EFFICIB 50mg / 850mg filmtabletten merkblatt medikamente

Efficib 50 mg/850 mg Filmtabletten

Efficib 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Efficib 50 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat-Monohydrat entsprechend 50 mg Sitagliptin und 850 mg

Metforminhydrochlorid.

Efficib 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat-Monohydrat entsprechend 50 mg Sitagliptin und 1.000 mg

Metforminhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Efficib 50 mg/850 mg Filmtabletten

Kapselförmige rosa Filmtablette mit der Prägung '515“ auf einer Seite.

Efficib 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Kapselförmige rote Filmtablette mit der Prägung '577“ auf einer Seite.

Für erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus:

Efficib ist zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patientenindiziert, bei denen eine Monotherapie mit Metformin in der höchsten vertragenen Dosis den

Blutzucker nicht ausreichend senkt oder die bereits mit der Kombination von Sitagliptin und

Metformin behandelt werden.

Efficib ist in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (z. B. als Dreifachtherapie) zusätzlich zu Diätund Bewegung bei Patienten indiziert, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchstenvertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, um den Blutzucker zusenken.

Efficib ist als Dreifachtherapie in Kombination mit einem Peroxisomal Proliferator-activated Receptorgamma(PPARγ)-Agonisten (d. h. einem Thiazolidindion) zusätzlich zu Diät und Bewegung bei

Patienten indiziert, bei denen die jeweils höchste vertragene Dosis von Metformin und einem PPARγ-

Agonisten nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken.

Efficib ist auch zusätzlich zu Insulin (d. h. als Dreifachtherapie) indiziert als Ergänzung zu Diät und

Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzuckernicht ausreichend senken.

Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Efficib sollte individuell auf Basis des bisherigen

Therapieregimes des Patienten, je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit festgelegt werden, ohne dieempfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Sitagliptin zu überschreiten.

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Patienten, die mit der Maximaldosis einer Metforminmonotherapie unzureichend eingestellt sind:

Die übliche Anfangsdosis sollte sich bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nichtausreichend kontrolliert ist, aus Sitagliptin in einer Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg

Gesamttagesdosis) sowie der bisherigen Metformindosierung ergeben.

Patienten, die von einer Kombination der jeweiligen Einzelwirkstoffe Sitagliptin und Metforminumgestellt werden:

Bei den Patienten, die bereits eine Kombination der jeweiligen einzelnen Wirkstoffe Sitagliptin und

Metformin erhalten haben, sollte die Umstellung auf Efficib initial mit den bisher eingenommenen

Dosierungen von Sitagliptin und Metformin erfolgen.

Patienten, die mit einer Zweifachtherapie bestehend aus der vertragenen Maximaldosis Metformin undeinem Sulfonylharnstoff unzureichend eingestellt sind:

Die Dosierung sollte Sitagliptin in einer Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg

Gesamttagesdosis) und eine Metformindosis, die etwa der bisherigen Dosis entspricht, enthalten. Falls

Efficib in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff gegeben wird, kann eine niedrigere Dosierungdes Sulfonylharnstoffs erforderlich sein, um das Risiko für Hypoglykämien zu senken (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit einer Zweifachtherapie bestehend aus der vertragenen Maximaldosis Metformin undeinem PPARγ-Agonisten unzureichend eingestellt sind:

Die Dosierung sollte Sitagliptin in einer Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg

Gesamttagesdosis) und eine Metformindosis, die etwa der bisherigen Dosis entspricht, enthalten.

Patienten, die durch eine Zweifachtherapie bestehend aus Insulin und der maximal vertragenen Dosis

Metformin unzureichend eingestellt sind:

Die Dosierung sollte Sitagliptin in einer Dosis von zweimal täglich 50 mg (100 mg Gesamttagesdosis)enthalten und eine Metformindosis, die etwa der bisherigen entspricht. Wenn Efficib in Kombinationmit Insulin angewendet wird, kann eine niedrigere Insulindosis erforderlich sein, um das Risiko für

Hypoglykämien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Um die verschiedenen Dosen von Metformin zu erreichen, ist Efficib in Stärken mit 50 mg Sitagliptinund jeweils 850 mg Metforminhydrochlorid oder 1.000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.

Alle Patienten sollten ihre empfohlene Diät mit einer angemessenen Verteilung der

Kohlenhydratzufuhr während des Tages fortführen.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 ml/min) istkeine Dosisanpassung notwendig. Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimittelnund danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem

Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die

Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.

Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte möglichst auf 2-3 Dosen pro Tag aufgeteilt werden.

Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/minerwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe

Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Efficib erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die

Einzelsubstanzen angewendet werden.

GFR ml/min Metformin Sitagliptin60-89 Die maximale Tagesdosis beträgt Die maximale Tagesdosis beträgt3.000 mg. 100 mg.

Eine Dosisreduktion kann in

Abhängigkeit von der Abnahme der

Nierenfunktion in Betracht gezogenwerden.

45-59 Die maximale Tagesdosis beträgt Die maximale Tagesdosis beträgt2.000 mg. 100 mg

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die

Hälfte der Maximaldosis.

30-44 Die maximale Tagesdosis beträgt Die maximale Tagesdosis beträgt1.000 mg. 50 mg.

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die

Hälfte der Maximaldosis.

< 30 Metformin ist kontraindiziert. Die maximale Tagesdosis beträgt25 mg.

Efficib darf nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Da Metformin und Sitagliptin renal eliminiert werden, sollte Efficib mit zunehmendem Alter der

Patienten mit vermehrter Vorsicht angewendet werden. Eine Überwachung der Nierenfunktion istangezeigt, um eine mit Metformin assoziierte Laktatazidose zu verhindern, insbesondere bei älteren

Menschen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Efficib darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren aufgrund der unzureichenden

Wirksamkeit nicht angewendet werden. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1und 5.2 beschrieben. Efficib wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht.

Efficib sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die mit Metforminassoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren.

Efficib ist kontraindiziert bei Patienten mit:

− Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8);− jeder Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose);− diabetischem Präkoma;− schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4);− akuten Erkrankungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie:

− Dehydratation,− schweren Infektionen,− Schock,− intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe Abschnitt 4.4);− akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie:− Herz- oder Lungeninsuffizienz,− kürzlich erlittener Myokardinfarkt,− Schock;− Leberfunktionsstörung;− akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus;− Stillzeit.

Efficib sollte nicht bei Typ-1-Diabetikern eingesetzt werden und darf nicht zur Behandlung derdiabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Die Anwendung von DPP-4 Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten

Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke

Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sein können. Nach

Absetzen von Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oder ohne supportive

Behandlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fälle nekrotisierender oderhämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sind

Efficib sowie andere potenziell eine Pankreatitis verursachende Arzneimittel abzusetzen; im Falle der

Bestätigung einer akuten Pankreatitis ist die Therapie mit Efficib nicht wieder aufzunehmen. Bei

Patienten mit einer Pankreatitis in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigstenbei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsisauf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, diedas Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsaufnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem

Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B.

Antihypertonika, Diuretika und NSARs) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsichteingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum,

Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxieassoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine

Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe,

Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die

Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwertesind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowieeine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Nierenfunktion

Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden(siehe Abschnitt 4.2). Metformin darf bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht angewendet undsollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Hypoglykämien

Bei Patienten, die Efficib in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin erhalten, kanndas Risiko einer Hypoglykämie bestehen. Daher kann eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder

Insulins notwendig sein.

Nach Markteinführung wurde von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit

Sitagliptin behandelt wurden, berichtet, einschließlich anaphylaktischer Schock, Angioödem undexfoliative Hauterkrankungen wie Stevens-Johnson-Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb derersten 3 Monate nach Therapiebeginn mit Sitagliptin auf; einigen Berichten zufolge bereits nach derersten Dosis. Falls eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, ist Efficib abzusetzen, anderepotentielle Ursachen für diese Reaktion sind abzuklären und eine alternative Diabetes-Behandlung isteinzuleiten (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP-4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin überdas Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses Pemphigoidbesteht, ist Efficib abzusetzen.

Efficib muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetztwerden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahmeder oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneutkontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten

Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Efficib muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Veränderung im klinischen Zustand von Patienten, deren Typ-2-Diabetes mellitus bisher unter

Kontrolle war:

Wenn ein Patient mit Typ-2-Diabetes mellitus, der unter Efficib bereits gut eingestellt war, abnorme

Laborwerte oder klinische Erkrankungen entwickelt (insbesondere unklare oder schlecht zudefinierende Krankheiten), sollte er umgehend auf eine Ketoazidose oder Laktatazidose untersuchtwerden. Dazu sind die Serum-Elektrolyte, Ketone, der Blutzucker sowie, falls angezeigt, der pH-Wertdes Bluts, der Laktat-, Pyruvat- und Metformin-Spiegel zu bestimmen. Sobald eine Azidose vorliegt,in jeglicher Form, muss die Behandlung sofort abgesetzt werden und andere entsprechende korrektive

Maßnahmen sind zu ergreifen.

Vitamin-B12-Mangel

Metformin kann den Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen Vitamin-B12-

Spiegels steigt mit zunehmender Metformindosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit

Risikofaktoren, von denen bekannt ist, dass sie einen Vitamin-B12-Mangel verursachen. Bei Verdachtauf einen Vitamin-B12-Mangel (wie z. B. bei Anämie oder Neuropathie) sollten die Vitamin-B12-

Serumspiegel überwacht werden. Eine regelmäßige Vitamin-B12-Überwachung könnte bei Patientenmit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel erforderlich sein. Die Metformin-Therapie sollte solange fortgesetzt werden, wie sie toleriert wird und nicht kontraindiziert ist. Eine geeignete

Korrekturbehandlung für Vitamin-B12-Mangel sollte im Einklang mit den aktuellen klinischen

Leitlinien erfolgen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Die gemeinsame Anwendung mehrfacher Dosen von Sitagliptin (50 mg zweimal täglich) und

Metformin (1.000 mg zweimal täglich) führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten

Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin oder Metformin.

Mit Efficib wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt; allerdings liegensolche Studien für die einzelnen Wirkstoffe, Sitagliptin und Metformin, vor.

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in

Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.

Die Behandlung mit Efficib muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrensunterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommenwerden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer,

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika.

Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit

Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln, die mit den an der Ausscheidung von Metforminbeteiligten, üblichen renalen tubulären Transportsystemen interferieren (z. B. Organischer

Kationentransporter-2 [OCT2]/'multidrug and toxin extrusion“ [MATE]-Inhibitoren wie Ranolazin,

Vandetanib, Dolutegravir sowie Cimetidin) könnten die systemische Exposition von Metformin unddamit das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen. Nutzen und Risiko einer gemeinsamen Anwendungsind abzuwägen. Daher sollten eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers, eine Dosisanpassunginnerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs und Änderungen der Diabetesbehandlung in Betrachtgezogen werden, wenn gleichzeitig solche Arzneimittel gegeben werden.

Glukokortikoide (systemisch und topisch gegeben), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eineintrinsische hyperglykämische Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert sein und sein Blutzuckersollte häufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit solchen

Arzneimitteln. Falls erforderlich, sollte die Dosis des Antidiabetikums während der Therapie mit demzusätzlichen Arzneimittel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

ACE-Hemmer können den Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, sollte die Dosis des

Antidiabetikums während der Therapie mit dem zusätzlichen Arzneimittel sowie bei dessen Absetzenangepasst werden.

Die nachstehend beschriebenen in-vitro-Daten und klinischen Daten legen nahe, dass das Risiko fürklinisch relevante Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.

In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, das für diebegrenzte Metabolisierung von Sitagliptin verantwortliche Enzym ist. Bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine geringe Rolle fürdie Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer oder terminaler

Niereninsuffizienz eine wichtigere Rolle bei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen. Daher ist esmöglich, dass potente CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir,

Clarithromycin) die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit schwerer oder terminaler

Niereninsuffizienz verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-Inhibitoren bei Niereninsuffizienzwurde noch nicht in einer klinischen Studie untersucht.

In-vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für p-Glykoprotein und denorganischen Anionentransporter-3 (OAT-3) ist. Der OAT-3-vermittelte Transport von Sitagliptinwurde in-vitro durch Probenecid gehemmt; das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen wirdjedoch als gering eingeschätzt. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT-3-Inhibitoren wurde noch nichtin-vivo untersucht.

Ciclosporin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ciclosporin, einem starkenp-Glykoprotein-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Die gemeinsame Anwendung eineroralen Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin und einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ciclosporinvergrößerte die AUC von Sitagliptin um ca. 29 % und seine Cmax um ca. 68 %. Diesen Veränderungender Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde keine klinische Relevanz beigemessen. Die renale

Clearance von Sitagliptin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflusst. Daher sollten mit anderenp-Glykoprotein-Inhibitoren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.

Wirkung von Sitagliptin auf andere Arzneimittel

Digoxin: Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin. Nach der

Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Sitagliptin pro Tag über 10 Tage vergrößerte sich die Plasma-

AUC von Digoxin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-Cmax stieg um durchschnittlich 18 %. Für

Digoxin wird keine Dosisanpassung empfohlen. Risiko-Patienten für eine Digoxin-Toxizität solltenjedoch unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und Digoxin entsprechend überwachtwerden.

In-vitro-Daten legen nahe, dass Sitagliptin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert.

Sitagliptin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva, was in-vivozeigt, dass Sitagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4,

CYP2C8, CYP2C9 und organischen Kationentransportern (organic cationic transporter, OCT) hat.

Sitagliptin könnte p-Glykoprotein in-vivo leicht hemmen.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen von Sitagliptin gezeigt(siehe Abschnitt 5.3).

Die begrenzten Daten, die vorliegen, lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin beischwangeren Frauen nicht mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen assoziiert ist.

Tierexperimentelle Studien mit Metformin zeigten keine schädlichen Effekte auf Schwangerschaft,embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Efficib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Patientin einen

Kinderwunsch hat oder schwanger wird, sollte die Behandlung unterbrochen werden und die Patientinso schnell wie möglich auf eine Therapie mit Insulin umgestellt werden.

Es wurden keine Studien zu säugenden Tieren mit der Kombination der Wirkstoffe dieses

Arzneimittels durchgeführt. In tierexperimentellen Studien, die zu den einzelnen Wirkstoffendurchgeführt wurden, wurde jedoch gezeigt, dass sowohl Sitagliptin als auch Metformin in die Milchsäugender Ratten übergehen. Metformin geht in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch über.

Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher darf Efficibwährend der Stillzeit nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen einer Behandlung mit

Sitagliptin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare Daten beim Menschenliegen nicht vor.

Efficib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von

Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit unter Sitagliptin berichtet wurde.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Einnahme von Efficib in Kombination miteinem Sulfonylharnstoff oder Insulin ein Risiko für eine Hypoglykämie besteht.

Mit Efficib Tabletten wurden keine klinischen Therapiestudien durchgeführt. Es wurde jedoch die

Bioäquivalenz von Efficib mit gleichzeitiger Anwendung von Sitagliptin und Metforminnachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich

Pankreatitis und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in der

Kombination mit Sulfonylharnstoffen (13,8 %) und Insulin (10,9 %) berichtet.

Sitagliptin und Metformin

Nebenwirkungen sind nachfolgend gemäß der MedDRA-Terminologie nach Organklassen und derabsoluten Häufigkeit (Tabelle 1) angegeben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen von Sitagliptin und Metformin allein inplazebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung

Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkung

Thrombozytopenie Selten

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Häufigkeit nicht bekanntanaphylaktischer Reaktionen*,†

Hypoglykämie† Häufig

Vitamin B12 erniedrigt/Mangel† Häufig

Somnolenz Gelegentlich

Nebenwirkung Häufigkeit der Nebenwirkung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Interstitielle Lungenkrankheit* Häufigkeit nicht bekannt

Diarrhö Gelegentlich

Übelkeit Häufig

Flatulenz Häufig

Obstipation Gelegentlich

Schmerzen im Oberbauch Gelegentlich

Erbrechen Häufig

Akute Pankreatitis*,†,‡ Häufigkeit nicht bekannt

Letale und nicht letale hämorrhagische und Häufigkeit nicht bekanntnekrotisierende Pankreatitis*,†

Pruritus* Gelegentlich

Angioödem*,† Häufigkeit nicht bekannt

Hautausschlag*,† Häufigkeit nicht bekannt

Urtikaria*,† Häufigkeit nicht bekannt

Kutane Vaskulitis*,† Häufigkeit nicht bekannt

Exfoliative Hauterkrankungen einschließlich

Häufigkeit nicht bekannt

Stevens-Johnson-Syndrom*,†

Bullöses Pemphigoid* Häufigkeit nicht bekannt

Arthralgie* Häufigkeit nicht bekannt

Myalgie* Häufigkeit nicht bekannt

Schmerzen in den Extremitäten Häufigkeit nicht bekannt

Rückenschmerzen* Häufigkeit nicht bekannt

Arthropathie* Häufigkeit nicht bekannt

Nierenfunktionsstörungen* Häufigkeit nicht bekannt

Akutes Nierenversagen* Häufigkeit nicht bekannt

* Nach Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen.† Siehe Abschnitt 4.4.‡ Siehe unten: TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie.

Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien über die Anwendung von Sitagliptin und

Metformin in Kombination mit anderen Antidiabetika als in Studien über eine Anwendung von

Sitagliptin und Metformin allein beobachtet. Dazu gehörten beispielsweise Hypoglykämien(Häufigkeit: sehr häufig zusammen mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin), Obstipation (häufig mit

Sulfonylharnstoffen), periphere Ödeme (häufig mit Pioglitazon), sowie Kopfschmerzen und

Mundtrockenheit (gelegentlich mit Insulin).

Sitagliptin

In Monotherapiestudien unter 100 mg Sitagliptin einmal täglich im Vergleich zu Plazebo wurdenfolgende Nebenwirkungen berichtet: Kopfschmerzen, Hypoglykämie, Obstipation und Schwindel.

Unter diesen Patienten traten ungeachtet eines Kausalzusammenhangs mit dem Arzneimittel beimindestens 5 % der Patienten Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis auf. Darüberhinaus wurde gelegentlich über Osteoarthrose und Schmerzen in den Extremitäten berichtet (die

Häufigkeit unter Sitagliptin lag  0,5 % über der in der Kontrollgruppe).

Gastrointestinale Symptome wurden sehr häufig in klinischen Studien und nach Markteinführung bei

Metformin berichtet. Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Schmerzen im

Oberbauch und Appetitverlust treten am häufigsten zu Behandlungsbeginn auf und bilden sich in denmeisten Fällen spontan zurück. Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Metformin umfassenmetallischen Geschmack (häufig); Laktatazidose, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Urtikaria,

Erythem und Pruritus (sehr selten). Die Häufigkeiten basieren auf den verfügbaren Informationen ausder Produktinformation von Metformin in der EU.

In klinischen Studien mit Sitagliptin + Metformin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil im Allgemeinen mit dem beierwachsenen Patienten beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar. Die Anwendung von

Sitagliptin war bei Kindern und Jugendlichen ungeachtet einer Hintergrundmedikation mit Insulin miteinem erhöhten Hypoglykämierisiko verbunden.

Die Studie zur Untersuchung kardiovaskulärer Endpunkte unter Sitagliptin (TECOS, Trial Evaluating

Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) schloss in der 'Intention-to-Treat Population“7.332 Patienten, die mit Sitagliptin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro Tag, falls diegeschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m2lag) sowie 7.339 Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden, ein. Beide Behandlungen wurdenzusätzlich zu einer Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und kardiovaskulärer

Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben. Die Gesamtinzidenzschwerwiegender Nebenwirkungen war bei den Patienten unter Sitagliptin und den Patienten unter

Plazebo ähnlich.

In der 'Intention-to-Treat Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den Patienten,die bei Studieneinschluss Insulin und/oder Sulfonylharnstoff erhielten 2,7 % unter Behandlung mit

Sitagliptin und 2,5 % unter Behandlung mit Plazebo. Bei den Patienten, die bei Studieneinschlussweder Insulin noch Sulfonylharnstoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien 1,0 %unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,7 % unter Behandlung mit Plazebo. Die Inzidenz medizinischbestätigter Ereignisse von Pankreatitis betrug 0,3 % unter Behandlung mit Sitagliptin und 0,2 % bei

Patienten unter Plazebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu800 mg Sitagliptin gegeben. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant erachtetwurden, wurden in einer Studie unter einer Dosis von 800 mg Sitagliptin beobachtet. Es gibt keine

Erfahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Dosisfindungsstudien der Phase Iwurden keine dosisabhängigen klinischen Nebenwirkungen von Sitagliptin bei Dosierungen bis zu600 mg täglich über Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich über Zeiträume bis zu 28 Tagenbeobachtet.

Bei starker Überdosierung von Metformin (oder gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren für eine

Laktatazidose) kann es zu einer Laktatazidose kommen, einem medizinischen Notfall, der stationärbehandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die

In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % einer Dosis während einer 3-4-stündigen Hämodialyseentfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist.

Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin durch Peritonealdialyse zu entfernen ist.

Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B.nicht resorbierte Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt entfernen, den Patienten klinisch überwachen(einschließlich der Erstellung eines EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende Behandlungeneinleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika

ATC-Code: A10BD07

Efficib enthält eine Kombination zweier Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen zur

Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern: Sitagliptinphosphat, ein Dipeptidyl-

Peptidase-4-(DPP-4-)Inhibitor und Metforminhydrochlorid, ein Vertreter der Substanzklasse der

Biguanide.

Sitagliptin

Sitagliptinphosphat ist ein oral wirksamer, potenter und hoch selektiver Inhibitor des Dipeptidyl-

Peptidase-4-(DPP-4)-Enzyms zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus. Die DPP-4-Inhibitorensind eine Substanzklasse, die als Inkretinverstärker wirken. Durch die Hemmung von DPP-4 erhöht

Sitagliptin die Spiegel von zwei bekannten aktiven Inkretinhormonen: Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) und Glucose-dependent insulinotropic Polypeptid (GIP). Die Inkretine sind Teil eines endogenen

Systems, das bei der physiologischen Regulation der Glukosehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die

Blutzuckerspiegel normal oder erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und

- freisetzung aus den Beta-Zellen des Pankreas. Zusätzlich senkt GLP-1 die Glucagonfreisetzung ausden Alpha-Zellen des Pankreas und führt so zu einer verminderten hepatischen Glukoseproduktion.

Wenn die Blutzuckerspiegel niedrig sind, ist die Insulinfreisetzung nicht erhöht und die

Glucagonsekretion wird nicht unterdrückt. Sitagliptin ist ein potenter und hoch selektiver Inhibitor des

DPP-4-Enzyms und hemmt in therapeutischen Konzentrationen nicht die eng verwandten Enzyme

DPP-8 oder DPP-9. Sitagliptin hat eine andere chemische Struktur und eine andere pharmakologische

Wirkung als GLP-1-Analoga, Insulin, Sulfonylharnstoffe oder Meglitinide, Biguanide, PPAR--(Peroxisomen Proliferator aktivierter Rezeptor gamma) Agonisten, Alpha-Glucosidase-Inhibitorenund Amylin-Analoga.

In einer zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die aktiven GLP-1-

Konzentrationen, während Metformin allein die aktiven und Gesamt-GLP-1-Konzentrationen inähnlichem Ausmaß erhöhte. Die Koadministration von Sitagliptin und Metformin hatte eine additive

Wirkung auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen. Sitagliptin erhöhte die aktiven GIP-

Konzentrationen, nicht aber Metformin.

Insgesamt verbesserte Sitagliptin die Blutzuckerkontrolle, wenn es als Monotherapie oder in einer

Kombinationsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendet wurde.

In klinischen Studien führte die Monotherapie mit Sitagliptin zu einer Verbesserung der

Blutzuckerkontrolle mit einer signifikanten Erniedrigung von HbA1c, Nüchternblutzuckerwerten undpostprandialen Blutzuckerwerten. Eine Reduktion der Nüchternblutzuckerwerte (fasting plasmaglucose FPG) wurde nach 3 Wochen, dem Zeitpunkt der ersten FPG-Messung, beobachtet. Bei den

Patienten unter Sitagliptin wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Plazebobeobachtet. Im Vergleich zum Ausgangswert erhöhte sich das Körpergewicht unter Sitagliptin nicht.

Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, einschließlich HOMA-β (homeostasismodel assessment-β), das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin und Messungen der Beta-Zell-

Sensibilität auf Basis des häufig, mittels standardisierter Mahlzeit erhobenen Glukose-Toleranz-Testswurden beobachtet.

Studien mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin

In einer 24-wöchigen plazebokontrollierten klinischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und

Sicherheit der zusätzlichen Gabe von 100 mg Sitagliptin einmal täglich zu einer bestehenden Therapiemit Metformin verbesserte Sitagliptin signifikant die glykämischen Parameter im Vergleich zu

Plazebo. Die Veränderungen des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bei Patienten, diemit Sitagliptin behandelt wurden, waren vergleichbar zur Plazebogruppe. In dieser Studie wurde einevergleichbare Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Sitagliptin oder Plazebo behandeltwurden, berichtet.

In einer 24-wöchigen plazebokontrollierten faktoriellen Studie zur Initialtherapie mit der Kombination50 mg Sitagliptin zweimal täglich und Metformin (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) kam es zueiner signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter im Vergleich zur Monotherapie. Die

Gewichtsabnahme unter der Kombination Sitagliptin/Metformin war ähnlich wie unter Metforminallein oder unter Plazebo; unter Sitagliptin allein veränderte sich das Gewicht nicht im Vergleich zum

Ausgangswert. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.

Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff

Das Design einer 24-wöchigen plazebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeitund Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) bei zusätzlicher Gabe zu Glimepirid (alleinoder in Kombination mit Metformin). Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metforminführte zu einer signifikanten Verbesserung der glykämischen Parameter. Bei den Patienten unter

Sitagliptin kam es zu einer leichten Gewichtszunahme (+ 1,1 kg) im Vergleich zu den Patienten unter

Plazebo.

Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem PPARγ-Agonisten

Das Design einer 26-wöchigen plazebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirksamkeitund Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit der Kombination

Pioglitazon und Metformin. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu Pioglitazon und Metformin führtezu signifikanten Verbesserungen glykämischer Parameter. Bei den Patienten unter Sitagliptin kam eszu ähnlichen Veränderungen des Ausgangsgewichts wie unter Plazebo. Die Inzidenz von

Hypoglykämien bei den Patienten unter Sitagliptin war ebenfalls der unter Plazebo ähnlich.

Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin

Eine 24-wöchige plazebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheitvon Sitagliptin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu Insulin (eine stabile Dosis über mindestens10 Wochen) mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) zu bewerten. Bei Patienten, die

Mischinsulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 70,9 I.E./Tag. Bei Patienten, die intermediäroder langwirkendes Insulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 44,3 I.E./Tag. Die Daten von73 % der Patienten, die ebenfalls Metformin einnahmen, sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Gabe von

Sitagliptin zusätzlich zu Insulin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutparameter. Es kam inkeiner der beiden Gruppen zu nennenswerten Gewichtsveränderungen im Vergleich zum

Ausgangswert.

Tabelle 2: HbA1c-Ergebnisse in plazebokontrollierten Studien mit Sitagliptin und Metformin*

Plazebo- korrigierte

Mittlerer Mittlere Veränderungmittlere Veränderung

Studie Ausgangswert des HbA1c (%) vom des HbA1c (%)(95 %

HbA1c (%) Ausgangswert

CI)

Sitagliptin 100 mgeinmal täglichzusätzlich zu einer -0,7†,‡8,0 -0,7†bestehenden (-0,8, -0,5)

Metformin-Therapie(n=453)

Sitagliptin 100 mgeinmal täglichzusätzlich zu einer

- 0,9†,‡bestehenden 8,3 -0,6†(-1,1, -0,7)

Glimepirid +

Metformin Therapie(n=115)

Sitagliptin 100 mgeinmal täglichzusätzlich zu einer -0,7†,‡8,8 -1,2†laufenden Therapie mit (-1,0, -0,5)

Pioglitazon¶ +

Metformin (n=152)

Sitagliptin 100 mgeinmal täglichzusätzlich zu einer

- 0,5§,‡laufenden Therapie mit 8,7 -0,7§(-0,7;-0,4)

Insulin und

Metformin:(n=223)

Initialtherapie(zweimal täglich) :

- 1,6†,‡

Sitagliptin 50 mg + 8,8 -1,4†(-1,8, -1,3)

Metformin 500 mg(n=183)

Initialtherapie(zweimal täglich) :

- 2,1†,‡

Sitagliptin 50 mg + 8,8 -1,9†(-2,3, -1,8)

Metformin 1.000 mg(n=178)

*Alle behandelten Patientengruppen (Intent-to-treat-Analyse)† Least square mean/adjustierte Mittelwerte: vorher angepasst an eine antihyperglykämische Therapie und den Ausgangswert‡ p < 0,001 im Vergleich zu Plazebo oder zu Plazebo in Kombinationstherapie HbA1c (%) in Woche 24.¶ HbA1c (%) in Woche 26.§ Least Square Mean = Mittelwerte, adjustiert für die Insulin-Anwendung bei Visite 1 (Mischinsulin vs. ungemischtes Insulin[intermediär oder langwirksam]) und Ausgangswerten.

In einer 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Wirksamkeit und Sicherheit einer zusätzlichen Gabevon 100 mg Sitagliptin einmal täglich oder von Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) bei Patienten mitunzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metforminmonotherapie erzielte Sitagliptin ähnliche

Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des HbA1c-Wertes (-0,7 % mittlere Veränderung des HbA1cnach 52 Wochen bei einem HbA1c-Ausgangswert von ca. 7,5 % in beiden Gruppen). Diedurchschnittliche Glipiziddosis der Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienteneine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patientenunter Sitagliptin aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab als unter Glipizid. Bei den mit Sitagliptinbehandelten Patienten kam es zu einer signifikanten Gewichtsabnahme ab Studienbeginn (-1,5 kg),während es bei den mit Glipizid behandelten Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme kam+1,1 kg). In dieser Studie verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin, einem Marker fürdie Effizienz der Insulinsynthese und -freisetzung, unter der Behandlung mit Sitagliptin,verschlechterte sich aber unter der Behandlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von Patienten mit

Hypoglykämien war in der Sitagliptin-Gruppe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Gruppe(32,0 %).

Zur Untersuchung der insulinsparenden Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin (100 mg einmaltäglich) als Zugabe zu Insulin glargin mit oder ohne Metformin (mindestens 1.500 mg) während einer

Intensivierung der Insulinbehandlung wurde eine 24-wöchige plazebokontrollierte Studie mit660 Patienten angelegt. Bei den Patienten unter Metformin lag der HbA1c-Ausgangswert bei 8,70 %und die Insulinausgangsdosis bei 37 IU/Tag. Die Patienten wurden angewiesen ihre Insulin glargin

Dosis entsprechend ihrer Nüchternblutglukosewerte (Blutglukosebestimmung nach Stich in die

Fingerbeere) zu titrieren. Bei den Patienten unter Metformin wurde in Woche 24 die tägliche

Insulindosis bei den Patienten mit Sitagliptin um 19 IU/Tag erhöht und bei den Patienten mit Plazeboum 24 IU/Tag. Die Reduktion des HbA1c bei Patienten unter Sitagliptin, Metformin und Insulin betrug

- 1,35 % im Vergleich zu -0,90 % bei Patienten unter Plazebo, Metformin und Insulin, was einer

Differenz von -0,45 % [95 % KI: -0,62; -0,29] entsprach. Die Inzidenz von Hypoglykämien betrug beiden Patienten unter Sitagliptin, Metformin und Insulin 24,9 % im Vergleich zu 37,8 % bei den

Patienten unter Plazebo, Metformin und Insulin. Der Unterschied kam hauptsächlich durch denhöheren Prozentsatz von Patienten mit drei oder mehr Hypoglykämie-Episoden (9,1 % vs. 19,8 %) inder Plazebogruppe zustande. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz schwerer Hypoglykämien.

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl desbasalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion undführt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:

- Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der

Glykogenolyse

- Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren

Glukoseaufnahme und -verwertung

- Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die

Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen

Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel einegünstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrolliertenmittel- und langfristigen klinischen Studien nachgewiesen. Metformin führt zu einer Senkung des

Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

In einer prospektiven, randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven

Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Bei der Analyse der Ergebnisse fürübergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit

Metforminhydrochlorid behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:

- signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der

Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1.000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein(43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffenund mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0034

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für jegliche diabetesbedingte Mortalität: Metformin7,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 12,7 Ereignisse/1.000 Patientenjahre,p=0,017

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für Gesamtmortalität: Metformin13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1.000 Patientenjahre(p=0,011) und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten

Gruppen 18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,021)

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,01)

Die TECOS-Studie war eine randomisierte Studie mit 14.671 Patienten in der 'Intention-to treat

Population“ mit einem HbA1c-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer Erkrankung,die zusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und kardiovaskulärer

Risikofaktoren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Sitagliptin 100 mg pro

Tag (7.332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die eGFR zu Studienbeginn bei ≥ 30 und< 50 ml/min/1,73 m2 lag) oder mit Plazebo (7.339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit einereGFR von < 30 ml/min/1,73 m2 wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studienpopulationschloss 2.004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3.324 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR< 60 ml/min/1,73 m2) ein.

Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung) der

HbA1c-Werte zwischen der Sitagliptin- und der Plazebogruppe 0,29 % (0,01), 95 % KI (-0,32; -0,27);p < 0,001.

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten vonkardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkteumfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt odernicht-tödlichem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten eines der Einzel-Komponenten des primärenkombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und Krankenhauseinweisung aufgrund von

Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die

Gabe von Sitagliptin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwererkardiovaskulärer Ereignisse oder das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von

Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Sitagliptin nichterhöhte (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlichersekundärer Endpunkte

Sitagliptin 100 mg Plazebon (%) Inzidenz- n (%) Inzidenz- Hazard p-rate rate Ratio Wert†pro 100 pro 100 (95 % KI)

Patienten- Patienten-jahre* jahre*

Analyse der Intention-to-Treat Population

Anzahl der Patienten 7.332 7.339

Primärer kombinierter Endpunkt 839 4,1 851 4,2 0,98 < 0,001(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo- (11,4) (11,6) (0,89-1,08)kardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler

Angina pectoris)

Sekundärer kombinierter Endpunkt 745 3,6 746 3,6 0,99 < 0,001(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo- (10,2) (10,2) (0,89-1,10)kardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall)

Sitagliptin 100 mg Plazebon (%) Inzidenz- n (%) Inzidenz- Hazard p-rate rate Ratio Wert†pro 100 pro 100 (95 % KI)

Patienten- Patienten-jahre* jahre*

Sekundärer Endpunkt

Kardiovaskulärer Tod 380 1,7 366 1,7 1,03 0,711(5,2) (5,0) (0,89-1,19)

Myokardinfarkt gesamt (tödlich und nicht- 300 1,4 316 1,5 0,95 0,487tödlich (4,1) (4,3) (0,81-1,11)

Schlaganfall gesamt (tödlich und nicht-tödlich) 178 0,8 183 0,9 0,97 0,760(2,4) (2,5) (0,79-1,19)

Krankenhauseinweisung aufgrund instabiler 116 0,5 129 0,6 0,90 0,419

Angina pectoris (1,6) (1,8) (0,70-1,16)

Tod jeglicher Ursache 547 2,5 537 2,5 1,01 0,875(7,5) (7,3) (0,90-1,14)

Krankenhauseinweisung aufgrund von 228 1,1 229 1,1 1,00 0,983

Herzinsuffizienz‡ (3,1) (3,1) (0,83-1,20)

* Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre wird berechnet als 100 × (Gesamtanzahl der Patienten mit ≥ 1 Ereignis innerhalbdes in Frage kommenden Expositionszeitraums pro Gesamt-Patientenjahre des Nachbeobachtungszeitraums).

† Basiert auf einem Cox-Modell mit Stratifizierung nach Region. Bei den kombinierten Endpunkten beziehen sich diep-Werte auf eine Testung auf Nicht-Unterlegenheit zum Beleg einer Hazard Ratio von weniger als 1,3. Bei allen anderen

Endpunkten beziehen sich die p-Werte auf einen Test auf Unterschiede bezüglich der Hazard Ratios.

‡ Die Analyse der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz wurde hinsichtlich Herzinsuffizienz in der

Anamnese bei Studieneinschluss adjustiert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Efficib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Typ-2-Diabetes mellitusgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Im Rahmen von zwei 54-wöchigen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen

Gabe von Sitagliptin bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ-2-Diabetesmellitus und unzureichender glykämischer Kontrolle unter Metformin, mit oder ohne Insulin,untersucht. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin (als Sitagliptin + Metformin oder Sitagliptin +retardiertes Metformin ('XR“) gegeben) wurde mit der zusätzlichen Gabe von Plazebo + Metforminbzw. Metformin XR verglichen.

Obwohl für Sitagliptin + Metformin/Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in einergepoolten Analyse dieser beiden Studien in Woche 20 eine Überlegenheit hinsichtlich der Senkungdes HbA1c-Wertes gezeigt werden konnte, waren die Ergebnisse der einzelnen Studien inkonsistent.

Darüber hinaus wurde eine erhöhte Wirksamkeit von Sitagliptin + Metformin bzw. Sitagliptin +

Metformin XR im Vergleich zu Metformin in Woche 54 nicht beobachtet. Daher darf Efficib bei

Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus aufgrund derunzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 hinsichtlich

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Efficib

Eine Bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden zeigte die Bioäquivalenz der Efficib

Kombinationstabletten (Sitagliptin/Metforminhydrochlorid) mit Sitagliptinphosphat und

Metforminhydrochlorid bei gleichzeitiger Gabe als Einzeltabletten.

Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Efficibbeschrieben.

Sitagliptin

Nach oraler Gabe einer 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell resorbiert,wobei die Spitzenplasmakonzentrationen (mediane Tmax) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme der Dosisauftraten; die mittlere Plasma-AUC von Sitagliptin betrug 8,52 µM * h, die Cmax 950 nM.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme einerfettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin hatte, kann Sitagliptinunabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Die Plasma-AUC von Sitagliptin stieg proportional mit der Dosis an. Für die Cmax und die C24 h wurdekeine Dosisproportionalität festgestellt (die Cmax stieg mehr, die C24 h weniger als dosisproportionalan).

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von100 mg Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der Anteil reversibel an

Plasmaproteine gebundenen Sitagliptins ist gering (38 %).

Sitagliptin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eineuntergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Sitagliptin werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als

Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden, die jedochnicht zu der DPP-4-inhibitorischen Aktivität von Sitagliptin im Plasma beitragen dürften. In-vitro-

Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche

Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ist.

In-vitro-Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.

Nach Gabe einer [14C]markierten oralen Sitagliptin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 %der angewendeten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb einer Wochenach Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) einer oralen 100-mg-Dosis Sitagliptinbetrug ca. 12,4 Stunden. Sitagliptin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearancebetrug ca. 350 ml/min.

Sitagliptin wird überwiegend renal mit Hilfe aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Sitagliptin istbeim Menschen ein Substrat für den organischen Anionentransporter-3 (human organic anionictransporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Sitagliptin beteiligt sein könnte. Dieklinische Bedeutung von hOAT-3 für den Sitagliptin-Transport ist noch unbekannt. Sitagliptin ist auchein Substrat des p-Glykoproteins, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von

Sitagliptin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ciclosporin, ein p-Glykoprotein-Inhibitor, dierenale Clearance von Sitagliptin nicht. Sitagliptin ist kein Substrat für den OCT-2-, OAT-1- oder

PEPT-1/2-vermittelten Transport. Sitagliptin hemmte in-vitro bei therapeutisch relevanten

Plasmakonzentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 µM), noch den p-Glykoprotein (bis zu250 µM) vermittelten Transport. In einer klinischen Studie hatte Sitagliptin eine geringe Wirkung aufdie Plasmakonzentrationen von Digoxin, was darauf hinweist, dass Sitagliptin p-Glykoprotein leichthemmen könnte.

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im

Allgemeinen ähnlich.

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer reduzierten Einzeldosisvon Sitagliptin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in verschiedenen Stadien der chronischen

Nierenfunktionsstörung mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie untersuchte

Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Nierenfunktionsstörungen, sowie dialysepflichtige

Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Darüber hinaus wurden die

Auswirkungen der Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patientenmit Typ-2-Diabetes und leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (einschließlich

ESRD) mittels populations-pharmakokinetischer Analysen untersucht.

Im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 60 bis < 90 ml/min) zu einem ca. 1,2-fachen und bei Patienten mitmäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 45 bis< 60 ml/min) zu einem ca. 1,6-fachen Anstieg der

Plasma-AUC von Sitagliptin. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist eine

Dosisanpassung bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) kam es zu einem ca. 2-fachen Anstieg, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) einschließlichdialysepflichtiger Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium zu einem ca. 4-fachen Anstiegder Plasma-AUC von Sitagliptin. Sitagliptin wurde durch Hämodialyse in geringem Umfang entfernt(13,5 % durch 3-4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahme begonnen wurde).

Für Sitagliptin ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score≤ 9) keine Dosisanpassung nötig. Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9). Da Sitagliptin jedoch überwiegend renal eliminiertwird, geht man davon aus, dass eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von

Sitagliptin nicht beeinflussen wird.

Das Alter der Patienten erfordert keine Dosisanpassung. In einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die

Plasmakonzentrationen von Sitagliptin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosen von 50 mg, 100 mg oder 200 mg) wurde bei

Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht.

Bei dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma im Vergleich zuerwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Gabe einer 100-mg-Dosis ca. 18 %niedriger. Es wurden keine Studien mit Sitagliptin bei Kindern unter 10 Jahren durchgeführt.

Weitere Patientengruppen

Eine Dosisanpassung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) istnicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in einer kombinierten Analyse der pharmakokinetischen

Phase-I-Studiendaten und einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-

Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Nach einer oralen Dosis Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute

Bioverfügbarkeit einer 500-mg-Metformintablette beträgt bei gesunden Probanden ca. 50 - 60 %.

Nach einer oralen Dosis beträgt der nicht absorbierte und über den Fäzes ausgeschiedene Anteil 20 -30 %.

Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Mannimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht linear ist. Bei der empfohlenen

Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen von Metformin werden die Steady-State-

Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 - 48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen wenigerals 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen(Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 5 µg/ml.

Durch Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer

Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkungder AUC um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentration um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in die Erythrozyten über. Diemaximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeitein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Dasmittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankte zwischen 63 - 276 l.

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisherkeine Metaboliten identifiziert.

Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durchglomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt dieterminale Eliminationshalbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinktdie renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, so dass die Eliminationshalbwertzeitverlängert wird und die Metforminkonzentration im Plasma steigt.

Mit Efficib wurden keine Tierstudien durchgeführt.

In 16-wöchigen Studien, in denen Hunde Metformin allein oder eine Kombination von Metformin mit

Sitagliptin erhielten, wurden keine weiteren schädigenden Wirkungen, die der Kombinationzuzuschreiben waren, beobachtet. Die No-Effect-Dosis (NOEL) wurde in diesen Studien bei einersystemischen Sitagliptinexposition, die ca. 6mal höher lag als beim Menschen, und einer systemischen

Metforminexposition, die ca. 2,5mal höher lag als beim Menschen, beobachtet.

Die folgenden Daten sind Ergebnisse aus Studien, die individuell mit Sitagliptin oder Metformindurchgeführt wurden.

Sitagliptin

Bei Nagern wurden Zeichen von Leber- und Nierentoxizität beobachtet bei einer systemischen

Expositionsdosis, die dem 58-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, wobei die No-

Effect-Dosis (NOEL) dem 19-Fachen der humantherapeutischen Expositionsdosis entsprach. Bei

Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67-fachen klinischen Expositionsdosisbeobachtet. Die No-Effect-Dosis (Schwellenwert) für diese in einer 14-wöchigen Rattenstudieerhobenen Befunde entsprach dem 58-Fachen der humantherapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser

Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Behandlungzurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter

Atmung mit offenem Maul, vermehrter Speichelfluss, Emesis mit weißem Schaum, Ataxie, Zittern,verminderte Aktivität und/oder gekrümmte Haltung, wurden bei Hunden bei einer Expositionbeobachtet, die der 23-fachen klinischen Expositionsdosis entsprach. Zusätzlich wurde beisystemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23-fachen humantherapeutischen klinischen

Expositionsdosis entsprach, histologisch eine minimale bis geringfügige Degeneration der

Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde lag beim 6-Fachen derhumantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.

Sitagliptin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Sitagliptin war bei

Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu einem häufigeren Auftreten von Leberadenomen und

- karzinomen bei der ca. 58-fachen humantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Rattennachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neoplasieneinhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumore bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffektder chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne(19-Faches der entsprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Veränderungen keine

Relevanz beim Menschen zugemessen.

Nach Gabe von Sitagliptin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch beiweiblichen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Sitagliptin nicht zuunerwünschten Wirkungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen derhumantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenzfetaler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den

Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Kaninchen bei Expositionsdosenüber dem 29-Fachen der humantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund der hohen

Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzungnahe. Sitagliptin tritt in erheblichen Mengen in die Muttermilch säugender Ratten über (Verhältnis

Muttermilch/Plasma: 4:1).

Nach den präklinischen Daten besteht aufgrund der konventionellen Studien hinsichtlichpharmakologischer Sicherheit, Toxizität bei wiederholten Dosen, Genotoxizität, kanzerogenem

Potenzial und Reproduktionstoxizität keine besondere Gefahr für den Menschen.

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Povidon K29/32 (E 1201)

Natriumdodecylsulfat

Natriumstearylfumarat

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

Opake Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC und Aluminium).

Packungen zu 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 Filmtabletten, Bündelpackungen mit196 (2 Packungen mit je 98) und 168 (2 Packungen mit je 84) Filmtabletten. Packung zu50 x 1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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Merck Sharp & Dohme B.V.

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Efficib 50 mg/850 mg Filmtabletten

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Efficib 50 mg/1000 mg Filmtabletten

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juli 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. März 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.