EFFICIB 50mg / 850mg comprimate filmate prospect medicament

Efficib 50 mg/850 mg comprimate filmate

Efficib 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Efficib 50 mg/850 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat echivalent cu sitagliptin 50 mg şi clorhidratde metformin 850 mg.

Efficib 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine fosfat de sitagliptin monohidrat echivalent cu sitagliptin 50 mg şi clorhidratde metformin 1000 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Efficib 50 mg/850 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare roz, în formă de capsulă, marcat cu '515” pe una dintre feţe.

Efficib 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare roşie, în formă de capsulă, marcat cu '577” pe una dintre feţe.

Pentru pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2:

Efficib este indicat ca adjuvant la dietă şi exerciţiu fizic pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, lapacienţi controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care aufost deja trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin.

Efficib este indicat în asociere cu o sulfoniluree (adică, terapie triplă) ca adjuvant la dietă şi exerciţiufizic, la pacienţi controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi o sulfoniluree.

Efficib este indicat sub formă de terapie triplă, în asociere cu un agonist al receptorilor gama activaţide proliferatorul peroxizomilor (PPAR) (adică, o tiazolidindionă) ca adjuvant la dietă şi exerciţiufizic, la pacienţi controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi un agonist PPAR.

Efficib este indicat, de asemenea, sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (adică,terapie triplă), ca adjuvant la dietă şi exerciţiu fizic, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic lapacienţi la care doza stabilă de insulină şi metformin în monoterapie nu realizează un control glicemicadecvat.

Doza tratamentului antihiperglicemic cu Efficib trebuie individualizată în funcţie de regimul actual alpacientului, eficacitate şi tolerabilitate, fără a se depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mgsitagliptin.

Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut)

Pentru pacienţi controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie

Pentru pacienţi care nu sunt controlaţi adecvat cu metformin în monoterapie, doza iniţială uzualătrebuie să asigure sitagliptin administrat sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală de100 mg) la care se adaugă doza de metformin administrată deja.

Pentru pacienţi la care se înlocuieşte administrarea în asociere de sitagliptin şi metformin

Pentru pacienţi la care se înlocuieşte administrarea în asociere de sitagliptin şi metformin,administrarea Efficib trebuie iniţiată la dozele de sitagliptin şi metformin administrate deja.

Pentru pacienţi controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu doza maximă tolerată de metformin şi osulfoniluree

Doza trebuie să asigure sitagliptin administrat sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totalăde 100 mg) şi o doză de metformin similară dozei administrate deja. În cazul în care Efficib esteadministrat în asociere cu o sulfoniluree, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici desulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Pentru pacienţi controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu doza maximă tolerată de metformin şi unagonist PPAR

Doza trebuie să asigure sitagliptin administrat sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totalăde 100 mg) şi o doză de metformin similară dozei administrate deja.

Pentru pacienţi controlaţi inadecvat cu terapia dublă cu insulină şi doza maximă tolerată de metformin

Doza trebuie să asigure sitagliptin administrat sub forma a 50 mg de două ori pe zi (doză zilnică totalăde 100 mg) şi o doză de metformin similară dozei administrate deja. În cazul în care Efficib esteadministrat în asociere cu insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de insulină,pentru a diminua riscul hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Pentru diferitele doze de metformin, Efficib este disponibil în concentraţii ale sitagliptinului de 50 mgşi clorhidrat de metformin 850 mg sau clorhidrat de metformin 1000 mg.

Toţi pacienţii trebuie să-şi continue dieta recomandată cu o distribuţie adecvată a ingestiei decarbohidraţi pe parcursul zilei.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (rata de filtrare glomerulară[RFG] ≥ 60 ml/minut). RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente careconțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară ainsuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformin să fie împărțită în 2-3 prize pe zi. Înainte de alua în considerare inițierea tratamentului cu metformin la pacienții cu RFG < 60 ml/minut, trebuieevaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Efficib, în locul combinației în doză fixă trebuieutilizate monocomponentele individuale.

RFG ml/minut Metformin Sitagliptin60-89 Doza zilnică maximă este de 3000 mg. Doza zilnică maximă este de 100 mg.

Poate fi avută în vedere reducerea dozeiîn asociere cu diminuarea funcțieirenale.

45-59 Doza zilnică maximă este de 2000 mg. Doza zilnică maximă este de 100 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătatedin doza maximă.

30-44 Doza zilnică maximă este de 1000 mg. Doza zilnică maximă este de 50 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătatedin doza maximă.

< 30 Metformin este contraindicat. Doza zilnică maximă este de 25 mg.

Efficib nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Deoarece metforminul şi sitagliptinul sunt excretaţi prin rinichi, Efficib trebuie utilizat cu precauţie lavârstnici. Este necesară monitorizarea funcţiei renale pentru a ajuta la prevenirea acidozei lacticeasociate cu metformin, în special la vârstnici (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Efficib nu trebuie utilizat la copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 17 ani din cauza dovezilorinsuficiente cu privire la eficacitate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Efficib nu a fost studiat la pacienți copii cu vârsta sub 10 ani.

Efficib trebuie administrat de două ori pe zi în timpul meselor pentru a reduce reacţiile adversegastro-intestinale asociate metforminului.

Efficib este contraindicat la pacienţi cu:

- hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezipct. 4.4 şi 4.8);

- orice tip de acidoză metabolică acută (cum sunt acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);

- precomă diabetică;

- insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.4);

- condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:

- deshidratare,

- infecţie severă,

- şoc,

- administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4);

- boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum este:

- insuficienţă cardiacă sau respiratorie,

- infarct miocardic recent,

- şoc;

- insuficienţă hepatică;

- intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism;

- alăptare.

Efficib nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi nu trebuie utilizat pentru tratamentulcetoacidozei diabetice.

Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuieinformaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă.

Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fărătratament de susţinere), dar foarte rar au fost raportate cazuri de pancreatită hemoragică sau necroticăşi/sau deces. Dacă se suspectează pancreatita, Efficib şi alte medicamente potenţial suspecte trebuieîntrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Efficib nu trebuie reluat. Serecomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Acidoza lactică, o complicație metabolică rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorareacută a funcției renale sau de boală cardiorespiratorie sau de sepsis. Acumularea de metformin survinela deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (vărsături severe, diaree, febră sau aport redus de lichide), administrareametforminului trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniulsănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (cum sunt antihipertensivele,diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de riscpentru acidoză lactică sunt consumul excesiv de alcool etilic, insuficiența hepatică, diabetul zaharatinsuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precumși utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidozalactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie șihipotermie, urmate de comă. În cazul apariției simptomelor suspectate, pacientul trebuie să opreascăadministrarea metforminului și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilordiagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilorplasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea (vezi pct. 4.2). Efficibeste contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acestuia trebuie întreruptătemporar în prezența afecțiunilor cu potențialul de a altera funcția renală (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cărora li se administrează Efficib în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină pot prezentarisc de hipoglicemie. De aceea, poate fi necesară o scădere a dozei de sulfoniluree sau de insulină.

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitategrave. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul

Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului cusitagliptin, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţiede hipersensibilitate, tratamentul cu Efficib trebuie întrerupt, trebuie analizate alte cauze posibile aleevenimentului şi trebuie instituit un tratament alternativ pentru diabetul zaharat (vezi pct. 4.8).

După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DPP-4 inclusiv sitagliptin, auexistat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. În cazul în care este suspectată aparițiapemfigoidului bulos, administrarea Efficib trebuie întreruptă.

Efficib trebuie întrerupt la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sauepidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau lareluarea nutriției pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatatcă este stabilă.

Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă desubstanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidozălactică. Efficib trebuie întrerupt înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuiereluat decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și săse fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Un pacient cu diabet zaharat de tip 2 bine controlat în prealabil cu Efficib, care prezintă valorianormale ale testelor de laborator sau boală clinică (în special boală definită neclar şi puţin) trebuieevaluat imediat pentru evidenţierea cetoacidozei sau acidozei lactice. Evaluarea trebuie să includăvalorile electroliţilor serici şi cetonelor, glicemia şi, dacă este indicat, valorile pH-ului sanguin,lactatului, piruvatului şi metforminului. Dacă apare acidoza de orice formă, tratamentul trebuie opritimediat şi trebuie iniţiate alte măsuri de corecţie adecvate.

Deficit de vitamina B12

Metforminul poate reduce valorile serice de vitamina B12. Riscul de valori scăzute de vitamina B12crește odată cu creșterea dozei de metformin, a duratei tratamentului și/sau la pacienții cu factori derisc cunoscuți a cauza deficit de vitamina B12. În cazul suspiciunii de deficit de vitamina B12 (cumeste anemie sau neuropatie), valorile serice de vitamina B12 trebuie monitorizate. Monitorizareaperiodică a vitaminei B12 poate fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficit devitamina B12. Tratamentul cu metformin trebuie continuat atât timp cât este tolerat și nu estecontraindicat, iar tratamentul corectiv adecvat pentru deficitul de vitamina B12 trebuie administrat înconformitate cu ghidurile clinice actuale.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nuconține sodiu”.

Administrarea asociată a unor doze multiple de sitagliptin (50 mg de două ori pe zi) şi metformin(1000 mg de două ori pe zi) nu a modificat în mod semnificativ parametrii farmacocinetici aisitagliptinului sau metforminului, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea medicamentoasă de ordin farmacocinetic cu Efficib; cutoate acestea, astfel de studii au fost efectuate utilizând substanţele active individuale, sitagliptinul şimetforminul.

Intoxicația cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repausalimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Efficib trebuie întrerupt înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia şi nu trebuie reluatdecât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se ficonstatat că este stabilă (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul deacidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II,inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă.

La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, estenecesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Expunerea sistemică la metformin și riscul de acidoză lactică pot crește în urma utilizării concomitentede medicamente care interferează cu sistemele obișnuite de transport tubular renal implicate îneliminarea pe cale renală a metforminului (de exemplu, transportorul cationic organic detip 2 - organic cationic transporter-2 [OCT2]/inhibitori ai efluxului toxinelor și a mai multormedicamente - multidrug and toxin extrusion [MATE] cum sunt ranolazină, vandetanib, dolutegravirși cimetidină). Se recomandă evaluarea beneficiilor și a riscurilor la utilizarea concomitentă a acestormedicamente. În cazul administrării concomitente a acestor medicamente, trebuie luate în consideraremonitorizarea atentă a valorilor glicemiei, ajustarea dozei în limitele dozelor recomandate șimodificări ale tratamentului antidiabetic.

Glucocorticoizii (administraţi pe cale sistemică şi locală), beta2 agoniştii şi diureticele prezintăactivitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat în acest sens, iar glicemia trebuiemonitorizată mai frecvent, în special la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă estenecesar, doza de medicament antihiperglicemic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu celălaltmedicament şi la întreruperea acestuia.

Inhibitorii ECA pot reduce valorile glicemiei. Dacă este necesar, doza de medicamentantihiperglicemic trebuie ajustată pe parcursul tratamentului cu celălalt medicament şi la întrerupereaacestuia.

Datele in vitro şi cele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiuni semnificative dinpunct de vedere clinic, ca urmare a administrării asociate a altor medicamente, este mic.

Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată asitagliptinului este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală,metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Îninsuficienţa renală severă sau boală renală în stadiu terminal (BRST) metabolizarea poate juca un rolmai important în eliminarea sitagliptinului. Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai

CYP3A4 (adică, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să influenţeze negativfarmacocinetica sitagliptinului la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST. Efecteleinhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate în studii clinice.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptinul este un substrat al glicoproteinei p şi altransportorului 3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fostinhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor clinic semnificative este considerat a fimic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Ciclosporină: A fost efectuat un studiu clinic pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitorputernic al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptinului. Administrarea unei doze oraleunice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASCşi Cmax ale sitagliptinului cu aproximativ 29 %, respectiv cu aproximativ 68 %. Aceste modificări alefarmacocineticii sitagliptinului nu au fost considerate semnificative clinic. Clearance-ul renal alsitagliptinului nu s-a modificat în mod semnificativ. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiunisemnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei p.

Digoxină: Sitagliptinul a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. Dupăadministrarea zilnică a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg sitagliptin, timp de 10 zile, ASCplasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică a crescut în medie cu 18 %. Nuse recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinicătrebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

Datele sugerează că in vitro, sitagliptinul nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studiiclinice, sitagliptinul nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei,simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale uneicapacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportoruluicationic organic (organic cationic transporter - OCT). Sitagliptinul poate fi un inhibitor uşor alglicoproteinei p in vivo.

Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptinului la femeile gravide. Studiile la animale auevidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari de sitagliptin (vezi pct. 5.3).

Un număr limitat de date sugerează că utilizarea metforminului la femei gravide nu se asociază cu unrisc crescut de malformaţii congenitale. Studiile cu metformin efectuate la animale nu indică efectedăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezipct. 5.3).

Efficib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau în cazulapariţiei unei sarcini, tratamentul trebuie întrerupt şi pacientul trecut pe tratamentul cu insulină cât mairepede posibil.

Nu au fost efectuate studii utilizând asocierea substanţelor active din acest medicament la animale carealăptează. În studii efectuate cu substanţele active individuale, atât sitagliptinul cât şi metforminul suntexcretate în laptele şobolanilor care alăptează. Metforminul este excretat în cantităţi mici în lapteleuman. Nu se cunoaşte dacă sitagliptinul este excretat în laptele uman. Prin urmare, Efficib nu trebuieutilizat la femei care alăptează (vezi pct. 4.3).

Datele la animale nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptin asupra fertilităţii masculine şifeminine. Nu există date disponibile la om.

Efficib nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şide a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceţi vehicule sau folosiţi utilaje, trebuie avut învedere faptul că la administrarea sitagliptinului au fost raportate ameţeală şi somnolenţă.

În plus, la utilizarea Efficib în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, pacienţii trebuie atenţionaţiasupra riscului de hipoglicemie.

Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Efficib comprimate, cu toate acestea a fost demonstratăbioechivalenţa Efficib cu sitagliptinul şi metforminul administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Au fostraportate reacţii adverse grave, incluzând pancreatită şi reacţii de hipersensibilitate. Hipoglicemia afost raportată la administrarea în asociere cu sulfoniluree (13,8 %) şi insulină (10,9 %).

Sitagliptin şi metformin

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos (Tabelul 1) utilizând terminologia MedDRA pe clase deaparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foartefrecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimatădin datele disponibile).

Tabel 1: Frecvenţa reacţiilor adverse observată în cadrul studiilor clinice controlate cu placeboşi în experienţa după punerea pe piaţă pentru sitagliptin și metformin în monoterapie

Reacţie adversă Frecvenţa reacţiei adverse

Tulburări hematologice și limfaticetrombocitopenie Rare

Tulburări ale sistemului imunitarreacţii de hipersensibilitate, incluzând Frecvenţă necunoscutărăspunsuri anafilactice*,†

Tulburări metabolice şi de nutriţiehipoglicemie† Frecventereducere a valorilor serice de Frecventevitamina B12/deficit de vitamina B12†

Tulburări ale sistemului nervossomnolenţă Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şimediastinaleboală pulmonară interstiţială* Frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro-intestinalediaree Mai puţin frecventegreaţă Frecventeflatulenţă Frecventeconstipaţie Mai puţin frecventedurere la nivelul abdomenului superior Mai puţin frecventevărsături Frecventepancreatită acută*,†,‡ Frecvenţă necunoscutăpancreatită hemoragică şi necrotică letală şi Frecvenţă necunoscutănon letală*,†

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanatprurit* Mai puţin frecventeangioedem*,† Frecvenţă necunoscutăerupţie cutanată tranzitorie*,† Frecvenţă necunoscutăurticarie*,† Frecvenţă necunoscutăvasculită cutanată*,† Frecvenţă necunoscutăafecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv

*,† Frecvenţă necunoscutăsindromul Stevens-Johnsonpemfigoid bulos* Frecvenţă necunoscută

Reacţie adversă Frecvenţa reacţiei adverse

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutuluiconjunctivartralgie* Frecvenţă necunoscutămialgie* Frecvenţă necunoscutădurere la nivelul extremităţilor* Frecvenţă necunoscutădorsalgie* Frecvenţă necunoscutăartropatie* Frecvenţă necunoscută

Tulburări renale şi ale căilor urinareinsuficienţă renală* Frecvenţă necunoscutăinsuficienţă renală acută* Frecvenţă necunoscută

*Reacţiile adverse au fost observate prin supravegherea după punerea pe piaţă.†Vezi pct. 4.4.‡ Vezi mai jos studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară.

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere asitagliptin și metformin cu alte medicamente antidiabetice decât în studiile privind utilizarea desitagliptin și metformin în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecvența de apariție: foartefrecvente la asocierea cu sulfoniluree sau insulină), constipație (frecvente la asocierea cu sulfoniluree),edem periferic (frecvente la asocierea cu pioglitazonă) și cefalee și xerostomie (mai puțin frecvente laasocierea cu insulină).

În studiile de monoterapie cu sitagliptin 100 mg administrat o dată pe zi, comparativ cu placebo,reacţiile adverse raportate au fost cefalee, hipoglicemie, constipaţie şi ameţeli.

La aceşti pacienţi, evenimentele adverse raportate indiferent de relaţia de cauzalitate cu medicamentul,care au apărut în proporţie de cel puţin 5 %, au inclus infecţii ale tractului respirator superior şinazofaringite. În plus, osteoartrita şi durerea la nivelul extremităţilor au fost raportate mai puţinfrecvent (> 0,5 % mai mult printre utilizatorii de sitagliptin faţă de cei din grupul de control).

Au fost raportate foarte frecvent simptome gastro-intestinale atât în studiile clinice cât și în utilizareadupă punerea pe piață a metformin. Simptome gastro-intestinale cum sunt greața, vărsăturile, diareea,durerea la nivelul abdomenului și pierderea apetitului alimentar apar mai frecvent la începereatratamentului şi dispar spontan în cele mai multe cazuri. Reacţiile adverse suplimentare asociate cumetformin includ gust metalic (frecvente); acidoză lactică, tulburări ale funcţiei hepatice, hepatită,urticarie, eritem și prurit (foarte rare). Categoriile de frecvenţă se bazează pe informaţii din Rezumatul

Caracteristicilor Produsului disponibil în Uniunea Europeană (UE) pentru metformin.

În studiile clinice cu sitagliptin + metformin la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la17 ani cu diabet zaharat de tip 2, profilul reacțiilor adverse a fost, în general, comparabil cu celobservat la adulți. La pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat sau nu tratament de fond cuinsulină, administrarea sitagliptinului a fost asociată cu un risc crescut de hipoglicemie.

Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptin (TECOS) a inclus7332 pacienți cărora li s-a administrat sitagliptin, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea lamomentul inițial a RFCe a fost ≥30 și <50 ml/minut/1,73 m2), și 7339 pacienți tratați cu placebo dinpopulația în intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la schema terapeutică obișnuităcare urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Incidența globală aevenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin a fost similară cu cea încazul pacienților care au utilizat placebo.

În populația în intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree lamomentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții cărora li s-a administratsitagliptin și 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; printre pacienții care nu au utilizatinsulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1% lapacienții tratați cu sitagliptin și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelorconfirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și0,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mgsitagliptin. Într-unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale

QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. În studiile clinice nu există experienţă cu doze maimari de 800 mg. În studii clinice de Fază 1 cu doze multiple, la administrarea sitagliptinului în doze depână la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.

Un supradozaj mare cu metformin (sau riscurile coexistente de acidoză lactică) poate determinaacidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Metoda cea mai eficientăde eliminare a lactatului şi a metforminului este hemodializa.

În studii clinice, într-o şedinţă de 3- până la 4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ13,5 % din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacăsitagliptinul este dializabil prin dializă peritoneală.

În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exempluîndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusivefectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere afuncţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, combinaţii de medicamente antidiabetice orale,codul ATC: A10BD07.

Efficib asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare,pentru îmbunătăţirea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: fosfat de sitagliptin,un inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) şi clorhidratul de metformin, un membru al claseibiguanidelor.

Fosfat de sitagliptin este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al enzimei dipeptidil peptidază 4(DPP-4), activ pe cale orală, utilizat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Inhibitorii DPP-4reprezintă o clasă de medicamente care acţionează sub formă de hormoni incretinici. Prin inhibareaenzimei DPP-4, sitagliptinul creşte valorile a doi hormoni incretinici activi cunoscuţi, peptidul 1glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG). Aceşti hormoni facparte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Cândconcentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberareainsulinei din celulele beta pancreatice. PGL-1 reduce, de asemenea, secreţia de glucagon din celulelealfa pancreatice, determinând diminuarea producţiei hepatice de glucoză. Atunci când valorileglucozei în sânge sunt mici, nu este stimulată eliberarea de insulină şi nu este inhibată secreţia deglucagon. Sitagliptinul este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al enzimei DPP-4, iar la concentraţiiterapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9. În ceea ce priveşte structura chimică şiacţiunea farmacologică, sitagliptinul diferă de analogii de PGL-1, insulină, sulfoniluree saumeglitinide, biguanide, agonişti de receptor gamma activat de proliferare a peroxizomilor (PPAR),inhibitori ai alfa-glucozidazei şi analogi amilin.

Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat înmonoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat înmonoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare.

Administrarea asociată de sitagliptin şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formeiactive de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG.

În general, sitagliptinul a îmbunătăţit controlul glicemic când a fost utilizat sub formă de monoterapiesau sub forma unui tratament asociat la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2.

În studii clinice, sitagliptinul administrat în monoterapie a îmbunătăţit controlul glicemic, asociindu-secu reducerea semnificativă a valorilor hemoglobinei A1c (HbA1c) şi a valorilor glicemiei în condiţii derepaus alimentar şi postprandial. Reducerea valorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar(glicemie á jeun - GJ) a fost observată la 3 săptămâni, primul moment în timp la care GJ a fostmăsurată. Incidenţa hipoglicemiei observată la pacienţii trataţi cu sitagliptin a fost similară cu ceaobservată pentru placebo. În cursul tratamentului cu sitagliptin, greutatea corporală nu a crescut faţă decea iniţială. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β(Homeostasis Model Assessment-β - Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportulproinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate ai celulelor beta, din cadrul testului de toleranţă laglucoză cu determinări frecvente.

Într-un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, conceput să evalueze eficacitateaşi siguranţa administrării sitagliptinului 100 mg o dată pe zi, adăugat la tratamentul neîntrerupt cumetformin, sitagliptinul a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, încomparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară lapacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu placebo. În acest studiu clinic, incidenţa hipoglicemieiraportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin, comparativ cu placebo.

Într-un studiu clinic cu design factorial cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrareainiţială de sitagliptin 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformin (500 mg sau 1000 mg de douăori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cufiecare administrare a acestora în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrăriisitagliptinului în asociere cu metformin a fost similară cu cea observată la administrareametforminului în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administratsitagliptin în monoterapie nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţahipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evaluezeeficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la glimepiridă (înmonoterapie sau în asociere cu metformin). Adăugarea sitagliptinului la glimepiridă şi metformin adeterminat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptin auprezentat o creştere modestă a greutăţii corporale (+1,1 kg), comparativ cu cei cărora li s-a administratplacebo.

Studiu clinic cu sitagliptin în asociere cu metformin şi un agonist PPAR

Un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evaluezeeficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintrepioglitazonă şi metformin. Adăugarea sitagliptinului la pioglitazonă şi metformin a determinatîmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoareainiţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin comparativ cu cei cărora li s-a administratplacebo. Incidenţa hipoglicemiei a fost de asemenea similară la pacienţii trataţi cu sitagliptin sau cuplacebo.

Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo a fost conceput să evaluezeeficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinului (100 mg o dată pe zi) adăugat la insulină (la odoză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni) cu sau fără metformin (cel puţin 1500 mg). La pacienţiutilizând insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 U pe zi. La pacienţi utilizând insulinănon-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 U pe zi.

Datele de la 73 % dintre pacienţi cărora li s-a administrat metformin sunt prezentate în Tabelul 2.

Adăugarea sitagliptinului la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilorglicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială înniciunul dintre grupuri.

Tabel 2: Rezultatele HbA1c în studii clinice controlate cu placebo, cu administrareatratamentului asociat dintre sitagliptin şi metformin*

Valoarea Modificarea medie Modificarea medie cu corecţie

Studiu medie iniţială faţă de momentul placebo a HbA1c (%)

HbA1c (%) iniţial a HbA1c (%) (IÎ 95 %)

Sitagliptin 100 mg o datăpe zi adăugat la tratament -0,7†,‡8,0 -0,7†neîntrerupt cu metformin (-0,8; -0,5)(N=453)

Sitagliptin 100 mg o datăpe zi adăugat la tratament

- 0,9†,‡neîntrerupt cu glimepiridă 8,3 -0,6† (-1,1; -0,7)+ metformin(N=115)

Sitagliptin 100 mg o datăpe zi adăugat la terapieneîntreruptă cu

- 0,7†,‡ pioglitazonă+ metformin¶ 8,8 -1,2†(-1,0; -0,5)(N=152)

Sitagliptin 100 mg o datăpe zi adăugat la terapie

- 0,5§,‡neîntreruptă cu insulină + 8,7 -0,7§ (-0,7; -0,4)metformin(N=223)

Valoarea Modificarea medie Modificarea medie cu corecţie

Studiu medie iniţială faţă de momentul placebo a HbA1c (%)

HbA1c (%) iniţial a HbA1c (%) (IÎ 95 %)

Tratament iniţial (de douăori pe zi):

- 1,6†,‡sitagliptin 50 mg + 8,8 -1,4†(-1,8; -1,3)metformin 500 mg(N=183)

Tratament iniţial (de douăori pe zi):

- 2,1†,‡sitagliptin 50 mg + 8,8 -1,9†(-2,3; -1,8)metformin 1000 mg(N=178)

* Toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament).† Media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior tratamentului antihiperglicemic şi valorii iniţiale.‡ p<0,001 comparativ cu placebo sau cu tratamentul placebo + asociere. HbA1c (%) la săptămâna 24.¶ HbA1c (%) la săptămâna 26.§ Media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea insulinei la Vizita 1 (premixată faţă de non-premixată [cu durată deacţiune intermediară sau lungă]) şi valoarea iniţială.

Într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, care a comparat eficacitatea şi siguranţa adăugăriisitagliptinului 100 mg administrat o dată pe zi sau glipizidei (o sulfoniluree) la pacienţii cu controlglicemic inadecvat prin monoterapia cu metformin, sitagliptinul a fost similar glipizidei în ceea cepriveşte reducerea HbA1c (-0,7 % modificare medie faţă de momentul iniţial la săptămâna 52, cu

HbA1c la momentul iniţial de aproximativ 7,5 % în ambele grupuri). Doza medie de glipizidă utilizatăîn grupul comparator a fost de 10 mg pe zi cu aproximativ 40 % dintre pacienţi necesitând o doză deglipizidă  5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cusitagliptin au întrerupt tratamentul datorită lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţiicare au fost trataţi cu sitagliptin au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţăde valoarea iniţială (-1,5 kg), comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora lis-a administrat glipizidă (+1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker aleficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit cu sitagliptin şi deteriorat în tratamentul cuglipizidă. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptin (4,9 %) a fost semnificativ mai micădecât în grupul tratat cu glipizidă (32,0 %).

Un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 24 săptămâni, care a inclus 660 de pacienți, a fostconceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa economisirii insulinei în cazul administrării de sitagliptin(100 mg o dată pe zi) împreună cu insulină glargin cu sau fără metformin (cel puţin 1500 mg) întimpul intensificării tratamentului cu insulină. În rândul pacienților care luau metformin, valoareainițială a HbA1c a fost 8,70% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fostinstruiți să-și determine doza de insulină glargin pe baza valorilor glicemiei din sângele capilar încondiții de repaus alimentar. În rândul pacienților care luau metformin, la săptămâna 24, creștereadozei zilnice de insulină a fost de 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptin și de 24 UI/zi la paciențiitratați cu placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptin, metformin și insulină afost de -1,35%, comparativ cu -0,90% la pacienții tratați cu placebo, metformin și insulină, o diferențăde -0,45% [IÎ 95%: -0,62, -0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 24,9% la pacienții tratați cusitagliptin, metformin și insulină și 37,8% la pacienții tratați cu placebo, metformin și insulină.

Diferența s-a datorat în principal unui procent mai mare al pacienților din grupul placebo care auexperimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,1 comparativ cu 19,8 %). Nu a existat niciodiferență privind incidența hipoglicemiei severe.

Metforminul este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând atât valorile glucozei plasmaticebazale, cât şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu producehipoglicemie.

Metforminul poate acţiona prin trei mecanisme:

- prin diminuarea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei

- în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizareaglucozei la nivel periferic

- prin întârzierea absorbţiei glucozei la nivel intestinal.

Metforminul stimulează sinteza intracelulară de glicogen, acţionând asupra glicogen-sintetazei.

Metforminul creşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei(GLUT-1 şi GLUT-4).

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metforminul are efecte favorabile asuprametabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate, petermen mediu sau lung: metforminul scade valorile colesterolului total, LDL colesterolului şitrigliceridelor.

Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv alglucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderalitrataţi cu metformin, după eşecul utilizării exclusive a regimului alimentar, a indicat:

- o reducere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului zaharat,în grupul tratat cu metformin (29,8 evenimente/1000 pacient-ani), comparativ cu utilizareaexclusivă a regimului alimentar (43,3 evenimente/1000 pacient-ani), p=0,0023, şi comparativ cugrupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie(40,1 evenimente/1000 pacient-ani ), p=0,0034

- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului zaharat: metformin7,5 evenimente/1000 pacient-ani, utilizarea exclusivă a regimului alimentar12,7 evenimente/1000 pacient-ani , p=0,017

- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformin13,5 evenimente/1000 pacient-ani, comparativ cu utilizarea exclusivă a regimului alimentar20,6 evenimente/1000 pacient-ani, (p=0,011), şi comparativ cu grupurile combinate tratate cusulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacient-ani (p=0,021)

- o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin11 evenimente/1000 pacient-ani, utilizarea exclusivă a regimului alimentar18 evenimente/1000 pacient-ani, (p=0,01).

TECOS a fost un studiu randomizat care a inclus 14671 pacienți din populația în intenție de tratamentcu o valoare a HbA1c ≥ 6,5 până la 8% cu boală CV confirmată care au utilizat sitagliptin (7332)100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFCe a fost ≥ 30 și< 50 ml/minut/1,73 m2) sau placebo (7339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmăreștestandardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Pacienții cu o valoare a RFCe< 30 ml/minut/1,73 m2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a cuprins 2004 pacienți cuvârsta ≥ 75 ani și 3324 pacienți cu insuficiență renală (RFCe < 60 ml/minut/1,73 m2).

Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată a valorii HbA1 între grupurile care au utilizatsitagliptin și placebo a fost de 0,29% (0,01), 95% IÎ (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții de decescardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentruangină instabilă. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție dedeces cardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție acomponentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinată de toate cauzele;internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă.

După o perioadă mediană de urmărire de 3 ani, atunci când a fost adăugată la schema terapeuticăobișnuită, sitagliptinul, nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore sau riscul despitalizare pentru insuficiența cardiacă comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptin lapacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelul 3).

Tabelul 3: Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie

Sitagliptin 100 mg Placebo

Rata incidenței Rata incidenței Indice dela N la risc

N (%) 100 pacient-ani* (%) 100 pacient-ani* (95 % IÎ) valoarea-p†

Analiza în populația în intenție de tratament

Număr de pacienți 7332 7339 Criterii finale principalecompuse(deces cardiovascular, infarctmiocardic neletal, accident 0,98vascular cerebral neletal, sau 839 851 (0,89-spitalizare pentru angină (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 1,08) <0,001instabilă) Criterii finale secundarecompuse(deces cardiovascular, infarct 0,99miocardic neletal, sau accident 745 746 (0,89-vascular cerebral neletal) (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 1,10) <0,001

Efecte secundare1,03

Deces cardiovascular 380 366 (0,89-(5,2) 1,7 (5) 1,7 1,19) 0,711

Toate tipurile de infarct 0,95miocardic (letal și neletal) 300 316 (0,81-(4,1) 1,4 (4,3) 1,5 1,11) 0,487

Toate tipurile de accident 0,97vascular cerebral (letal și 178 183 (0,79-neletal) (2,4) 0,8 (2,5) 0,9 1,19) 0,7600,90

Spitalizare pentru angină116 129 (0,70-instabilă(1,6) 0,5 (1,8) 0,6 1,16) 0,4191,01

Deces din alte cauze 547 537 (0,90-(7,5) 2,5 (7,3) 2,5 1,14) 0,8751,00

Spitalizare pentru insuficienț㇠228 229cardiacă (0,83-(3,1) 1,1 (3,1) 1,,20) 0,983

* Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1 eveniment peparcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de urmărire).† Bazat pe modelul Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespundunui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelaltecriterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc.‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă lamomentul initial.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu Efficib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezipct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Siguranța și eficacitatea adăugării sitagliptinului la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la17 ani cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat prin administrarea de metformin cu saufără insulină au fost evaluate în două studii pe parcursul a 54 săptămâni. Adăugarea sitagliptinului(administrat ca sitagliptin + metformin sau sitagliptin + metformin cu eliberare prelungită (XR)) a fostcomparată cu adăugarea placebo la metformin sau metformin XR.

În timp ce superioritatea în ceea ce privește reducerea valorii HbA1c a fost demonstrată pentrusitagliptin + metformin/sitagliptin + metformin XR comparativ cu metformin, la săptămâna 20, înanaliza cumulativă a acestor două studii, rezultatele din studiile individuale au fost inconsecvente. Înplus, nu a fost observată o eficacitate mai mare pentrusitagliptin + metformin/sitagliptin + metformin XR comparativ cu metformin, la săptămâna 54. Prinurmare, Efficib nu trebuie utilizat la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 10 până la 17 ani dincauza dovezilor insuficiente cu privire la eficacitate (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizareala copii și adolescenți).

Efficib

Un studiu de bioechivalenţă efectuat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că asocierea din comprimatele

Efficib (sitagliptin/clorhidrat de metformin) este bioechivalentă cu administrarea asociată de fosfat desitagliptin şi clorhidrat de metformin sub formă de comprimate separate.

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din

Efficib.

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptinul a fost rapid absorbit,cu concentraţiile plasmatice maxime (valoarea mediană a Tmax) înregistrate la 1 până la 4 ore dupăadministrarea dozei, ASC plasmatic mediu al sitagliptinului fiind de 8,52 M*oră, iar Cmax fiind de950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptinului este de aproximativ 87 %. Deoareceadministrarea concomitentă cu sitagliptin a unei mese bogate în lipide nu a avut niciun efect asupraparametrilor farmacocinetici, sitagliptinul poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nus-a stabilit pentru Cmax şi C24ore (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24ore a crescutmai puţin decât proporţional cu doza).

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unicede 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de aproximativ 198 litri. Fracţiunea de sitagliptin care seleagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Sitagliptinul se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % dinradioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptinului. Au fost detectaţi şase metaboliţi, înconcentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimăresponsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptinului este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele in vitro au arătat că sitagliptinul nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4,2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %),în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrareaorală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptinuluidupă administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ350 ml/minut.

Eliminarea sitagliptinului se produce, în principal, prin excreţie renală şi implică mecanismul desecreţie tubulară activă. Sitagliptinul este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (humanorganic anion transporter-3 - hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptinului.

Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptinului nu a fost încă stabilită. Sitagliptinul este, deasemenea, un substrat al glicoproteinei p, care ar putea fi implicată, de asemenea, în mediereaeliminării renale a sitagliptinului. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu aredus clearance-ul renal al sitagliptinului. Sitagliptinul nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sautransportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptinul nu a inhibat OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediatde glicoproteina p (până la 250 µM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiuclinic, sitagliptinul a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul căsitagliptinul poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei p.

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptinului la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 au fost, în general,similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse desitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţinormali, sănătoşi din grupul de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală ușoară,moderată și severă, dar și pacienți cu BRST care efectuează hemodializă. Suplimentar, efecteleinsuficienței renale asupra proprietăților farmacocinetice ale sitagliptinului la pacienți cu diabetzaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (inclusiv cu BRST) au fost evaluateutilizând analize farmacocinetice populaționale.

Comparativ cu subiecții normali, sănătoși din grupul de control, la pacienții cu insuficiență renalăușoară (RFG ≥ 60 până la < 90 ml/minut), ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut de aproximativ1,2 ori și respectiv, de 1,6 ori, la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 pânăla < 60 ml/minut). Deoarece creșterile de această amploare nu sunt relevante clinic, la acești pacienținu este necesară ajustarea dozei.

ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renalămoderată (RFG ≥ 30 până la < 45 ml/minut), și de aproximativ 4 ori la pacienții cu insuficienţă renalăseveră (RFG < 30 ml/minut), inclusiv la pacienții cu BRST care efectuează hemodializă. Sitagliptinula fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5 % într-o şedinţă de 3-până la 4 ore dehemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh  9) nu este necesarăajustarea dozei de sitagliptin. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă(scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptinul se elimină, în principal, pe cale renală,nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptinului.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelorprovenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact semnificativ clinicasupra farmacocineticii sitagliptinului. Subiecţii vârstnici (cu vârsta de 65 până la 80 ani) au prezentatconcentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii maitineri.

Farmacocientica sitagliptinului (doză unică de 50 mg, 100 mg sau 200 mg) a fost investigată lapacienți copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2. La aceastăpopulație, valoarea ASC a sitagliptinului din plasmă, în funcție de doză, a fost cu aproximativ 18 %mai mică, comparativ cu cea a pacienților adulți cu diabet zaharat de tip 2, pentru o doză de 100 mg.

Nu au fost efectuate studii cu sitagliptin la pacienți copii cu vârsta < 10 ani.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Acestecaracteristici nu au avut un impact semnificativ clinic asupra farmacocineticii sitagliptinului, pe bazaunei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analizefarmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.

După administrarea orală a unei doze de metformin, Tmax este atins în 2,5 ore. Biodisponibilitateaabsolută a unui comprimat de 500 mg metformin este de aproximativ 50-60 % la subiecţii sănătoşi.

După administrarea orală a unei doze, fracţiunea neabsorbită regăsită în materiile fecale a fost de20-30 %.

După administrarea orală, absorbţia metforminului este saturabilă şi incompletă. Se presupune căfarmacocinetica absorbţiei metforminului nu este liniară. La dozele obişnuite de metformin şi laschemele obişnuite de administrare a dozelor, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru suntatinse în decurs de 24-48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 μg/ml. În studii clinice controlate,valorile plasmatice maxime ale metforminului (Cmax) nu au depăşit 5 μg/ml, chiar şi la doze maxime.

Alimentele întârzie uşor şi scad gradul absorbţiei metforminului. După administrarea unei doze de850 mg, s-a observat o reducere cu 40 % a concentraţiei plasmatice maxime, o reducere cu 25 % a

ASC şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime. Relevanţaclinică a acestei reduceri nu este cunoscută.

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metforminul se repartizează în eritrocite.

Concentraţia sanguină maximă este mai mică decât concentraţia plasmatică maximă şi apareaproximativ în acelaşi timp. Este cel mai probabil ca hematiile să reprezinte un al doilea compartimentde distribuţie. Volumul mediu de distribuţie (Vd) a variat între 63-276 l.

Metforminul este excretat sub formă nemodificată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.

Clearance-ul renal al metforminului este > 400 ml/minut, indicând faptul că metforminul se eliminăprin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea orală a unei doze, timpul aparentterminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renalăeste afectată, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţireplasmatică prin eliminare este prelungit, determinând concentraţii crescute de metformin în plasmă.

Nu au fost efectuate studii la animale utilizând Efficib.

În studii cu durata de 16 săptămâni în care câinii au fost trataţi fie cu metformin în monoterapie, fie cuo asociere dintre metformin şi sitagliptin, nu a fost observată toxicitate suplimentară la utilizareaasocierii. În aceste studii, valoarea la care nu s-a observat niciun efect (no-effect level - NOEL) a fostobservat la valori ale expunerii la sitagliptin de aproximativ 6 ori expunerea umană şi la metformin deaproximativ 2,5 ori expunerea umană.

Următoarele date reprezintă rezultate din studii efectuate individual cu sitagliptin sau metformin.

La valori ale expunerii sistemice de 58 ori mai mari decât valoarea de expunere la om au fostobservate toxicitate renală şi hepatică la rozătoare, în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decâtvaloarea de expunere la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observatela şobolani, la valori ale expunerii de 67 ori mai mari decât valoarea clinică de expunere; valoarea lacare nu s-a observat niciun efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unuistudiu la şobolani cu durata de 14 săptămâni. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru speciaumană. La valori ale expunerii de aproximativ 23 ori mai mari decât valoarea clinică de expunere aufost observate la câini semne fizice tranzitorii asociate tratamentului, dintre care unele sugerează otoxicitate neurologică, cum sunt respiraţie cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie,tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la valori ale expunerii sistemice deaproximativ 23 ori mai mari decât valoarea de expunere la om a fost observată histologic o foarteuşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Valoarea la care nu s-a observat niciun efectpentru această anomalie a fost de 6 ori valoarea clinică de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptinul nu a demonstrat efecte genotoxice. Sitagliptinul nu a fost carcinogenla șoarece. La şobolani s-a înregistrat, la valori ale expunerii sistemice de 58 ori mai mari decâtvaloarea de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice. Deoareces-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, esteprobabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţiicronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai maredecât valoarea de expunere pentru care nu s-a observat această anomalie), aceste modificări neoplazicenu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolani, la care sitagliptinul a fost administrat înainte de, şi pe durataperioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asociate tratamentului asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre-/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptinul nu a demonstrat reacţiiadverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la valori ale expunerii sistemice maimari de 29 ori faţă de valorile de expunere la om, o incidenţă uşor crescută a malformaţiilor costalefetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) asociate tratamentului, la puii de şobolani.

La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la valori mai mari de 29 ori faţă de valorile de expunerela om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevantpentru reproducerea umană. Sitagliptinul este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor deşobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

Datele preclinice referitoare la metformin nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe bazastudiilor convenţionale de evaluare a siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze repetate,genotoxicităţii, potenţialului carcinogen şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere.

Nucleul comprimatuluiceluloză microcristalină (E460)povidonă K29/32 (E1201)laurilsulfat de sodiustearilfumarat de sodiu

Filmul comprimatuluipolivinil alcoolmacrogol 3350talc (E553b)dioxid de titan (E171)oxid roşu de fer (E172)oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.

Blistere opace (PVC/PE/PVDC şi aluminiu).

Ambalaje cu 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimate filmate, ambalaje multiple conţinând 196(2 ambalaje cu 98) şi 168 (2 ambalaje cu 84) comprimate filmate. Ambalaje cu 50 x 1 comprimatefilmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

Efficib 50 mg/850 mg comprimate filmate

EU/1/08/457/001

EU/1/08/457/002

EU/1/08/457/003

EU/1/08/457/004

EU/1/08/457/005

EU/1/08/457/006

EU/1/08/457/007

EU/1/08/457/015

EU/1/08/457/017

EU/1/08/457/019

EU/1/08/457/020

Efficib 50 mg/1000 mg comprimate filmate

EU/1/08/457/008

EU/1/08/457/009

EU/1/08/457/010

EU/1/08/457/011

EU/1/08/457/012

EU/1/08/457/013

EU/1/08/457/014

EU/1/08/457/016

EU/1/08/457/018

EU/1/08/457/021

EU/1/08/457/022

Data primei autorizări: 16 iulie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 martie 2013

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.