsame Verbesserung ihrer Lungenfunktion (gemessen anhand des FEV1).

Maximale bronchodilatatorische Wirkungen waren von Tag 1 an nachweisbar und konnten über die 6-monatige Behandlungsdauer hinweg aufrechterhalten werden. Nach der 6-monatigen Behandlungs-dauer betrug die mittlere Verbesserung des FEV1 morgens vor der Dosisverabreichung (trough FEV1)im Vergleich zum Placebo 128 ml (95%-KI=85-170; p<0,0001).

In der 3-monatigen Studie mit Eklira Genuair wurden ähnliche Beobachtungen gemacht.

Krankheitsspezifischer Gesundheitszustand und symptomatische Verbesserungen

Eklira Genuair erbrachte klinisch bedeutsame Verbesserungen bei Atemnot (beurteilt nach dem

Transition Dyspnoea Index [TDI]) und dem krankheitsspezifischen Gesundheitszustand (beurteiltmittels des St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Die untenstehende Tabelle zeigt die

Symptomlinderung, die nach einer 6-monatigen Behandlung mit Eklira Genuair erzielt wurde.

Verbesserung

Variable p-Wert

Eklira Genuair Placebo gegenüber Placebo

TDI1,68-fachec

Prozentsatz der Patienten, diea 56,9 45,5 Erhöhung der 0,004einen MCID erreichten

Wahrscheinlichkeit

Mittlere Veränderung1,9 0,9 1,0 Einheit <0,001gegenüber der Baseline

SGRQ1,87-fachec

Prozentsatz der Patienten, dieb 57,3 41,0 Erhöhung der <0,001einen MCID erreichten

Wahrscheinlichkeit

Mittlere Veränderung

- 7,4 -2,8 - 4,6 Einheiten <0,0001gegenüber der Baselinea Kleinster klinisch wichtiger Unterschied (Minimum Clinically Important Difference - MCID):

TDI-Änderung um mindestens 1 Einheit.

b MCID: SGRQ-Änderung um mindestens - 4 Einheiten.

c Wahrscheinlichkeitsrate, Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, einen dem Placebo vergleichbaren

MCID zu erreichen.

Patienten, die mit Eklira Genuair behandelt wurden, benötigten weniger Notfallmedikation als

Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (eine Reduzierung von 0,95 Einzeldosen pro Tag nach 6

Monaten [p=0,005]). Eklira Genuair verbesserte auch die täglichen Symptome von COPD (Atemnot,

Husten und Auswurf) sowie die nächtlichen und frühmorgendlichen Symptome.

Gepoolte Wirksamkeitsanalysen der 6- und 3-monatigen placebokontrollierten Studien zeigten einestatistisch signifikante Reduzierung der Rate an moderaten bis schweren Exazerbationen (die eine

Behandlung mit Antibiotika oder Kortikosteroiden oder eine Krankenhauseinweisung erforderten) mit

Aclidinium 322 µg zweimal täglich gegenüber Placebo (Rate pro Patient pro Jahr: 0,31 vs. 0,44;p=0,0149).

Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren

Der Einfluss von Aclidiniumbromid auf das Auftreten von schweren kardiovaskulären

Nebenwirkungen (major adverse cardiovascular events, MACE) wurde im Rahmen einerrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Parallelgruppen bei3.630 erwachsenen Patienten im Alter zwischen 40 und 91 Jahren mit moderater bis sehr schwerer

COPD untersucht, die bis zu 36 Monate behandelt wurden. 58,7 % waren männlich und 90,7 %kaukasisch mit einem mittleren postbronchodilatatorischen FEV1 von 47,9 % des vorhergesagten

Wertes und einem mittleren CAT (COPD assessment test) von 20,7. Alle Patienten wiesenkardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte und/oder signifikantekardiovaskuläre Risikofaktoren auf. 59,8 % der Patienten hatten mindestens eine COPD-Exazerbationinnerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss. Ungefähr 48 % der eingeschlossenen Patientenhatten mindestens 1 dokumentiertes, vorausgegangenes kardiovaskuläres Ereignis in der

Vorgeschichte; zerebrovaskuläre Erkrankung (13,1 %), koronare Herzkrankheit (35,4 %), peripherevaskuläre Erkrankung oder Claudicatio (13,6 %) in der Vorgeschichte.

Die Studie hatte ein ereignisbezogenes Design und wurde beendet, sobald genügend

MACE-Ereignisse für die primäre Sicherheitsanalyse beobachtet wurden. Die Patienten beendeten die

Behandlung, sobald ein MACE-Ereignis auftrat, und wurden in die Nachbeobachtungsphase der

Studie aufgenommen. 70,7 % der Patienten schlossen die Studie per Prüfarztbeurteilung ab. Diemediane Behandlungsdauer betrug in der mit Eklira Genuair behandelten und in der Placebogruppe1,1 und 1 Jahr. Die mediane Studiendauer betrug für die mit Eklira Genuair behandelte Gruppe und fürdie mit Placebo behandelte Gruppe ca. 1,4 und 1,3 Jahre.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE, definiert als einjegliches der folgenden adjudizierten Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher

Myokardinfarkt (MI) oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall. Der Anteil der Patienten, beidenen mindestens ein MACE auftrat, betrug 3,85 % in der Aclidinium- und 4,23 % in der

Placebogruppe. Wurde Eklira Genuair zusätzlich zur verordneten Basistherapie angewendet, führtedies nicht zu einem erhöhten MACE-Risiko bei COPD-Patienten im Vergleich zu Placebo (hazardratio [HR] 0,89; 95%-KI: 0,64; 1,23). Die obere Grenze des Konfidenzintervalls schloss einevordefinierte Risikomarge von 1,8 aus.

Als primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie wurde die Rate moderater oder schwerer

COPD-Exazerbationen pro Patient und Jahr innerhalb des ersten Behandlungsjahres bewertet.

Patienten, die mit Eklira Genuair behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Reduktion von22 % im Vergleich zu Placebo (rate ratio [RR] 0,78; 95%-KI 0,68 bis 0,89; p<0,001). Darüber hinausführte die Behandlung mit Eklira Genuair im Vergleich zu Placebo während des ersten

Behandlungsjahres zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Hospitalisierungsrate aufgrund von

COPD-Exazerbationen um 35 % (RR 0,65; 95%-KI 0,48 bis 0,89; p=0,006).

In der Eklira-Genuair-Gruppe zeigte sich verglichen mit der Placebogruppe eine statistischsignifikante Verzögerung in Bezug auf die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren Exazerbationwährend der Behandlung. Bei Patienten in der Aclidiniumbromid-Gruppe betrug die relative

Reduktion des Risikos einer Exazerbation 18 % (HR 0,82; 95%-KI [0,73; 0,92], p<0.001).

Belastungstoleranz

In einer 3-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten, klinischen Crossover-Studie verbesserte

Eklira Genuair die Ausdauerzeit bei Belastung im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant um58 Sekunden (95%-KI=9-108; p=0,021; Wert vor der Behandlung: 486 Sekunden). Eklira Genuairverringerte statistisch signifikant die Lungenüberblähung in Ruhe (funktionelle Residualkapazität[FRC]=0,197 l [95%-KI=0,321, 0,072; p=0,002]; Residualvolumen [RV]=0,238 l [95%-KI=0,396,0,079; p=0,004]) und verbesserte auch die inspiratorische Kapazität morgens vor der

Dosisverabreichung (um 0,078 l; 95%-KI=0,01, 0,145; p=0,025) und reduzierte die Dyspnoe bei

Belastung (Borg-Skala) (um 0,63 Borg-Einheiten; 95%-KI=1,11, 0,14; p=0,012).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Eklira Genuair eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit COPD gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Aclidiniumbromid wird aus der Lunge rasch resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationeninnerhalb von 5 Minuten nach der Inhalation bei gesunden Probanden und normalerweise innerhalbder ersten 15 Minuten bei COPD-Patienten. Der Anteil der inhalierten Dosis, der als unverändertes

Aclidinium in den systemischen Blutkreislauf gelangt, liegt unter 5 % und ist sehr gering.

Die Steady-State-Plasmaspitzenkonzentrationen, die nach der Trockenpulverinhalation von 400 µg

Aclidiniumbromid durch COPD-Patienten erreicht wurden, betrugen ca. 224 pg/ml. Ein Steady-State-

Plasmaspiegel wurde innerhalb von sieben Tagen mit zweimal täglicher Dosisanwendung erreicht.

Die gesamte Lungendeposition von durch den Genuair-Inhalator inhaliertem Aclidiniumbromid betrugdurchschnittlich etwa 30 % der Einzeldosis.

Aufgrund der schnellen Hydrolyse entspricht die Plasmaproteinbindung von Aclidiniumbromid, die invitro festgestellt wurde, mit großer Wahrscheinlichkeit der Proteinbindung der Metaboliten. Die

Plasmaproteinbindung betrug 87 % für den Karbonsäuremetaboliten und 15 % für den

Alkoholmetaboliten. Aclidiniumbromid bindet hauptsächlich an das Plasmaprotein Albumin.

Aclidiniumbromid hydrolysiert schnell und weitgehend in seine pharmakologisch inaktiven Alkohol-und Karbonsäurederivate. Die Hydrolyse erfolgt sowohl chemisch (nicht-enzymatisch) als auchenzymatisch durch Esterasen, wobei die Butyrylcholinesterase (Pseudocholinesterase) die am meistenan der Hydrolyse beteiligte menschliche Esterase ist. Die Plasmaspiegel des Säure-Metaboliten sindca. 100-mal höher als die des Alkohol-Metaboliten und des unveränderten Wirkstoffes nach der

Inhalation.

Die niedrige absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Aclidiniumbromid (<5 %) ergibt sich daraus,dass Aclidiniumbromid, sowohl nach Abgabe in die Lunge als auch nach Verschlucken, eine extensivesystemische und prä-systemische Hydrolyse erfährt.

Die Biotransformation durch CYP450-Enzyme spielt in der gesamten Stoffwechsel-Clearance von

Aclidiniumbromid keine große Rolle.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Aclidiniumbromid in der Behandlungsdosis bzw. seine

Metaboliten keines der CYP450-Enzyme hemmen oder anregen und auch keine Esterasen(Carboxylesterase, Acetylcholinesterase und Butyrylcholinesterase) hemmen. In-vitro-Studien habengezeigt, dass Aclidiniumbromid oder die Metaboliten von Aclidiniumbromid keine Substrate oder

Inhibitoren von P-Glykoprotein sind.

Die terminale Halbwertszeit und die effektive Halbwertszeit von Aclidiniumbromid betragen bei

COPD-Patienten nach der Inhalation einer 400-µg-Dosis zweimal täglich ca. 14 oder 10 Stunden.

Nach intravenöser Verabreichung von 400 µg radioaktiv markiertem Aclidiniumbromid an gesunde

Probanden wurde etwa 1 % der Dosis als unverändertes Aclidiniumbromid im Urin ausgeschieden. Biszu 65 % der Dosis wurde als Metaboliten im Urin und bis zu 33 % als Metaboliten im Stuhlausgeschieden.

Nach der Inhalation von 200 µg und 400 µg Aclidiniumbromid durch gesunde Probanden oder

Patienten mit COPD lag die Elimination von unverändertem Aclidinium im Urin nur bei etwa 0,1 %der verabreichten Dosis, was darauf hindeutet, dass die renale Clearance eine geringe Rolle innerhalbder gesamten Aclidinium-Clearance aus dem Plasma spielt.

Aclidiniumbromid zeigte eine kinetische Linearität und ein zeitunabhängiges pharmakokinetisches

Verhalten im Behandlungsbereich.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aclidiniumbromid bei Patienten mit mäßiger bisschwerer COPD scheinen bei Patienten im Alter zwischen 40 und 59 Jahren ähnlich zu sein wie bei

Patienten im Alter von ≥70. Eine Dosisanpassung für ältere Patienten mit COPD ist deshalb nichterforderlich.

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Da Aclidiniumbromidhauptsächlich durch chemische und enzymatische Aufspaltung im Plasma metabolisiert wird, gilt esals sehr unwahrscheinlich, dass eine hepatische Störung seine Wirkung im Körper verändert. Eine

Dosisanpassung für COPD-Patienten mit Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Zwischen Probanden mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurdenkeine bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Deshalb sind weder eine

Dosisanpassung noch eine zusätzliche Kontrolle bei COPD-Patienten mit Nierenfunktionsstörungerforderlich.

Nach wiederholten Inhalationen wurde bei japanischen und kaukasischen Patienten eine ähnlichesystemische Exposition von Aclidiniumbromid beobachtet.

Pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang

Da Aclidiniumbromid lokal in den Lungen wirksam ist und schnell im Plasma abgebaut wird, bestehtkein direkter Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Präklinische Effekte in Zusammenhang mit kardiovaskulären Parametern (eine erhöhte Herzfrequenzbei Hunden), Reproduktionstoxizität (fetotoxische Wirkungen) und Fruchtbarkeit (leichte Abnahmeder Empfängnisrate und der Zahl der Gelbkörper, prä- und post-implantäre Verluste) wurden nur nach

Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen.

Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Die niedrige Toxizität, die in nicht-klinischen Toxizitätsstudien beobachtet wurde, liegt zum Teil ander raschen Verstoffwechselung von Aclidiniumbromid im Plasma und dem Fehlen von signifikanterpharmakologischer Aktivität der Hauptmetaboliten.

Der Sicherheitsabstand für die systemische Exposition des Menschen bei einer Gabe von 400 µgzweimal täglich gegenüber dem NOAEL (no observed adverse effect level) lag in diesen Studien beim7 bis 73-fachen.

Lactose-Monohydrat.

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nach Öffnen des Beutels nicht länger als 90 Tage verwenden.

Bewahren Sie den Inhalator bis zum Beginn des Anwendungszeitraums im Beutel auf.

Der Inhalator ist ein Multikomponentenprodukt aus Polycarbonat, Poly(acrylnitril-co-butadien-co-styrol), Paraformaldehyd, Poly(butan-1,4-diylterephthalat), Polypropylen, Polystyrol und rostfreiem

Stahl. Er ist weiß mit einer integrierten Dosisanzeige und einer grünen Dosiertaste. Das Mundstück istmit einer entfernbaren grünen Schutzkappe bedeckt. Der Inhalator wird in einem

Kunststofflaminatbeutel geliefert, der sich in einem Umkarton befindet.

Packung mit einem Inhalator mit 30 Dosen.

Packung mit einem Inhalator mit 60 Dosen.

Packung mit 3 Inhalatoren mit jeweils 60 Dosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bedienungsanleitung

Erste Schritte

Lesen Sie diese Bedienungsanleitung, bevor Sie mit der Anwendung des Arzneimittels beginnen.

Machen Sie sich mit den einzelnen Teilen Ihres Genuair-Inhalators vertraut.

Kontrollfenster Dosisanzeige

Grün = Inhalator bereit zur Anwendung Grüne Taste

Schutzkappe

Kontrollfenster

Rot = bestätigt richtige Inhalation

Mundstück

Abbildung A

Vor der Anwendung:

a) Vor der ersten Anwendung reißen Sie den verschlossenen Beutel auf und entnehmen Sie den

Inhalator. Entsorgen Sie den Beutel.

b) Drücken Sie die grüne Taste erst, wenn Sie bereit sind, eine Dosis zu inhalieren.

c) Ziehen Sie die Kappe ab, indem Sie die auf beiden Seiten sichtbaren Pfeile leichtzusammendrücken (Abbildung B).

Hier drückenund ziehen

Abbildung B

SCHRITT 1: Bereiten Sie Ihre Dosis vor1.1 Schauen Sie in die Öffnung des Mundstücks und vergewissern Sie sich, dass sie durch nichtsverstopft ist (Abbildung C).

1.2 Prüfen Sie das Kontrollfenster (es sollte rot sein, Abbildung C).

ROT

Öffnung des

Mundstücks prüfen

Abbildung C1.3 Halten Sie den Inhalator waagerecht, sodass das Mundstück zu Ihnen zeigt und die grüne

Taste nach oben (Abbildung D).

Abbildung D1.4 Drücken Sie die grüne Taste ganz hinunter, um Ihre Dosis zu laden (Abbildung E).

Während Sie die Taste nach unten drücken, ändert sich die Farbe des Kontrollfensters von Rot auf

Grün.

Vergewissern Sie sich, dass die grüne Taste nach oben zeigt. Kippen Sie den Inhalator nicht.

1.5 Lassen Sie die grüne Taste los (Abbildung F).

Stellen Sie sicher, dass Sie die Taste losgelassen haben, damit der Inhalator richtig funktionieren kann.

Abbildung E Abbildung F

Überprüfen Sie:

1.6 Vergewissern Sie sich, dass das Kontrollfenster nun grün ist (Abbildung G).

Ihr Arzneimittel kann nun inhaliert werden.

Gehen Sie zu 'SCHRITT 2: Inhalation Ihres Arzneimittels“.

GRÜN

Abbildung G

Was zu tun ist, wenn das Kontrollfenster nach dem Hinunterdrücken der Taste immer nochrot ist (Abbildung H).

Abbildung H

Die Dosis ist nicht vorbereitet. Gehen Sie zurück zu 'SCHRITT 1: Bereiten Sie Ihre Dosis vor“und wiederholen Sie die Schritte 1.1 bis 1.6.

SCHRITT 2: Inhalation Ihres Arzneimittels

Lesen Sie vor der Anwendung die Schritte 2.1 bis 2.7 vollständig durch. Kippen Sie den Inhalatornicht.

2.1 Halten Sie den Inhalator von Ihrem Mund entfernt und atmen Sie vollständig aus. Atmen Sieniemals in den Inhalator aus (Abbildung I).

Abbildung I2.2 Halten Sie Ihren Kopf aufrecht, nehmen Sie das Mundstück zwischen Ihre Lippen undumschließen Sie es eng mit Ihren Lippen (Abbildung J).

Nicht die grüne Taste während des Inhalierens gedrückt halten.

Abbildung J2.3 Nehmen Sie einen kräftigen, tiefen Atemzug durch Ihren Mund. Atmen Sie so lange wiemöglich ein.

Ein 'Klick“ lässt Sie wissen, dass Sie richtig inhalieren. Atmen Sie so lange wie möglich weiterein, nachdem Sie das 'Klick“ gehört haben. Manche Patienten hören das 'Klick“ möglicherweisenicht. Vergewissern Sie sich anhand des Kontrollfensters, dass Sie richtig inhaliert haben.

2.4 Nehmen Sie den Inhalator aus Ihrem Mund.

2.5 Halten Sie Ihren Atem so lange wie möglich an.

2.6 Atmen Sie langsam und von Ihrem Inhalator weggerichtet aus.

Manche Patienten haben möglicherweise ein körniges Gefühl oder einen leicht süßen oder etwasbitteren Geschmack in ihrem Mund. Inhalieren Sie keine zusätzliche Dosis, auch falls Sie nach der

Inhalation nichts schmecken oder fühlen.

Überprüfen Sie:

2.7 Vergewissern Sie sich, dass das Kontrollfenster nun rot ist (Abbildung K). Das bedeutet, dass

Sie Ihr Arzneimittel richtig inhaliert haben.

ROT

Abbildung K

Was zu tun ist, wenn das Kontrollfenster nach der Inhalation immer noch grün ist(Abbildung L).

Abbildung L

Dies bedeutet, dass Sie Ihr Arzneimittel nicht richtig inhaliert haben. Gehen Sie zurück zu'SCHRITT 2: Inhalation Ihres Arzneimittels“ und wiederholen Sie die Schritte 2.1 bis 2.7.

Wenn das Kontrollfenster immer noch nicht rot ist, haben Sie möglicherweise vor der Inhalationvergessen, die grüne Taste loszulassen, oder Sie haben nicht kräftig genug inhaliert. Wenn dies passiert,versuchen Sie es erneut. Vergewissern Sie sich, dass Sie vor dem Inhalieren die grüne Taste losgelassenhaben und Sie vollständig ausgeatmet haben. Dann nehmen Sie einen kräftigen, tiefen Atemzug durchdas Mundstück.

Bitte kontaktieren Sie Ihren Arzt, wenn das Kontrollfenster nach mehreren Versuchen immernoch grün ist.

Setzen Sie nach jeder Anwendung die Schutzkappe zurück auf das Mundstück (Abbildung M), umeiner Verschmutzung Ihres Inhalators durch z. B. Staub vorzubeugen. Entsorgen Sie Ihren Inhalator,wenn Sie die Kappe verlieren.

Abbildung M

Weitere Informationen

Was sollen Sie tun, wenn Sie versehentlich eine Dosis vorbereitet haben?

Bewahren Sie Ihren Inhalator mit der aufgesetzten Schutzkappe auf, bis es Zeit ist, Ihr Arzneimittel zuinhalieren. Dann ziehen Sie die Kappe ab und beginnen mit Schritt 1.6.

Wie funktioniert die Dosisanzeige?

* Die Dosisanzeige zeigt die Gesamtanzahl an Dosen an, die noch im Inhalator enthalten sind(Abbildung N).

* Vor der ersten Anwendung enthält jeder Inhalator mindestens 60 Dosen oder mindestens 30

Dosen, je nach Packungsgröße.

* Jedes Mal, wenn Sie eine Dosis laden, indem Sie die grüne Taste drücken, bewegt sich die

Dosisanzeige ein kleines Stück in Richtung der nächsten Nummer (50, 40, 30, 20, 10 oder 0).

Wann benötigen Sie einen neuen Inhalator?

Sie sollten einen neuen Inhalator besorgen:

* Wenn Ihr Inhalator beschädigt zu sein scheint oder wenn Sie die Kappe verlieren, oder

* Wenn rote Streifen in der Dosisanzeige erscheinen; dies bedeutet, dass die letzte Dosis balderreicht ist (Abbildung N), oder

* Wenn Ihr Inhalator leer ist (Abbildung O).

Dosisanzeige bewegt sich langsam von 60zu 0: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.

Dosisanzeige Rote Streifen

Abbildung N

Wie sehen Sie, dass Ihr Inhalator leer ist?

Wenn die grüne Taste nicht in ihre oberste Position zurückgeht und stattdessen in einer mittleren

Position stehen bleibt, haben Sie die letzte Dosis erreicht (Abbildung O). Auch wenn die grüne Tasteblockiert ist, können Sie Ihre letzte Dosis noch inhalieren. Danach kann der Inhalator nicht mehrverwendet werden und Sie müssen mit der Anwendung eines neuen Inhalators beginnen.

blockiert

Abbildung O

Wie sollen Sie Ihren Inhalator reinigen?

Verwenden Sie NIEMALS Wasser um Ihren Inhalator zu reinigen, da das enthaltene Arzneimitteldadurch beeinträchtigt werden könnte.

Falls Sie Ihren Inhalator dennoch reinigen möchten, wischen Sie mit einem trockenen Tuch oder

Papiertuch über die Außenseite des Mundstücks.

Covis Pharma Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 21082MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/12/778/001

EU/1/12/778/002

EU/1/12/778/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. April 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur unter http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.