EFMODY 10mg kapseln mit veränderter wirkstofffreisetzung merkblatt medikamente

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Jede Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 5 mg Hydrocortison.

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Jede Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffreisetzung enthält 10 mg Hydrocortison.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Eine Kapsel (ca. 19 mm lang) mit einem lichtundurchlässigen blauen Kapseloberteil und einemlichtundurchlässigen weißen Kapselunterteil mit der Aufschrift 'CHC 5 mg“, die weißes biscremefarbenes Granulat enthält.

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Eine Kapsel (ca. 19 mm lang) mit einem lichtundurchlässigen grünen Kapseloberteil und einemlichtundurchlässigen weißen Kapselunterteil mit der Aufschrift 'CHC 10 mg“, die weißes biscremefarbenes Granulat enthält.

Efmody wird bei Jugendlichen ab 12 Jahren und bei Erwachsenen angewendet zur:

* Behandlung von Nebenniereninsuffizienz (NNI)

* Behandlung der kongenitalen Nebennierenhyperplasie (CAH)

Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von NNI und/oder

CAH haben.

Bei der Erhaltungstherapie muss die Dosis entsprechend dem Ansprechen des Patienten individuelleingestellt werden. Es sollte die geringstmögliche Dosis gewählt werden.

Die Patienten sind auf ihr klinisches Ansprechen sowie auf Anzeichen, die eine Anpassung der Dosiserforderlich machen könnten, engmaschig zu überwachen, beispielsweise Veränderungen im klinischen

Status aufgrund von Remissionen oder Exazerbationen der Erkrankung, Veränderungen der Elektrolyte,insbesondere Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.4) oder Hyponatriämie, individuelles Ansprechen auf das

Arzneimittel und die Auswirkungen von Stress (z. B. Operation, Infektion, Trauma). Da die Behandlungein verändertes Wirkstofffreisetzungsprofil hat, sollte bei Bluttests zur Überwachung der klinischen

Reaktion bei CAH die Bewertung der Abenddosis mit einem Bluttest am Morgen und die Bewertung der

Morgendosis mit einem Bluttest am frühen Nachmittag erfolgen.

Bei übermäßiger körperlicher und/oder geistiger Belastung muss die Dosis von Efmody möglicherweiseerhöht und/oder zusätzliches Hydrocortison mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, insbesondere am

Nachmittag oder Abend, verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sollte eine

Dosisanpassung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Behandlung bei NNI und CAH

Die empfohlenen Ersatzdosen von Hydrocortison betragen 10-15 mg/m2/Tag (CAH) und 8-10 mg/m2/Tag(andere Formen von NNI) bei Jugendlichen ab 12 Jahren, die noch im Wachstum sind, und 15-25 mg/Tagbei Jugendlichen, die nicht mehr im Wachstum sind, sowie bei erwachsenen Patienten mit NNI oder

CAH. Bei Patienten, bei denen körpereigenes Kortisol noch in geringen Mengen hergestellt wird, kanneine niedrigere Dosierung ausreichend sein.

Zu Beginn sollte die Tagesdosis auf zwei Dosen aufgeteilt werden, wobei zwei Drittel bis drei Viertel der

Dosis abends vor dem Schlafengehen und der Rest morgens eingenommen werden. Die Patienten solltendann je nach individueller Reaktion titriert werden.

Efmody kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Umstellung von herkömmlichem oralem Glukokortikoid auf Hydrocortison-Hartkapseln mit veränderter

Wirkstofffreisetzung

Wenn Patienten von einer anderen oralen Hydrocortison-Ersatztherapie auf Efmody umgestellt werden,sollte die identische tägliche Gesamtdosis gegeben werden, aber die Dosis sollte in zwei Dosen gegebenwerden, wobei zwei Drittel bis drei Viertel der Dosis abends vor dem Schlafengehen und der Restmorgens gegeben werden sollte.

Wenn Patienten von anderen Glukokortikoiden auf Hydrocortison-Hartkapseln mit veränderter

Wirkstofffreisetzung umgestellt werden, sollte ein geeigneter Umrechnungsfaktor verwendet und der

Patient hinsichtlich der Reaktion sorgfältig überwacht werden.

Die Umstellung auf Hydrocortison-Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung kann während der

Optimierung der Dosis Symptome einer Nebenniereninsuffizienz oder einer Überdosierung hervorrufen.

Eine Anfangsdosis von mehr als 40 mg Hydrocortison pro Tag wird nicht empfohlen.

Bei schwerem Trauma, interkurrenten Erkrankungen oder in Stresssituationen

In schwerwiegenden Situationen ist die Dosis unverzüglich zu erhöhen und die orale Anwendung von

Hydrocortison durch eine parenterale Behandlung zu ersetzen (siehe Abschnitt 4.4).

In weniger schwerwiegenden Situationen, in denen eine parenterale Verabreichung von Hydrocortisonnicht erforderlich ist, sollte in Zeiten körperlicher und/oder geistiger Belastung zusätzlich Hydrocortisonmit sofortiger Wirkstofffreisetzung (IRHC) in der gleichen Gesamttagesdosis wie Efmody in dreigeteilten Dosen verabreicht werden (d. h. die tägliche Gesamtdosis Hydrocortison wird verdoppelt); die

Behandlung mit Efmody sollte nach dem üblichen Schema fortgesetzt werden, um eine einfache

Rückkehr zur normalen Hydrocortison-Ersatzdosis zu ermöglichen, sobald kein zusätzliches

Hydrocortison mehr erforderlich ist.

Bei langfristigen Erhöhungen der Hydrocortison-Tagesdosis aufgrund längerer Stress- oder

Krankheitsphasen sollte das zusätzliche Hydrocortison vorsichtig abgesetzt werden.

Wenn eine Dosis von Efmody versäumt wurde, wird empfohlen, sie so bald wie möglich nachzuholen.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Efmody bei älteren

Patienten (über 65 Jahre) mit NNI oder CAH vor. Zu Patienten über 75 Jahren liegen keine Daten vor.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Überwachung der klinischen

Reaktion empfohlen und kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Überwachung der klinischen

Reaktion empfohlen und kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Efmody bei Kindern unter12 Jahren vor. Für Kinder unter 12 Jahren gibt es andere hydrocortisonhaltige Arzneimittel.

Es liegen begrenzte klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Efmody bei Jugendlichenzwischen 12 und 18 Jahren vor.

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden 2 Patienten im Alter bis 18 Jahre mit Efmody gegen CAHbehandelt. Ihr Ansprechen war mit dem von Patienten über 18 Jahre vergleichbar.

Art der Verabreichung

Zum Einnehmen.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung mit

Wasser herunterzuschlucken.

Die Kapseln sollten nicht gekaut werden, um das Wirkstofffreisetzungsprofil nicht zu beeinflussen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Nebennierenkrise

Bei Patienten mit bekannter Nebenniereninsuffizienz, die eine unzureichende Tagesdosis erhalten, oder in

Situationen mit erhöhtem Kortisolbedarf, kann eine akute Nebenniereninsuffizienz oder CAH auftreten.

Daher sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome einer akuten Nebenniereninsuffizienz und einer

Nebennierenkrise sowie auf die Notwendigkeit hingewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen. Eineplötzliche Unterbrechung der Therapie mit Hydrocortison kann zu einer Nebennierenkrise sowie zum Todführen.

Während einer Nebennierenkrise sollte die parenterale, vorzugsweise intravenöse Gabe von

Hydrocortison in hohen Dosen zusammen mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung als Infusiongemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien erfolgen.

Präoperativ, bei schwerem Trauma oder interkurrenter Erkrankung

Präoperativ sind Anästhesisten darüber zu informieren, ob der Patient derzeit Kortikosteroide einnimmtoder zuvor eingenommen hat.

Die parenterale Anwendung von Hydrocortison ist angezeigt bei vorübergehenden Krankheitsepisoden,wie schweren Infektionen, insbesondere Gastroenteritis einhergehend mit Erbrechen und/oder Durchfall,hohem Fieber jeglicher Ätiologie oder übermäßigem körperlichem Stress, wie schweren Unfällen oder

Operationen unter Vollnarkose. Bei Anwendung von parenteralem Hydrocortison sollte die Behandlungdes Patienten für den Fall einer Nebennierenkrise in einer Einrichtung mit Reanimationsausrüstungerfolgen.

In weniger schwerwiegenden Situationen, in denen eine parenterale Verabreichung von Hydrocortisonnicht erforderlich ist, z. B. bei geringgradigen Infektionen, mäßigem Fieber jeglicher Ätiologie und

Stresssituationen, wie kleineren chirurgischen Eingriffen, sollte ein hohes Bewusstsein dafür vorhandensein, dass das Risiko der Entwicklung einer akuten Nebenniereninsuffizienz besteht.

Das Infektionsrisiko steigt durch die Gabe einer Ersatzdosis von Hydrocortison nicht an, jedoch solltenjede Infektion ernsthaft behandelt und die Steroid-Dosis frühzeitig erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit NNI oder CAH sind während einer Infektion dem Risiko einer lebensbedrohlichen

Nebennierenkrise ausgesetzt. Daher ist dem klinischen Verdacht einer Infektion hohe Aufmerksamkeit zuwidmen und frühzeitig Expertenrat einzuholen.

Die Behandlung mit Kortikosteroiden bei Patienten mit NNI oder CAH führt nicht zu Immunsuppressionund stellt daher keine Gegenanzeige für die Anwendung von Lebendimpfstoffen dar.

Nebenwirkungen der Kortikosteroid-Ersatztherapie

Die meisten Nebenwirkungen von Kortikosteroiden stehen in Zusammenhang mit der jeweiligen

Dosierung sowie der Anwendungsdauer. Die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen ist daher geringer,wenn Kortikosteroide als Ersatztherapie angewendet werden. Hohe (supraphysiologische) Dosen von

Hydrocortison können zu erhöhtem Blutdruck, Salz- und Wasserretention und zu erhöhter

Kaliumausscheidung führen.

Eine langfristige Behandlung mit höheren als physiologischen Hydrocortisondosen kann zu klinischen

Merkmalen führen, die dem Cushing-Syndrom ähneln, mit erhöhter Adiposität, abdominaler Adipositas,

Hypertonie und Diabetes, und damit zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und

Mortalität führen. Patienten sollten in Bezug auf Anzeichen von Diabetes gewarnt und auf die

Notwendigkeit hingewiesen werden, bei deren Auftreten einen Arzt aufzusuchen.

Alle Glukokortikoide erhöhen die Kalziumausscheidung und reduzieren die

Knochenumbaugeschwindigkeit. Eine langfristige Ersatztherapie mit Glukokortikoiden kann daher die

Knochenmineraldichte verringern (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei erwachsenen Patienten, die mit Hydrocortison-

Ersatztherapien behandelt wurden, potenziell schwere psychische Nebenwirkungen, wie Euphorie, Manie,

Psychosen mit Halluzinationen und Delirium aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.8). Die Symptome tretentypischerweise innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Die Risikenkönnen bei hoher Dosierung/systemischer Exposition (siehe auch Abschnitt 4.5) höher sein, obwohl die

Höhe der Dosierung keine Vorhersagen zu Beginn, Art, Schweregrad oder Dauer der Reaktionen erlaubt.

Die meisten Reaktionen klingen entweder nach der Reduzierung oder dem Absetzen der Dosis ab, obwohleine spezifische Behandlung notwendig sein kann. Patienten sollten angehalten werden, medizinischen

Rat einzuholen, wenn bedenkliche psychische Symptome auftreten, vor allem wenn depressive

Stimmungen oder Selbstmordgedanken vermutet werden. Patienten sollten auch auf mögliche psychische

Störungen achten, die entweder während oder unmittelbar nach einer schrittweisen Reduzierung/einem

Absetzen systemischer Steroide auftreten können, obwohl solche Reaktionen selten berichtet wurden.

Bei Patienten, die Kortikosteroide erhalten, sind seltene Fälle von anaphylaktoiden Reaktionenaufgetreten, daher sollte bei anaphylaktoiden Symptomen sofort medizinische Beratung eingeholt werden(siehe Abschnitt 4.8).

Magenentleerungs- und Motilitätsbeschwerden

Hydrocortison-Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung werden bei Patienten mit erhöhtergastrointestinaler Motilität, d. h. chronischer Diarrhö, aufgrund des Risikos einer beeinträchtigten

Kortisolexposition nicht empfohlen. Es gibt keine Daten zu Patienten mit nachgewiesener verlangsamter

Magenentleerung oder Erkrankungen/Störungen der Motilität. Bei Patienten mit diesen Beschwerdensollte die klinische Reaktion überwacht werden.

Wachstumshemmung

Kortikosteroide können zu einer ggf. irreversiblen Wachstumsverzögerung in der Kindheit sowie bei

Jugendlichen führen. Die Behandlung sollte auf die niedrigste Dosis beschränkt werden, die erforderlichist, um die gewünschte klinische Reaktion zu erreichen. Sobald eine Verringerung der Dosis möglich ist,sollte dies stufenweise erfolgen. Übermäßige Gewichtszunahme bei geringerem Größenwachstum oderandere Symptome oder Anzeichen des Cushing-Syndroms deuten auf einen überhöhten Glucocorticoid-

Ersatz hin. Kinder müssen engmaschig untersucht werden, um Wachstum, Blutdruck und allgemeines

Wohlbefinden zu beurteilen.

Beschleunigter sexueller Reifeprozess

Jugendliche mit CAH können einen beschleunigten sexuellen Reifeprozess aufweisen. Patienten solltenengmaschig überwacht werden; bei Anzeichen einer frühen Pubertät oder einer beschleunigten sexuellen

Reifung sollte eine Erhöhung der Dosis in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige und regelmäßige

Überwachung jugendlicher Patienten mit Dosisanpassung entsprechend des Ansprechens des einzelnen

Patienten wird empfohlen.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten.

Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstelligwird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in

Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene

Erkrankungen, wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer odertopischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Hypokaliämie

Die Behandlung einer NNI und CAH rechtfertigt häufig eine zusätzliche Behandlung mit

Mineralcorticosteroiden. Die Kaliumspiegel sollten überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Vorsichtsmaßnahme bezüglich der Fertilität

Sowohl bei Männern als auch bei Frauen, deren Fertilität aufgrund von CAH vermindert ist, kann es kurznach Beginn der Behandlung mit Efmody zu einer Wiederherstellung der Fertilität und dadurch zu einerunerwarteten Schwangerschaft kommen. Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Beginn der

Behandlung mit Efmody zu einer Wiederherstellung der Fertiliät kommen kann, damit sie bei Bedarf die

Anwendung einer Verhütungsmethode in Betracht ziehen können (siehe Abschnitt 4.6).

Hydrocortison wird über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Die gleichzeitige

Anwendung von CYP3A4-Hemmern oder CYP3A4-Induktoren kann daher zu unerwünschten

Veränderungen in der Serumkonzentration von Hydrocortison mit dem Risiko von Nebenwirkungen,insbesondere einer Nebennierenkrise, führen. Bei Anwendung von Arzneimitteln dieser Art ist absehbar,dass die Dosierung angepasst werden muss und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Zu den CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln, die eine Erhöhung der Dosierung von Efmody erforderlichmachen können, gehören beispielsweise:

- Anticonvulsiva: Phenytoin, Carbamazepin und Oxcarbazepin

- Antibiotika: Rifampicin und Rifabutin

- Barbiturate wie Phenobarbital und Primidon

- Antiretrovirale Arzneimittel: Efavirenz und Nevirapin

- Pflanzliche Arzneimittel, wie Johanniskraut

Zu den CYP3A4-hemmenden Arzneimitteln/Wirkstoffen, die eine Verringerung der Dosierung von

Hydrocortison erforderlich machen können, gehören beispielsweise:

- Antimykotika: Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol

- Antibiotika: Erythromycin und Clarithromycin

- Antiretrovirale Arzneimittel: Ritonavir

- Grapefruitsaft

- Lakritz

Die erwünschten Wirkungen von hypoglykämischen Arzneimitteln einschließlich Insulin werden durch

Kortikosteroide antagonisiert.

Arzneimittel/Substanzen, die den Elektrolythaushalt beeinflussen, können bei Patienten, die mit Efmodybehandelt werden, das Risiko von Hypokaliämie erhöhen. Dazu gehören kaliumsparende Diuretika,stimulierende Abführmittel, Mineralcorticosteroide (Fludrocortison), Tetracosactid, intravenöses

Amphotericin B und Lakritz.

Hydrocortison durchdringt die Plazenta. Hydrocortison wird bevorzugt durch das plazentare 11βHSD2 zuunwirksamem Cortison metabolisiert, wodurch die fetale Exposition reduziert wird. Es gibt keine

Hinweise darauf, dass eine Ersatztherapie mit Hydrocortison bei Schwangeren mit schädlichen Folgen fürden Fötus verbunden ist. Während der Schwangerschaft kann Hydrocortison als Ersatztherapieangewendet werden.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität von Kortikosteroiden gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Hydrocortison geht beim Menschen in die Muttermilch über. Die für die Ersatztherapie verwendeten

Dosen von Hydrocortison haben jedoch wahrscheinlich keinen klinisch signifikanten Einfluss auf gestillte

Neugeborene/Säuglinge. Während der Stillzeit kann Hydrocortison als Ersatztherapie angewendetwerden.

Sowohl bei Männern als auch bei Frauen, deren Fertilität aufgrund von CAH vermindert ist, kann es kurznach Beginn der Behandlung mit Efmody zu einer Wiederherstellung der Fertilität kommen. Bei Frauenführt eine Reduktion von 17-OH-Progesteron und Androstendion zu einer entsprechenden Abnahme des

Progesteron- und Testosteronspiegels, durch die die Menses/Fertilität wiederhergestellt werden können(siehe Abschnitt 4.4).

Efmody hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Es wurde über Ermüdung und Schwindel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine unbehandeltebzw. durch ungeeignete Ersatztherapie behandelte Nebenniereninsuffizienz kann die Verkehrstüchtigkeitund das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Die Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien zu NNI und CAH und in Anwendungsbeobachtungenzu für Efmody CAH berichtet wurden, sind in diesem Abschnitt dargestellt.

In den klinischen Studien zu NNI und CAH wurden bei 203 mit Efmody behandelten Patienten284 Nebenwirkungen berichtet. Sehr häufig berichtet wurde Ermüdung, die 11,3 % der behandelten

Patienten betraf. Kopfschmerzen (5,4 %) und Schwindel (4,9 %) wurden gelegentlich berichtet. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die in der klinischen Studie nur zu CAH beobachtet wurden, waren

Gewichtszunahme (6,9 %), gesteigerter Appetit (4,8 %), verminderter Appetit (4,1 %), Asthenie (4,1 %),

Schlaflosigkeit (4,1 %) und Karpaltunnelsyndrom (2,8 %). Bei manchen Patienten können

Nebenwirkungen durch eine Dosisanpassung/Dosisoptimierung korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Zwei schwerwiegende Fälle von Hypokaliämie (2,2 %) wurden in der Langzeit-Verlängerungsstudie

DIUR-006 bei Patienten berichtet, die ein Mineralcorticoid erhielten.

Fälle von Nebenniereninsuffizienz, einschließlich akuter Ereignisse, wurden bei 7,9 % der Teilnehmer anklinischen Studien berichtet, ohne dass ein kausaler Zusammenhang hergestellt wurde. Eine akute

Nebenniereninsuffizenz wurde bei CAH-Patienten in Anwendungsbeobachtungen als Nebenwirkung von

Efmody berichtet.

Die Nebenwirkungen, die in der Gesamtpopulation (n=203) der klinischen Studien zu CAH und AI und in

Anwendungsbeobachtungen für Efmody berichtet wurden, sind im Folgenden tabellarisch aufgeführt. Die

Häufigkeiten werden definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklassifizierung gemäß

MedDRA Ereignis Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Erhöhte Neigung zu blauen Flecken Gelegentlich

Lymphsystems

Endokrine Erkrankungen Nebenniereninsuffizienz Nicht bekannteinschließlich akuter Ereignisse 1

Cushingoid Gelegentlich

Erkrankungen des Oberbauchschmerz Häufig

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe

Übelkeit

Allgemeine Erkrankungen und Ermüdung Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Häufig

Fettgewebe vermehrt

Ödem peripher Gelegentlich

Schwellung

Durst

Infektionen und parasitäre Paronychie Gelegentlich

Erkrankungen

Untersuchungen Kalium im Blut erniedrigt Häufig

Testosteron im Blut erniedrigt

Testosteron im Blut erhöht

Low-Density-Lipoprotein erhöht

Renin erhöht

Knochendichte erniedrigt Gelegentlich

Osteokalzin erniedrigt

Renin erniedrigt

Urinausscheidung vermindert

Stoffwechsel- und Anomale Gewichtszunahme Häufig

Ernährungsstörungen Verminderter Appetit

Gesteigerter Appetit

Gestörter Nüchternblutzucker

Glukose im Blut erniedrigt Gelegentlich

Hyperinsulinämie

Hyperlipidämie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Arthralgie Häufigund Knochenerkrankungen Muskelermüdung

Muskelschwäche

Myalgie

Schmerzen in den Gliedmaßen

Erkrankungen des Nervensystems Karpaltunnelsyndrom Häufig

Schwindel

Hypäesthesie

Parästhesie

Somnolenz Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen Abnormale Träume Häufig

Depressive Verstimmung

Schlaflosigkeit

Reizbarkeit

Schlafstörungen

Stress

Erkrankungen der Geschlechtsorgane Starke Menstruationsblutung Gelegentlichund der Brustdrüse Menstruation unregelmäßig

Erkrankungen der Haut und des Akne Häufig

Unterhautzellgewebes Abnormale Behaarung

Hyperhidrose Gelegentlich

Hautstriae

Gefäßerkrankungen Hypertonie Gelegentlich1Häufigkeit basierend auf Anwendungsbeobachtungen

Bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz sollte auf eine akute Nebenniereninsuffizienz geachtet unddiese umgehend behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ebenfalls wurden bei Patienten, die Kortikosteroide erhalten, in seltenen Fällen anaphylaktoide

Reaktionen beobachtet, insbesondere wenn der Patient in der Vergangenheit allergisch auf Arzneimittelreagiert hat.

Bei historischen Kohorten von Erwachsenen, die seit der Kindheit in Bezug auf NNI und CAH behandeltwurden, zeigten sich eine Verringerung der Knochenmineraldichte sowie eine erhöhte Frakturrate (siehe

Abschnitt 4.4). Es ist jedoch unklar, ob dies im Zusammenhang mit der Hydrocortison-Therapie unter

Anwendung gängiger Ersatzschemata zu sehen ist.

Bei historischen Kohorten von Erwachsenen, die seit der Kindheit wegen NNI und CAH behandeltwurden, wurden erhöhte kardiovaskuläre Risikofaktoren und ein höheres Risiko für zerebrovaskuläre

Erkrankungen festgestellt als in der Allgemeinbevölkerung. Es ist jedoch unklar, ob dies mit der

Hydrocortison-Therapie unter den aktuellen Substitutionsschemata zusammenhängt.

In das klinische Entwicklungsprogramm für Efmody wurden in begrenztem Umfang pädiatrische

Patienten aufgenommen. Hydrocortison wird seit mehr als 60 Jahren in der Pädiatrie mit einem ähnlichen

Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen eingesetzt. Bei Kindern, die wegen CAH mit Hydrocortisonbehandelt wurden, wurden Wachstumsverzögerungen beobachtet, die sowohl durch die Erkrankung alsauch durch Hydrocortison verursacht werden können. Ein beschleunigter sexueller Reifungsprozesswurde bei mit Hydrocortison behandelten pädiatrischen Patienten mit CAH beobachtet und steht in

Zusammenhang mit einer übermäßigen adrenalen Androgenproduktion (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Berichte von akuter Toxizität und/oder Todesfällen nach einer Überdosis Hydrocortison sind selten. Ein

Antidot existiert nicht. Eine Behandlung von Reaktionen auf chronische Vergiftung ist wahrscheinlichnicht indiziert, es sei denn, der Patient befindet sich in einem Gesundheitszustand, der ihn für negative

Auswirkungen von Hydrocortison ungewöhnlich stark empfänglich macht. In diesem Fall sollte eineentsprechende symptomatische Behandlung erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Corticosteroide zur systemischen Anwendung; Glucocorticoide. ATC-

Code: H02AB09.

Hydrocortison ist ein Glucocorticoid. Glucocorticoide haben durch ihre Wirkung auf die intrazellulären

Steroidrezeptoren vielfältige Effekte in verschiedenen Geweben.

Hydrocortison ist ein Glucocorticoid und die synthetische Form des körpereigenen Kortisols.

Glucocorticoide sind adrenocorticale Steroide, die sowohl natürlich vorkommen als auch synthetischhergestellt werden können und vom Magen-Darm-Trakt mühelos absorbiert werden. Kortisol ist daswichtigste von der Nebennierenrinde abgesonderte Kortikosteroid. Natürliche Glucocorticoide(Hydrocortison und Cortison), die auch salzrückhaltende Eigenschaften haben, werden als Ersatztherapiebei Nebenniereninsuffizienz verwendet. Sie werden ferner aufgrund ihrer starkenentzündungshemmenden Wirkung bei Erkrankungen in zahlreichen Organsystemen eingesetzt.

Glucocorticoide verursachen tiefgreifende und vielfältige Stoffwechselwirkungen. Darüber hinausverändern sie die Immunreaktionen des Körpers auf unterschiedliche Reize.

CAH

In einer doppelblinden Dummy-Studie (DIUR-014) mit 53 Teilnehmern mit CAH (21-Hydroxylase-

Mangel wurden die Teilnehmer nach einer 4-wöchigen Anfangsphase mit 30 mg Hydrocortison mitsofortiger Wirkstofffreisetzung (IRHC) täglich auf entweder zweimal täglich Efmody oder zweimaltäglich IRHC randomisiert. Zu Studienbeginn (Randomisierung) waren 28,6 % der Teilnehmer in der

IRHC-Kohorte gegenüber 52,0 % der Teilnehmer in der Chronocort-Kohorte biochemisch kontrolliert.

Nach der Randomisierung wurde bei 3 Besuchen eine verblindete Titrierung der Dosis vorgenommen;eine Dosisreduktion (in Schritten von 5 mg bei jedem Besuch) erfolgte, wenn der 17-OHP der Patienten< 300 ng/dl und der A4 bei Männern < 150 ng/dl und bei Frauen < 200 ng/dl betrug. Der Prozentsatz der

Teilnehmer, die unter Chronocort- bzw. IRHC-Behandlung biologisch kontrolliert waren, betrug 84,0 %vs. 14,3 % in Woche 10 und 72,0 % vs. 17,9 % in Woche 16. Nach 28 Wochen in der Studie zeigten mehr

Teilnehmer unter Efmody (40,0 %) ein biologisches Ansprechen als unter IHRC (14,3 %) (p = 0,015).

Ein biochemisches Ansprechen war definiert als eine 08:00 Uhr 17-OHP-Konzentration ≤ 1200 ng/dl(36,4 nmol/l) plus eine 08:00 Uhr A4-Konzentration von ≤ 150 ng/dl (5,2 nmol/l) bei Männern bzw.

≤ 200 ng/dl (7,0 nmol/l) bei Frauen plus eine tägliche Gesamtdosis Hydrocortison nach 28 Wochenrandomisierter Behandlung von nicht mehr als 25 mg (wenn der Teilnehmer bei Studienbeginnbiochemisch kontrolliert war) oder nicht mehr als 30 mg (wenn der Teilnehmer bei Studienbeginn nichtbiochemisch kontrolliert war). Insgesamt benötigten die Teilnehmer nach der Behandlung mit Efmodyeine geringere mittlere Tagesdosis (20,2 ؘ◌ mg) als nach der Behandlung mit IRHC (26,0 mg) (p < 0,001).

Eine offene Studie (DIUR-005) mit 122 Teilnehmern mit CAH (21-Hydroxylase-Mangel), die auf

Efmody oder die Fortsetzung der Standardbehandlung mit verblindeter Titration der Dosis undregelmäßigen Nachtprofilen randomisiert wurden, konnte ihren primären Endpunkt der Überlegenheit in

Bezug auf die Veränderung des Mittelwerts des 24-Stunden-Standardabweichungs-Scores (SDS) für 17-

Hydroxyprogesteron (17-OHP) vom Ausgangswert bis zu 24 Wochen nicht erreichen. Der Prozentsatzder Patienten mit kontrolliertem 09.00 Uhr 17-OHP (<36nmol/l) lag zu Beginn der Studie bei 50 % undnach 24 Wochen bei 91 % in der Efmody-Kohorte und 71 % in der Standardtherapie-Kohorte. Efmody-

Patienten erlitten keine Nebennierenkrisen (im Vergleich zu 3 Patienten im Kontrollarm) und hattenweniger Krankheitstage, an denen eine erhöhte Dosierung aufgrund von Stress erforderlich war (26gegenüber 36 im Kontrollarm), obwohl sie von mehr Episoden von interkurrenten infektiösen odergastrointestinalen Erkrankungen berichteten.

Abbildung 1. Geometrisches mittleres 24-Stunden-Profil von 17-OHP nach intensiver Behandlung über24 Wochen entweder mit Efmody (geschlossene Kreise) oder einer Standardtherapie (offene Kreise) nach

Ende der Studie.

Standard GC 24 Wochen Efmody 24 Wochen

Eine Sicherheitsverlängerungsstudie (DIUR-006) mit 91 Patienten, die von den Prüfärzten titriert wurden,war durch Dosisreduzierungen gekennzeichnet, wobei die mediane Tagesdosis von Efmody nach18 Monaten (n=50) 20 mg betrug (von einer medianen täglichen Ausgangsdosis von 30 mg), wobei die17-OHP-Spiegel im klinisch festgelegten optimalen Bereich und Androstendion im oder unter dem

Referenzbereich für normale Personen blieben.

NNI

In einer doppelblinden Doppel-Dummy-Crossover-Studie mit 58 Teilnehmern mit primärer

Nebenniereninsuffizienz wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von zweimal täglich

Efmody und einmal täglich Plenadren über einen Behandlungszeitraum von bis zu zwei Monaten17-OHP nmol/l(bestehend aus zwei Behandlungszeiträumen von jeweils 4 Wochen) verglichen. Die Reihenfolge der

Behandlung erfolgte randomisiert. Am Ende einer 4-wöchigen Behandlung (Zeitraum 1 und 2) war dermediane Serumkortisolwert zum 07:00-Uhr-Zeitpunkt bei der Behandlung mit Efmody höher(417,0 nmol/l) als bei der Behandlung mit Plenadren (6,04 nmol/l).

Abbildung 2 zeigt ein Profildiagramm der Speichelkortisolwerte während des Tages (zwischen 7 und22 Uhr) in den verschiedenen Behandlungsgruppen.

Normative Daten

Uhrzeit (h)

Abbildung 2. Profildiagramm der Speichelkortisolwerte während des Tages bei mit IRHC,

Plenadren und Efmody (Chronocort) behandelten Teilnehmern in der Studie DIUR-016-AI, miteingeblendeten normativen Daten

Der schattierte Bereich zeigt die normativen Daten von 14 gesunden Erwachsenen

IRHC: Hydrocortison mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Baseline)

Nach einmaliger oraler Verabreichung bei nüchternen, dexamethason-supprimierten gesunden

Erwachsenen war die Resorptionsrate von Hydrocortison aus Efmody 20 mg verzögert und im Vergleichzu Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 20 mg reduziert, was sich in einerniedrigeren Cmax und einer signifikant längeren Tmax für Efmody widerspiegelte (mediane Tmax für

SerumKortisol von 4,5 Stunden bzw. 0,88 Stunden für Efmody und Hydrocortison-Tabletten). Efmodyschien im Vergleich zu Hydrocortison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung eine bessere

Bioverfügbarkeit aufzuweisen, wobei die Gesamtexposition von SerumKortisol und abgeleitetem freien

Kortisol bei Efmody um etwa 19 % bzw. 13 % höher war.

In der gleichen Population wurde festgestellt, dass Essen (eine fettreiche Mahlzeit 30 Minuten vor der

Dosis) die Absorptionsrate von Hydrocortison aus Efmody 20 mg verzögert und reduziert, was sich ineiner längeren Tmax (mediane Tmax für SerumKortisol von 6,75 Stunden bzw. 4,5 Stunden für nicht-nüchterne und nüchterne Probanden) und einer niedrigeren Cmax (reduziert um ca. 20 % bei nicht-nüchternen Probanden) widerspiegelt. Die Gesamtexposition schien bei nüchternen und nicht-nüchternen

Probanden ähnlich zu sein (90 % Konfidenzintervalle für das Verhältnis zwischen nüchternen und nicht-nüchternen Probanden für das geometrische kleinste quadratische Mittel von AUC0-t und AUC0-inf lageninnerhalb von 80-125 %). Diese Wirkung wird nicht als klinisch signifikant angesehen.

Mindestens 90 % des zirkulierenden Hydrocortisons ist reversibel an Protein gebunden.

Speichelkortisol (nmol/l[IQR median])

Die Bindung ist auf zwei Proteinfraktionen zurückzuführen. Bei dem einen Kortikosteroid-bindenden

Globulin handelt es sich um ein Glycoprotein, bei dem anderen um Albumin.

Hydrocortison wird in der Leber metabolisiert und ein Großteil des Gewebes nimmt hydrierte oderdegradierte Formen wie Tetrahydrocortison und TetrahydroKortisol an, die, zumeist konjugiert als

Glucuronide, zusammen mit einem sehr kleinen Anteil an unverändertem Hydrocortison über den Urinausgeschieden werden. Hydrocortison wird sowohl durch CYP3A4 verstoffwechselt als auch durch diesesreguliert.

In der oben beschriebenen nüchternen Dexamethason-supprimierten gesunden erwachsenen Populationwaren die Werte der terminalen Eliminationshalbwertszeit für Efmody und Hydrocortison-Tablettenähnlich (geometrisches Mittel t1/2 für SerumKortisol von 1,38 Stunden bzw. 1,40 Stunden). Der Abstandschien bei Hydrocortisontabletten höher zu sein als bei Efmody (geometrisches Mittel CL/F für

SerumKortisol von 22,24 L/h bzw. 18,48 L/h).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine Studien durchgeführt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Studien durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Efmody wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Die Anwendung von Kortikosteroiden bei trächtigen Tieren kann zu Anomalien bei der Fötusentwicklungwie Gaumenspalten, intrauterine Wachstumsverzögerungen sowie Auswirkungen auf Wachstum und

Entwicklung des Gehirns führen.

Granulat

Mikrokristalline Cellulose (E 461)

Povidon (E 1201)

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (E 1205)

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) (E 1205)

Talkum (E 553b)

Dibutyldecandioat

Kapsel

Gelatine

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung (weiß/blau)

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E 132)

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung (weiß/grün)

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E 132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Schellack

Eisen(II, III)-oxid (E 172)

Kaliumhydroxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf die Lagertemperaturerforderlich.

Die Kapseln werden in Flaschen aus hochdichtem Polyethylen mit kindergesichertem,manipulationssicherem Schraubverschluss aus Polypropylen mit integriertem Trockenmittel geliefert.

Jede Flasche enthält 50 Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Umkarton mit 1 Flasche à 50 Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung.

Umkarton mit 2 Flaschen à 50 Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung (100 Kapseln).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Immedica Netherlands B.V.

Van Heuven Goedhartlaan 935 A,1181LD Amstelveen,

Niederlande

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung EU/1/21/1549/001 (50 Kapseln)

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung EU/1/21/1549/002 (50 Kapseln)

Efmody 5 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung EU/1/21/1549/004 (100 (2x50) Kapseln)

Efmody 10 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung EU/1/21/1549/005 (100 (2x50) Kapseln)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Januar 2026

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.