Prospect EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA K.S 600mg / 200mg / 245mg comprimate filmate

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg și tenofovir disoproxil fumarat echivalent cu tenofovir disoproxil 245 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimat filmat, în formă de capsulă, biconvex, de culoare roz cu dimensiuni de aproximativ 20 x 11 mm, gravat cu 'CL 81” pe una din feţe şi plan pe cealaltă faţă .

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. este o combinaţie cu doză fixă de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1), la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste ce prezintă supresie virologică prin tratamentul antiretroviral combinat administrat în prezent, cu valori ale ARN HIV-1 <50 copii/ml, pentru o durată mai mare de trei luni. Înainte de iniţierea primului lor regim de tratament antiretroviral, pacienţii nu trebuie să fi prezentat eşec virologic la niciun tratament antiretroviral anterior şi trebuie să fie cunoscut că nu au prezentat tulpini virale cu mutaţii ce conferă rezistenţă semnificativă la oricare dintre cele trei componente conţinute în

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Demonstrarea beneficiului tratamentului cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil se bazează în principal pe datele obţinute pe o durată de 48 săptămâni dintr-un studiu clinic în care pacienţi cu supresie virologică stabilă printr-un tratament antiretroviral combinat au schimbat acest tratament cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 5.1). În prezent nu sunt disponibile date din studii clinice efectuate cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi netrataţi anterior sau la pacienţi intens pretrataţi.

Nu sunt disponibile date care să susţină tratamentul combinat cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi alte medicamente antiretrovirale.

Tratamentul trebuie început de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Doza recomandată de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. este de un comprimat, administrat oral, o dată pe zi.

Dacă un pacient omite o doză de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. în decurs de până la 12 ore faţă de ora la care este administrată de obicei, pacientul trebuie să ia cât mai repede posibil doza de

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. şi apoi să revină la orarul normal de administrare a dozelor. Dacă un pacient omite o doză de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. în interval de peste 12 ore şi este aproape de momentul de administrare a următoarei doze, acesta trebuie să nu mai ia doza omisă şi să continue pur şi simplu cu orarul obişnuit de administrare a dozelor.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea unui comprimat

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s., trebuie luat alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături după mai mult de 1 oră de la administrarea unui comprimat

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s., nu este necesar să ia altă doză.

Se recomandă ca Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, deoarece alimentele pot creşte expunerea la efavirenz şi pot duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). În scopul îmbunătăţirii toleranţei la efavirenz în ceea ce priveşte reacţiile adverse asupra sistemului nervos, se recomandă administrarea seara la culcare (vezi pct. 4.8).

Se anticipează că expunerea la tenofovir (ASC) va fi cu aproximativ 30% mai mică ca urmare a administrării combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu administrarea împreună cu alimente a componentului individual tenofovir disoproxil (vezi pct.

5.2). Nu sunt disponibile date privind interpretarea clinică a scăderii expunerii din punct de vedere farmacocinetic. La pacienţii cu supresie virologică, este de aşteptat ca semnificaţia clinică a acestei reduceri să fie limitată (vezi pct. 5.1).

Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una dintre componentele Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sau dacă este necesară ajustarea dozei, sunt disponibile medicamente care conțin separat efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Dacă tratamentul cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. este întrerupt, trebuie luat în considerare timpul lung de înjumătăţire al efavirenzului (vezi pct. 5.2) şi timpii lungi de înjumătăţire intracelulară ai tenofovirului şi emtricitabinei. Din cauza variabilităţii între pacienţi a acestor parametri şi preocupării în ceea ce priveşte dezvoltarea rezistenţei, trebuie consultate ghidurile de tratament HIV, de asemenea luând în considerare motivul întreruperii tratamentului.

Dacă Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. este administrat în asociere cu rifampicină la pacienţii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, o doză suplimentară de efavirenz de 200 mg/zi (800 mg în total) poate fi luată în considerare (vezi pct. 4.5).

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. trebuie să fie administrat cu precauţie vârstnicilor (vezi pct. 4.4).

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei (ClCr) < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea intervalelor între dozele de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare (Clasa A Child-

Pugh-Turcotte (CPT)) pot fi trataţi cu dozele uzuale din combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse, în special cele referitoare la simptomele de la nivelul sistemului nervos determinate de efavirenz (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În cazul întreruperii tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia agravării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.2).

Comprimatele Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. trebuie înghiţite întregi cu apă, o dată pe zi.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă (CPT, Clasa C) (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină).

Competiţia acestora cu efavirenz pentru izoenzima (CYP) 3A4 a citocromului P450 ar putea duce la inhibarea metabolizării, cu potenţial de reacţii adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol (de exemplu aritmii cardiace, sedare prelungită sau deprimare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu elbasvir/grazoprevir, din cauza scăderilor semnificative preconizate ale concentrațiilor plasmatice de elbasvir și grazoprevir. Acest efect este cauzat de inducerea CYP3A4 sau gp-P de către efavirenz și poate provoca neutralizarea efectului terapeutic al elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu voriconazol. Efavirenz scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, în timp ce voriconazolul creşte de asemenea semnificativ concentraţiile plasmatice ale efavirenzului. Deoarece Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamentele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de diminuare a efectelor clinice ale efavirenzului (vezi pct. 4.5).

Administrarea la pacienți cu:

* antecedente familiale de deces subit sau de prelungire congenitală a intervalului QTc pe electrocardiograme sau orice altă afecțiune clinică despre care se știe că prelungește intervalul QTc.

* antecedente de aritmii cardiace simptomatice sau cu bradicardie relevantă clinic sau cu insuficiență cardiacă congestivă însoțită de fracție de ejecție a ventriculului stâng scăzută.

* tulburări severe ale echilibrului electrolitic, de exemplu, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Administrarea concomitentă de medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc (proaritmice).

Aceste medicamente includ:

* medicamente antiaritmice de clasa IA și III,

* medicamente neuroleptice, antidepresive,

* anumite antibiotice, inclusiv unele medicamente din următoarele clase: macrolide, fluorochinolone, medicamente antifungice cu imidazol și triazol,

* anumite antihistaminice nesedative (terfenadină, astemizol),

* cisapridă,

* flecainidă,

* anumite medicamente antimalarice,

* metadonă (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1).

Fiind o combinaţie fixă, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente conţinând aceleaşi substanţe active, emtricitabină sau tenofovir disoproxil.

Acest medicament nu trebuie administrat în asociere cu medicamente care conţin efavirenz decât în măsura în care este necesar pentru ajustarea dozei, de exemplu cu rifampicină (vezi pct. 4.2). Din cauza asemănărilor cu emtricitabina, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie administrat în asociere cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Acest medicament nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil sau cu medicamente care conţin tenofovir alafenamidă.

Nu este recomandată administrarea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu didanozină (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, deoarece se preconizează că concentraţiile plasmatice ale velpatasviruluiși voxilaprevirului vor scădea în urma administrării concomitente cu efavirenz, conducând la un efect terapeutic scăzut al sofosbuvirului/velpatasvirului sau sofosbuvirului/velpatasvirului/voxilaprevirului (vezi pct. 4.5).

Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea administrării combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la un regim antiretroviral pe bază de IP

Informaţiile disponibile în momentul de faţă indică faptul că la pacienţii trataţi cu un regim antiretroviral pe bază de IP, trecerea la tratamentul cu combinaţia în doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil poate conduce la o scădere a răspunsului la tratament (vezi pct. 5.1). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru încărcătura virală şi reacţiile adverse, deoarece profilul de siguranţă al efavirenz este diferit de cel al inhibitorilor de protează.

Pacienţii trataţi cu combinaţia în doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil sau care urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu

HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Administrarea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil concomitent cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz (vezi pct. 5.2) şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, de preferat seara la culcare.

Boală hepatică

Proprietăţile farmacocinetice, siguranţa şi eficacitatea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu au fost stabilite la pacienţii cu afecţiuni hepatice subiacente semnificative (vezi pct. 5.2). Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi nu se recomandă pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Deoarece efavirenz este metabolizat în principal prin intermediul sistemului CYP, administrarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară trebuie făcută cu precauţie. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale efavirenzului, mai ales în ceea ce priveşte simptomele la nivelul sistemului nervos.

Trebuie efectuate periodic investigaţii de laborator pentru a evalua afecţiunea hepatică (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de agravare a afecţiunii hepatice sau în cazul creşterii persistente ale valorilor crescute ale transaminazelor serice de mai mult de 5 ori limita superioară a valorilor normale, beneficiul continuării tratamentului cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie evaluat în funcţie de riscurile potenţiale de toxicitate hepatică semnificativă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

La pacienţii care sunt trataţi cu alte medicamente care pot determina toxicitate hepatică este recomandată, de asemenea, monitorizarea enzimelor hepatice.

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut de asemenea raportări de insuficienţă hepatică la pacienţi la care nu au prezentat anterior boli hepatice sau alţi factori de risc identificabili (vezi pct. 4.8). Monitorizarea enzimelor hepatice trebuie avută în vedere pentru toţi pacienţii indiferent de prezenţa în antecedente a disfuncţiilor hepatice sau a altor factori de risc.

Pacienţi cu HIV şi infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau C (VHC)

Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un TARC prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe şi potenţial letale la nivel hepatic.

Medicii trebuie să consulte recomandările curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică optimă a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHB.

În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu au fost studiate în tratamentul infecţiei cronice cu VHB. Emtricitabina şi tenofovirul administrate separat şi în asociere au demonstrat activitate împotriva VHB în studii farmacodinamice (vezi pct. 5.1). Experienţa clinică limitată sugerează că emtricitabina şi tenofovir disoproxil au activitate anti-VHB când sunt utilizate într-un regim de tratament antiretroviral combinat pentru tratarea infecţiei cu HIV. Întreruperea tratamentului cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHB care au întrerupt tratamentul cu acest medicament trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin patru luni după întreruperea tratamentului cu combinaţia în doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Dacă este cazul, reluarea tratamentului anti-hepatitic B poate fi justificat. La pacienţii cu afecţiune hepatică în stadiu avansat sau ciroză, nu este recomandată întreruperea tratamentului deoarece agravările hepatitei în perioada post-terapeutică pot duce la decompensare hepatică.

La utilizarea efavirenz s-a observat prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.5 și 5.1). Pentru pacienții expuși unui risc crescut de torsadă a vârfurilor sau cărora li se administrează medicamente cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor, luați în considerare alternative la administrarea de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s..

Simptome psihice

La pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat reacţii adverse psihice. Se pare că pacienţii cu antecedente de boli psihice prezintă risc mai mare de reacţii adverse psihice grave. În mod special, depresia severă a fost mult mai frecventă la pacienţii cu depresie în antecedente. După punerea pe piaţă a medicamentului au existat raportări de depresie severă, deces prin suicid, iluzii, comportament de tip psihotic şi catatonie.

Pacienţii trebuie atenţionaţi ca, în cazul în care prezintă simptome precum depresie severă, psihoză sau ideaţie suicidară, să contacteze imediat medicul, pentru ca acesta să evalueze dacă simptomele pot fi legate de utilizarea efavirenzului şi dacă este aşa, să stabilească dacă riscurile continuării tratamentului sunt mai mari decât beneficiile aduse de continuarea lui (vezi pct. 4.8).

Simptome la nivelul sistemului nervos

În studiile clinice, la pacienţii care primesc efavirenz 600 mg zilnic au fost raportate frecvent ca reacţii adverse simptome incluzând, dar nelimitându-se la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări ale stării de concentrare şi vise anormale. Ameţelile au fost, de asemenea, observate în studii clinice cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil. În studii clinice cu emtricitabină, a fost raportată cefaleea (vezi pct. 4.8). Simptomele la nivelul sistemului nervos asociate cu administrarea efavirenzului debutează, de obicei, în primele una sau două zile de tratament şi se remit, în general, după primele două până la patru săptămâni de tratament.

Pacienţii trebuie informaţi că dacă apar, aceste simptome frecvente se vor ameliora cel mai probabil odată cu continuarea tratamentului şi nu anunţă instalarea consecutivă a niciunuia dintre simptomele psihice, mai puţin frecvente.

S-au observat convulsii la pacienţii trataţi cu efavirenz, în general în prezenţa unor antecedente medicale cunoscute de convulsii. Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente anticonvulsivante metabolizate primar la nivelul ficatului, cum ar fi fenitoina, carbamazepina şi fenobarbitalul, pot necesita monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale acestora. Într-un studiu de interacţiune a medicamentelor, concentraţiile plasmatice de carbamazepină au scăzut atunci când carbamazepina a fost administrată în asociere cu efavirenz (vezi pct. 4.5). Orice pacient cu antecedente de convulsii trebuie tratat cu precauţie.

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea dozelor de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Utilizarea acestui medicament trebuie evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Dacă utilizarea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu agenţi nefrotoxici (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir, interleukină-2) este inevitabilă, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil, a fost raportată apariţia insuficienţei renale, disfuncţiei renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil

Zentiva k.s., se recomandă calcularea clearanceului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament şi, ulterior, la interval de trei până la şase luni, la pacienţii fără factori de risc renal. La pacienţii cu antecedente de disfuncţie renală sau care prezintă risc de disfuncţie renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.

În cazul pacienţilor cărora li se administrează Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s., dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/min, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând analiza concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). Deoarece

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. este un medicament combinat, iar intervalul dintre dozele componentelor individuale nu poate fi modificat, tratamentul cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. trebuie întrerupt la pacienţii cu un clearance al creatininei < 50 ml/min sau cu valori scăzute ale fosfatului seric de < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. în cazul declinului progresiv al funcţiei renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză. Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una dintre componentele Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sau dacă este necesară modificarea dozei, sunt disponibile medicamente separate conţinând efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil.

Efecte asupra oaselor

Anomaliile osoase, cum ar fi osteomalacia, care se pot manifesta sub formă de dureri osoase persistente sau agravante și care contribuie ocazional la apariția fracturilor, pot fi asociate cu tubulopatia renală proximală indusă de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).

S-au observat scăderi ale densității minerale osoase (DMO) cu tenofovir disoproxil în studii clinice randomizate controlate cu o durată de până la 144 săptămâni la pacienții infectați cu HIV sau VHB. Aceste scăderi ale valorilor DMO s-au îmbunătățit în general după întreruperea tratamentului.

În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor de protează potențat. În ansamblu, având în vedere anomaliile osoase asociate cu tenofovir disoproxilul și limitările datelor pe termen lung privind impactul tenofovir disoproxilului asupra sănătății osoase și a riscului de apariție a fracturilor, pentru pacienții cu osteoporoză sau cu antecedente de fracturi trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

Dacă sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, se recomandă consult medical de specialitate.

S-au raportat erupţii cutanate de intensitate uşoară până la moderată cu componentele individuale ale combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Erupţiile cutanate asociate cu administrarea componentei efavirenz au dispărut de regulă fără întreruperea tratamentului. Antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi pot îmbunătăţi tolerabilitatea şi grăbi rezoluţia erupţiei cutanate. La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate în formă gravă însoţite de vezicule, descuamare umedă sau ulceraţii (vezi pct. 4.8). Frecvenţa eritemului polimorf sau a sindromului Stevens-

Johnson a fost de aproximativ 0,1%. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă erupţii cutanate în formă gravă asociate cu vezicule, descuamare, afectarea mucoaselor sau febră. Experienţa în ceea ce priveşte administrarea de efavirenz pacienţilor care au întrerupt tratamentul cu alte medicamente antiretrovirale din clasa INNRT este limitată. Acest medicament nu este recomandat pacienţilor care au avut o reacţie cutanată ce le-a pus viaţa în pericol (de exemplu sindromul

Stevens-Johnson) în timpul administrării unui INNRT.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu

HIV.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Pacienţi cu infecţie HIV-1 cu mutaţii

Administrarea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii care prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţia K65R, M184V/I sau K103N (vezi pct. 4.1 și pct. 5.1).

Combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. În cazul pacienţilor vârstnici este mult mai posibil să apară o diminuare a funcţiei hepatice sau renale, de aceea trebuie avut grijă atunci când pacienții vârstnici sunt trataţi cu

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic 'nu conţine sodiu”.

Deoarece Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. conţine efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiuni care au fost identificate cu aceste medicamente luate individual, pot fi prezente utilizând acest medicament. Studii de interacţiune cu aceste medicamente au fost efectuate doar la adulţi.

Fiind o combinaţie fixă, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie administrată în asociere cu alte medicamente conţinând componentele emtricitabină sau tenofovir disoproxil.

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin efavirenz decât în măsura în care este necesar pentru ajustarea dozei, de exemplu cu rifampicină (vezi pct. 4.2). Din cauza asemănărilor cu emtricitabina, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie administrată în asociere cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina.

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie administrată concomitent cu adefovir dipivoxil sau cu medicamente care conţin tenofovir alafenamidă.

Efavirenz este un inductor in vivo al izoenzimelor CYP3A4, CYP2B6 şi UGT1A1. Compuşii care sunt substraturi ale acestor izoenzime pot avea concentraţii plasmatice scăzute atunci când sunt administrate în asociere cu efavirenz. Efavirenz poate fi un inductor al izoenzimelor CYP2C19 şi CYP2C9; cu toate acestea, s-a observat şi inhibiţia in vitro, iar efectul net al administrării în asociere cu substraturile acestor izoenzime nu este clar (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă de efavirenz şi metamizol, care este un inductor pentru enzimele metabolizante, inclusiv CYP2B6 şi CYP3A4, poate determina o diminuare a concentraţiilor plasmatice ale efavirenz, cu o potenţială scădere a eficacităţii clinice. Prin urmare se recomandă prudenţă atunci când metamizolul şi efavirenz sunt administrate concomitent; trebuie monitorizate raspunsul clinic şi/sau concentraţiile plasmatice ale medicamentului, după cum se consideră adecvat.

Expunerea la efavirenz poate fi sporită la administrarea împreună cu medicamente (de exemplu ritonavir) sau alimente (de exemplu, suc de grepfrut) care inhibă activitatea izoenzimelor CYP3A4 sau a CYP2B6.

Medicamentele sau preparatele din plante (de exemplu, extracte de Ginkgo biloba şi sunătoare) care induc aceste izoenzime pot duce la concentraţii plasmatice scăzute de efavirenz. Nu se recomandă utilizarea concomitentă de sunătoare (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă utilizarea concomitentă de extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.4).

In vitro şi în studiile clinice de farmacocinetică privind interacţiunile s-a arătat că potenţialul asupra interacţiunilor mediate pe calea CYP, implicând emtricitabină şi tenofovir disoproxil cu alte medicamente, este scăzut.

Interacţiunea cu testele privind canabinoizii

Efavirenz nu se leagă de receptorii pentru canabinoizi. La unele analize de detectare efectuate la subiecţii neinfectaţi şi la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a administrat efavirenz s-au obţinut rezultate fals pozitive la testul de urină pentru detectarea canabinoizilor. În astfel de cazuri sunt recomandate teste pentru confirmare efectuate printr-o metodă mai specifică, cum ar fi gaz cromatografia cuplată cu spectrometria de masă.

Contraindicaţii ale administrării concomitente

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie administrat împreună cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) deoarece inhibarea metabolismului lor poate duce la reacţii adverse grave, cu potenţial letal (vezi pct. 4.3).

Elbasvir/grazoprevir

Administrarea concomitentă de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. şi elbasvir/grazoprevir este contraindicată deoarece poate duce la neutralizarea răspunsului virusologic la elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3 şi Tabelul 1).

Voriconazol

Administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol la doze standard este contraindicată. Deoarece

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată; de aceea, voriconazol şi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie administrate în asociere (vezi pct. 4.3 şi Tabelul 1).

Sunătoare (Hypericum perforatum)

Administrarea asociată de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. şi sunătoare sau preparate care conţin sunătoare este contraindicată. Concentraţiile plasmatice de efavirenz pot fi reduse prin administrarea concomitentă de sunătoare, din cauza inducţiei enzimelor responsabile cu metabolizarea medicamentului şi/sau a proteinelor de transport de către sunătoare. Dacă pacientul ia deja sunătoare, tratamentul cu sunătoare trebuie întrerupt şi se verifică încărcătura virală şi, dacă este posibil, concentraţia de efavirenz. Concentraţiile de efavirenz pot creşte în momentul întreruperii administrării sunătoarei. Efectul de inducţie al sunătoarei poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni de la încetarea tratamentului (vezi pct.

4.3).

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. este contraindicat pentru utilizarea concomitentă cu medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și care pot duce la apariția torsadelor de vârfuri, cum sunt: medicamentele antiaritmice de clasele IA și III, medicamentele neuroleptice și antidepresive, anumite antibiotice, inclusiv unii agenți din următoarele clase: macrolide, fluorochinolone, medicamente antifungice cu imidazol și triazol, anumite antihistaminice nesedative (terfenadină, astemizol), cisapridă, flecainidă, anumite medicamente antimalarice și metadonă (vezi pct. 4.3).

Administrare concomitentă nerecomandată

Atazanavir/ritonavir

Sunt disponibile date insuficiente pentru a face recomandări privind dozajul atazanavir/ritonavir în asociere cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. De aceea, administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi acest medicament nu este recomandată (vezi Tabelul 1).

Didanozină

Administrarea asociată de didanozină şi Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu este recomandată (vezi Tabelul 1).

Sofosbuvir/velpatasvir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Administrarea asociată de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. şi sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir nu este recomandată (vezi pct. 4.4 și Tabelul 1).

Medicamente eliminate pe cale renală

Deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. şi medicamente care afectează funcţia renală sau concurează pentru secreţia tubulară activă (de exemplu cidofovir), pot creşte concentraţiile serice ale emtricitabinei, tenofovirului şi/sau medicamentelor administrate în asociere.

Utilizarea de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. trebuie evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple includ, dar nu sunt limitate la aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Praziquantel

Utilizarea concomitentă cu efavirenz nu este recomandată, din cauza scăderii semnificative a concentrațiilor plasmatice de praziquantel, cu risc de eșec al tratamentului determinat de metabolizarea crescută a efavirenz la nivel hepatic. În cazul în care utilizarea concomitentă este necesară, poate fi avută în vedere creșterea dozei de praziquantel.

Interacţiunile între Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sau componenta(ele) individuală(e) a(le) acestuia şi alte medicamente sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin '↑“, scăderea prin '↓“, nicio modificare prin '↔“, de două ori pe zi prin 'b.i.d.“, o dată pe zi prin 'q.d.“ şi o dată la interval de 8 ore prin 'q8h“). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% sunt prezentate în paranteze.

Tabelul 1: Interacţiuni între Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. sau componentele individuale ale acestuia şi alte medicamente

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

ANTI-INFECŢIOASE

Antivirale pentru HIV

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Atazanavir/ritonavir/ Atazanavir: Administrarea asociată de tenofovir disoproxil ASC: ↓ 25% (↓ 42 până la ↓ atazanavir/ritonavir şi (300 mg o dată pe zi/3) Efavirenz/Emtricitabină/ 100 mg o dată pe zi /245 mg o Cmax: ↓ 28% (↓ 50 până la ↑ Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu dată pe zi) 5) este recomandată.

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 până la ↑ 10)

Administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi tenofovir duce la creşterea expunerii la tenofovir.

Concentraţiile mai mari de tenofovir pot amplifica reacţiile adverse asociate cu tenofovir, inclusiv afecţiunile renale.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz Atazanavir (pm):

(400 mg o dată pe zi/100 mg o ASC: ↔* (↓ 9% până la ↑ dată pe zi /600 mg o dată pe zi, 10%) toate administrate împreună cu Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 până la ↑ alimente) 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 până la ↓ 51)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz Atazanavir (pm):

(400 mg o dată pe zi /200 mg o ASC: ↔*/** (↓ 10% până la dată pe zi /600 mg o dată pe zi, ↑ 26%) toate administrate împreună cu Cmax: ↔*/** (↓ 5% până la ↑ alimente) 26%)

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 până la ↑ 49) ( inducţie CYP3A4).

* Atunci când este comparat cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara fără efavirenz.

Această scădere a Cmin de atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficienţei atazanavirului.

** Pe baza comparaţiei istorice.

Administrarea concomitentă de efavirenz şi atazanavir/ritonavir nu este recomandată.

Atazanavir/ritonavir/ Interacţiunea nu a fost emtricitabină studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Darunavir/ritonavir/efavirenz Darunavir: Efavirenz/emtricitabină/tenofovir (300 mg de două ori pe zi ASC: ↓ 13% disoproxil în asociere cu

*/100 mg de două ori pe Cmin: ↓ 31% darunavir/ritonavir 800/100 mg o zi /600 mg o dată pe zi Cmax: ↓ 15% dată pe zi poate duce la o Cmin (inducţie CYP3A4) suboptimă de darunavir. Dacă

* mai redus decât dozele Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir recomandate; sunt estimate Efavirenz: disoproxil Zentiva k.s. se va utiliza în rezultate similare la dozele ASC: ↑ 21% asociere cu darunavir/ritonavir, recomandate. Cmin: ↑ 17% trebuie utilizată schema de

Cmax: ↑ 15% administrare de 600/100 mg de (inhibiţie CYP3A4) darunavir/ritonavir de două ori pe zi.

Darunavir/ritonavir/tenofovir Darunavir: Darunavir/ritonavir trebuie să fie disoproxil ASC: ↔ utilizat cu precauţie în asociere cu (300 mg de două ori pe zi Cmin: ↔ Efavirenz/Emtricitabină/

*/100 mg de două ori pe zi Tenofovir disoproxil Zentiva k.s..

/245 mg o dată pe zi ) Tenofovir: Vezi rândul de mai jos privind ASC: ↑ 22% ritonavirul. Monitorizarea funcţiei

* mai redus decât dozele Cmin: ↑ 37% renale poate fi indicată, în special în recomandate cazul pacienţilor cu afecţiuni

Darunavir/ritonavir/ Interacţiunea nu a fost subiacente sistemice sau renale, sau emtricitabină studiată. Pe al pacienţilor cărora li se baza căilor de eliminare administrează medicamente diferite, nu este aşteptată nefrotoxice.

nicio interacţiune.

Fosamprenavir/ritonavir/ Nicio interacţiune Efavirenz/Emtricitabină/ efavirenz farmacocinetică Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. şi (700 mg de două ori pe zi semnificativă din punct de fosamprenavir/ritonavir pot fi /100 mg de două ori pe zi vedere clinic. administrate concomitent fără /600 mg o dată pe zi) ajustarea dozei. Vezi rândul de mai

Fosamprenavir/ritonavir/ Interacţiunea nu a fost jos privind ritonavirul.

emtricitabină studiată.

Fosamprenavir/ritonavir/ Interacţiunea nu a fost tenofovir disoproxil studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Indinavir/efavirenz Efavirenz: Nu sunt disponibile date suficiente (800 mg la fiecare 8 ore /200 mg ASC: ↔ pentru a face recomandări privind o dată pe zi) Cmax: ↔ dozajul indinavirului în asociere cu

Cmin: ↔ efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. De vreme ce nu a fost

Indinavir: stabilită semnificaţia clinică a

ASC: ↓ 31% (↓ 8 până la ↓ scăderii concentraţiilor de indinavir, 47) la alegerea unui regim terapeutic care

Cmin: ↓ 40% conţine atât efavirenz, un component al Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

O reducere similară a disoproxil Zentiva k.s., cât şi expunerilor la indinavir a indinavir, trebuie luată în considerare fost observată atunci când magnitudinea interacţiunii indinavir 1000 mg q8h a fost farmacocinetice observate.

administrat cu efavirenz 600 mg q.d.

(inducţie CYP3A4)

Pentru administrarea asociată a efavirenzului cu o doză mică de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi punctul de mai jos despre ritonavir.

Indinavir/emtricitabină Indinavir:

(800 mg la fiecare 8 ore /200 mg ASC: ↔ o dată pe zi) Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Indinavir/tenofovir disoproxil Indinavir:

(800 mg la fiecare 8 ore ASC: ↔ //245 mg o dată pe zi) Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Lopinavir/ritonavir/tenofovir Lopinavir/ritonavir: Nu sunt disponibile date suficiente disoproxil ASC: ↔ pentru a face recomandări privind (400 mg de două ori pe Cmax: ↔ dozajul lopinavir/ritonavir în asociere zi/100 mg de două ori pe zi Cmin: ↔ cu combinaţia cu doză fixă de /245 mg o dată pe zi) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Tenofovir: disoproxil. Administrarea

ASC: ↑ 32% (↑ 25 până la ↑ concomitentă de lopinavir/ritonavir şi 38) Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

Cmax: ↔ disoproxil Zentiva k.s. nu este

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 până la ↑ recomandată.

66)

Concentraţiile mai mari de tenofovir pot amplifica reacţiile adverse asociate cu tenofovir, inclusiv afecţiunile renale.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Lopinavir/ritonavir capsule moi Scăderi substanţiale ale sau soluţie orală/efavirenz expunerii la lopinavir, necesitând ajustarea dozajului de lopinavir/ritonavir. Atunci când combinaţia lopinavir/ritonavir, 533/133 mg (capsule moi) s-a administrat de două ori pe zi în asociere cu efavirenz şi doi INRT, s-au determinat valori ale concentraţiei plasmatice ale lopinavirului similare cu cele obţinute în cazul combinaţiei lopinavir/ritonavir (capsule moi), 400/100 mg administrată de două ori pe zi fără efavirenz (date anamnestice).

Lopinavir/ritonavir Concentraţii de lopinavir: ↓ comprimate/efavirenz 30-40% (400/100 mg de două ori pe zi/ 600 mg o dată pe zi) (500/125 mg de două ori pe zi/ Concentraţiile de lopinavir:

600 mg o dată pe zi) similare celor de lopinavir/ritonavir 400/100 mg administrat de două ori pe zi fără efavirenz.

Ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir este necesară atunci când este administrat cu efavirenz.

Pentru administrarea concomitentă a efavirenzului cu o doză mică de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi punctul de mai jos despre ritonavir.

Lopinavir/ritonavir/ Interacţiunea nu a fost emtricitabină studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Ritonavir/efavirenz Ritonavir: Administrarea concomitentă de (500 mg de două ori pe ASC dimineaţa: ↑ 18% (↑ 6 ritonavir în doze de 600 mg şi zi/600 mg o dată pe zi) până la ↑ 33) Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

ASC seara: ↔ disoproxil Zentiva k.s. nu este Cmax dimineaţa: ↑ 24% (↑ 12 recomandată. La utilizarea până la ↑ 38) Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

Cmax seara: ↔ disoproxil Zentiva k.s. cu ritonavir în

Cmin dimineaţa: ↑ 42% (↑ 9 doză scăzută, trebuie luată în până la ↑ 86) considerare posibilitatea creşterii

Cmin seara: ↑ 24% (↑ 3 până incidenţei reacţiilor adverse asociate la ↑ 50) efavirenzului, din cauza unei posibile interacţiuni farmacodinamice.

ASC: ↑ 21% (↑ 10 până la ↑ 34)

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 până la ↑ 26)

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 până la ↑ 46) (inhibarea metabolismului oxidativ mediat de CYP)

Când efavirenz a fost administrat împreună cu ritonavir 500 mg sau 600 mg de două ori pe zi, asocierea nu a fost bine tolerată (au apărut de exemplu ameţeli, greaţă, parestezii şi creşteri ale enzimelor hepatice). Nu sunt disponibile date suficiente referitoare la tolerabilitatea asocierii efavirenzului cu o doză mică de ritonavir (100 mg o dată sau de două ori pe zi).

Ritonavir/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Ritonavir/tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Saquinavir/ritonavir/efavirenz Interacţiunea nu a fost Nu sunt disponibile date suficiente studiată. Pentru pentru a face recomandări privind administrarea concomitentă dozajul saquinavir/ritonavir în de efavirenz cu ritonavir în asociere cu combinaţia cu doză fixă doze reduse, în combinaţie de efavirenz/emtricitabină/tenofovir cu un inhibitor de protează, disoproxil.

vezi secţiunea de mai sus Administrarea asociată de privind ritonavirul. saquinavir/ritonavir şi

Saquinavir/ritonavir/tenofovir Nu au existat interacţiuni Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil farmacocinetice disoproxil Zentiva k.s. nu este semnificative din punct de recomandată. Utilizarea vedere clinic atunci când Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir tenofovir disoproxil a fost disoproxil Zentiva k.s. în asociere cu administrat concomitent cu saquinavir ca unic inhibitor de saquinavir potenţat de protează nu este recomandată.

ritonavir.

Saquinavir/ritonavir/ Interacţiunea nu a fost emtricitabină studiată.

Antagonist CCR5

Maraviroc/efavirenz Maraviroc: Consultaţi Rezumatul (100 mg de două ori pe ASC12h: ↓ 45% (↓ 38 până la caracteristicilor produsului pentru zi/600 mg o dată pe zi) ↓ 51) medicamentul care conţine

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 până la ↓ maraviroc.

62)

Concentraţii de efavirenz nemăsurate, nu se aşteaptă niciun efect.

Maraviroc/tenofovir disoproxil Maraviroc:

(300 mg de două ori pe zi ASC12h: ↔ /245 mg o dată pe zi) Cmax: ↔

Concentraţii de tenofovir nemăsurate, nu se aşteaptă niciun efect.

Maraviroc/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Inhibitor al transferului catenar mediat de integrază

Raltegravir/efavirenz Raltegravir: Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir (400 mg doză unică/-) ASC: ↓ 36% disoproxil Zentiva k.s. şi raltegravir

C12h: ↓ 21% pot fi administrate concomitent fără

Cmax: ↓ 36% ajustarea dozei.

(inducţie UGT1A1)

Raltegravir/tenofovir disoproxil Raltegravir:

(400 mg de două ori pe zi/-) ASC: ↑ 49%

C12h: ↑ 3%

Cmax: ↑ 64% (mecanism de interacţiune necunoscut)

ASC: ↓ 10%

C12h: ↓ 13%

Cmax: ↓ 23%

Raltegravir/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

INRT și INNRT

INRT/efavirenz Nu au fost efectuate studii cu Din cauza similarităţii dintre privire la interacţiunile lamivudină şi emtricitabină, o specifice între efavirenz şi componentă a

INRT, altele decât Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir lamivudină, zidovudină şi disoproxil Zentiva k.s., tenofovir disoproxil. Nu au Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir fost observate şi nu sunt de disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie să aşteptat interacţiuni fie administrat concomitent cu semnificative clinic deoarece lamivudina (vezi pct. 4.4).

INRT sunt metabolizaţi pe o cale diferită de efavirenz şi este puţin probabil să intre în competiţie pentru aceleaşi enzime metabolice sau căi de eliminare.

INNRT/efavirenz Interacţiunea nu a fost Deoarece utilizarea a doi INNRT nu studiată. a demonstrat beneficii privind eficacitatea şi siguranţa, administrarea concomitentă a

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. şi a unui alt

INNRT nu este recomandată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Didanozină/tenofovir disoproxil Administrarea asociată a Administrarea asociată de tenofovir Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil şi didanozină disoproxil Zentiva k.s. şi didanozină determină creşterea cu 40- nu este recomandată.

60% a expunerii sistemice la Expunerea sistemică crescută la didanozină. didanozină poate crește riscul

Didanozină/efavirenz Interacţiunea nu a fost reacțiilor adverse asociate utilizării studiată. didanozinei. Rar, au fost raportate

Didanozină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost pancreatită și acidoză lactică, uneori studiată. cu evoluție letală.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacțiuni intracelulare care crește concentrația didanozinei fosforilate (adică active).

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eșec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecției cu HIV-1.

Antivirale pentru hepatita C

Elbasvir/Grazoprevir + Elbasvir: Administrarea concomitentă de

Efavirenz ASC: ↓ 54% Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir

Cmax: ↓ 45% disoproxil Zentiva k.s. şi (inducere CYP3A sau gp-P - elbasvir/grazoprevir este efect asupra elbasvir) contraindicată deoarece poate duce la neutralizarea răspunsului virusologic

Grazoprevir: la elbasvir/grazoprevir. Această

ASC: ↓ 83% neutralizare este cauzată de scăderea

Cmax: ↓ 87% semnificativă a concentrațiilor (inducere CYP3A sau gp-P - plasmatice de elbasvir/grazoprevir, efect asupra grazoprevir) provocată de inducerea CYP3A4 sau gp-P. Citiţi Rezumatul

Efavirenz: caracteristicilor produsului al

ASC: ↔ elbasvir/gazoprevir pentru mai multe

Cmax: ↔ detalii.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavire Se preconizează: Administrarea concomitentă de nz Glecaprevir: ↓ glecaprevir/pibrentasvir și efavirenz,

Pibrentasvir: ↓ o componentă din

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s., poate reduce semnificativ concentrațiile plasmatice ale glecaprevirului și pibrentasvirului, conducând la reducerea efectului terapeutic.

Administrarea concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir și

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu este recomandată. Consultați informațiile de prescriere pentru glecaprevir/pibrentasvir pentru mai multe informații.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Ledipasvir/sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea dozei.

(90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↓ 34% (↓ 41 până la ↓ Expunerea crescută la tenofovir

Efavirenz/emtricitabină/ 25) poate potența reacțiile adverse tenofovir disoproxil Cmax: ↓ 34% (↓ 41 până la ↑ asociate cu tenofovir disoproxil, (600 mg/200 mg/245 mg o dată 25) inclusiv tulburările renale. Funcția pe zi) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 până la ↑ renală trebuie monitorizată cu atenție 24) (vezi pct. 4.4).

Sofosbuvir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310071:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 98% (↑ 77 până la ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 până la ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 până la ↑ 197)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Sofosbuvir/velpatasvir Sofosbuvir: Se preconizează că administrarea (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ asociată a combinaţiei cu doză fixă efavirenz/emtricitabină/ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 până la ↑ de efavirenz/emtricitabină/tenofovir tenofovir disoproxil 67) disoproxil şi sofosbuvir/velpatasvir (600 mg/200 mg/245 mg o dată sau sofosbuvir/velpatasvir/ pe zi) GS-3310071: voxilaprevir va scădea concentraţiile

ASC: ↔ plasmatice ale velpatasvirului sau

Cmax: ↔ voxilaprevirului. Administrarea

Cmin: ↔ Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. în asociere cu

Velpatasvir sofosbuvir/velpatasvir sau

ASC: ↓ 53% (↓ 61până la ↓ sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir 43) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 până la ↓ 36)

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 până la ↓ 48)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↑ 81% (↑ 68 până la ↑ 94)

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 până la ↑ 104)

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 până la ↑ 143)

Sofosbuvir/velpatasvir/ Interacţiunea a fost studiată voxilaprevir numai cu (400 mg/100 mg/100 mg o dată sofosbuvir/velpatasvir.

pe zi) + efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil Se aşteaptă:

(600 mg/200 mg/245 mg o dată Voxilaprevir: ↓ pe zi)

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Sofosbuvir (400 mg o dată pe Sofosbuvir: Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir zi) + Efavirenz/emtricitabină/ ASC: ↔ disoproxil Zentiva k.s. și tenofovir disoproxil Cmax: ↓ 19% (↓ 40 până la ↑ sofosbuvirul pot fi administrare (600 mg/200 mg/245 mg o dată 10) concomitent fără ajustarea dozelor.

pe zi)

GS-3310071:

ASC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 până la ↑ 16)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 până la ↑ 45)

Cmin: ↔

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Claritromicină/efavirenz Claritromicină: Semnificaţia clinică a acestor (500 mg de două ori pe ASC: ↓ 39% (↓ 30 până la ↓ modificări ale concentraţiilor zi/400 mg o dată pe zi) 46) plasmatice ale claritromicinei nu este

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 până la ↓ cunoscută. Trebuie avute în vedere 35) alternative pentru înlocuirea claritromicinei (de exemplu

Claritromicină azitromicină). Alte antibiotice 14-hydroxymetabolite: macrolide, cum este eritromicina, nu

AUC: ↑ 34% (↑ 18 până la ↑ au fost studiate în asociere cu 53) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 până la ↑ disoproxil.

69)

ASC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 până la ↑ 19) (inducţia CYP3A4)

Erupţii cutanate au fost prezente la 46% din voluntarii neinfectaţi trataţi cu efavirenz şi claritromicină.

Claritromicină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Claritromicină/tenofovir Interacţiunea nu a fost disoproxil studiată.

Antimicobacteriene

Rifabutină/efavirenz Rifabutină: Doza zilnică de rifabutină trebuie (300 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 38% (↓ 28 până la ↓ crescută cu 50% atunci când aceasta dată pe zi) 47) se administrează în asociere cu

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 până la ↓ Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir 46) disoproxil Zentiva k.s.. Doza de

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 până la ↓ rifabutină poate fi dublată în 56) regimurile în care rifabutina este administrată de 2 sau de 3 ori pe

Efavirenz: săptămână în asociere cu

ASC: ↔ Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

Cmax: ↔ disoproxil Zentiva k.s.. Efectul clinic

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 până la ↑ al acestei ajustări a dozei nu a fost 1) evaluat în mod adecvat.

(inducţia CYP3A4) Tolerabilitatea individuală şi răspunsul virologic trebuie să fie

Rifabutină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost luate în considerare atunci când se studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Rifabutin/tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost efectuează o ajustare a dozei (vezi studiată. pct. 5.2).

Rifampicină/efavirenz Efavirenz: Atunci când (600 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 26% (↓ 15 până la ↓ Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir dată pe zi) 36) disoproxil Zentiva k.s. este

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 până la ↓ administrată cu rifampicină la 28) pacienţii cu greutatea de 50 kg sau

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 până la ↓ mai mult, un supliment de 200 mg/zi 46) (800 mg în total) de efavirenz poate (inducţia CYP3A4 și asigura o expunere similară cu cea a

CYP2B6) unei doze zilnice de efavirenz de 600

Rifampicină/tenofovir Rifampicină: mg atunci când este administrată fără disoproxil ASC: ↔ rifampicină. Efectul clinic al ajustării (600 mg o dată pe zi /245 mg o Cmax: ↔ acestei doze nu a fost evaluat în mod dată pe zi) adecvat. Tolerabilitatea individuală şi

Tenofovir: răspunsul virologic trebuie luate în

ASC: ↔ considerare atunci când se efectuează

Cmax: ↔ ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). În

Rifampicină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost cazul administrării asociate cu studiată. Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s., nu se recomandă ajustarea dozei de rifampicină.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Itraconazol/efavirenz Itraconazol: Deoarece nu poate fi făcută nicio (200 mg de două ori pe ASC: ↓ 39% (↓ 21 până la ↓ recomandare de dozaj pentru zi/600 mg o dată pe zi) 53) itraconazol, atunci când este asociat

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 până la ↓ cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir 51) disoproxil Zentiva k.s., trebuie luat în

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 până la ↓ considerare un tratament antifungic 58) alternativ.

(scăderea concentraţiilor de itraconazol: inducţia

CYP3A4)

Hydroxyitraconazol:

ASC: ↓ 37% (↓ 14 până la ↓ 55)

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 până la ↓ 52)

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 până la ↓ 60)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Itraconazol/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată

Itraconazol/tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Posaconazol/efavirenz Posaconazole: Utilizarea concomitentă de (-/400 mg o dată pe zi) ASC: ↓ 50% posaconazol şi

Cmax: ↓ 45% Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir (inducţie UDP-G) disoproxil Zentiva k.s. trebuie

Posaconazol/emtricitabină Interacţiunea nu a fost evitată, cu excepţia cazului în care studiată. beneficiul pentru pacient depășește

Posaconazol/tenofovir Interacţiunea nu a fost riscul.

disoproxil studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Voriconazol/efavirenz Voriconazol: Deoarece (200 mg de două ori pe ASC: ↓ 77% Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir zi/400 mg o dată pe zi) Cmax: ↓ 61% disoproxil Zentiva k.s. este o combinaţie cu doză fixă, doza de

Efavirenz: efavirenz nu poate fi modificată; de

ASC: ↑ 44% aceea, voriconazol şi

Cmax: ↑ 38% Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir (inhibare competitivă a disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie metabolismului oxidativ) administrate concomitent.

Administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol la doze standard este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Voriconazol/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Voriconazol/tenofovir Interacţiunea nu a fost disoproxil studiată.

Antimalarice

Artemeter/lumefantrină/ Artemeter: Deoarece concentraţiile scăzute de efavirenz ASC: ↓ 51% artemeter, dihidroartemisinină sau (comprimat de 20/120 mg, Cmax: ↓ 21% lumefantrină pot duce la scăderea 6 doze de câte 4 comprimate eficacităţii antimalaricelor, se fiecare pe parcursul a 3 Dihidroartemisinină recomandă prudenţă atunci când se zile/600 mg o dată pe zi) (metabolit activ): administrează comprimate de

ASC: ↓ 46% Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

Cmax: ↓ 38% disoproxil Zentiva k.s. şi artemeter/lumefantrină în acelaşi

Lumefantrină: timp.

ASC: ↓ 21%

Cmax: ↔

ASC: ↓ 17%

Cmax: ↔ (inducţie CYP3A4)

Artemeter/lumefantrină/ Interacţiunea nu a fost emtricitabină studiată.

Artemeter/lumefantrină/ Interacţiunea nu a fost

Tenofovir disoproxi studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Atovaquonă şi clorhidrat de Atovaquonă: Administrarea concomitentă de proguanil/efavirenz ASC: ↓ 75% (↓ 62 până la ↓ atovaquonă/proguanil cu (250/100 mg doză unică/600 mg 84) Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir o dată pe zi) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 până la ↓ disoproxil Zentiva k.s. trebuie 61) evitată.

Proguanil:

ASC: ↓ 43% (↓ 7 până la ↓ 65)

Cmax: ↔

Atovaquonă şi clorhidrat de Interacţiunea nu a fost proguanil/emtricitabină studiată.

Atovaquonă şi clorhidrat de Interacţiunea nu a fost proguanil/tenofovir studiată.

disoproxil

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină/efavirenz Carbamazepină: Nu poate fi făcută nicio recomandare (400 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 27% (↓ 20 până la ↓ de dozaj privind administrarea dată pe zi) 33) Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 până la ↓ disoproxil Zentiva k.s. în asociere cu 24) carbamazepină. Trebuie luat în

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 până la ↓ considerare un tratament alternativ 44) anticonvulsivant. Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei

Efavirenz: trebuie monitorizate periodic.

ASC: ↓ 36% (↓ 32 până la ↓ 40)

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 până la ↓ 26)

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 până la ↓ 53) (scăderea concentraţiilor de carbamazepină: inducţia

CYP3A4; scăderea concentraţiilor de efavirenz:

inducţia CYP3A4 şi

CYP2B6)

Administrarea asociată a unor doze mai mari, fie de efavirenz, fie de carbamazepină nu a fost studiată.

Carbamazepină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Carbamazepină/tenofovir Interacţiunea nu a fost disoproxil studiată.

Fenitoină, fenobarbital şi alte Interacţiunea nu a fost La administrarea anticonvulsivante care sunt studiată cu efavirenz, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir substraturi ale izoenzimelor emtricitabină sau tenofovir disoproxil Zentiva k.s. concomitent

CYP disoproxil. La administrarea cu un anticonvulsivant care este efavirenzului, există un substrat al izoenzimelor CYP, potenţial pentru reducerea concentraţiile anticonvulsivantelor sau creşterea concentraţiilor trebuie controlate prin monitorizări plasmatice ale fenitoinei, periodice.

fenobarbitalului sau altor anticonvulsivante care sunt substraturi ale izoenzimelor

CYP.

Acid valproic /efavirenz Niciun efect semnificativ din Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir (250 mg de două ori pe punct de vedere clinic asupra disoproxil Zentiva k.s. şi acidul zi/600 mg o dată pe zi) farmacocineticii efavirenz. valproic pot fi administrate

Datele limitate sugerează concomitent fără ajustarea dozei.

faptul că nu există niciun Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi efect semnificativ din punct pentru controlul crizelor convulsive.

de vedere clinic asupra farmacocineticii acidului valproic.

Acid valproic/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Acid valproic/tenofovir Interacţiunea nu a fost disoproxil studiată.

Vigabatrină/efavirenz Interacţiunea nu a fost Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

Gabapentină/efavirenz studiată. Nu se aşteaptă disoproxil Zentiva k.s. şi vigabatrină interacţiuni clinic sau gabapentină pot fi administrate semnificative deoarece concomitent fără ajustarea dozelor.

vigabatrina şi gabapentina sunt eliminate nemodificate prin urină şi este puţin probabil să competiţioneze pentru aceleaşi enzime metabolice şi căi de eliminare ca efavirenz.

Vigabatrină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost

Gabapentină/emtricitabină studiată.

Vigabatrină/tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost

Gabapentină/tenofovir studiată.

disoproxil

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

ANTICOAGULANTE

Warfarină/efavirenz Interacţiunea nu a fost Ajustarea dozei de warfarină sau

Acenocoumarol/efavirenz studiată. Concentraţiile acenocumarol poate fi necesară când plasmatice şi efectele este administrată concomitent cu warfarinei sau ale Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir acenocumarolului sunt disoproxil Zentiva k.s..

potenţial diminuate sau intensificate de efavirenz.

ANTIDEPRESIVE

Inhibitori Selectivi ai Recaptării de Serotonină (ISRS)

Sertralină/efavirenz Sertralină: La administrarea concomitentă cu (50 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 39% (↓ 27 până la ↓ Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir dată pe zi) 50) disoproxil Zentiva k.s., creşterile

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 până la ↓ dozei de sertralină trebuie realizate în 40) funcţie de răspunsul clinic.

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 până la ↓ 58)

ASC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 până la ↑ 16)

Cmin: ↔ (inducţia CYP3A4)

Sertralină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Sertralină/tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Paroxetină/efavirenz Paroxetine: Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir (20 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↔ disoproxil Zentiva k.s. şi paroxetina dată pe zi) Cmax: ↔ pot fi administrate concomitent fără

Cmin: ↔ ajustarea dozelor.

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Paroxetină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Paroxetină/tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Fluoxetină/efavirenz Interacţiunea nu a fost Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir studiată. Deoarece fluoxetina disoproxil Zentiva k.s. şi fluoxetina prezintă un profil metabolic pot fi administrate concomitent fără similar cu paroxetina, adică ajustarea dozelor.

un efect inhibitor puternic asupra CYP2D6, este de aşteptat, de asemenea, o lipsă a interacţiunii în cazul fluoxetinei.

Fluoxetină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Fluoxetină/tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Inhibitor al reabsorbţiei norepinefrinei şi dopaminei

Bupropionă/efavirenz Bupropionă: Creşterea dozei de bupropionă [150 mg doză unică (eliberare ASC: ↓ 55% (↓ 48 până la ↓ trebuie efectuată în funcţie de susţinută)/600 mg o dată pe zi] 62) răspunsul clinic, dar doza maximă

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 până la ↓ recomandată de bupropionă nu 47) trebuie depăşită. Pentru efavirenz nu este necesară ajustarea dozei.

Hydroxybupropionă:

ASC: ↔

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 până la ↑ 80) (inducere CYP2B6)

Bupropionă/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Bupropionă/tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Blocante ale canalelor de calciu

Diltiazem/efavirenz Diltiazem: Ajustarea dozei de diltiazem în cazul (240 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 69% (↓ 55 până la ↓ administrării concomitente cu dată pe zi) 79) Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 până la ↓ disoproxil Zentiva k.s. trebuie 68) realizată în funcţie de răspunsul

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 până la ↓ clinic (consultaţi Rezumatul 75) caracteristicilor produsului pentru diltiazem).

Desacetil diltiazem:

ASC: ↓ 75% (↓ 59 până la ↓ 84)

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 până la ↓ 69)

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 până la ↓ 75)

N-monodesmetil diltiazem:

ASC: ↓ 37% (↓ 17 până la ↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 până la ↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 până la ↓ 52)

ASC: ↑ 11% (↑ 5 până la ↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 până la ↑ 26)

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 până la ↑ 26) (inducţia CYP3A4)

Creşterea parametrilor farmacocinetici ai efavirenzului nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.

Diltiazem/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Diltiazem/tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Verapamil, felodipină, Interacţiunea nu a fost Ajustarea dozei blocantelor canalelor nifedipină şi nicardipină studiată cu efavirenz, de calciu la administrarea emtricitabină sau tenofovir concomitentă cu disoproxil. La administrarea Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir efavirenzului concomitent cu disoproxil Zentiva k.s. trebuie un blocant al canalelor de realizată în funcţie de răspunsul calciu, care este substrat al clinic (consultaţi Rezumatele enzimei CYP3A4, există un caracteristicilor produsului pentru potenţial pentru reducerea blocantul canalelor de calciu).

concentraţiilor plasmatice ale blocantului canalelor de calciu.

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Atorvastatină/efavirenz Atorvastatină: Valorile colesterolului trebuie (10 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 43% (↓ 34 până la ↓ monitorizate periodic. Pot fi necesare dată pe zi) 50) ajustări ale dozei de atorvastină

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 până la ↓ atunci când este administrată 26) concomitent cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir 2-hydroxy atorvastatină: disoproxil Zentiva k.s. (a se vedea

ASC: ↓ 35% (↓ 13 până la ↓ Rezumatul caracteristicilor 40) produsului pentru atorvastatină).

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 până la ↓ 23) 4-hydroxy atorvastatină:

ASC: ↓ 4% (↓ 0 până la ↓ 31)

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 până la ↓ 51)

Inhibitori de HMG-CoA reductază cu activitate completă:

ASC: ↓ 34% (↓ 21 până la ↓ 41)

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 până la ↓ 26)

Atorvastatină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Atorvastatină/tenofovir Interacţiunea nu a fost disoproxil studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Pravastatină/efavirenz Pravastatină: Concentraţiile de colesterol trebuie (40 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 40% (↓ 26 până la ↓ monitorizate periodic. Este posibil să dată pe zi) 57) fie necesare ajustări ale dozei de

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 până la ↑ pravastatină atunci când este 12) administrată concomitent cu

Pravastatină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir studiată. disoproxil Zentiva k.s. (a se vedea

Pravastatină/tenofovir Interacţiunea nu a fost Rezumatul caracteristicilor disoproxil studiată. produsului pentru pravastatină).

Simvastatină/efavirenz Simvastatină: Concentraţiile de colesterol trebuie (40 mg o dată pe zi/600 mg o ASC: ↓ 69% (↓ 62 până la ↓ monitorizate periodic. Este posibil să dată pe zi) 73) fie necesare ajustări ale dozei de

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 până la ↓ simvastatină atunci când este 79) administrată concomitent cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

Simvastatină acidă: disoproxil Zentiva k.s. (a se vedea

ASC: ↓ 58% (↓ 39 până la ↓ Rezumatul caracteristicilor 68) produsului pentru simvastatină).

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 până la ↓ 58)

Inhibitori de HMG-CoA reductază activi totali:

ASC: ↓ 60% (↓ 52 până la ↓ 68)

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 până la ↓ 78) (inducţia CYP3A4)

Administrarea concomitentă de efavirenz cu atorvastatină, pravastatină, sau simvastatină nu a afectat valorile ASC sau Cmax ale efavirenzului.

Simvastatină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Simvastatină/tenofovir Interacţiunea nu a fost disoproxil studiată.

Rosuvastatină/efavirenz Interacţiunea nu a fost Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir studiată. Rosuvastatina este disoproxil Zentiva k.s. şi excretată în mare parte rosuvastatina pot fi administrate nemodificată în fecale, prin concomitent fără ajustarea dozei.

urmare, interacţiunea cu efavirenzul nu este aşteptată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Rosuvastatină/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Rosuvastatină/tenofovir Interacţiunea nu a fost disoproxil studiată.

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Orale: Etinilestradiol: Trebuie să fie folosită o metodă

Etinilestradiol+ ASC: ↔ contraceptivă de tip barieră norgestimat/efavirenz Cmax: ↔ suplimentară contracepţiei (0,035 mg+0,25 mg o dată pe Cmin: ↓ 8% (↑ 14 până la ↓ hormonale (vezi pct. 4.6).

zi)/600 mg o dată pe zi) 25)

Norelgestromin (metabolit activ):

ASC: ↓ 64% (↓ 62 până la ↓ 67)

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 până la ↓ 52)

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 până la ↓ 85)

Levonorgestrel (metabolit activ):

ASC: ↓ 83% (↓ 79 până la ↓ 87)

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 până la ↓ 83)

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 până la ↓ 90) (inducţie a metabolizării)

Efavirenz: nicio interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic.

Semnificaţia clinică a acestor efecte nu este cunoscută.

Etinilestradiol/tenofovir Etinilestradiol:

disoproxil ASC: ↔ (-/245 mg o dată pe zi) Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Norgestimat/etinilestradiol/ Interacţiunea nu a fost emtricitabină studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Injectabile: În cadrul unui studiu privind Din cauza informaţiilor limitate

Acetat de interacţiunea disponibile, trebuie utilizată o depomedroxiprogesteron medicamentului, desfăşurat metodă contraceptivă de tip barieră (DMPA)/efavirenz (150 mg i.m. pe o perioadă de trei luni, nu în plus faţă de contraceptivele doză unică DMPA) au fost observate diferenţe hormonale (vezi pct. 4.6).

semnificative la nivelul parametrilor farmacocinetici

MPA între subiecţii cărora li s-a administrat tratamentul antiretroviral conţinând efavirenz şi subiecţii cărora nu li s-a administrat niciun tratament antiretroviral.

Rezultate similare au fost descoperite de alţi investigatori, deşi concentraţiile plasmatice de

MPA au variat mai mult în al doilea studiu. În ambele studii, concentraţiile plasmatice de progesteron ale pacientelor cărora li se administrează efavirenz şi

DMPA au rămas scăzute, consecvent cu suprimarea ovulaţiei.

DMPA/tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

DMPA/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Implanturi: Poate fi aşteptată o expunere Trebuie utilizată o metodă

Etonogestrel/efavirenz scăzută la etonogestrel contraceptivă de tip barieră sigură în (inducţie CYP3A4). După plus faţă de contraceptivele punerea pe piaţă au existat hormonale (vezi pct. 4.6).

rapoarte ocazionale de eşec contraceptiv cu etonogestrel în cazul pacientelor expuse la efavirenz.

Etonogestrel/tenofovir Interacţiunea nu a fost disoproxil studiată.

Etonogestrel/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

IMUNOSUPRESOARE

Imunosupresoare metabolizate Interacţiunea nu a fost Pot fi necesare ajustări ale dozelor de de CYP3A4 (de exemplu studiată. imunosupresor. Este recomandată ciclosporină, tacrolimus, Poate fi aşteptată ↓ expunerii monitorizarea atentă a concentraţiilor sirolimus)/efavirenz la imunosupresor (inducţie de imunosupresor timp de cel puţin

CYP3A4). două săptămâni (până se ating

Nu este de anticipat ca concentraţii stabile) atunci când se imunosupresoarele să începe sau se întrerupe tratamentul afecteze expunerea la cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir efavirenz. disoproxil Zentiva k.s..

Tacrolimus/emtricitabină/tenofo Tacrolimus:

vir disoproxil ASC: ↔ (0,1 mg/kg o dată pe zi/ Cmax: ↔ 200 mg/245 mg o dată pe zi) C24h: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

OPIOIZI

Metadonă /efavirenz Metadonă: Administrarea concomitentă cu (35-100 mg o dată pe ASC: ↓ 52% (↓ 33 până la ↓ Efevirenz/Emtricitabină/Tenofovir zi)/600 mg o dată pe zi) 66) disoproxil Zentiva k.s. trebuie

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 până la ↓ evitată, din cauza riscului de 59) prelungire a intervalului QTc (vezi (inducţia CYP3A4) pct. 4.3).

Într-un studiu la utilizatori de droguri intravenoase, infectaţi cu HIV, administrarea de efavirenz concomitent cu metadonă a dus la concentraţii plasmatice scăzute ale metadonei şi semne de abstinenţă la opiaceu. Doza de metadonă a fost crescută în medie cu 22% pentru a atenua simptomele sevrajului.

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra Recomandări privind clasa terapeutică concentraţiilor de administrarea asociată cu medicament Efavirenz/Emtricitabină/

Modificarea procentuală Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

medie a ASC, Cmax, Cmin cu (efavirenz 600 mg, intervale de încredere emtricitabină 200 mg, 90%, dacă acestea sunt tenofovir disoproxil 245 mg) disponibile (mecanism)

Metadonă /tenofovir disoproxil Metadonă:

(40-110 mg o dată pe zi/245 mg ASC: ↔ o dată pe zi) Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Metadonă/emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Buprenorfină/naloxonă/ Buprenorfină: În pofida scăderii expunerii la efavirenz ASC: ↓ 50% buprenorfină, niciun pacient nu a manifestat simptome de sevraj. Este

Norbuprenorfină: posibil să nu fie necesară ajustarea

ASC: ↓ 71% dozei de buprenorfină atunci când este administrată concomitent cu

Efavirenz: Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir

Nicio interacţiune disoproxil Zentiva k.s..

farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic.

Buprenorfină/naloxonă/ Interacţiunea nu a fost emtricitabină studiată.

Buprenorfină/naloxonă/ Interacţiunea nu a fost tenofovir disoproxil studiată. 1 Principalul metabolit circulant al sofosbuvirului.

Studii desfăşurate cu alte medicamente

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când efavirenz a fost administrat în asociere cu azitromicină, cetirizină, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudină, antiacide de tip hidroxid de aluminiu/magneziu, famotidină sau fluconazol. Potenţialul de interacţiune între efavirenz şi alte antifungice azolice, cum este ketoconazol, nu a fost studiat.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când emtricitabina a fost administrată în asociere cu stavudină, zidovudină sau famciclovir. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină sau ribavirină.

Femei aflate la vârsta fertilă (a se vedea informaţiile de mai jos şi pct. 5.3)

Sarcina trebuie evitată de femeile aflate în tratament cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil

Zentiva k.s.. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze teste de sarcină înainte de iniţierea tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s..

În timpul tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. contracepţia de tip barieră trebuie întotdeauna asociată altor metode contraceptive (de exemplu contraceptive orale sau alte contraceptive hormonale, a se vedea pct. 4.5). Din cauza timpului lung de înjumătăţire al efavirenzului, este recomandată utilizarea măsurilor contraceptive adecvate timp de 12 săptămâni după întreruperea tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s..

Au existat şapte raportări retrospective de cazuri confirmate cu defecte de tub neural, incluzând meningomielocel, toate la mamele expuse în primul trimestru de sarcină la scheme de tratament conţinând efavirenz (excluzând orice comprimate conținând efavirenz în combinaţie cu doză fixă). Două cazuri suplimentare (1 prospectiv și 1 retrospectiv) incluzând evenimente confirmate pentru defectele de tub neural au fost raportate pentru comprimatul conținând efavirenz, emtricitabină și tenofovir disoproxil în combinație cu doză fixă. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între aceste evenimente şi utilizarea efavirenz iar numitorul comun este necunoscut. Deoarece defectele de tub neural apar în primele 4 săptămâni de dezvoltare fetală (moment în care tuburile neurale se închid), acest risc potenţial ar putea afecta femeile expuse la efavirenz în timpul primului trimestru de sarcină.

Din iulie 2013, Registrul privind sarcinile expuse la antiretrovirale a primit raportări prospective cu privire la 904 sarcini expuse în primul trimestru de sarcină la scheme terapeutice conţinând efavirenz, având ca rezultat 766 nou-născuţi vii. Un copil a fost raportat ca având defect de tub neural, iar frecvenţa şi tiparul altor defecte congenitale au fost similare celor observate la copii expuşi la scheme de tratament care nu conţin efavirenz precum şi celor de la grupurile de control HIV negativ. Incidenţa defectelor de tub neural în cadrul populaţiei generale variază de la 0,5 la 1 pentru 1000 nou-născuţi vii.

Au fost observate malformaţii la fetuşi de maimuţe cărora li s-a administrat efavirenz (vezi pct. 5.3).

Emtricitabină şi tenofovir disoproxil

Un număr mare de date (peste 1000 sarcini expuse) provenind de la gravide, nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Studiile la animale privind emtricitabina şi tenofovir disoproxil nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.

5.3).

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu efavirenz/emtricitabină/ tenofovir disoproxil.

S-a evidenţiat că efavirenz, emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele efavirenz, emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor.

Nu poate fi exclus un risc pentru sugari. De aceea, Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.

nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidenţă cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea virusului HIV la copil.

Nu sunt disponibile date privind efectul combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la om. Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare ale efavirenzului, ale emtricitabinei sau ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Efavirenz poate determina, de asemenea, concentrare deficitară şi/sau somnolenţă. Dacă prezintă aceste simptome, pacienţii trebuie instruiţi să evite activităţi potenţial riscante precum condusul vehiculelor sau folosirea de utilaje.

Combinaţia dintre efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil a fost studiată la 460 de pacienţi atât sub formă de comprimat cu combinaţie în doză fixă conţinând efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (studiul AI266073) cât şi ca componente individuale (studiul GS-01-934). Reacţiile adverse au fost în general conforme cu cele observate în studiile anterioare asupra componentelor individuale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate considerate ca fiind probabil sau posibil asociate cu combinaţia în doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii la care tratamentul a fost administrat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni în studiul AI266073 au fost tulburări psihice (16%), tulburări ale sistemului nervos (13%) şi tulburări gastrointestinale (7%).

Au fost raportate reacţii cutanate grave, precum sindromul Stevens-Johnson şi eritem polimorf: reacţii adverse neuropsihice (inclusiv depresie gravă, deces prin suicid, comportament psihotic, crize convulsive); evenimente hepatice severe, pancreatită şi acidoză lactică (uneori letală).

Au fost raportate, de asemenea, evenimente rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi cazuri mai puţin frecvente de tubulopatie renală proximală (inclusiv sindromul Fanconi) conducând uneori la anormalităţi osoase (contribuind rareori la fracturi). Monitorizarea funcţiei renale este recomandată la pacienţii trataţi cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Întreruperea terapiei cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV şi HBV poate fi asociată cu exacerbări acute grave ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

Administrarea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil împreună cu alimente poate spori expunerea la efavirenz şi poate conduce la creşterea frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Reacţiile adverse observate în studiul clinic şi pe baza experienţei după punerea pe piaţă a medicamentului referitor la combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi la componentele individuale ale combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în cadrul terapiei antiretrovirale combinate sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa şi componenta(ele) combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil cărora le sunt atribuite reacţiile adverse. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Reacţiile adverse asociate utilizării combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil:

Reacţiile adverse ce apar în urma tratamentului considerate ca fiind asociate posibil sau probabil cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, raportate în studiul AI266073 (peste 48 de săptămâni; n = 203), care nu au fost asociate cu una dintre componentele individuale ale combinaţiei efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, includ:

Frecvente: - anorexie

Mai puţin frecvente: - xerostomie - vorbire incoerentă - apetit alimentar crescut - scăderea libidoului - mialgie

Tabelul 2: Reacţiile adverse asociate cu combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil prezentate în funcţie de componenta(ele) căreia/cărora îi/le este/sunt atribuite reacţiile adverse Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Frecvente neutropenie

Mai puţin frecvente anemie1

Frecvente reacţii alergice

Mai puţin frecvente hipersensibilitate

Foarte frecvente hipofosfatemie2

Frecvente hipertrigliceridemie3 hiperglicemie, hipertrigliceridemie

Mai puţin frecvente hipercolesterolemie3 hipocalemie2

Rare acidoză lactică

Frecvente depresie (severă în 1,6% vise neobişnuite, din cazuri)3, anxietate3, insomnie vise neobişnuite3, insomnie3

Mai puţin frecvente tentativă de suicid3, ideaţie suicidară3, psihoză3, manie3, paranoia3, halucinaţii3, stări euforice3, labilitate afectivă3, stare confuzională3, agresivitate3, catatonie3

Rare suicid3,4, delir3,4, nevroză3,4

Foarte frecvente cefalee ameţeli

Frecvente tulburări de echilibru şi de ameţeli cefalee coordonare de origine cerebeloasă3, somnolenţă (2,0%)3, cefalee (5,7%)3, tulburări de atenţie (3,6%)3, ameţeli (8,5%)3

Mai puţin frecvente convulsii3, amnezie3, tulburări de gândire3, ataxie3, tulburări de coordonare3, agitaţie3, tremor

Mai puţin frecvente vedere înceţoșată

Mai puţin frecvente tinitus, vertij

Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Mai puţin frecvente bufeuri

Foarte frecvente diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă

Frecvente diaree, vărsături, dureri valori crescute ale durere abdominală, abdominale, greaţă amilazei, inclusiv ale distensie abdominală, amilazei pancreatice, flatulenţǎ valori crescute ale lipazei serice, vărsături, dureri abdominale, dispepsie

Mai puţin frecvente pancreatită pancreatită

Frecvente valori crescute ale valori crescute ale AST valori crescute ale aspartataminotransferazei şi/sau valori crescute transaminazelor (AST), valori crescute ale ale ALT, alaninaminotransferazei hiperbilirubinemie (ALT), valori crescute ale gamaglutamiltransferazei (GGT)

Mai puţin frecvente hepatită acută

Rare insuficienţă hepatică3,4 steatoză hepatică, hepatită

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitorii erupţie cutanată (moderate-severe, 11,6%; tranzitorie toate gradele, 18%)3

Frecvente prurit erupţii cutanate veziculobuloase, erupţii cutanate cu pustule, erupţii maculopapulare, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, modificarea pigmentării pielii (hiperpigmentaţie)1

Mai puţin frecvente sindrom Stevens-Johnson, angioedem4 eritem polimorf3, erupţii cutanate tranzitorii severe (< 1%)

Rare dermatită fotoalergică angioedem

Foarte frecvente valori crescute ale creatinkinazei

Frecvente densitate minerală osoasă scăzută

Mai puţin frecvente rabdomioliză2, slăbiciune musculară2

Rare osteomalacie (manifestată ca durere osoasă şi care poate duce rareori la apariţia fracturilor)2,4, miopatie2 Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Mai puţin frecvente valori crescute ale creatininei, proteinurie, tubulopatie renală proximală, inclusiv sindromul Fanconi

Rare insuficienţă renală (acută şi cronică), necroză tubulară acută, nefrită, (inclusiv nefrită interstiţiaţă acută)4, diabet insipid nefrogen

Mai puţin frecvente ginecomastie

Foarte frecvente astenie

Frecvente fatigabilitate durere, astenie 1 Anemia a fost frecventă, iar cazurile de modificare a culorii pielii (hiperpigmentaţie) au fost foarte frecvente atunci când emtricitabina a fost administrată la pacienţi copii şi adolescenţi. 2 Această reacţie adversă poate apărea ca o consecinţă a tubulopatriei renale proximale. Nu este considerată a fi asociată cauzal cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni. 3 Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii. 4 Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă atât pentru efavirenz, cât şi pentru emtricitabină sau tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată pe baza unui calcul statistic al numărului total de pacienţi trataţi cu efavirenz în studiile clinice (n = 3969) sau expuşi la emtricitabină în studiile clinice randomizate, controlate (n = 1563) sau expuşi la tenofovir disoproxil în studiile de clinice randomizate, contralate şi în programul cu acces extins (n = 7319).

În studiile clinice cu efavirenz, erupţiile cutanate au fost de obicei de tip maculopapular, uşoare până la moderate care au apărut în primele două săptămâni ale tratamentului cu efavirenz. La majoritatea pacienţilor, ele au cedat în decurs de o lună în condiţiile continuării tratamentului. Tratamentul cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil poate fi reluat dacă a fost întrerupt din cauza erupţiilor cutanate. La reluarea tratamentului cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, se recomandă utilizarea de antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi.

Pacienţii cu tulburări psihice în antecedente par să prezinte un risc mai mare de reacţii adverse psihice grave enumerate în coloana referitoare la efavirenz a Tabelului 2.

Simptome la nivelul sistemului nervos sunt frecvente pentru efavirenz, una dintre componentele

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s.. În studiile clinice controlate asupra efavirenz, simptome la nivelul sistemului nervos de intensitate moderată până la severă au fost prezente la 19% dintre pacienţi (severe 2%) şi 2% dintre pacienţi au întrerupt terapia din cauza unor astfel de simptome. Acestea apar de obicei în cursul primei sau celei de-a doua zile de tratament cu efavirenz şi se remit în general după primele două până la patru săptămâni de tratament. Pot apărea mai frecvent în cazul în care combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil este administrată în timpul meselor, probabil din cauza concentraţiilor plasmatice crescute ale efavirenzului (vezi pct. 5.2). Administrarea la culcare pare să amelioreze tolerabilitatea faţă de aceste simptome (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică cu efavirenz

Insuficienţa hepatică, inclusiv cazuri de pacienţi care nu sufereau anterior de boli hepatice şi care nu prezentau alţi factori de risc, conform raportărilor după punerea pe piaţă a medicamentului au fost uneori caracterizate printr-o evoluţie fulminantă, progresând în anumite cazuri la necesitatea transplantului sau deces.

Deoarece combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil poate cauza afecţiuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8 Rezumat cu privire la profilul de siguranţă). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienţi, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienţii cu risc de insuficienţă renală (cum sunt pacienţii cu factori de risc renal la momentul iniţial, boală cu HIV avansată sau pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcţiei renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct.

4.4).

Au fost raportate cazuri de acidoză lactică doar cu tenofovir disoproxil sau în combinație cu alte medicamente antiretrovirale. Pacienții cu factori predispozanți, cum ar fi pacienții cu boală hepatică severă (Clasa C CPT) (vezi pct. 4.3) sau pacienții cărora li se administrează medicamente concomitente cunoscute a produce acidoză lactică prezintă un risc crescut de a manifesta acidoză lactică severă în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil, inclusiv evoluție letală.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii TARC, poate surveni o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct.

4.4).

În cazul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, nu sunt disponibile suficiente date privind siguranţa.

Nu se recomandă administrarea de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2).

Combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. În cazul pacienţilor vârstnici este mult mai posibil să apară o diminuare a funcţiei hepatice sau renale, de aceea este necesară precauţie atunci când pacienţii vârstnici sunt trataţi cu

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală

Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale în cazul oricăror pacienţi cu insuficienţă renală uşoară care sunt trataţi cu

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Zentiva k.s. (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB sau VHC

Numai un număr limitat de pacienţi au suferit infecţie concomitentă cu VHB (n=13) sau VHC (n=26) în studiul GS-01-934. Profilul reacţiilor adverse la efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV/VHB sau HIV/HCV a fost similar celui observat la pacienţii infectaţi cu

HIV, fără infecţie concomitentă. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor AST şi ALT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV.

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea tratamentului

În cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV şi cu VHB, ulterior întreruperii tratamentului pot apărea probe clinice şi de laborator care caracterizează hepatita (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1,

București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Unii pacienţi care au luat accidental 600 mg efavirenz de două ori pe zi au raportat accentuarea simptomelor nervoase. Un pacient a prezentat contracţii musculare involuntare.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.

Se poate administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea efavirenzului neabsorbit. Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu efavirenz. Deoarece efavirenz se leagă în proporţie mare de proteine, este puţin probabil ca dializa să îndepărteze cantităţi semnificative din sânge.

Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC J05AR06

Efavirenz este un INNRT al HIV-1. Efavirenz inhibă necompetitiv reverstranscriptaza (RT) HIV-1 şi nu inhibă semnificativ RT virusului 2 al imunodeficienţei umane (HIV-2) sau polimerazele celulare (α, β, γ și δ) ale acidului dezoxiribonucleic (ADN). Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei. Tenofovir disoproxil este convertit in vivo în tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului.

Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat şi respectiv tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina cât şi tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina trifosfat şi tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN.

Atât emtricitabina trifosfat cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.

Efectul efavirenzului asupra intervalului QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu în regim deschis, controlat pozitiv și cu placebo, cu 3 perioade cu secvență unică fixă și 3 schimbări ale tratamentului, privind intervalul

QT la un grup de 58 subiecți sănătoși îmbogățit pentru polimorfismele CYP2B6. Cmax medie a efavirenzului la subiecții cu genotipul CYP2B6 *6/*6 după administrarea dozei zilnice de 600 mg timp de 14 zile a fost de 2,25 ori mai mare față de Cmax medie observată la subiecții cu genoptipul CYP2B6 *1/*1. S-a observat o relație pozitivă între concentrația de efavirenz și prelungirea intervalului QTc. Pe baza relației concentrație-

QTc, prelungirea medie a intervalului QTc și limita sa superioară în cadrul intervalului de încredere 90% reprezintă 8,7 ms și 11,3 ms la subiecții cu genotipul CYP2B6 *6/*6 după administrarea dozei zilnice de 600 mg timp de 14 zile (vezi pct. 4.5).

Efavirenzul a demonstrat activitate antivirală împotriva celor mai multe specii non-B izolate (tulpini A, AE,

AG, C, D, F, G, J, şi N), dar a prezentat activitate antivirală scăzută împotriva virusurilor de grup O.

Emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva speciilor A, B, C, D, E, F, şi G ale HIV-1.

Tenofovirul a prezentat activitate antivirală împotriva speciilor A, B, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1. Atât emtricitabina cât şi tenofovirul au demonstrat activitate specifică de specie împotriva HIV-2 şi activitate antivirală împotriva HVB.

În studii clinice utilizând combinaţii, care au evaluat activitatea antivirală in vitro a efavirenzului împreună cu emtricitabină, a efavirenzului împreună cu tenofovir şi a emtricitabinei împreună cu tenofovir, s-au observat efecte antivirale aditive până la sinergice.

Rezistenţa la efavirenz poate fi selectată in vitro şi determină substituirea unuia sau mai multor aminoacizi în

RT HIV-1, inclusiv L100I, V108I, V179D şi Y181C. K103N a fost cea mai frecvent observată substituţie în

RT în cazul tulpinilor izolate de la pacienţi care au prezentat un rebound semnificativ a încărcăturii virale în timpul studiilor clinice cu efavirenz. De asemenea, au fost observate substituţii la RT în poziţiile 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 sau 225, dar acestea au o frecvenţă mai redusă şi de cele mai multe ori apar doar în combinaţie cu K103N. Profilurile rezistenţei încrucişate la efavirenz, nevirapină şi delavirdină au demonstrat in vitro că substituţia K103N conferă pierderea sensibilităţii la toţi cei trei INNRT.

Potenţialul rezistenţei încrucişate între efavirenz şi INRT este redus din cauza situsurilor de legare diferite de la nivelul structurilor ţintă şi mecanismului de acţiune diferit. Potenţialul de apariţie a rezistenţei încrucişate între efavirenz şi IP este redus din cauza faptului că sunt implicate enzime ţintă diferite.

Rezistenţa la emtricitabină sau tenofovir a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 datorită dezvoltării unei substituţii M184V sau M184I în RT la emtricitabină sau unei substituţii K65R în RT cu tenofovir. Virusurile rezistente la emtricitabină cu mutaţia M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină. Mutaţia

K65R poate fi, de asemenea, selectată de abacavir sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum şi la lamivudină, emtricitabină şi tenofovir. Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii infectaţi cu HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. Atât mutaţia K65R, cât şi mutaţia M184V/I rămân total sensibile la efavirenz. În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir, emtricitabină, lamivudină şi tenofovir.

Pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au inclus o substituţie M41L sau L210W în RT, au indicat o sensibilitate scăzută la tenofovir disoproxil.

Rezistenţă in vivo (pacienţi fără tratament prealabil antiretroviral): Într-un studiu clinic randomizat, deschis, cu durata de 144 săptămâni (GS-01-934) la pacienţi la care nu s-a administrat în prealabil tratament antiretroviral, care au fost trataţi cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil prescrise individual (sau efavirenz şi o combinaţie fixă de emtricitabină şi tenofovir disoproxil din săptămâna 96 până în săptămâna 144) analizele pentru genotip s-au efectuat pe izolate HIV-1 plasmatice recoltate de la toţi pacienţii care au avut un ARN HIV > 400 copii/ml în săptămâna 144 sau de la cei la care tratamentul a fost întrerupt prematur (vezi punctul referitor la Experienţă clinică). Din săptămâna 144:

* Mutaţia M184V/I dezvoltată în 2/19 (10,5%) dintre izolatele analizate de la pacienţii din grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil şi în 10/29 (34,5%) dintre izolatele analizate de la pacienţii din grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină (valoarea p < 0,05, testul exact Fisher comparând grupul emtricitabină + tenofovir disoproxil cu grupul lamivudină/zidovudină la toţi subiecţii).

* Niciun virus analizat nu a conţinut mutaţia K65R sau K70E.

* Rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virus la 13/19 (68%) dintre pacienţii din grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil şi la virus la 21/29 (72%) pacienţi din grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină. Un rezumat al apariţiei mutaţiilor de rezistenţă este prezentat în Tabelul 3.

Tabelul 3: Dezvoltarea rezistenţei în studiul clinic GS-01-934 până în săptămâna 144

Efavirenz+ emtricitabină+ Efavirenz+lamivudină/ tenofovir disoproxil zidovudină (N=243) (N=244)

Analiza rezistenţei în săptămâna 144 19 31

Genotipuri tratate 19 (100%) 29 (100%)

Rezistenţă la efavirenz3 (68%) 21 (72%)

K103N 8 (42%) 18* (62%)

K101E 3 (16%) 3 (10%)

G190A/S 2 (10,5%) 4 (14%)

Y188C/H 1 (5%) 2 (7%)

V108I 1 (5%) 1 (3%)

P225H 0 2 (7%)

M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%)

K65R 0 0

K70E 0 0

TAMs2 0 2 (7%)

* valoarea p < 0,05, testul exact al lui Fisher comparând grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil cu grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină la toţi subiecţii. 1 Alte mutaţii rezistente la efavirenz incluzând A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) şi M230L (n = 1). 2 Mutaţii asociate analogilor timidinei incluzând D67N (n = 1) şi K70R (n = 1).

În studiul deschis de fază extinsă GS-01-934, în care pacienţilor li s-a administrat combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil pe nemâncate, sau observat 3 cazuri suplimentare de rezistenţă.

Toţi cei 3 subiecţi au primit o doză fixă în asociere cu lamivudină şi zidovudină şi evafirenz timp de 144 săptămâni şi apoi au trecut la combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Doi subiecţi cu recidivă virală confirmată au dezvoltat rezistenţă la INNRT asociată substituţiilor la efavirenz inclusiv la substituţiile de revers transcriptază K103N, V106V/I/M şi Y188Y/C în săptămâna 240 (96 de săptămâni cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil) şi săptămâna 204 (60 de săptămâni cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil). Un al treilea subiect prezenta o rezistenţă preexistentă la INNRT asociată substituţiilor la efavirenz şi rezistenţă la emtricitabină, asociată substituţiei revers transcriptazei M184V, la intrarea în faza extinsă cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi a prezentat răspuns viral suboptim, dezvoltând substituţiile K65K/R, S68N şi K70K/E asociate rezistenţei la INRT în săptămâna 180 (36 de săptămâni cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil).

Pentru informaţii suplimentare referitoare la rezistenţa in vivo cu aceste medicamente vă rugăm să consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru componentele sale individuale.

Într-un studiu clinic (GS-01-934) randomizat, deschis, cu durata de 144 săptămâni, pacienţii infectaţi cu

HIV-1 cărora nu li s-a administrat anterior tratament antiretroviral, au fost trataţi fie cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi, fie cu o combinaţie fixă de lamivudină şi zidovudină administrată de două ori pe zi împreună cu efavirenz o dată pe zi. Pacienţilor care au finalizat 144 săptămâni de tratament în fiecare braţ de tratament al studiului clinic GS-01-934 li s-a sugerat opţiunea de a continua într-o fază extinsă, deschisă, a studiului cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, administrat în condiţii de repaus alimentar. Sunt disponibile date de la 286 pacienţi care au trecut la combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil: 160 primiseră anterior efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, iar 126 primiseră anterior lamivudină și zidovudină şi efavirenz. Ratele ridicate de supresie virală s-au menţinut la subiecţii din ambele grupe iniţiale de tratament cărora li s-a administrat atunci combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în faza extinsă, deschisă a studiului. După 96 de săptămâni de tratament cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, concentraţiile plasmatice de ARN HIV-1 au rămas < 50 de exemplare/ml la 82% dintre pacienţi şi < 400 de exemplare/ml la 85% dintre pacienţi (analiza intenţiei de tratament (ITT), lipsă=eşec).

Studiul AI266073 a fost un studiu clinic cu durata de 48 săptămâni, randomizat, deschis, la pacienţi infectaţi cu HIV, care a comparat eficacitatea administrării combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi a tratamentului antiretroviral constând în cel puţin doi inhibitori nucleozidici sau nucleotidici de reverstranscriptază (INRT) cu un inhibitor de protează sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază dar nu a unui regim care să conţină toate componentele efavirenz, emtricitabină și tenofovir disoproxil. Combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil a fost administrat în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2). Pacienţii nu au prezentat niciodată eşec virologic la un tratament antiretroviral anterior, nu au prezentat mutaţii HIV-1 ce conferă rezistenţă la oricare dintre cele trei componente conţinute în combinaţia efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi au prezentat supresie virologică timp de cel puţin trei luni la momentul iniţial. Pacienţii, fie au schimbat tratamentul iniţial administrându-li-se ulterior combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (N=203), fie au continuat regimul de tratament antiretroviral original (N = 97). Datele de pe durata a patruzeci şi opt de săptămâni au arătat că niveluri crescute ale supresiei virologice, comparabile cu regimul de tratament original, au fost menţinute la pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze ulterior combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: date de eficacitate la 48 săptămâni din studiul clinic AI266073 în care combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienţi cu supresie virologică printr-un tratament antiretroviral combinat

Grup de tratament

Diferenţa între

Combinaţia cu doză combinaţia cu doză fixă fixă de efavirenz/ Rămaşi la regimul de

Obiectiv emtricitabină/ de tratament efavirenz/emtricitabină/ttenofovir disoproxil iniţial (N=97) enofovir disoproxil şi (N=203) n/N (%) regimul de tratament n/N (%) original (IÎ 95%) pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml

PVR (KM) 94,5% 85,5% 8.9% (-7,7% to 25,6%)

M=Exclus 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% to 6,7%)

M=Eșec 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% to 9,3%)

LOCF modificată 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3 (-8,3% to 2,7%) pacienţi cu ARN HIV-1 < 200 copii/ml

PVR (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% to 2,2%)

M=Exclus 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% to 4,2%)

M=Eșec 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% to 7,9%)

RVP (KM): Răspuns virologic pur evaluat utilizând metoda Kaplan Meier (KM)

M: Lipsă

LOCF modificată: Analiză post-hoc în care pacienţii cu eşec virusologic sau care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse au fost consideraţi eşecuri; pentru celelalte cazuri de renunţare la tratament, s-a aplicat metoda LOCF (ultima observaţie extrapolată).

În momentului analizei separate a celor două grupuri, ratele de răspuns în grupul care includea pacienţi trataţi anterior cu IP au fost numeric mai mici pentru pacienţii trecuţi la tratamentul cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil [92,4% versus 94,0% pentru RVP (analiză de sensibilitate) pentru pacienţii trataţi cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi respectiv

SBR (rămaşi la schema terapeutică iniţială); o diferenţă (IÎ 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. În grupul care includea pacienţi trataţi anterior cu INNRT, ratele de răspuns au fost de 98,9% versus 97,4% pentru pacienţii trataţi cu combinaţia cu doză fixă efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi respectiv SBR; o diferenţă (IÎ 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%).

O tendinţă similară a fost observată în urma unei analize de subgrup a pacienţilor trataţi anterior, având la momentul iniţial ARN HIV-1 < 75 copii/ml în cadrul unui studiu retrospectiv de cohortă (date colectate pe durata a 20 de luni, vezi Tabelul 5).

Tabelul 5: Menţinerea răspunsului virologic pur (metoda Kaplan Meier% (Eroare standard) [IÎ 95%]) la săptămâna 48 pentru pacienţi trataţi anterior având la momentul iniţial ARN HIV- 1 < 75 copii/ml, cărora li s-a schimbat tratamentul pe combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil conform schemei de tratament antiretroviral anterior (baza de date cu pacienţi Kaiser Permanente)

Componente anterioare combinaţia cu doză Schemă de tratament

Schemă de tratament fixă de efavirenz/emtricitabină/ tenofovir anterior pe bază de anterior pe bază de IP disoproxil) INNRT (N=34) (N=299) (N=104) 98,9% (0,6%) 98,0% (1,4%) 93,4% (4,5%) [96,8%, 99,7%] [92,3%, 99,5%] [76,2%, 98,3%]

În prezent nu sunt disponibile date din studii clinice efectuate cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior sau la pacienţi intens pretrataţi. Nu există experienţă clinică privind administrarea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi care au prezentat eşec virologic la un regim de tratament antiretroviral de primă linie sau în combinaţie cu alţi agenţi antiretrovirali.

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB

Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că administrarea de emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru controlul infecţiei cu HIV determină, de asemenea, o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log10 sau de, respectiv, 4 până la 5 log10) (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Formele farmaceutice separate de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil au fost utilizate pentru a determina farmacocinetica efavirenzului, emtricitabinei şi tenofovir disoproxil, administrate separat la pacienţi infectaţi cu HIV. Bioechivalenţa unui comprimat filmat din combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil cu un comprimat filmat efavirenz 600 mg plus o capsulă emtricitabină 200 mg plus un comprimat filmat tenofovir disoproxil 245 mg (echivalent cu 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil) administrate împreună, a fost stabilită după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar, în studiul clinic GS US 177 0105 (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezumatul datelor farmacocinetice din studiul clinic GS US 177 0105

Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil (n=45) (n=45) (n=45)

GMR (%) GMR (%) GMR (%)

Parametri Test Referinţă Test Referinţă Test Referinţă (IȊ90%) (IȊ90%) (IȊ90%) 98,79 88,84 91,46 2264,3 2308,6 2130,6 2384,4 325,1 352,9

Cmax (ng/ml) (92,28, (84,02, (84,64, (26,8) (30,3) (25,3) (20,4) (34,2) (29,6) 105,76) 93,94) 98,83) 95,84 97,98 99,29

ASC0-last 125623,6 132795,7 10682,6 10874,4 1948,8 1969,0 (90,73, (94,90, (91,02, (ng∙oră/ml) (25,7) (27,0) (18,1) (14,9) (32,9) (32,8) 101,23) 101,16) 108,32) 95,87 97,96 10045

ASCinf 146074,9 155518,6 10854,9 11054,3 2314,0 2319,4 (89,63, (94,86, (93,22, (ng∙oră/ml) (33,1) (34,6) (17,9) (14,9) (29,2) (30,3) 102,55) 101,16) 108,23)

T1/2 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8 (ore) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6)

Test: comprimatul combinaţie în doză fixă administrat în doză unică în condiţii de repaus alimentar.

Referinţă: comprimat de efavirenz 600 mg, capsulă de emtricitabină 200 mg şi comprimat de tenofovir disoproxil 245 mg administrate în doză unică în condiţii de repaus alimentar.

Valorile pentru Test şi Referinţă sunt medii (% coeficient de variaţie)

GMR: raport de medii geometrice prin metoda celor mai mici pătrate, IÎ=interval de încredere

La pacienţi infectaţi cu HIV, concentraţiile plasmatice maxime de efavirenz au fost atinse la 5 ore, iar concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în 6 până la 7 zile. La 35 pacienţi la care s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) la starea de echilibru a fost de 12,9 ± 3,7 μM (29%) [media ± deviaţie standard (D.S.) (coeficient de variaţie (% C.V.))], Cmin la starea de echilibru a fost de 5,6 ± 3,2 μM (57%), iar ASC a fost de 184 ± 73 μM*oră (40%).

Emtricitabina este absorbită rapid, concentraţiile plasmatice maxime atingându-se la 1 până la 2 ore de la administrarea dozei. După administrarea orală a unor doze multiple de emtricitabină la 20 pacienţi infectaţi cu HIV, Cmax la starea de echilibru a fost de 1,8 ± 0,7 μg/ml (media ± D.S.) (39% C.V.), Cmin la starea de echilibru a fost de 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) iar ASC a fost de 10,0 ± 3,1 μg*oră/ml (31%) într-un interval de dozare de 24 ore.

După administrarea orală a unei doze unice de 245 mg de tenofovir disoproxil la pacienţi infectaţi cu HIV-1 în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile maxime de tenofovir au fost atinse într-o oră, iar valorile Cmax şi ASC (media ± D.S.) (% C.V.) au fost de 296 ± 90 ng/ml (30%) şi, respectiv, 2287 ± 685 ng*oră/ml (30%).

Biodisponibilitatea orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%.

Combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost evaluată în prezenţa alimentelor.

Administrarea capsulelor de efavirenz cu o masă cu conţinut ridicat de grăsimi a crescut valorile medii ale

ASC şi Cmax ale efavirenzului cu 28% şi, respectiv, 79%, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, administrarea de tenofovir disoproxil şi emtricitabină împreună cu o masă bogată în grăsimi sau cu o masă uşoară, a crescut valorile medii ale

ASC ale tenofovirului cu 43,6% şi, respectiv, 40,5% şi Cmax ale tenofovirului cu 16% şi, respectiv, 13,5%, fără să fie afectate expunerile la emtricitabină.

Se recomandă ca combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil să fie administrată în condiţii de repaus alimentar, deoarece alimentele pot creşte expunerea la efavirenz şi pot duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Se anticipează că expunerea la tenofovir (ASC) va fi cu aproximativ 30% mai mică ca urmare a administrării combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu administrarea componentului individual tenofovir disoproxil împreună cu alimente (vezi pct. 5.1).

Efavirenz se leagă în proporţie crescută de proteinele plasmatice umane (> 99%), mai ales de albumină.

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane este < 4% şi nu depinde de concentraţii peste intervalul de 0,02 până la 200 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al emtricitabinei a fost de aproximativ 1,4 l/kg. După administrarea orală, emtricitabina este distribuită extensiv în întreg organismul. Raportul mediu al concentraţiilor în plasmă şi sânge a fost de aproximativ 1,0, iar raportul mediu al concentraţiilor în spermă şi plasmă a fost de aproximativ 4,0.

Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice umane este <0,7% şi, respectiv, 7,2% peste intervalul concentraţiilor tenofovirului de 0,01 până la 25 μg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului a fost de aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală, tenofovirul este distribuit extensiv în întreg organismul.

Studiile la om şi in vitro folosind microsomi hepatici umani au demonstrat că efavirenz este metabolizat în principal prin sistemul CYP, rezultând metaboliţi hidroxilaţi care ulterior sunt glucuronoconjugaţi. Aceşti metaboliţi sunt practic inactivi faţă de HIV-1. Studiile in vitro sugerează că CYP3A4 şi CYP2B6 sunt principalele izoenzime responsabile de metabolizarea efavirenzului şi că acesta inhibă izoenzimele CYP 2C9, 2C19 şi 3A4 ale P450. În studiile in vitro efavirenz nu a inhibat CYP2E1 şi a inhibat CYP2D6 şi

CYP1A2 numai la concentraţii mult peste cele realizate clinic.

Expunerea plasmatică la efavirenz poate fi crescută la pacienţii cu varianta genetică homozigotă G516T a izoenzimei CYP2B6. Implicaţiile clinice ale unei astfel de asocieri sunt necunoscute; cu toate acestea, nu poate fi exclus potenţialul unor incidenţe şi severităţi crescute ale reacţiilor adverse asociate cu efavirenz.

S-a demonstrat că efavirenz induce izoenzimele CYP3A4 şi CYP2B6, cu stimularea consecutivă a propriei sale metabolizări, care poate fi relevantă clinic la unii pacienţi. La voluntari neinfectaţi, doze multiple de 200 până la 400 mg pe zi administrate pe o perioadă de 10 zile au determinat o acumulare mai mică decât cea aşteptată (cu 22 până la 42%) şi un timp de înjumătăţire prin eliminare mai scurt şi anume de 40 până la 55 ore (timpul de înjumătăţire a dozei unice fiind de 52 până la 76 ore). S-a demonstrat, de asemenea, că efavirenz induce izoenzima UGT1A1. Expunerile la raltegravir (a substratului UGT1A1) se reduc în prezenţa efavirenz (vezi pct. 4.5, Tabelul 1). Deşi datele in vivo sugerează că efavirenz inhibă izoenzimele

CYP2C9 şi CYP2C19, au existat raportări contradictorii, de expuneri atât crescute, cât şi reduse, la substraturile acestor izoenzime atunci când se administrează în asociere cu efavirenz in vivo. Efectul net al administrării în asociere nu este clar.

Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Biotransformarea emtricitabinei include oxidarea grupului tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovir disoproxil şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru enzimele CYP. Nici emtricitabina şi nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de niciuna din izoformele principale ale CYP uman implicate în biotransformarea medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Efavirenz are un timp de înjumătăţire prin eliminare relativ lung, de cel puţin 52 ore după doze unice (vezi, de asemenea, date din studiul de bioechivalenţă descris mai sus) şi de 40 la 55 ore după doze multiple.

Aproximativ 14 până la 34% din doza marcată radioactiv de efavirenz a fost regăsită în urină şi mai puţin de 1% din doză a fost excretat prin urină, sub formă de efavirenz nemodificat.

După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore. Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi, întreaga doză administrată regăsindu-se în urină (aproximativ 86%) şi materiile fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min.

După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore. Tenofovir este excretat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă, aproximativ 70 până la 80% din doză fiind excretată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă. Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min. Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului.

Vârstă

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu efavirenz, emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii de sex feminin. Date limitate sugerează că femeile ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, dar acestea nu par să tolereze efavirenzul mai puţin.

Date limitate sugerează că pacienţii asiatici şi cei din insulele Pacificului, ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, dar aceştia nu par să tolereze efavirenzul mai puţin.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la sugari şi copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica efavirenzului, emtricitabinei şi tenofovir disoproxil după administrarea concomitentă ca forme farmaceutice separate sau sub forma combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală.

Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi după administrarea de doze unice ale preparatelor individuale de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienţii neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (funcţie renală normală la un clearance al creatininei > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un clearance al creatininei=50 până la 79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un clearance al creatininei=30 până la 49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un clearance al creatininei=10 până la 29 ml/min).

Media expunerii sistemice (% C.V.) la emtricitabină a crescut de la 12 μg*oră/ml (25%) la pacienţii cu funcţie renală normală, la 20 μg*oră/ml (6%), 25 μg*oră/ml (23%) şi 34 μg*oră/ml (6%), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă.

Media expunerii sistemice (% C.V.) la tenofovir a crescut de la 2185 ng*oră/ml (12%) la pacienţii cu funcţie renală normală, la 3064 ng*oră/ml (30%), 6009 ng*oră/ml (42%) şi 15985 ng*oră/ml (45%), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă.

La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) necesitând hemodializă, expunerile sistemice între sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 de ore la 53 μg*oră/ml (19%) în cazul emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 de ore la 42857 ng*oră/ml (29%) în cazul tenofovirului.

Farmacocinetica efavirenzului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, mai puţin de 1% dintr-o doză de efavirenz este excretată nemodificată în urină, astfel încât influenţa insuficienţei renale asupra expunerii la efavirenz pare să fie minimă.

Combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea intervalelor dintre dozele de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Farmacocinetica combinaţiei cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică. Combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Combinaţia cu doză fixă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi nu se recomandă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Într-un studiu cu efavirenz în doză unică, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost dublu în cazul singurului pacient cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh-Turcotte Clasa C), indicând un potenţial pentru un grad mult mai mare de acumulare. Un studiu cu doze multiple de efavirenz nu a indicat niciun efect semnificativ în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici ai efavirenz la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh-Turcotte Clasa A) faţă de grupul de control. Nu au existat suficiente date pentru a determina dacă insuficienţa hepatică moderată sau severă (Child-Pugh-Turcotte Clasa B sau C) afectează parametri farmacocinetici ai efavirenz.

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienţii neinfectaţi cu VHB şi având grade diferite de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la pacienţii infectaţi cu VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii infectaţi cu HIV.

O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii neinfectaţi cu HIV, dar având grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării CPT. Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează că ajustarea dozei de tenofovir disoproxil nu este necesară la aceşti pacienţi.

Studiile de farmacologie non-clinică privind evaluarea siguranţei, efectuate cu efavirenz nu au evidenţiat niciun risc special la om. În studii privind toxicitatea după doze repetate, a fost observată hiperplazie biliară la maimuţele cynomolgus cărora le-a fost administrat efavirenz timp de ≥ 1 an, cu o doză care conduce la valori medii ale ASC de aproximativ două ori mai mari decât cele înregistrate la om în cazul dozei recomandate. Hiperplazia biliară a regresat la încetarea administrării dozelor. La şobolani a fost observată fibroză biliară. Convulsii discontinue au fost observate la anumite maimuţe cărora le-a fost administrat efavirenz timp de ≥ 1 an, în doze care au produs valori ale ASC pentru plasmă de 4 până la 13 ori mai mari decât cele întâlnite la om în cazul dozei recomandate.

Efavirenz nu a avut efecte mutagene sau clastogene în testele convenţionale privind genotoxicitatea. Studiile privind carcinogenitatea au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice şi pulmonare la şoarecii femele, dar nu şi la şoarecii masculi. Mecanismul formării tumorilor şi posibila relevanţă la om nu sunt cunoscute. Studiile privind carcinogenitatea la şoarecii masculi şi şobolanii masculi şi femele au fost negative.

Studiile privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat o creştere a resorbţiei fetale la şobolani. Nu au fost observate malformaţii la feţii de şobolani şi iepuri la care s-a administrat efavirenz. Cu toate acestea, au fost observate malformaţii la 3 din 20 fetuşi/nou-născuţi la maimuţe cynomolgus la care s-a administrat efavirenz în doze care să ducă la concentraţii plasmatice de efavirenz similare cu cele observate la om. Anencefalia şi anoftalmia unilaterală cu mărirea secundară a limbii au fost observate la un fetus, microftalmia a fost observată la un altul şi palatoschizisul la un al treilea.

Emtricitabina

Datele non-clinice cu privire la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special la om pe baza studiilor convenţionale de farmacologie privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Studiile de farmacologie non-clinică privind evaluarea siguranţei, efectuate asupra tenofovir disoproxil nu au evidenţiat niciun risc special la om. Constatările în urma studiilor privind toxicitatea după doze repetate la şobolani, câini şi maimuţe, la niveluri de expunere mai mari sau egale cu nivelurile de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitatea renală şi la nivelul oaselor, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat. Toxicitatea la nivelul oaselor a fost diagnosticată ca osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a DMO (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivelul oaselor la şobolanii şi câinii adulţi tineri a survenit la expuneri ≥ 5 ori decât expunerea la pacienţii copii şi adolescenţi sau adulţi; toxicitatea la nivelul oaselor a survenit la maimuţele juvenile infectate la expuneri foarte ridicate, în urma administrării subcutanate (≥ 40 de ori decât expunerea la pacienţi). Constatările în urma studiilor la şobolani şi maimuţe au indicat o scădere legată de substanţă a absorbţiei intestinale a fosfatului cu o potenţială reducere secundară a

DMO.

Studiile privind genotoxicitatea au evidenţiat rezultate pozitive în testele de limfom in vitro la şoareci, rezultate echivoce în cazul uneia din caracteristicile utilizate în testul Ames şi rezultate pozitive reduse într-un test UDS pentru hepatocite primare la şobolani. Cu toate acestea, s-au înregistrat rezultate negative in vivo într-un test al micronucleelor pentru măduva osoasă la şoareci.

Studiile privind carcinogenitatea orală la şobolani şi şoareci au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale în cazul unei doze extrem de ridicate la şoareci. Este improbabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Studiile privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra împerecherii, fertilităţii, gestaţiei sau parametrilor fetali. Cu toate acestea, tenofovir disoproxil a redus indicele de viabilitate şi greutatea căţeilor în studii privind toxicitatea peri-postnatală la doze toxice pentru mamă.

Combinaţia dintre emtricitabină şi tenofovir disoproxil

Studiile privind genotoxicitatea sau studiile privind toxicitatea după doze repetate cu durata de o lună sau mai puţin, cu aceste două componente asociate nu au constatat nicio exacerbare a efectelor toxicologice în comparaţie cu studiile privind administrarea separată a acestor componente.

Celuloză microcristalină (PH 101, PH 102)

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropilceluloză

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Amidon de porumb pregelatinizat

Alcool polivinilic (parţial hidrolizat)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, prevăzut cu desicant silicagel.

30 comprimate filmate 90 comprimate filmate

Ambalaj multiplu: 90 (3 flacoane cu 30) comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10

Republica Cehă

16102/2025/01-03

Data primei autorizări: Iunie 2025

Iunie 2025