EFMODY 10mg capsule cu eliberare modificată prospect medicament

Fiecare capsulă cu eliberare modificată conține hidrocortizon 5 mg.

Fiecare capsulă cu eliberare modificată conține hidrocortizon 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule cu eliberare modificată

Capsulă (cu lungimea de aproximativ 19 mm) cu capac opac de culoare albastră și corp opac de culoare albă inscripționat cu 'CHC 5 mg”, care conține granule de culoare albă până la aproape albă.

Capsulă (cu lungimea de aproximativ 19 mm) cu capac opac de culoare verde și corp opac de culoare albă inscripționat cu 'CHC 10 mg”, care conține granule de culoare albă până la aproape albă.

Efmody este indicat la adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste și la adulți pentru:

* Tratamentul insuficienței suprarenale (IS)

* Tratamentul hiperplaziei suprarenale congenitale (HSC)

Tratamentul trebuie inițiat de medici cu experiență în abordarea terapeutică a IS și HSC.

Doza utilizată pentru terapia de întreținere trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte, pe baza răspunsului individual. Trebuie utilizată cea mai mică doză posibilă.

Este necesară monitorizarea răspunsului clinic, iar pacienții trebuie supravegheați atent pentru depistarea semnelor care ar putea impune ajustarea dozelor, printre care modificări ale stării clinice în urma remisiunii sau exacerbării bolii, modificări ale valorilor electroliților, în special hipokaliemie (vezi pct. 4.4) sau hiponatremie, răspunsul individual la medicament și efectul situațiilor stresante (de exemplu, operații chirurgicale, infecții, traumatisme). Întrucât medicamentul are un profil cu eliberare modificată, atunci când pentru monitorizarea răspunsului clinic se utilizează analizele de sânge în

HSC, stabilirea dozei utilizate seara se face ca urmare a rezultatului analizei de sânge efectuate dimineața, iar stabilirea dozei utilizate dimineața se face ca urmare a analizei de sânge efectuate la începutul după-amiezii.

În perioadele de stres fizic și/sau psihic excesiv poate fi necesară creșterea dozei de Efmody și/sau adăugarea de hidrocortizon cu eliberare imediată, în special după-amiaza sau seara.

Trebuie luate în considerare ajustări ale dozei în cazul utilizării concomitente cu inductori sau inhibitori potenți ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Tratamentul IS și HSC

Dozele de hidrocortizon pentru substituție recomandate sunt de 10-15 mg/m2/zi (HSC) și 8-10 mg/m2/zi (alte forme de IS) la adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste a căror creștere nu s-a încheiat și, respectiv, de 15-25 mg/zi la adolescenții cu creșterea încheiată și la pacienții adulți cu

HSC. La pacienții la care persistă un anumit nivel de producere endogenă de cortizol poate fi suficientă o doză mai mică.

La inițierea tratamentului, doza zilnică totală trebuie divizată în două prize, două treimi până la trei sferturi din doză fiind administrată seara la culcare, iar restul dimineața. Ulterior, stabilirea dozelor se face pe baza răspunsului individual al pacientului.

Trecerea de la glucocorticoterapia convențională cu administrare pe cale orală la terapia cu hidrocortizon, capsule cu eliberare modificată

Când se face trecerea pacienților de la altă terapie de substituție cu hidrocortizon cu administrare pe cale orală la terapia cu Efmody, trebuie administrată o doză zilnică totală identică, dar aceasta trebuie împărțită în două prize, două treimi până la trei sferturi din doză fiind administrată seara înainte de culcare, iar restul dimineața.

Când pacienții sunt trecuți de la terapia cu alți glucocorticoizi la terapia cu hidrocortizon, capsule cu eliberare modificată, trebuie utilizat un factor de conversie adecvat, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru răspuns.

Trecerea la terapia cu hidrocortizon, capsule cu eliberare modificată poate induce simptome de insuficiență suprarenală sau de suprasubstituție pe durata optimizării dozei.

Nu se recomandă o doză inițială care să depășească 40 mg de hidrocortizon pe zi.

În situații severe este necesară creșterea imediată a dozei, iar administrarea orală a hidrocortizonului trebuie înlocuită cu tratament parenteral (vezi pct. 4.4).

În situații mai puțin severe, când nu se impune administrarea parenterală de hidrocortizon, în perioade de stres fizic și/sau psihic, trebuie administrat suplimentar hidrocortizon cu eliberare imediată (HCEI), fracționat în trei prize (adică se administrează o doză zilnică totală dublată de hidrocortizon), în aceeași doză zilnică totală ca Efmody; trebuie continuată administrarea de Efmody conform schemei terapeutice recomandate pentru a permite revenirea ușoară la doza de substituție uzuală de hidrocortizon atunci când administrarea suplimentară de hidrocortizon nu mai este necesară.

În cazul creșterii dozei zilnice de hidrocortizon pe o perioadă îndelungată, ca urmare a unor perioade prelungite de stres sau boală, doza de hidrocortizon administrată suplimentar trebuie redusă treptat cu atenție.

Dacă se omite o doză de Efmody, se recomandă să fie luată cât mai curând posibil.

Sunt disponibile date clinice limitate privind siguranța și eficacitatea Efmody pentru pacienții vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) cu IS sau HSC. Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu vârsta peste 75 de ani.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă monitorizarea răspunsului clinic și poate fi necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă monitorizarea răspunsului clinic și poate fi necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date privind siguranța și eficacitatea Efmody la copiii cu vârsta sub 12 ani. Pentru copiii cu vârsta sub 12 ani sunt disponibile alte medicamente care conțin hidrocortizon.

Sunt disponibile date clinice limitate privind siguranța și eficacitatea Efmody la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani. În programul de dezvoltare clinică, 2 pacienți cu vârsta ≤ 18 ani au fost tratați cu Efmody pentru HSC. Răspunsul acestora a fost comparabil cu cel al pacienților cu vârsta > 18 ani.

Pacienților trebuie să li se recomande să înghită cu apă capsulele cu eliberare modificată, pentru ca acestea să alunece mai ușor.

Capsulele nu trebuie mestecate, întrucât mestecarea lor poate afecta profilul de eliberare.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Poate apărea insuficiență suprarenală acută la pacienții cu insuficiență suprarenală sau HSC cunoscută care sunt tratați cu doze zilnice inadecvate sau în situațiile în care crește necesarul de cortizol. Prin urmare, pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele insuficienței suprarenale acute și ale crizei suprarenale, precum și cu privire la necesitatea de a solicita imediat asistență medicală.

Există riscul ca întreruperea bruscă a terapiei cu hidrocortizon să declanșeze criză suprarenală și deces.

În timpul crizei suprarenale trebuie administrat hidrocortizon în doze mari, parenteral, preferabil intravenos, împreună cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), conform ghidurilor de tratament actuale.

Preoperator, anesteziștii trebuie informați dacă pacientul ia în prezent sau a luat anterior corticosteroizi.

Administrarea parenterală de hidrocortizon este necesară în episoadele tranzitorii de boală, cum ar fi infecții severe, în special gastroenterită asociată cu vărsături și/sau diaree, febră mare indiferent de etiologie sau stres fizic semnificativ, cum ar fi accidente grave și operații chirurgicale sub anestezie generală. În cazurile în care este necesară administrarea parenterală de hidrocortizon, pacienții trebuie tratați în unități medicale care dispun de dispozitive de resuscitare, deoarece poate surveni o criză suprarenală.

În situații mai puțin severe, când nu se impune administrarea parenterală de hidrocortizon, de exemplu în caz de infecții ușoare, febră moderată indiferent de etiologie și situații stresante cum sunt procedurile chirurgicale minore, trebuie să se cunoască foarte bine riscul de insuficiență suprarenală acută.

Dozele de substituție de hidrocortizon nu ar trebui să mărească probabilitatea de apariție a infecțiilor, dar toate infecțiile trebuie să beneficieze de atenția cuvenită, iar creșterea dozei de steroid trebuie inițiată precoce (vezi pct. 4.2). Pacienții cu IS sau HSC au risc de criză suprarenală cu potențial letal în timpul infecțiilor; prin urmare, se va acorda atenția cuvenită depistării infecțiilor și se va solicita cât mai devreme consultul unui specialist.

La persoanele cu IS sau HSC, schemele de tratament cu corticosteroizi nu provoacă imunosupresie și, prin urmare, nu reprezintă contraindicații pentru administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate.

Majoritatea reacțiilor adverse la corticosteroizi sunt corelate cu doza și cu durata de expunere la tratament. Prin urmare, probabilitatea de reacții adverse este mai mică atunci când corticosteroizii se utilizează ca terapie de substituție. Dozele mari (suprafiziologice) de hidrocortizon pot determina creștere a tensiunii arteriale, retenție de sare și de apă și excreție crescută a potasiului.

Tratamentul pe termen lung cu doze de hidrocortizon mai mari decât cele fiziologice poate duce la caracteristici clinice asemănătoare sindromului Cushing, cu adipozitate crescută, obezitate abdominală, hipertensiune arterială și diabet și, astfel, determina un risc crescut de morbiditate și mortalitate cardiovasculară.

Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele de diabet și la necesitatea de a se adresa medicului dacă acestea apar.

Toți glucocorticoizii măresc excreția de calciu și reduc rata de remodelare osoasă. Prin urmare, terapia de substituție cu glucocorticoizi pe termen lung poate reduce densitatea minerală osoasă (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie avertizați că pot surveni reacții adverse psihice potențial severe; au fost observate euforie, manie, psihoză însoțită de halucinații și delir la pacienți adulți care utilizează dozele recomandate în cadrul terapiei de substituție cu hidrocortizon (vezi pct. 4.8). În general, simptomele survin în interval de câteva zile sau săptămâni după inițierea tratamentului. Riscul poate fi mai mare în condițiile utilizării de doze mari/expunerii sistemice crescute (vezi și pct. 4.5), însă valorile dozelor nu permit anticiparea debutului, tipului, severității sau duratei reacțiilor. Majoritatea reacțiilor se remit după reducerea dozei sau oprirea administrării, însă poate fi necesar un tratament specific. Pacienții trebuie încurajați să se adreseze medicului dacă apar simptome psihice îngrijorătoare, în special dacă se suspectează dispoziție depresivă sau ideație suicidară. Pacienții trebuie, de asemenea, să acorde atenție tulburărilor psihice care pot apărea în timpul sau imediat după reducerea treptată a dozei/oprirea corticoterapiei sistemice, chiar dacă aceste reacții au fost raportate rareori.

Reacțiile anafilactoide au survenit rareori la pacienții tratați cu corticosteroizi, dar trebuie solicitat imediat sfatul medicului în caz de simptome anafilactoide (vezi pct. 4.8).

Hidrocortizon, capsule cu eliberare modificată nu este recomandat la pacienți cu motilitate gastrointestinală crescută, adică diaree cronică, din cauza riscului de afectare a expunerii la cortizol.

Nu există date la pacienți cu golire gastrică lentă diagnosticată sau cu boală/tulburare care implică motilitate scăzută. La pacienții cu aceste afecțiuni trebuie monitorizat răspunsul clinic.

Corticosteroizii pot cauza retard de creștere în copilărie și adolescență, care poate fi ireversibil.

Tratamentul trebuie limitat la doza minimă necesară pentru obținerea răspunsului clinic dorit, iar când este posibilă scăderea dozei, aceasta se va efectua treptat. Creșterea ponderală excesivă cu scăderea ratei de creștere în înălțime sau alte semne sau simptome ale sindromului Cushing indică o substituție glucocorticoidă excesivă. Copiii necesită evaluare frecventă, în sensul monitorizării creșterii, tensiunii arteriale și stării generale de bine.

Adolescenții cu HSC pot prezenta maturizare sexuală accelerată. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, iar dacă există semne de pubertate precoce sau de maturizare sexuală accelerată trebuie luată în considerare creșterea dozei. Se recomandă monitorizarea atentă și regulată a pacienților adolescenți, cu ajustarea dozei în funcție de răspunsul fiecărui pacient.

În cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi pot apărea tulburări de vedere. Dacă pacientul prezintă simptome ca vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere trebuie luată în considerare trimiterea la un oftalmolog, pentru evaluarea cauzelor posibile, care pot fi cataractă, glaucom sau afecțiuni rare precum corioretinopatia seroasă centrală, care au fost raportate după tratament sistemic și topic cu corticosteroizi.

Hipokaliemie

Tratamentul IS și HSC presupune deseori tratament suplimentar cu mineralocorticosteroizi. Valorile potasemiei trebuie monitorizate (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Măsură de precauție privind fertilitatea

Atât la bărbații cât și la femeile cu fertilitate redusă din cauza HSC, fertilitatea poate fi restabilită la scurt timp după începerea tratamentului cu Efmody, ceea ce poate duce la sarcini neașteptate. Pacienții ar trebui informați despre potențialul de fertilitate restabilită atunci când încep tratamentul cu Efmody, pentru a putea avea în vedere dacă este necesară o metodă de contracepție (vezi pct. 4.6).

Hidrocortizonul este metabolizat pe calea citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Prin urmare, administrarea concomitentă de medicamente cu efect inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate duce la modificări nedorite ale concentrațiilor serice de hidrocortizon, existând riscul de reacții adverse, mai ales criză suprarenală. Necesitatea ajustării dozelor în condițiile utilizării acestor medicamente poate fi anticipată, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape.

Medicamentele cu efect inductor asupra CYP3A4, care pot determina necesitatea de creștere a dozei de Efmody, includ dar nu sunt limitate la:

- Anticonvulsivante: fenitoină, carbamazepină și oxcarbazepină

- Antibiotice: rifampicină și rifabutină

- Barbiturice, cum sunt fenobarbitalul și primidona

- Medicamente antiretrovirale: efavirenz și nevirapină

- Medicamente pe bază de plante, cum este sunătoarea

Medicamentele/substanțele cu efect inhibitor asupra CYP3A4, care pot determina necesitatea de scădere a dozei de hidrocortizon, includ dar nu sunt limitate la:

- Antifungice: itraconazol, posaconazol, voriconazol

- Antibiotice: eritromicină și claritromicină

- Medicamente antiretrovirale: ritonavir

- Suc de grepfrut

- Lemn dulce

Acțiunea dorită a medicamentelor hipoglicemiante, inclusiv a insulinei, este antagonizată de corticosteroizi.

Medicamentele/substanțele care afectează echilibrul electrolitic pot crește riscul de hipokaliemie la pacienții tratați cu Efmody. Printre acestea se numără diureticele hipokaliemice, laxativele stimulante, mineralocorticosteroizii (fludrocortizon), tetracosactida intravenoasă, amfotericina B administrată intravenos și lemnul dulce.

Hidrocortizonul traversează placenta. Hidrocortizonul este metabolizat preferențial de 11βHSD2 placentar la cortizon inactiv, reducând expunerea fetală. Nu există indicii că terapia de substituție cu hidrocortizon la femeile gravide ar fi asociată cu efecte nocive pentru făt. Terapia de substituție cu hidrocortizon poate fi utilizată în timpul sarcinii.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice ale corticosteroizilor asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Hidrocortizonul se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, este puțin probabil ca dozele de hidrocortizon utilizate pentru terapia de substituție să aibă un efect clinic semnificativ asupra nou-născutului/sugarului alăptat. Terapia de substituție cu hidrocortizon poate fi utilizată în perioada alăptării.

Atât la bărbații cât și la femeile cu fertilitate redusă din cauza HSC, fertilitatea poate fi restabilită la scurt timp după începerea tratamentului cu Efmody. La femei, reducerea nivelului de 17-hidroxiprogesteron și androstenedionă va duce la scăderea corespunzătoare a nivelului de progesteron și testosteron, ceea ce poate restabili menstruația/fertilitatea (vezi pct. 4.4).

Efmody are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate oboseală și amețeală (vezi pct. 4.8). Insuficiența suprarenală netratată și substituită deficitar poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

În această secțiune sunt discutate reacțiile adverse la medicament raportate pentru Efmody în cadrul programelor de studii clinice pentru IS și HSC și din supravegherea de după punerea pe piață pentru

HSC.

În programele de studii clinice privind IS și HSC, au fost raportate 284 de reacții adverse la 203 pacienți tratați cu Efmody. Oboseala a fost raportată foarte frecvent, afectând 11,3% dintre pacienți.

Durerea de cap (5,4%) și amețeala (4,9%) au fost raportate frecvent. Cele mai frecvente reacții adverse observate în programul de studiu clinic doar pentru HSC sunt creșterea în greutate (6,9%), creșterea poftei de mâncare (4,8%), scăderea poftei de mâncare (4,1%), astenia (4,1%), insomnia (4,1%) și sindromul de tunel carpian (2,8%). Reacțiile adverse pot răspunde la ajustarea/optimizarea dozei la unele persoane (vezi pct. 4.2). Două reacții adverse grave, hipokaliemie (2,2%), au fost raportate în studiul de extensie pe termen lung DIUR-006 pentru pacienții care primeau un mineralocorticoid.

Au fost raportate evenimente de insuficiență suprarenală, inclusiv evenimente acute, la 7,9% dintre participanții la studiile clinice fără atribuire cauzală. Insuficiența suprarenală acută a fost raportată la pacienții cu HSC ca reacție adversă la administrarea de Efmody după punerea pe piață.

Reacțiile adverse raportate pentru Efmody în populația cumulată (n=203) în cadrul programului de studii clinice pentru HSC și IS și din supravegherea de după punerea pe piață sunt prezentate în tabelul de mai jos. Acestea sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) sau cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacții adverse

Clasificarea pe aparate, sisteme și Eveniment Frecvență organe conform MedDRA

Tulburări hematologice și limfatice Creșterea predispoziției la apariția de Mai puțin echimoze frecvente

Tulburări endocrine Insuficiență suprarenală, inclusiv Cu frecvență evenimente acute1 necunoscută

Aspect cushingoid Mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale Durere în etajul abdominal superior Frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului Oboseală Foarte frecvente de administrare Astenie Frecvente

Creșterea cantității de țesut adipos

Edem periferic Mai puțin

Umflare frecvente

Senzație de sete

Infecţii şi infestări Paronichie Mai puțin frecvente

Investigaţii diagnostice Scădere a potasemiei Frecvente

Scăderea valorii testosteronului în sânge

Creșterea valorii testosteronului în sânge

Creșterea valorii lipoproteinei cu densitate mică

Valori crescute ale reninei în sânge

Scăderea densității osoase Mai puțin

Valori scăzute al osteocalcinei frecvente

Valori scăzute ale reninei

Scăderea debitului urinar

Tulburări metabolice şi de nutriţie Creștere anormală în greutate Frecvente

Scădere a apetitului alimentar

Apetit alimentar crescut

Scădere a glicemiei à jeun

Creștere a glicemiei Mai puțin

Retenție de apă frecvente

Hiperinsulinemie

Hiperlipidemie

Tulburări musculo-scheletice şi ale Artralgie Frecvente ţesutului conjunctiv Oboseală musculară

Slăbiciune musculară

Mialgie

Dureri la nivelul extremităților

Tulburări ale sistemului nervos Sindrom de tunel carpian Frecvente

Amețeli

Hipoestezie

Parestezie

Somnolență Mai puțin frecvente

Tulburări psihice Vise anormale Frecvente

Dispoziție depresivă

Insomnie

Iritabilitate

Tulburări de somn

Stres

Tulburări ale aparatului genital şi Sângerări menstruale abundente Mai puțin sânului Menstruație neregulată frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Acnee Frecvente subcutanat Hirsutism

Hiperhidroză Mai puțin

Vergeturi frecvente

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Mai puțin frecvente 1frecvență bazată pe rapoartele de după punerea pe piață

Pacienții cu insuficiență suprarenală trebuie monitorizați pentru depistarea insuficienței suprarenale acute, care trebuie tratată prompt (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La pacienții cărora li se administrau corticosteroizi au survenit rareori reacții anafilactoide, mai ales atunci când pacientul avea antecedente de alergii medicamentoase.

La cohorte istorice de adulți tratați din copilărie pentru IS și HSC s-a constatat scăderea densității minerale osoase și o incidență mărită a fracturilor (vezi pct. 4.4) - nu se știe cu certitudine dacă acestea sunt legate de tratamentul cu hidrocortizon, în cadrul căruia au fost utilizate schemele de substituție actuale.

La cohorte istorice de adulți tratați din copilărie pentru IS și HSC s-a constatat creșterea factorilor de risc cardiovascular și un risc mai mare de afecțiuni vasculare cerebrale comparativ cu populația generală - nu se știe cu certitudine dacă acestea sunt legate de tratamentul cu hidrocortizon în cadrul căruia au fost utilizate schemele de substituție actuale.

În programul de dezvoltare clinică pentru Efmody a fost inclus un număr limitat de copii și adolescenți. Hidrocortizonul este utilizat de peste 60 de ani la copii și adolescenți, cu un profil de siguranță similar cu cel observat la adulți. La copiii tratați cu hidrocortizon pentru HSC s-a observat retard de creștere, care poate fi cauzat atât de boală, cât și de administrarea de hidrocortizon. La pacienții copii și adolescenți tratați cu hidrocortizon pentru HSC s-a observat maturizare sexuală accelerată, care este asociată cu producerea de hormoni suprarenali androgeni în exces (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cazurile raportate de toxicitate acută și/sau deces ca urmare a supradozajului cu hidrocortizon sunt rare. Nu este disponibil niciun antidot. Probabil că tratamentul reacțiilor determinate de intoxicația cronică nu este indicat cu excepția cazului în care pacientul are o afecțiune care l-ar face neobișnuit de susceptibil la efectele dăunătoare ale hidrocortizonului. În acest caz trebuie instituit tratament simptomatic adaptat după necesități.

Grupa farmacoterapeutică: corticosteroizi sistemici, glucocorticoizi, codul ATC: H02AB09.

Hidrocortizonul este un glucocorticoid. Glucocorticoizii au efecte multiple la nivelul mai multor țesuturi exercitate prin acțiuni asupra receptorilor intracelulari ai hormonilor steroizi.

Hidrocortizonul este un glucocorticoid și forma de sinteză a cortizolului produs endogen.

Glucocorticoizii sunt hormoni steroizi produși la nivelul cortexului glandelor suprarenale, care pot fi produși atât în mod natural de organism, cât și ca analogi de sinteză, fiind absorbiți cu ușurință la nivelul tractului gastrointestinal. Cortizolul este principalul corticosteroid secretat la nivelul cortexului glandelor suprarenale. Glucocorticoizii produși în mod natural (hidrocortizonul și cortizonul), care au și proprietăți de retenție sodică, se utilizează ca terapie de substituție în insuficiența corticosuprarenală. De asemenea, se utilizează pentru efectele antiinflamatoare marcate, în tulburări care afectează numeroase aparate, sisteme și organe. Glucocorticoizii au efecte metabolice diverse și profunde. În plus, modifică răspunsurile imune ale organismului la diverși stimuli.

HSC

Într-un studiu dublu-orb, cu dublu placebo (DIUR-014), efectuat pe 53 de participanți cu HSC (deficit de 21-hidroxilază), participanții au fost randomizați fie pentru tratamentul cu Efmody de două ori pe zi, fie pentru tratamentul cu hidrocortizon cu eliberare imediată (HCEI) de două ori pe zi, după 4 săptămâni de introducere cu tratament cu HCEI 30 mg zilnic. La momentul inițial (randomizare), 28,6% dintre participanții alocați cohortei HCEI se aflau sub control biochimic, comparativ cu 52,0% dintre participanții alocați cohortei Chronocort. În urma randomizării, s-a efectuat o titrare în regim orb a dozei participanților la 3 vizite, cu reduceri ale dozei (în trepte de 5 mg la fiecare vizită) dacă participanții aveau 17-OHP <300 ng/dl și A4 <150 ng/dl la bărbați și <200 ng/dl la femei. Diferența dintre tratamentul cu Chronocort și tratamentul cu HCEI în ceea ce privește proporția participanților conform răspunsului biochimic a fost de 84,0% față de 14,3% în Săptămâna 10 și de 72,0% față de 17,9% în săptămâna 16. După 28 de săptămâni, studiul a demonstrat că mai mulți participanți au prezentat răspuns biochimic cu tratamentul cu Efmody (40,0%) comparativ cu tratamentul cu HCEI (14,3%) (p=0,015). Pacienții cu răspuns biochimic au fost definiți ca având o concentrație de 17-OHP la ora 08:00 ≤ 1200 ng/dl (36,4 nmol/l) plus o concentrație de A4 la ora 08:00 ≤ 150 ng/dl (5,2 nmol/l) pentru bărbați sau ≤ 200 ng/dl (7,0 nmol/l) pentru femei plus o doză zilnică totală de hidrocortizon după 28 de săptămâni de tratament randomizat de nu mai mult de 25 mg (dacă participantul se afla sub control biochimic la momentul inițial) sau nu mai mult de 30 mg (dacă participantul nu se afla sub control biochimic la (momentul inițial). În general, participanții au avut o doză zilnică medie mai mică după tratamentul cu Efmody (20,2 mg), comparativ cu tratamentul cu HCEI (26,0 mg) (p<0,001).

Un studiu în regim deschis (DIUR-005) care a inclus 122 de participanți cu HSC (deficit de 21-hidroxilază) confirmat, randomizați la terapia cu Efmody sau la continuarea tratamentului standard cu stabilirea oarbă a dozei și profiluri obișnuite pe timpul nopții, nu a reușit să-și atingă criteriul final principal de superioritate de modificare a profilului scorului abaterii standard (SDS) medie pe 24 de ore pentru 17-hidroxiprogesteron (17-OHP), de la momentul inițial până la săptămâna 24a. Procentul de pacienți cu valoare a 17-OHP controlată la ora 09.00 (< 36 nmol/l) a fost de 50 % la momentul inițial, iar la 24 de săptămâni a fost de 91 % în grupul de tratament cu Efmody și de 71 % în grupul cu terapie standard. Pacienții tratați cu Efmody nu au prezentat crize suprarenale (față de 3 în brațul de control) și au avut mai puține episoade zilnice de boală în care a fost necesară creșterea dozei din cauza stresului (26 față de 36 în brațul de control), în pofida raportării mai multor episoade de boală infecțioasă intercurentă sau de boală gastro-intestinală.

Figura 1. Media geometrică de la sfârșitul studiului a profilului 17-OHP în 24 de ore după 24 de săptămâni de tratament intensiv cu Efmody (cercuri pline) sau cu terapie standard (cercuri goale).

GC standard după 24 de săptămâni Cu Efmody după 24 de săptămâni

Un studiu de extensie privind siguranța, efectuat la 91 de pacienți, la care stabilirea treptată a dozei a fost efectuată de investigatori (DIUR-006), s-a caracterizat prin reduceri ale dozelor, doza zilnică mediană de Efmody la 18 luni (n=50) fiind de 20 mg (de la doza zilnică mediană inițială de 30 mg), cu menținerea valorilor 17-OHP în intervalul optim determinat clinic și cu valori ale androstenedionei în cadrul intervalului de valori de referință sau sub valorile de referință, pentru o persoană normală.

IS

Un studiu crossover, dublu-orb, cu dublu-placebo, efectuat pe cincizeci și opt de participanți cu insuficiență suprarenală primară, a comparat eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea între Efmody administrat de două ori pe zi și Plenadren administrat o dată pe zi pe o perioadă de tratament de până la două luni, cu două perioade de tratament de 4 săptămâni. Ordinea tratamentului a fost randomizată.

La sfârșitul celor 4 săptămâni de tratament (perioadele 1 și 2), valoarea cortizolului seric median a fost mai mare la ora 07:00 în timpul tratamentului cu Efmody (417,0 nmol/l) comparativ cu tratamentul cu

Plenadren (6,04 nmol/l).

O diagramă de profil a valorilor cortizonului salivar din timpul zilei, de la ora 7:00 la ora 22:00, în diferite grupuri de tratament, este prezentată în Figura 2.

17-OHP nmol/l

Valoarea inițială

Date normative Ora (h)

Figura 2. Diagrama profilului nivelurilor de cortizon salivar în timpul zilei la subiecții tratați cu

HCEI, Plenadren și Efmody (Chronocort) în studiul DIUR-016-AI, cu date normative suprapuse.

Zona hașurată reprezintă datele normative de la 14 adulți sănătoși

HCEI: hidrocortizon cu eliberare imediată (valoarea inițială)

Ca urmare a administrării orale a unei doze unice în condiții de repaus alimentar la adulți sănătoși la care se efectuase supresie cu dexametazonă, rata de absorbție a hidrocortizonului din Efmody 20 mg a fost întârziată și redusă, comparativ cu comprimatele de hidrocortizon cu eliberare imediată de 20 mg, lucru reflectat prin valori mai mici ale Cmax și Tmax semnificativ mai lung pentru Efmody (Tmax median pentru cortizolul seric de 4,5 ore pentru Efmody și de 0,88 ore pentru comprimatele de hidrocortizon).

Efmody a arătat o biodisponibilitate mai mare față de comprimatele de hidrocortizon cu eliberare imediată, având o expunere globală cu aproximativ 19 % mai mare la cortizolul seric și, respectiv, cu 13% mai mare la cortizolul liber.

La aceeași populație s-a constatat că alimentele (mese bogate în grăsimi începute cu 30 de minute înainte de administrarea dozei) întârzie și reduc rata de absorbție a hidrocortizonului din Efmody 20 mg, ceea ce s-a reflectat într-un Tmax mai lung (Tmax median pentru cortizolul seric de 6,75 ore pentru subiecții aflați în condiții postprandiale și de 4,5 ore pentru subiecți aflați în condiții de repaus alimentar) și valori mai mici ale Cmax (reduse cu aproximativ 20 % la subiecți aflați în condiții postprandiale). Expunerea globală a fost similară la subiecții aflați în condiții postprandiale și de repaus alimentar (intervalele de încredere 90 % pentru raportul postprandial/ repaus alimentar al mediei geometrice a celor mai mici pătrate pentru ASC0-t și ASC0-inf s-au situat între 80-125 %). Prin urmare, acest efect este considerat nesemnificativ clinic.

Hidrocortizonul aflat în circulație se leagă reversibil de proteinele plasmatice în procent de minimum 90 %.

Legarea este mediată de două fracții proteice. Prima, globulina care leagă hormonii corticosteroizi este o glicoproteină; cealaltă este albumina.

Hidrocortizonul este metabolizat la nivel hepatic și în majoritatea țesuturilor din organism la forme hidrogenate și ulterior degradate, de exemplu tetrahidrocortizon și tetrahidrocortizol, care sunt

Cortizon salivar (nmol/l [IQR median]) excretate pe cale urinară, în principal sub formă de glucuronoconjugați, împreună cu un procent foarte mic de hidrocortizon în forma nemodificată. Hidrocortizonul este metabolizat pe calea CYP3A4, fiind însă și un regulator al CYP3A4.

La populația adultă sănătoasă la care s-a efectuat supresia cu dexametazonă în condiții de repaus alimentar descrisă mai sus, valorile timpului de înjumătățire terminal prin eliminare au fost asemănătoare pentru Efmody și pentru comprimatele de hidrocortizon (media geometrică a t1/2 pentru cortizolul seric de 1,38 ore și, respectiv, de 1,40 ore). Clearance-ul a fost mai mare în cazul comprimatelor de hidrocortizon, față de Efmody (media geometrică a Cl/F pentru cortizolul seric de 22,24 l/oră și, respectiv, de 18,48 l/oră).

Nu au fost efectuate studii la pacienți cu insuficiență renală.

Nu au fost efectuate studii la pacienți cu insuficiență hepatică.

Farmacocinetica Efmody nu a fost studiată la copii și adolescenți.

Administrarea de corticosteroizi la animalele gestante poate provoca dezvoltare anormală a fetușilor, inclusiv palatoschizis, întârziere a creșterii intrauterine și efecte asupra creșterii și dezvoltării cerebrale.

Celuloză microcristalină (E_461)

Povidonă (E_1201)

Copolimer de acid metacrilic și metacrilat de metil (1:2) (E_1205)

Copolimer de acid metacrilic și metacrilat de metil (1:1) (E_1205)

Talc (E_553b)

Sebacat de dibutil

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Indigotină (E 132)

Dioxid de titan (E 171)

Indigotină (E 132)

Oxid galben de fer (E 172)

Shellac

Oxid negru de fer (E 172)

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra în ambalajul original.

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare.

Capsulele sunt ambalate în flacoane din polietilenă de înaltă densitate, cu capac cu filet din polipropilenă, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii și desicant inclus. Fiecare flacon conține 50 de capsule cu eliberare modificată.

Cutie de carton în care se află 1 flacon care conține 50 de capsule cu eliberare modificată.

Cutie de carton în care se află 2 flacoane care conțin 50 de capsule cu eliberare modificată (100 de capsule).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Immedica Netherlands B.V.

Van Heuven Goedhartlaan 935 A, 1181LD Amstelveen,

Țările de Jos

Efmody 5 mg capsule cu eliberare modificată EU/1/21/1549/001 (50 capsule)

Efmody 10 mg capsule cu eliberare modificată EU/1/21/1549/002 (50 capsule)

Efmody 5 mg capsule cu eliberare modificată EU/1/21/1549/004 (100 (2x50) capsule)

Efmody 10 mg capsule cu eliberare modificată EU/1/21/1549/005 (100 (2x50) capsule)

Data primei autorizări: 27 mai 2021

Data ultimei reînnoiri: 09 ianuarie 2026

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente: https://www.ema.europa.eu.