EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 600mg / 200mg / 245mg comprimate filmate prospect medicament

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan 600 mg/200 mg/245 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine efavirenz 600 mg, emtricitabină 200 mg şi tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de maleat).

Fiecare comprimat filmat conţine metabisulfit de sodiu 7,5 mg şi lactoză monohidrat 105,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimat filmat de culoare roz, în formă de capsulă, biconvex, cu margine teşită, dimensiune de aproximativ 21 mm x 11 mm, marcat cu 'Mˮ pe o față şi cu 'TMEˮ pe cealaltă față.

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan este o combinaţie cu doză fixă de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1) la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, care prezintă supresie virologică prin tratamentul antiretroviral combinat administrat în prezent, cu valori ale ARN HIV-1 < 50 copii/ml, pentru o durată mai mare de trei luni. Înainte de iniţierea primului lor regim de tratament antiretroviral, pacienţii nu trebuie să fi prezentat eşec virologic la niciun tratament antiretroviral anterior şi trebuie să fie cunoscut că nu au prezentat tulpini virale cu mutaţii ce conferă rezistenţă semnificativă la oricare dintre cele trei componente conţinute în

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Demonstrarea beneficiului tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil se bazează în principal pe datele obţinute pe o durată de 48 de săptămâni dintr-un studiu clinic în care pacienţi cu supresie virologică stabilă printr-un tratament antiretroviral combinat au schimbat acest tratament cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 5.1). În prezent nu sunt disponibile date din studii clinice efectuate cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi netrataţi anterior sau la pacienţi intens pretrataţi.

Nu sunt disponibile date care să susţină tratamentul combinat cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi alte medicamente antiretrovirale.

Tratamentul trebuie început de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Doza recomandată de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan este de un comprimat, administrat oral, o dată pe zi.

Dacă un pacient omite o doză de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan în decurs de până la 12 ore faţă de ora la care este administrată de obicei, pacientul trebuie să ia cât mai repede posibil doza de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan şi apoi să revină la orarul normal de dozare. Dacă un pacient omite o doză de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan în interval de peste 12 ore şi este aproape de momentul de administrare a următoarei doze, acesta trebuie să nu mai ia doza omisă şi să continue pur şi simplu cu orarul obişnuit de dozare.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea unui comprimat de

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan, trebuie luat alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături după mai mult de 1 oră de la administrarea unui comprimat de

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan, nu este necesar să ia altă doză.

Se recomandă ca Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, deoarece alimentele pot creşte expunerea la efavirenz şi pot duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). În scopul îmbunătăţirii toleranţei la efavirenz în ceea ce priveşte reacţiile adverse asupra sistemului nervos, se recomandă administrarea seara la culcare (vezi pct. 4.8).

Se anticipează că expunerea la tenofovir (ASC) va fi cu aproximativ 30% mai mică ca urmare a administrării de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu administrarea împreună cu alimente a componentului individual tenofovir disoproxil (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind interpretarea clinică a scăderii expunerii din punct de vedere farmacocinetic. La pacienţii cu supresie virologică, este de aşteptat ca semnificaţia clinică a acestei reduceri să fie limitată (vezi pct. 5.1).

Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una dintre componentele

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan sau dacă este necesară modificarea dozei, sunt disponibile medicamente separate conţinând efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Vă rugăm să consultaţi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Dacă tratamentul cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan este întrerupt, trebuie luat în considerare timpul lung de înjumătăţire al efavirenzului (vezi pct. 5.2) şi timpii lungi de înjumătăţire intracelulară ai tenofovirului şi emtricitabinei. Din cauza variabilităţii între pacienţi a acestor parametri şi preocupării în ceea ce priveşte dezvoltarea rezistenţei, trebuie consultate ghidurile de tratament HIV, de asemenea luând în considerare motivul întreruperii tratamentului.

Dacă Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan este administrat în asociere cu rifampicină la pacienţii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, o doză suplimentară de efavirenz de 200 mg/zi (800 mg în total) poate fi luată în considerare (vezi pct. 4.5).

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan trebuie să fie administrat cu precauţie vârstnicilor (vezi pct. 4.4).

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan nu este recomandat pentru pacienţii cu afecţiuni renale moderate sau grave (clearance-ul creatininei (ClCr) < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea intervalelor între dozele de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Farmacocinetica efavirenzului/emtricitabinei/tenofovir disoproxilului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţii cu afecţiuni hepatice uşoare (Clasa A Child-Pugh-Turcotte (CPT)) pot fi trataţi cu dozele uzuale de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse, în special cele referitoare la simptomele de la nivelul sistemului nervos determinate de efavirenz (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În cazul întreruperii tratamentului cu Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia agravării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea administrării de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan trebuie înghiţite întregi cu apă, o dată pe zi.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă (Clasa C CPT) (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină). Competiţia acestora cu efavirenz pentru izoenzima (CYP) 3A4 a citocromului P450 care ar putea duce la inhibarea metabolizării, cu potenţial de reacţii adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol (de exemplu aritmii cardiace, sedare prelungită sau deprimare respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu elbasvir/grazoprevir din cauza scăderilor semnificative preconizate ale concentrațiilor plasmatice de elbasvir și grazoprevir. Acest efect este cauzat de inducerea CYP3A4 sau gp-P de către efavirenz și poate provoca neutralizarea efectului terapeutic al elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu voriconazol. Efavirenz scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, în timp ce voriconazolul creşte de asemenea semnificativ concentraţiile plasmatice ale efavirenzului. Deoarece Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamentele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului de scădere a concentraţiilor plasmatice şi de diminuare a efectelor clinice ale efavirenzului (vezi pct. 4.5).

Administrarea la pacienți cu:

− antecedente familiale de deces subit sau de prelungire congenitală a intervalului QTc pe electrocardiograme sau orice altă afecțiune clinică despre care se știe că prelungește intervalul QTc.

− antecedente de aritmii cardiace simptomatice sau cu bradicardie relevantă clinic sau cu insuficiență cardiacă congestivă însoțită de fracție de ejecție a ventriculului stâng scăzută.

− tulburări severe ale echilibrului electrolitic, de exemplu, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Administrarea concomitentă de medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc (proaritmice).

Aceste medicamente includ:

− medicamente antiaritmice de clasa IA și III, − medicamente neuroleptice, antidepresive, − anumite antibiotice, inclusiv unele medicamente din următoarele clase: macrolide, fluorochinolone, medicamente antifungice cu imidazol și triazol, − anumite antihistaminice nesedative (terfenadină, astemizol), − cisapridă, − flecainidă, − anumite medicamente antimalarice, − metadonă (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1).

Fiind o combinaţie fixă, efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente conţinând aceleaşi substanţe active, emtricitabină sau tenofovir disoproxil.

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin efavirenz decât în măsura în care este necesar pentru ajustarea dozei, de exemplu cu rifampicină (vezi pct. 4.2). Din cauza asemănărilor cu emtricitabina, efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrat în asociere cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina (vezi pct. 4.5). Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil sau cu medicamente care conţin tenofovir alafenamidă.

Nu este recomandată administrarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu didanozină (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, deoarece se preconizează că concentraţiile plasmatice ale velpatasvirului și voxilaprevirului vor scădea în urma administrării concomitente cu efavirenz, conducând la un efect terapeutic scăzut al sofosbuvirului/velpatasvirului sau sofosbuvirului/velpatasvirului/voxilaprevirului (vezi pct. 4.5).

Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea administrării de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la un regim antiretroviral pe bază de inhibitor de protează (IP)

Informaţiile disponibile în momentul de faţă indică faptul că la pacienţii trataţi cu un regim antiretroviral pe bază de IP, trecerea la tratamentul cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil poate conduce la o scădere a răspunsului la tratament (vezi pct. 5.1). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru încărcătura virală şi reacţiile adverse, deoarece profilul de siguranţă al efavirenz este diferit de cel al inhibitorilor de protează.

Pacienţii trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil sau urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Administrarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil împreună cu alimente poate creşte expunerea la efavirenz (vezi pct. 5.2) şi poate duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, de preferat seara la culcare.

Boală hepatică

Proprietăţile farmacocinetice, siguranţa şi eficacitatea efavirenzului/emtricitabinei/tenofovir disoproxilului nu au fost stabilite la pacienţii cu afecţiuni hepatice subiacente semnificative (vezi pct. 5.2). Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi nu se recomandă pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată.

Deoarece efavirenz este metabolizat în principal prin intermediul sistemului CYP, administrarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară trebuie făcută cu precauţie. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi cu atenţie în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale efavirenzului, mai ales în ceea ce priveşte simptomele la nivelul sistemului nervos. Trebuie efectuate periodic investigaţii de laborator pentru a evalua afecţiunea hepatică (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de agravare a afecţiunii hepatice sau în cazul creşterii persistente a valorilor crescute ale transaminazelor serice de mai mult de 5 ori limita superioară a valorilor normale, beneficiul continuării tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie evaluat în funcţie de riscurile potenţiale de toxicitate hepatică semnificativă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

La pacienţii care sunt trataţi cu alte medicamente care pot determina toxicitate hepatică este recomandată, de asemenea, monitorizarea enzimelor hepatice.

În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut, de asemenea, raportări de insuficienţă hepatică la pacienţi la care nu au prezentat anterior boli hepatice sau alţi factori de risc identificabili (vezi pct. 4.8). Monitorizarea enzimelor hepatice trebuie avută în vedere pentru toţi pacienţii indiferent de prezenţa în antecedente a disfuncţiilor hepatice sau a altor factori de risc.

Pacienţi cu HIV şi infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau C (VHC)

Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un TARC prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe şi potenţial letale la nivel hepatic.

Medicii trebuie să consulte recomandările curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică optimă a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHB.

În cazul administrării concomitente a unui tratament antiviral pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi şi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

Siguranţa şi eficacitatea efavirenzului/emtricitabinei/tenofovir disoproxilului nu au fost studiate în tratamentul infecţiei cronice cu VHB. Emtricitabina şi tenofovirul administrate separat şi în asociere au demonstrat activitate împotriva VHB în studii farmacodinamice (vezi pct. 5.1). Experienţa clinică limitată sugerează că emtricitabina şi tenofovir disoproxilul au activitate anti-VHB când sunt utilizate într-un regim de tratament antiretroviral combinat pentru tratarea infecţiei cu HIV. Întreruperea tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi cu infecţie concomitentă cu

HIV şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHB care au întrerupt tratamentul cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin patru luni după întreruperea tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Dacă este cazul, reluarea tratamentului anti-hepatitic B poate fi justificată. La pacienţii cu afecţiune hepatică în stadiu avansat sau ciroză, nu este recomandată întreruperea tratamentului deoarece agravările hepatitei în perioada post-terapeutică pot duce la decompensare hepatică.

La utilizarea efavirenz s-a observat prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.5 și 5.1). Pentru pacienții expuși unui risc crescut de torsadă a vârfurilor sau cărora li se administrează medicamente cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor, luați în considerare alternative la administrarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil.

Simptome psihice

La pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat reacţii adverse psihice. Se pare că pacienţii cu antecedente de boli psihice prezintă risc mai mare de reacţii adverse psihice grave. În mod special, depresia severă a fost mult mai frecventă la pacienţii cu depresie în antecedente. După punerea pe piaţă a medicamentului au existat raportări de depresie severă, deces prin suicid, iluzii şi comportament de tip psihotic şi catatonie. Pacienţii trebuie atenţionaţi ca, în cazul în care prezintă simptome precum depresie severă, psihoză sau ideaţie suicidară, să contacteze imediat medicul, pentru ca acesta să evalueze dacă simptomele pot fi legate de utilizarea efavirenzului şi dacă este aşa, să stabilească dacă riscurile continuării tratamentului sunt mai mari decât beneficiile aduse de continuarea lui (vezi pct. 4.8).

Simptome la nivelul sistemului nervos

În studiile clinice, la pacienţii care primesc efavirenz 600 mg zilnic au fost raportate frecvent ca reacţii adverse simptome incluzând, dar nelimitându-se la: ameţeli, insomnie, somnolenţă, tulburări ale stării de concentrare şi vise anormale. Ameţelile au fost, de asemenea, observate în studii clinice cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil. În studii clinice cu emtricitabină, a fost raportată cefaleea (vezi pct. 4.8). Simptomele la nivelul sistemului nervos asociate cu administrarea efavirenzului debutează, de obicei, în primele una sau două zile de tratament şi se remit, în general, după primele două până la patru săptămâni de tratament. Pacienţii trebuie informaţi că dacă apar, aceste simptome frecvente se vor ameliora cel mai probabil odată cu continuarea tratamentului şi nu anunţă instalarea consecutivă a niciunuia dintre simptomele psihice, mai puţin frecvente.

S-au observat convulsii la pacienţii trataţi cu efavirenz, în general în prezenţa unor antecedente medicale cunoscute de convulsii. Pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente anticonvulsivante metabolizate primar la nivelul ficatului, cum ar fi fenitoina, carbamazepina şi fenobarbitalul, pot necesita monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale acestora. Într-un studiu de interacţiune a medicamentelor, concentraţiile plasmatice de carbamazepină au scăzut atunci când carbamazepina a fost administrată în asociere cu efavirenz (vezi pct. 4.5). Orice pacient cu antecedente de convulsii trebuie tratat cu precauţie.

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este recomandat pentru pacienţii cu afecţiuni renale moderate sau grave (clearance-ul creatininei < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea dozelor de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Utilizarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil ar trebui evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic.

Dacă utilizarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în asociere cu agenţi nefrotoxici (de exemplu, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir, interleukină-2) este inevitabilă, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

În cursul utilizării clinice de tenofovir disoproxil, a fost raportată apariţia insuficienţei renale, disfuncţiei renale, a concentraţiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei şi a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

În cazul tuturor pacienţilor, înaintea iniţierii tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, se recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi fosfatul seric) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament şi, ulterior, la interval de trei până la şase luni, la pacienţii fără factori de risc renal.

La pacienţii cu antecedente de disfuncţie renală sau care prezintă risc de disfuncţie renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.

În cazul pacienţilor cărora li se administrează efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, dacă valoarea fosfatului seric este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade la < 50 ml/min, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, incluzând analiza concentraţiilor de glucoză şi potasiu din sânge şi a glucozei din urină (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). Deoarece efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil este un medicament combinat, iar intervalul dintre dozele componentelor individuale nu poate fi modificat, tratamentul cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie întrerupt la pacienţii cu un clearance al creatininei < 50 ml/min sau cu valori scăzute ale fosfatului seric de < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcţiei renale atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză. Dacă este indicată întreruperea tratamentului cu una dintre componentele efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil sau dacă este necesară modificarea dozei, sunt disponibile medicamente separate conţinând efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil.

Efecte asupra oaselor

Tulburările osoase, cum ar fi osteomalacia, care se pot manifesta sub formă de dureri osoase persistente sau agravante și care pot contribui ocazional la apariția fracturilor, pot fi asociate cu tubulopatia renală proximală indusă de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).

Reducerea densității minerale osoase (DMO) a fost observată la administrarea de tenofovir disoproxil în studii clinice controlate randomizate cu o durată de până la 144 de săptămâni la pacienți infectați cu

HIV sau VHB. Aceste reduceri ale DMO s-au ameliorat în general după întreruperea tratamentului.

În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor de protează potențat. În ansamblu, având în vedere tulburările osoase asociate cu tenofovir disoproxilul și limitările datelor pe termen lung privind impactul tenofovir disoproxilului asupra sănătății osoase și a riscului de apariție a fracturilor, pentru pacienții cu osteoporoză sau cu antecedente de fracturi osoase trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

Dacă sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, atunci pacientul trebuie să primească consult de specialitate.

S-au raportat erupţii cutanate de intensitate uşoară până la moderată cu componentele individuale ale medicamentului efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Erupţiile cutanate asociate cu administrarea componentei efavirenz au dispărut de regulă fără întreruperea tratamentului.

Antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi pot îmbunătăţi tolerabilitatea şi grăbi rezoluţia erupţiei cutanate. La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu efavirenz s-au raportat erupţii cutanate în formă gravă însoţite de vezicule, descuamare umedă sau ulceraţii (vezi pct. 4.8). Frecvenţa eritemului polimorf sau a sindromului Stevens-Johnson a fost de aproximativ 0,1%.

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie întrerupt la pacienţii care dezvoltă erupţii cutanate în formă gravă asociate cu vezicule, descuamare, afectarea mucoaselor sau febră. Experienţa în ceea ce priveşte administrarea de efavirenz pacienţilor care au întrerupt tratamentul cu alte medicamente antiretrovirale din clasa inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) este limitată.

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este recomandată pacienţilor care au avut o reacţie cutanată ce le-a pus viaţa în pericol (de exemplu, sindromul Stevens-Johnson) în timpul administrării unui INNRT.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la

TARC. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Pacienţi cu infecţie HIV-1 cu mutaţii

Administrarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii care prezintă infecţie cu HIV-1 cu mutaţia K65R, M184V/I sau K103N (vezi pct. 4.1 și pct. 5.1).

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani.

În cazul pacienţilor vârstnici este mult mai posibil să apară o diminuare a funcţiei hepatice sau renale, de aceea este necesară precauţie atunci când pacienţii vârstnici sunt trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conţine 7,5 mg de metabisulfit de sodiu pe doză, care poate provoca rar reacţii severe de hipersensibilitate şi bronhospasm.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu“.

Acest medicament conţine 105,5 mg de lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Deoarece Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan conţine efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, orice interacţiuni care au fost identificate cu aceste medicamente luate individual pot fi prezente utilizându-se Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Mylan. Au fost efectuate studii privind interacțiunile cu aceste medicamente numai la adulţi.

Fiind o combinaţie fixă, efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente conţinând substanţele active, emtricitabină sau tenofovir disoproxil.

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin efavirenz decât în măsura în care este necesar pentru ajustarea dozei, de exemplu cu rifampicină (vezi pct. 4.2). Din cauza asemănărilor cu emtricitabina, efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrat în asociere cu alţi analogi de citidină, cum este lamivudina.

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil sau cu medicamente care conţin tenofovir alafenamidă.

Efavirenz este un inductor in vivo al izoenzimelor CYP3A4, CYP2B6 şi UGT1A1. Compuşii care sunt substraturi ale acestor izoenzime pot avea concentraţii plasmatice scăzute atunci când sunt administrate în asociere cu efavirenz. Efavirenz poate fi un inductor al izoenzimelor CYP2C19 şi

CYP2C9; cu toate acestea, s-a observat şi inhibiţia in vitro, iar efectul net al administrării în asociere cu substraturile acestor izoenzime nu este clar (vezi pct. 5.2).

Administrarea asociată de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil și metamizol, care este un inductor al enzimelor responsabile cu metabolizarea, printre care CYP2B6 şi CYP3A4, poate determina o diminuare a concentraţiilor plasmatice de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, cu potenţială scădere a eficacităţii clinice. Prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil sunt administrate concomitent; trebuie monitorizate răspunsul clinic și/sau concentrațiile plasmatice ale medicamentelor, după cum se consideră adecvat.

Expunerea la efavirenz poate fi sporită la administrarea împreună cu medicamente (de exemplu, ritonavir) sau alimente (de exemplu, suc de grepfrut) care inhibă activitatea izoenzimelor CYP3A4 sau a CYP2B6. Medicamentele sau preparatele din plante (de exemplu, extracte de Ginkgo biloba şi sunătoare) care induc aceste izoenzime pot duce la concentraţii plasmatice scăzute de efavirenz. Nu se recomandă utilizarea concomitentă de sunătoare (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă utilizarea concomitentă de extracte de Ginkgo biloba (vezi pct. 4.4).

Studiile in vitro şi studiile clinice de farmacocinetică privind interacţiunile au arătat că potenţialul asupra interacţiunilor mediate pe calea CYP, implicând emtricitabină şi tenofovir disoproxil cu alte medicamente, este scăzut.

Interacţiunea cu testele privind canabinoizii

Efavirenz nu se leagă de receptorii pentru canabinoizi. La unele analize de detectare efectuate la subiecţii neinfectaţi şi la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a administrat efavirenz s-au obţinut rezultate fals pozitive la testul de urină pentru detectarea canabinoizilor. În astfel de cazuri sunt recomandate teste pentru confirmare efectuate printr-o metodă mai specifică, cum ar fi gaz cromatografia cuplată spectrometria de masă.

Contraindicaţii ale administrării concomitente

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrat împreună cu terfenadină, astemizol, cisapridă, midazolam, triazolam, pimozidă, bepridil sau alcaloizi de ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină şi metilergonovină) deoarece inhibarea metabolismului lor poate duce la reacţii adverse grave, cu potenţial letal (vezi pct. 4.3).

Elbasvir/grazoprevir: Administrarea asociată de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil și elbasvir/grazoprevir este contraindicată deoarece poate duce la neutralizarea răspunsului virusologic la elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3 și Tabelul 1).

Voriconazol: Administrarea asociată de efavirenz şi voriconazol la doze standard este contraindicată.

Deoarece efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil este o combinaţie cu doză fixă, doza de efavirenz nu poate fi modificată; de aceea, voriconazol şi efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrate în asociere (vezi pct. 4.3 şi Tabelul 1).

Sunătoare (Hypericum perforatum): Administrarea asociată de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi sunătoare sau preparate care conţin sunătoare este contraindicată. Concentraţiile plasmatice de efavirenz pot fi reduse prin administrarea concomitentă de sunătoare, din cauza inducţiei enzimelor responsabile cu metabolizarea medicamentului şi/sau a proteinelor de transport de către sunătoare. Dacă pacientului i se administrează deja sunătoare, tratamentul cu sunătoare trebuie întrerupt şi se verifică încărcătura virală şi, dacă este posibil, concentraţia de efavirenz. Concentraţiile de efavirenz pot creşte în momentul întreruperii administrării sunătoarei. Efectul de inducţie al sunătoarei poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni de la încetarea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Medicamente care prelungesc intervalul QTc: efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil este contraindicat pentru utilizarea concomitentă cu medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și care pot duce la apariția torsadelor de vârfuri, cum sunt: medicamentele antiaritmice de clasele IA și III, medicamentele neuroleptice și antidepresive, inclusiv unele medicamente din următoarele clase: macrolide, fluorochinolone, medicamente antifungice cu imidazol și triazol, anumite antihistaminice nesedative, cisapridă, flecainidă, anumite medicamente antimalarice și metadonă (vezi pct. 4.3).

Administrare concomitentă nerecomandată

Atazanavir/ritonavir: Nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozajul atazanavir/ritonavir în asociere cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. De aceea, administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este recomandată (vezi Tabelul 1).

Didanozină: Administrarea asociată de didanozină şi efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este recomandată (vezi Tabelul 1).

Sofosbuvir/velpatasvir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: Administrarea asociată de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi Tabelul 1).

Praziquantel: Administrarea în asociere a efavirenz cu praziquantel nu este recomandată din cauza scăderii semnificative a concentraţiilor plasmatice ale praziquantelului, cu riscul de eșec terapeutic din cauza creşterii metabolizării hepatice de către efavirenz. În cazul în care este necesară asocierea, poate fi luată în considerare o doză crescută de praziquantel.

Medicamente eliminate pe cale renală: Deoarece emtricitabina şi tenofovirul sunt eliminate în principal prin rinichi, administrarea asociată de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi medicamente care afectează funcţia renală sau concurează pentru secreţia tubulară activă (de exemplu cidofovir) pot creşte concentraţiile serice ale emtricitabinei, tenofovirului şi/sau medicamentelor administrate în asociere.

Utilizarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil ar trebui evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Câteva exemple includ, dar nu sunt limitate la: aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir, interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Interacţiunile între efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil sau componenta(ele) individuală(e) a(le) acestuia şi alte medicamente sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”, de două ori pe zi prin 'b.i.d.”, o dată pe zi prin 'q.d.” şi o dată la fiecare 8 ore prin 'q8h”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% sunt prezentate în paranteze.

Tabelul 1: Interacţiuni între efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil sau componentele individuale ale acestuia şi alte medicamente

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu terapeutică medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

ANTIINFECŢIOASE

Antivirale pentru HIV

Atazanavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil Atazanavir: Administrarea asociată de (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) ASC: ↓ 25% (↓ 42 până la atazanavir/ritonavir şi ↓ 3) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Cmax: ↓ 28% (↓ 50 până la disoproxil nu este recomandată. ↑ 5)

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 până la ↑ 10)

Administrarea asociată de atazanavir/ritonavir şi tenofovir duce la creşterea expunerii la tenofovir.

Concentraţiile mai mari de tenofovir pot amplifica reacţiile adverse asociate cu tenofovir, inclusiv afecţiunile renale.

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., ASC: ↔* (↓ 9% până la toate administrate împreună cu alimente) ↑ 10%)

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 până la ↑ 27)

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 până la ↓ 51)

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., ASC: ↔*/** (↓ 10% până la toate administrate împreună cu alimente) ↑ 26%)

Cmax: ↔*/** (↓ 5% până la ↑ 26%)

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 până la ↑ 49) (inducţie CYP3A4).

* Atunci când este comparat cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara fără efavirenz.

Această scădere a Cmin de atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficienţei atazanavirului.

** Pe baza comparaţiei istorice.

Administrarea concomitentă de efavirenz şi atazanavir/ritonavir nu este recomandată.

Atazanavir/ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Darunavir/ritonavir/Efavirenz Darunavir: Efavirenz/emtricitabină/tenofovir (300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ ASC: ↓ 13% disoproxil în asociere cu 600 mg q.d.) Cmin: ↓ 31% darunavir/ritonavir 800/100 mg o Cmax: ↓ 15% dată pe zi poate duce la o Cmin

* Mai redus decât dozele recomandate; (inducţie CYP3A4) suboptimă de darunavir. Dacă sunt estimate rezultate similare la dozele Efavirenz: efavirenz/emtricitabină/tenofovir recomandate. ASC: ↑ 21% disoproxil se va utiliza în asociere

Cmin: ↑ 17% cu darunavir/ritonavir, trebuie

Cmax: ↑ 15% utilizată schema de administrare de (inhibare CYP3A4) 600/100 mg de

Darunavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil Darunavir: darunavir/ritonavirde două ori pe (300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ ASC: ↔ zi. Darunavir/ritonavir trebuie să 245 mg q.d.) Cmin: ↔ fie utilizat cu precauţie în asociere Tenofovir: cu

* Mai redus decât doza recomandată ASC: ↑ 22% efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Cmin: ↑ 37% disoproxil. Vezi rândul de mai jos

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Modificarea procentuală administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Darunavir/ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost privind ritonavirul. Monitorizarea studiată. Pe baza căilor de funcţiei renale poate fi indicată, în eliminare diferite, nu este special în cazul pacienţilor cu aşteptată nicio interacţiune. afecţiuni subiacente sistemice sau renale, sau al pacienţilor cărora li se administrează medicamente nefrotoxice.

Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz Nicio interacţiune Efavirenz/emtricitabină/tenofovir (700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ farmacocinetică disoproxil şi 600 mg q.d.) semnificativă din punct de fosamprenavir/ritonavir pot fi vedere clinic. administrate concomitent fără

Fosamprenavir/ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost ajustarea dozelor.

studiată. Vezi rândul de mai jos privind

Fosamprenavir/ritonavir/Tenofovir Interacţiunea nu a fost ritonavirul. disoproxil studiată.

Indinavir/Efavirenz Efavirenz: Nu sunt disponibile date suficiente (800 mg q8h/200 mg q.d.) ASC: ↔ pentru a face recomandări privind

Cmax: ↔ dozajul indinavirului în asociere cu

Cmin: ↔ efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Indinavir: disoproxil. De vreme ce nu a fost

ASC: ↓ 31% (↓ 8 până la stabilită semnificaţia clinică a ↓ 47) scăderii concentraţiilor de

Cmin: ↓ 40% indinavir, la alegerea unui regim

O reducere similară a terapeutic care conţine atât expunerilor la indinavir a efavirenz, un component al fost observată atunci când medicamentului indinavir 00 mg q8h a efavirenz/emtricitabină/tenofovir fost administrat cu efavirenz disoproxil, cât şi indinavir, trebuie 600 mg q.d. (inducţie luată în considerare magnitudinea

CYP3A4). interacţiunii farmacocinetice

Pentru administrarea observate. asociată a efavirenzului cu o doză mică de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi punctul de mai jos despre ritonavir.

Indinavir/Emtricitabină Indinavir: (800 mg q8h/200 mg q.d.) ASC: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Indinavir/Tenofovir disoproxil Indinavir: (800 mg q8h/245 mg q.d.) ASC: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Lopinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil Lopinavir/Ritonavir: Nu sunt disponibile date suficiente (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) ASC: ↔ pentru a face recomandări privind

Cmax: ↔ dozajul lopinavirului/ritonavirului

Cmin: ↔ în asociere cu

Tenofovir: efavirenz/emtricitabină/tenofovir

ASC: ↑ 32% (↑ 25 la ↑ 38) disoproxil. Administrarea asociată

Cmax: ↔ de lopinavir/ritonavir şi

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 la ↑ 66) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Concentraţiile mai mari de disoproxil nu este recomandată. tenofovir pot amplifica reacţiile adverse asociate cu tenofovir, inclusiv afecţiunile renale.

Lopinavir/ritonavir capsule moi sau Scăderi substanţiale ale soluţie orală/Efavirenz expuneriila lopinavir, necesitând ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir. Atunci când combinaţia lopinavir/ritonavir, 533/133 mg (capsule moi) s-a administrat de două ori pe zi în asociere cu efavirenz şi doi INRT, s-au determinat valori ale concentraţiei plasmatice ale lopinavirului similare cu cele obţinute în cazul combinaţiei lopinavir/ritonavir (capsule moi), 400/100 mg administrat de două ori pe zi fără efavirenz (date anamnestice).

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Modificarea procentuală administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Lopinavir/ritonavir Concentraţii de lopinavir: comprimate/Efavirenz ↓ 30%-40% (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Concentraţiile de lopinavir:

similare celor de lopinavir/ritonavir 400/100 mg administrat de două ori pe zi fără efavirenz.

Ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir este necesară atunci când este administrat cu efavirenz.

Pentru administrarea asociată a efavirenzului cu o doză mică de ritonavir în combinaţie cu un inhibitor de protează, vezi punctul de mai jos despre ritonavir.

Lopinavir/ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu terapeutică medie a ASC, C efavirenz/emtricitabină/tenofovir max, Cmin cu intervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: Administrarea asociată de ritonavir (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) ASC dimineaţa: ↑ 18% (↑ 6 în doze de 600 mg şi până la ↑ 33) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

ASC seara: ↔ disoproxil nu este recomandată. La

Cmax dimineaţa: ↑ 24% (↑ 12 utilizarea de până la ↑ 38) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Cmax seara: ↔ disoproxil cu ritonavir în doză

Cmin dimineaţa: ↑ 42% (↑ 9 scăzută, trebuie luată în până la ↑ 86) considerare posibilitatea creşterii

Cmin seara: ↑ 24% (↑ 3 până incidenţei reacţiilor adverse la ↑ 50) asociate efavirenzului, din cauza

Efavirenz: unei posibile interacţiuni

ASC: ↑ 21% (↑ 10 până la farmacodinamice. ↑ 34)

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 până la ↑ 26)

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 până la ↑ 46) (inhibarea metabolismului oxidativ mediat de CYP)

Când efavirenz a fost administrat împreună cu ritonavir 500 mg sau 600 mg de două ori pe zi, asocierea nu a fost bine tolerată (au apărut, de exemplu, ameţeli, greaţă, parestezii şi creşteri ale enzimelor hepatice). Nu sunt disponibile date suficiente referitoare la tolerabilitatea asocierii efavirenzului cu o doză mică de ritonavir (100 mg o dată sau de două ori pe zi).

Ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Ritonavir/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Modificarea procentuală administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Saquinavir/ritonavir/Efavirenz Interacţiunea nu a fost Nu sunt disponibile date suficiente studiată. Pentru pentru a face recomandări privind administrarea asociată a dozajul saquinavirului/ritonavirului efavirenzului cu o doză mică în asociere cu de ritonavir în combinaţie cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir un inhibitor de protează, disoproxil. Administrarea asociată vezi punctul de mai sus de saquinavir/ritonavir şi despre ritonavir. efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Saquinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil Nu au existat interacţiuni disoproxil nu este recomandată. farmacocinetice Utilizarea de semnificative din punct de efavirenz/emtricitabină/tenofovir vedere clinic atunci când disoproxil în asociere cu saquinavir tenofovir disoproxilul a fost ca unic inhibitor de protează nu administrat concomitent cu este recomandată. saquinavir potenţat de ritonavir.

Saquinavir/ritonavir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Antagonist CCR5

Maraviroc/Efavirenz Maraviroc: Consultaţi Rezumatul (100 mg b.i.d./600 mg q.d.) ASC12h: ↓ 45% (↓ 38 până la caracteristicilor produsului pentru ↓ 51) medicamentul care conţine

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 până la maraviroc. ↓ 62)

Concentraţii de efavirenz nemăsurate, nu se aşteaptă niciun efect.

Maraviroc/Tenofovir disoproxil Maraviroc: (300 mg b.i.d./245 mg q.d.) ASC12h: ↔

Cmax: ↔

Concentraţii de tenofovir nemăsurate, nu se aşteaptă niciun efect.

Maraviroc/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Inhibitor al transferului catenar mediat de integrază

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Efavirenz/emtricitabină/tenofovir (400 mg doză unică/−) ASC: ↓ 36% disoproxil şi raltegravir pot fi

C12h: ↓ 21% administrate concomitent fără

Cmax: ↓ 36% ajustarea dozelor. (inducţie UGT1A1)

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu terapeutică medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Raltegravir/Tenofovir disoproxil Raltegravir: (400 mg b.i.d./−) ASC: ↑ 49%

C12h: ↑ 3%

Cmax: ↑ 64% (mecanism de interacţiune necunoscut)

ASC: ↓ 10%

C12h: ↓ 13%

Cmax: ↓ 23%

Raltegravir/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

INRT şi INNRT

INRT/Efavirenz Nu au fost efectuate studii Din cauza similarităţii dintre cu privire la interacţiunile lamivudină şi emtricitabină, o specifice între efavirenz şi componentă a medicamentului

INRT, alţii decât efavirenz/emtricitabină/tenofovir lamivudină, zidovudină şi disoproxil, tenofovir disoproxil. Nu au efavirenz/emtricitabină/tenofovir fost observate şi nu sunt de disoproxil nu trebuie să fie aşteptat interacţiuni administrat concomitent cu semnificative clinic deoarece lamivudină (vezi pct. 4.4).

INRT sunt metabolizaţi pe o cale diferită de efavirenz şi este puţin probabil să intre în competiţie pentru aceleaşi enzime metabolice sau căi de eliminare.

INNRT/Efavirenz Interacţiunea nu a fost Deoarece utilizarea a doi INNRT studiată. nu a demonstrat beneficii privind eficacitatea şi siguranţa, administrarea concomitentă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi a unui alt INNRT nu este recomandată.

Didanozină/Tenofovir disoproxil Administrarea asociată de Administrarea asociată de tenofovir disoproxil şi didanozină şi didanozină determină efavirenz/emtricitabină/tenofovir creşterea cu 40%-60% a disoproxil nu este recomandată. expunerii sistemice la didanozină. Expunerea sistemică crescută la

Didanozină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost didanozină poate crește riscul studiată. reacțiilor adverse asociate utilizării

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Didanozină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost didanozinei. Rar, au fost raportate studiată. pancreatită și acidoză lactică, uneori cu evoluție letală.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacțiuni intracelulare care crește concentrația didanozinei fosforilate (adică active).

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eșec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecției cu HIV-1.

Antivirale pentru hepatita C

Elbasvir/Grazoprevir + Efavirenz Elbasvir: Administrarea concomitentă de

ASC: ↓ 54% efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Cmax: ↓ 45% disoproxil și elbasvir/grazoprevir (inducere CYP3A4 sau gp- este contraindicată deoarece poate

P-gp - efect asupra elbasvir) duce la neutralizarea răspunsului virusologic la elbasvir/grazoprevir.

Grazoprevir: Această neutralizare este cauzată

ASC: ↓ 83% de scăderi semnificative a

Cmax: ↓ 87% concentrațiilor plasmatice de (inducere CYP3A4 sau gp- elbasvir/grazoprevir, provocată de

P-gp - efect asupra inducerea CYP3A4 sau gp-P. Citiți grazoprevir) Rezumatul caracteristicilor produsului al elbasvir/grazoprevir

Efavirenz: pentru mai multe detalii.

ASC: ↔

Cmax: ↔

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Modificarea procentuală administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz Se preconizează: Administrarea concomitentă de

Glecaprevir: ↓ glecaprevir/pibrentasvir și

Pibrentasvir: ↓ efavirenz, o componentă din efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, poate reduce semnificativ concentrațiile plasmatice ale glecaprevirului și pibrentasvirului, conducând la reducerea efectului terapeutic.

Administrarea concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir și efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este recomandată.

Consultați informațiile de prescriere pentru glecaprevir/pibrentasvir pentru mai multe informații.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu terapeutică medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (90 mg/400 mg q.d.) + ASC: ↓ 34% (↓ 41 până la Expunerea crescută la tenofovir

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir ↓ 25) poate potența reacțiile adverse disoproxil Cmax: ↓ 34% (↓ 41 până la asociate cu tenofovir disoproxilul, (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) ↑ 25) inclusiv tulburările renale. Funcția

Cmin: ↓ 34% (↓ 43 până la renală trebuie monitorizată cu ↑ 24) atenție (vezi pct. 4.4).

Sofosbuvir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310071:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 98% (↑ 77 până la ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 până la ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 până la ↑ 197)

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Modificarea procentuală administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Se preconizează că administrarea (400 mg/100 mg q.d.) + ASC: ↔ asociată de

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir Cmax: ↑ 38% (↑ 14 până la efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil ↑ 67) disoproxil și sofosbuvir/velpatasvir (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310071: sau

ASC: ↔ sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Cmax: ↔ va scădea concentrațiile plasmatice

Cmin: ↔ ale velpatasvirului sau

Velpatasvir : voxilaprevirului. Administrarea

ASC: ↓ 53% (↓ 61 până la asociată de ↓ 43) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 până la disoproxil şi sofosbuvir/velpatasvir ↓ 36) sau

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 până la sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ↓ 48) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 81% (↑ 68 până la ↑ 94)

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 până la ↑ 104)

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 până la ↑ 143)

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir Interacțiunea a fost studiată (400 mg/100 mg/100 mg o dată pe zi) + numai cu

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir sofosbuvir/velpatasvir. disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg o dată pe zi) Se așteaptă:

Voxilaprevir:↓

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Modificarea procentuală administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Sofosbuvir Sofosbuvir: Efavirenz/emtricitabină/tenofovir (400 mg q.d.) + ASC: ↔ disoproxil şi sofosbuvir pot fi

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir Cmax: ↓ 19% (↓ 40 până la administrate concomitent fără disoproxil ↑ 10) ajustarea dozelor. (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310071:

ASC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 până la ↑ 16) Efavirenz:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 până la ↑ 45)

Cmin: ↔

Claritromicină/Efavirenz Claritromicină: Semnificaţia clinică a acestor (500 mg b.i.d./400 mg q.d.) ASC: ↓ 39% (↓ 30 până la modificări ale concentraţiilor ↓ 46) plasmatice ale claritromicinei nu

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 până la este cunoscută. ↓ 35) Trebuie avute în vedere alternative

Claritromicină pentru înlocuirea claritromicinei 14­hidroximetabolit: (de exemplu azitromicină). Alte

ASC: ↑ 34% (↑ 18 până la antibiotice macrolide, cum este ↑ 53) eritromicina, nu au fost studiate în

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 până la asociere cu ↑ 69) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Efavirenz: disoproxil.

ASC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 până la ↑ 19) (inducţie CYP3A4)

Erupţii cutanate au fost prezente la 46% din voluntarii neinfectaţi trataţi cu efavirenz şi claritromicină.

Claritromicină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Modificarea procentuală administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Claritromicină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Antimicobacteriene

Rifabutină/Efavirenz Rifabutină: Doza zilnică de rifabutină trebuie (300 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 38% (↓ 28 până la crescută cu 50% atunci când ↓ 47) aceasta se administrează în

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 până la asociere cu ↓ 46) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 până la disoproxil. Doza de rifabutină ↓ 56) poate fi dublată în regimurile în

Efavirenz: care rifabutina este administrată de

ASC: ↔ 2 sau de 3 ori pe săptămână în

Cmax: ↔ asociere cu

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 până la efavirenz/emtricitabină/tenofovir ↑ 1) disoproxil. Efectul clinic al acestei (inducţie CYP3A4) ajustări a dozei nu a fost evaluat în

Rifabutină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost mod adecvat. Tolerabilitatea studiată. individuală şi răspunsul virologic

Rifabutină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost individual trebuie să fie luate în studiată. considerare atunci când se efectuează o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).

Rifampicină/Efavirenz Efavirenz: Atunci când (600 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 26% (↓ 15 până la efavirenz/emtricitabină/tenofovir ↓ 36) disoproxil este administrat cu

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 până la rifampicină la pacienţii cu ↓ 28) greutatea de 50 kg sau mai mult,

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 până la un supliment de 200 mg/zi ↓ 46) (800 mg în total) de efavirenz (inducţie CYP3A4 şi poate asigura o expunere similară

CYP2B6) cu cea a unei doze zilnice de

Rifampicină/Tenofovir disoproxil Rifampicină: efavirenz de 600 mg atunci când (600 mg q.d./245 mg q.d.) ASC: ↔ este administrată fără rifampicină.

Cmax: ↔ Efectul clinic al acestei ajustări a

Tenofovir: dozei nu a fost evaluat în mod

ASC: ↔ adecvat. Tolerabilitatea individuală

Cmax: ↔ şi răspunsul virologic individual

Rifampicină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost trebuie să fie luate în considerare studiată. atunci când se efectuează o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2). În cazul administrării asociate cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, nu se recomandă ajustarea dozei de rifampicină.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Itraconazol/Efavirenz Itraconazol: Deoarece nu poate fi făcută nicio (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 39% (↓ 21 până la recomandare de dozaj pentru ↓ 53) itraconazol, atunci când este

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 până la asociat cu ↓ 51) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 până la disoproxil, trebuie luat în ↓ 58) considerare un tratament antifungic (scăderea concentraţiilor de alternativ. itraconazol: inducţie

CYP3A4)

Hidroxi-itraconazol:

ASC: ↓ 37% (↓ 14 până la ↓ 55)

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 până la ↓ 52)

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 până la ↓ 60)

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Itraconazol/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Itraconazol/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Posaconazol/Efavirenz Posaconazol: Utilizarea concomitentă de (-/400 mg q.d.) ASC: ↓ 50% posaconazol şi

Cmax: ↓ 45% efavirenz/emtricitabină/tenofovir (inducţie UDP­G) disoproxil trebuie evitată, cu

Posaconazol/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost excepţia cazului în care beneficiul studiată. pentru pacient depăşeşte riscul.

Posaconazol/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Voriconazol/Efavirenz Voriconazol: Deoarece (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) ASC: ↓ 77% efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Cmax: ↓ 61% disoproxil este o combinaţie cu

Efavirenz: doză fixă, doza de efavirenz nu

ASC: ↑ 44% poate fi modificată; de aceea,

Cmax: ↑ 38% voriconazol şi (inhibare competitivă a efavirenz/emtricitabină/tenofovir metabolismului oxidativ) disoproxil nu trebuie administrate

Administrarea asociată de în asociere. efavirenz şi voriconazol la doze standard este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Voriconazol/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Voriconazol/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Antimalarice

Artemeter/Lumefantrină/Efavirenz Artemeter: Deoarece concentraţiile scăzute de (comprimat de 20/120 mg, 6 doze de câte ASC: ↓ 51% artemeter, dihidroartemisinină sau 4 comprimate fiecare pe parcursul a Cmax: ↓ 21% lumefantrină pot duce la scăderea 3 zile/600 mg q.d.) Dihidroartemisinină eficacităţii antimalaricelor, se (metabolit activ): recomandă prudenţă atunci când se

ASC: ↓ 46% administrează comprimate de

Cmax: ↓ 38% efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Lumefantrină: disoproxil şi

ASC: ↓ 21% artemeter/lumefantrină în acelaşi

Cmax: ↔ timp.

ASC: ↓ 17%

Cmax: ↔ (inducţie CYP3A4)

Artemeter/Lumefantrină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Artemeter/Lumefantrină/Tenofovir Interacţiunea nu a fost disoproxil studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Atovaquonă şi clorhidrat de Atovaquonă: Administrarea concomitentă de proguanil/Efavirenz ASC: ↓ 75% (↓ 62 până la atovaquonă/proguanil cu (250/100 mg doză unică/600 mg q.d.) ↓ 84) efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 până la disoproxil trebuie evitată. ↓ 61)

Proguanil:

ASC: ↓ 43% (↓ 7 până la ↓ 65)

Cmax: ↔

Atovaquonă şi clorhidrat Interacţiunea nu a fost deproguanil/Emtricitabină studiată.

Atovaquonă şi clorhidrat de Interacţiunea nu a fost proguanil/Tenofovir disoproxil studiată.

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină/Efavirenz Carbamazepină: Nu poate fi făcută nicio (400 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 27% (↓ 20 până la recomandare de dozaj privind ↓ 33) administrarea de

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 până la efavirenz/emtricitabină/tenofovir ↓ 24) disoproxil în asociere cu

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 până la carbamazepină. Trebuie luat în ↓ 44) considerare un tratament alternativ

Efavirenz: anticonvulsivant. Concentraţiile

ASC: ↓ 36% (↓ 32 până la plasmatice ale carbamazepinei ↓ 40) trebuie monitorizate periodic.

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 până la ↓ 26)

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 până la ↓ 53) (scăderea concentraţiilor de carbamazepină: inducţie

CYP3A4; scăderea concentraţiilor de efavirenz: inducţie CYP3A4 şi

CYP2B6)

Administrarea asociată a unor doze mai mari, fie de efavirenz, fie de carbamazepină nu a fost studiată.

Carbamazepină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Carbamazepină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Fenitoină, Fenobarbital şi alte Interacţiunea nu a fost La administrarea de anticonvulsivante care sunt substraturi studiată cu efavirenz, efavirenz/emtricitabină/tenofovir ale izoenzimelor CYP emtricitabină sau tenofovir disoproxil concomitent cu un disoproxil. La administrarea anticonvulsivant care este substrat efavirenzului, există un al izoenzimelor CYP, potenţial pentru reducerea concentraţiile anticonvulsivantelor sau creşterea concentraţiilor trebuie controlate prin monitorizări plasmatice ale enitoinei, periodice. fenobarbitalului sau altor anticonvulsivante care sunt substraturi ale izoenzimelor

CYP.

Acid valproic/Efavirenz Niciun efect semnificativ din Efavirenz/emtricitabină/tenofovir (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) punct de vedere clinic asupra disoproxil şi acidul valproic pot fi farmacocineticii administrate concomitent fără efavirenzului. Datele ajustarea dozelor. Pacienţii trebuie limitate sugerează faptul că să fie monitorizaţi pentru controlul nu există niciun efect crizelor convulsive. semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii acidului valproic.

Acid valproic/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Acid valproic/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Vigabatrină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost Efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Gabapentină/Efavirenz studiată. Nu sunt de aşteptat disoproxil şi vigabatrină sau interacţiuni semnificative gabapentină pot fi administrate din punct de vedere clinic, concomitent fără ajustarea dozelor. deoarece vigabatrina şi gabapentina sunt eliminate exclusiv nemodificate în urină şi este puţin probabil să concureze pentru aceleaşi enzime metabolice şi căi de eliminare ca şi efavirenz.

Vigabatrină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost

Gabapentină/Emtricitabină studiată.

Vigabatrină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost

Gabapentină/Tenofovir disoproxil studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

ANTICOAGULANTE

Warfarină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost Ajustarea dozei de warfarină sau

Acenocumarol/Efavirenz studiată. Concentraţiile acenocumarol poate fi necesară plasmatice şi efectele când este administrată concomitent warfarinei sau ale cu acenocumarolului sunt efavirenz/emtricitabină/tenofovir potenţial diminuate sau disoproxil. intensificate de efavirenz.

ANTIDEPRESIVE

Sertralină/Efavirenz Sertralină: La administrarea concomitentă cu (50 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 39% (↓ 27 până la efavirenz/emtricitabină/tenofovir ↓ 50) disoproxil, creşterile dozei de

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 până la sertralină trebuie realizate în ↓ 40) funcţie de răspunsul clinic.

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 până la ↓ 58)

ASC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 până la ↑ 16)

Cmin: ↔ (inducţie CYP3A4)

Sertralină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Sertralină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Paroxetină/Efavirenz Paroxetină: Efavirenz/emtricitabină/tenofovir (20 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↔ şi paroxetină pot fi administrate

Cmax: ↔ concomitent fără ajustarea dozelor.

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Paroxetină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Paroxetină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Fluoxetină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost Efavirenz/emtricitabină/tenofovir studiată. Deoarece şi fluoxetină pot fi administrate fluoxetina prezintă un profil concomitent fără ajustarea dozelor. metabolic similar cu paroxetina, adică un efect inhibitor puternic asupra

CYP2D6, este de aşteptat, de asemenea, o lipsă a interacţiunii în cazul fluoxetinei.

Fluoxetină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Fluoxetină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Inhibitor al reabsorbţiei norepinefrinei şi dopaminei

Bupropionă/Efavirenz Bupropionă: Creşterea dozei de bupropionă [150 mg doză unică (eliberare ASC: ↓ 55% (↓ 48 până la trebuie efectuată în funcţie de susţinută)/600 mg q.d.] ↓ 62) răspunsul clinic, dar doza maximă

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 până la recomandată de bupropionă nu ↓ 47) trebuie depăşită. Pentru efavirenz

Hidroxibupropionă: nu este necesară ajustarea dozei.

ASC: ↔

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 până la ↑ 80) (inducţie CYP2B6)

Bupropionă/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Bupropionă/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Modificarea procentuală administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Blocante ale canalelor de calciu

Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: Ajustarea dozei de diltiazem în (240 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 69% (↓ 55 până la cazul administrării concomitente ↓ 79) cu

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 până la efavirenz/emtricitabină/tenofovir ↓ 68) disoproxil trebuie realizată în

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 până la funcţie de răspunsul clinic ↓ 75) (consultaţi Rezumatul

Desacetildiltiazem: caracteristicilor produsului pentru

ASC: ↓ 75% (↓ 59 până la diltiazem). ↓ 84)

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 până la ↓ 69)

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 până la ↓ 75)

N-monodesmetil diltiazem:

ASC: ↓ 37% (↓ 17 până la ↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 până la ↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 până la ↓ 52)

ASC: ↑ 11% (↑ 5 până la ↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 până la ↑ 26)

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 până la ↑ 26) (inducţie CYP3A4)

Creşterea parametrilor farmacocinetici ai efavirenzului nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.

Diltiazem/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Diltiazem/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Modificarea procentuală administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Verapamil, Felodipină, Nifedipină şi Interacţiunea nu a fost Ajustarea dozei blocantelor

Nicardipină studiată cu efavirenz, canalelor de calciu la administrarea emtricitabină sau tenofovir concomitentă cu disoproxil. La administrarea efavirenz/emtricitabină/tenofovir efavirenzului concomitent cu disoproxil trebuie realizată în un blocant al canalelor de funcţie de răspunsul clinic calciu, care este substrat al (consultaţi Rezumatele enzimei CYP3A4, există un caracteristicilor produsului pentru potenţial pentru reducerea blocantul canalelor de calciu). concentraţiilor plasmatice ale blocantului canalelor de calciu.

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Atorvastatină/Efavirenz Atorvastatină: Valorile colesterolului trebuie (10 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 43% (↓ 34 până la monitorizate periodic. Pot fi ↓ 50) necesare ajustări ale dozei de

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 până la atorvastină atunci când este ↓ 26) administrată concomitent cu 2-hidroxi atorvastatină: efavirenz/emtricitabină/tenofovir

ASC: ↓ 35% (↓ 13 până la disoproxil (consultaţi Rezumatul ↓ 40) caracteristicilor produsului pentru

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 până la atorvastatină). ↓ 23) 4-hidroxi atorvastatină:

ASC: ↓ 4% (↓ 0 până la ↓ 31)

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 până la ↓ 51)

Inhibitori de HMG-CoA reductază cu activitate completă:

ASC: ↓ 34% (↓ 21 până la ↓ 41)

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 până la ↓ 26)

Atorvastatină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Atorvastatină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Pravastatină/Efavirenz Pravastatină: Valorile colesterolului trebuie (40 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 40% (↓ 26 până la monitorizate periodic. Pot fi ↓ 57) necesare ajustări ale dozei de

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 până la pravastină atunci când este ↑ 12) administrată concomitent cu

Pravastatină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost efavirenz/emtricitabină/tenofovir studiată. disoproxil (consultaţi Rezumatul

Pravastatină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost caracteristicilor produsului pentru studiată. atorvastatină).

Simvastatină/Efavirenz Simvastatină: Valorile colesterolului trebuie (40 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 69% (↓ 62 până la monitorizate periodic. Pot fi ↓ 73) necesare ajustări ale dozei de

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 până la simvastatină atunci când este ↓ 79) administrată concomitent cu

Simvastatină acidă: efavirenz/emtricitabină/tenofovir

ASC: ↓ 58% (↓ 39 până la disoproxil (consultaţi Rezumatul ↓ 68) caracteristicilor produsului pentru

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 până la atorvastatină). ↓ 58)

Inhibitori de HMG-CoA reductază cu activitate completă:

ASC: ↓ 60% (↓ 52 până la ↓ 68)

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 până la ↓ 78) (inducţie CYP3A4)

Administrarea concomitentă de efavirenz cu atorvastatină, pravastatină sau simvastatină nu a afectat valorile ASC sau Cmax ale efavirenzului.

Simvastatină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Simvastatină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Rosuvastatină/Efavirenz Interacţiunea nu a fost Efavirenz/emtricitabină/tenofovir studiată. Rosuvastatina este şi rosuvastatină pot fi administrate excretată în mare parte concomitent fără ajustarea dozelor. nemodificată în fecale; prin urmare, interacţiunea cu efavirenzul nu este aşteptată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu terapeutică medie a ASC, C efavirenz/emtricitabină/tenofovir max, Cmin cu intervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Rosuvastatină/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Rosuvastatină/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Orale: Etinilestradiol: Trebuie să fie folosită o metodă

Etinilestradiol+Norgestimat/Efavirenz ASC: ↔ contraceptivă de tip barieră (0,035 mg + 0,25 mg q.d./600 mg q.d.) Cmax: ↔ suplimentară contracepţiei

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 până la hormonale (vezi pct. 4.6). ↓ 25)

Norelgestromin (metabolit activ):

ASC: ↓ 64% (↓ 62 până la ↓ 67)

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 până la ↓ 52)

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 până la ↓ 85)

Levonorgestrel (metabolit activ):

ASC: ↓ 83% (↓ 79 până la ↓ 87)

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 până la ↓ 83)

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 până la ↓ 90) (inducţie a metabolizării)

Efavirenz: nicio interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic.

Semnificaţia clinică a acestor efecte nu este cunoscută.

Etiniloestradiol/Tenofovir disoproxil Etinilestradiol: (-/245 mg q.d.) ASC: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Norgestimat/Etiniestradiol/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Injectabile: În cadrul unui studiu privind Din cauza informaţiilor limitate

Acetat de depomedroxiprogesteron interacţiunea disponibile, trebuie utilizată o (DMPA)/Efavirenz medicamentului, desfăşurat metodă contraceptivă de tip barieră (150 mg i.m. doză unică DMPA) pe o perioadă de 3 luni, nu în plus faţă de contraceptivele au fost observate diferenţe hormonale (vezi pct. 4.6). semnificative la nivelul parametrilor farmacocinetici

MPA între subiecţii cărora li s-a administrat tratamentul antiretroviral conţinând efavirenz şi subiecţii cărora nu li s-a administrat niciun tratament antiretroviral.

Rezultate similare au fost descoperite de alţi investigatori, deşi concentraţiile plasmatice de

MPA au variat mai mult în al doilea studiu. În ambele studii, concentraţiile plasmatice de progesteron ale pacientelor cărora li se administrează efavirenz şi

DMPA au rămas scăzute, consecvent cu suprimarea ovulaţiei.

DMPA/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

DMPA/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Implanturi: Poate fi aşteptată o expunere Trebuie să fie folosită o metodă

Etonogestrel/Efavirenz scăzută la etonogestrel contraceptivă de tip barieră (inducţie CYP3A4). După suplimentară contracepţiei punerea pe piaţă au existat hormonale (vezi pct. 4.6). rapoarte ocazionale de eşec contraceptiv cu etonogestrel în cazul pacientelor expuse la efavirenz.

Etonogestrel/Tenofovir disoproxil Interacţiunea nu a fost studiată.

Etonogestrel/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Modificarea procentuală administrarea asociată cu

Medicamentul în funcţie de clasa medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir terapeutică max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

IMUNOSUPRESOARE

Imunosupresoare metabolizate de Interacţiunea nu a fost Pot fi necesare ajustări ale dozelor

CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, studiată. de imunosupresor. Este tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz Poate fi aşteptată ↓ expunerii recomandată monitorizarea atentă la imunosupresor (inducţie a concentraţiilor de imunosupresor

CYP3A4). timp de cel puţin două săptămâni

Nu este de anticipat ca (până se ating concentraţii stabile) imunosupresoarele să atunci când se începe sau se afecteze expunerea la întrerupe tratamentul cu efavirenz. efavirenz/emtricitabină/tenofovir

Tacrolimus/Emtricitabină/Tenofovir Tacrolimus: disoproxil. disoproxil ASC: ↔ (0,1 mg/ kg q.d./200 mg/245 mg q.d.) Cmax: ↔

C24h: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

OPIOIZI

Metadonă/Efavirenz Metadonă: Administrarea concomitentă cu (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) ASC: ↓ 52% (↓ 33 până la efavirenz/emtricitabină/tenofovir ↓ 66) disoproxil trebuie evitată, din

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 până la cauza riscului de prelungire a ↓ 59) intervalului QTc (vezi pct. 4.3). (inducţie CYP3A4)

Într-un studiu la utilizatori de droguri intravenoase, infectaţi cu HIV, administrarea de efavirenz concomitent cu metadonă a dus la concentraţii plasmatice scăzute ale metadonei şi semne de abstinenţă la opiaceu. Doza de metadonă a fost crescută în medie cu 22% pentru a atenua simptomele sevrajului.

Efecte asupra concentraţiilor de medicament Recomandări privind

Medicamentul în funcţie de clasa Modificarea procentuală administrarea asociată cu terapeutică medie a ASC, C , C cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir max minintervale de încredere disoproxil (efavirenz 600 mg, 90%, dacă acestea sunt emtricitabină 200 mg, tenofovir disponibile disoproxil 245 mg) (mecanism)

Metadonă/Tenofovir disoproxil Metadonă: (40-110 mg q.d./245 mg q.d.) ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Metadonă/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Buprenorfină/naloxonă/Efavirenz Buprenorfină: În pofida scăderii expunerii la

ASC: ↓ 50% buprenorfină, niciun pacient nu a

Norbuprenorfină: manifestat simptome de sevraj.

ASC: ↓ 71% Este posibil să nu fie necesară

Efavirenz: ajustarea dozei de buprenorfină

Nicio interacţiune atunci când este administrată farmacocinetică concomitent cu semnificativă din punct de efavirenz/emtricitabină/tenofovir vedere clinic. disoproxil.

Buprenorfină/naloxonă/Emtricitabină Interacţiunea nu a fost studiată.

Buprenorfină/naloxonă/Tenofovir Interacţiunea nu a fost disoproxil studiată.

1 Metabolitul predominant prezent în circulație al sofosbuvirului.

Studii desfăşurate cu alte medicamente

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când efavirenz a fost administrat în asociere cu azitromicină, cetirizină, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudină, antiacide de tip hidroxid de aluminiu/magneziu, famotidină sau fluconazol. Potenţialul de interacţiune între efavirenz şi alte antifungice azolice, cum este ketoconazol, nu a fost studiat.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când emtricitabina a fost administrată în asociere cu stavudină, zidovudină sau famciclovir. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când tenofovir disoproxilul a fost administrat concomitent cu emtricitabină sau ribavirină.

Femei aflate la vârsta fertilă (vezi informaţiile de mai jos şi pct. 5.3)

Sarcina trebuie evitată de femeile aflate în tratament cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze teste de sarcină înainte de iniţierea tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil.

În timpul tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, contracepţia de tip barieră trebuie întotdeauna asociată altor metode contraceptive (de exemplu, contraceptive orale sau alte contraceptive hormonale, vezi pct. 4.5). Din cauza timpului lung de înjumătăţire al efavirenzului, este recomandată utilizarea măsurilor contraceptive adecvate timp de 12 săptămâni după întreruperea tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil.

Efavirenz: În raportările retrospective au existat şapte cazuri de depistări corelabile cu defecte de tub neural, inclusiv meningomielocel, toate la mame expuse la tratamente conţinând efavirenz (exclusiv orice combinaţie de comprimate cu doză fixă de efavirenz) în primul trimestru de sarcină. Au fost raportate două cazuri suplimentare (1 prospectiv și 1 retrospectiv) incluzând evenimente care corespund defectelor de tub neural cu comprimatul cu doză fixă care conţine efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală între aceste evenimente şi utilizarea de efavirenz, iar numărul total de gravide expuse la tratamente conţinând efavirenz nu este cunoscut.

Având în vedere că defectele de tub neural apar în primele 4 săptămâni ale dezvoltării fetale (perioadă la sfârşitul căreia tuburile neurale se închid), acest risc potenţial poate fi valabil în cazul femeilor expuse la efavirenz în timpul primului trimestru de sarcină.

Începând din iulie 2013, Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) a primit rapoarte prospective privind 904 sarcini cu expunere în primul trimestru la tratamente conţinând efavirenz, care au dus la 766 de naşteri cu nou născut viu. A fost raportat un caz de nou-născut cu defect de tub neural, iar frecvenţa şi distribuţia altor defecte congenitale au fost similare celor observate la copii expuşi la tratamente care nu conţin efavirenz, precum şi cazurilor control HIV negativ. Incidenţa defectelor de tub neural în populaţia generală variază în intervalul 0,5-1 cazuri la 1000 de naşteri cu nou-născut viu.

Au fost observate malformaţii la fetuşi de maimuţe cărora li s-a administrat efavirenz (vezi pct. 5.3).

Emtricitabină şi tenofovir disoproxil: Un număr mare de date (peste 1000 sarcini expuse) provenind de la gravide, nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu emtricitabina şi tenofovir disoproxilul. Studiile la animale privind emtricitabina şi tenofovir disoproxilul nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil.

S-a evidenţiat că efavirenz, emtricitabina şi tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele efavirenzului, emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Nu poate fi exclus un risc pentru sugari. Prin urmare, efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidenţă cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Nu sunt disponibile date privind efectul efavirenzului/emtricitabinei/tenofovir disoproxilului la om.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare ale efavirenzului, ale emtricitabinei sau ale tenofovir disoproxilului asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Efavirenz poate determina, de asemenea, concentrare deficitară şi/sau somnolenţă. Dacă prezintă aceste simptome, pacienţii trebuie instruiţi să evite activităţi potenţial riscante precum condusul vehiculelor sau folosirea de utilaje.

Combinaţia dintre efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil a fost studiată la 460 de pacienţi atât sub formă de comprimat de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, combinaţie în doză fixă (studiul AI266073), cât şi ca componente individuale (studiul GS-01-934). Reacţiile adverse au fost în general conforme cu cele observate în studiile anterioare asupra componentelor individuale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate considerate ca fiind probabil sau posibil asociate cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţii la care tratamentul a fost administrat pe o perioadă de până la 48 de săptămâni în studiul AI266073 au fost tulburări psihice (16%), tulburări ale sistemului nervos (13%) şi tulburări gastro-intestinale (7%).

Au fost raportate reacţii cutanate grave, precum sindromul Stevens-Johnson şi eritem polimorf; reacţii adverse neuropsihice (inclusiv depresie gravă, deces prin suicid, comportament psihotic, crize convulsive); evenimente hepatice severe; pancreatită şi acidoză lactică (uneori letală).

Au fost raportate, de asemenea, evenimente rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi evenimente mai puțin frecvente de tubulopatie renală proximală (inclusiv sindromul Fanconi) conducând uneori la anormalităţi osoase (contribuind rareori la fracturi). Monitorizarea funcţiei renale este recomandată la pacienţii trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Întreruperea tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

Administrarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil împreună cu alimente poate spori expunerea la efavirenz şi poate conduce la creşterea frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Reacţiile adverse observate în studiul clinic şi pe baza experienţei după punerea pe piaţă a medicamentului referitor la efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi la componentele individuale ale medicamentului efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în cadrul terapiei antiretrovirale combinate sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa şi componenta(ele) medicamentului efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil cărora le sunt atribuite reacţiile adverse. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00).

Reacţii adverse asociate cu utilizarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil:

Reacţiile adverse ce apar în urma tratamentului considerate ca fiind asociate posibil sau probabil cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, raportate în studiul AI266073 (peste 48 de săptămâni; n=203), care nu au fost asociate cu una dintre componentele individuale ale medicamentului efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, includ:

Frecvente: - anorexie

Mai puţin - senzaţie de gură uscată frecvente: - vorbire incoerentă - creştere a poftei de mâncare - scădere a libidoului - mialgie

Tabelul 2: Reacţiile adverse asociate cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil prezentate în funcţie de componenta(ele) medicamentului efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil căreia/cărora îi/le este/sunt atribuite reacţiile adverse.

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil

Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Frecvente neutropenie

Mai puţin anemie1 frecvente

Frecvente reacţii alergice

Mai puţin hipersensibilitate frecvente

Foarte frecvente hipofosfatemie2

Frecvente hipertrigliceridemie3 hiperglicemie, hipertrigliceridemie

Mai puţin hipercolesterolemie3 hipokaliemie2 frecvente

Rare acidoză lactică

Frecvente depresie (severă în 1,6%)3, vise anormale, anxietate3, vise anormale3, insomnie insomnie3

Mai puţin tentativă de suicid3, ideaţie frecvente suicidară3, psihoză3, manie3, paranoia3, halucinaţii3, stări euforice3, labilitate afectivă3, stare confuzională3, agresivitate3, catatonie3

Rare suicid3,4, delir3,4, nevroză3,4

Foarte frecvente cefalee ameţeală

Frecvente tulburări de echilibru şi ameţeală cefalee decoordonare de origine cerebeloasă3, somnolenţă (2,0%)3, cefalee (5,7%)3, tulburări de atenţie (3,6%)3, ameţeli (8,5%)3

Mai puţin convulsii3, amnezie3, tulburări de frecvente gândire3, ataxie3, tulburări de coordonare3, agitaţie3, tremor Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil

Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Mai puţin vedere înceţoşată frecvente

Mai puţin acufene, vertij frecvente

Mai puţin bufeuri frecvente

Foarte frecvente diaree, greaţă diaree, vărsături, greaţă

Frecvente diaree, vărsături, dureri valori crescute ale durere abdominală, abdominale, greaţă amilazei, inclusiv ale distensie abdominală, amilazei pancreatice, flatulenţǎ valori crescute ale lipazei serice, vărsături, dureri abdominale, dispepsie

Mai puţin pancreatită pancreatită frecvente

Frecvente valori crescute ale valori crescute ale valori crescute ale aspartataminotransferazei (AST), AST şi/sau valori transaminazelor valori crescute ale crescute ale ALT, alaninaminotransferazei (ALT), hiperbilirubinemie valori crescute ale gamaglutamiltransferazei (GGT)

Mai puţin hepatită acută frecvente

Rare insuficienţă hepatică3,4 steatoză hepatică, hepatită

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitorii erupţii cutanate (moderate-severe, 11,6%; (toate tranzitorii gradele, 18%) 3

Frecvente prurit erupţii cutanate veziculobuloase, erupţii cutanate cu pustule, erupţii maculopapulare, erupţii cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, modificarea pigmentării pielii (hiperpigmentaţie)1

Mai puţin sindrom Stevens-Johnson, eritem angioedem4 frecvente polimorf3, erupţii cutanate tranzitorii severe (< 1%)

Rare dermatită fotoalergică angioedem Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil

Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil

Foarte frecvente valori crescute ale creatinkinazei

Frecvente densitate minerală osoasă scăzută

Mai puţin rabdomioliză2, frecvente slăbiciune musculară2

Rare osteomalacie (manifestată ca durere osoasă şi care poate duce rareori la apariţia fracturilor)2,4, miopatie2

Mai puţin valori crescute ale frecvente creatininei, proteinurie, tubulopatie renală proximală, inclusiv sindromul Fanconi

Rare insuficienţă renală (acută şi cronică), necroză tubulară acută, nefrită, (inclusiv nefrită interstiţială acută)4, diabet insipid nefrogen

Mai puţin ginecomastie frecvente

Foarte frecvente astenie

Frecvente fatigabilitate dureri, astenie 1 Anemia a fost frecventă, iar cazurile de modificare a culorii pielii (hiperpigmentaţie) au fost foarte frecvente atunci când emtricitabina a fost administrată la pacienţi copii şi adolescenţi.

2 Această reacţie adversă poate apărea ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu este considerată a fi asociată cauzal cu tenofovir disoproxilului în absenţa acestei afecţiuni.

3 Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii. 4 Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă atât pentru efavirenz, cât şi pentru emtricitabină sau tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată pe baza unui calcul statistic al numărului total de pacienţi trataţi cu efavirenz în studiile clinice (n = 3969) sau expuşi la emtricitabină în studiile clinice randomizate, controlate (n = 1563) sau expuşi la tenofovir disoproxil în studiile de clinice randomizate, controlate şi în programul cu acces extins (n = 7319).

Erupţii cutanate: În studiile clinice cu efavirenz, erupţiile cutanate au fost de obicei de tip maculopapular, uşoare până la moderate care au apărut în primele două săptămâni ale tratamentului cu efavirenz. La majoritatea pacienţilor, ele au cedat în decurs de o lună în condiţiile continuării tratamentului. Tratamentul cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil poate fi reluat dacă a fost întrerupt din cauza erupţiilor cutanate. La reluarea tratamentului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, se recomandă utilizarea de antihistaminice adecvate şi/sau corticosteroizi.

Tulburări psihice: Pacienţii cu tulburări psihice în antecedente par să prezinte un risc mai mare de reacţii adverse psihice grave enumerate în coloana referitoare la efavirenz a Tabelului 2.

Tulburări ale sistemului nervos: Simptome la nivelul sistemului nervos sunt frecvente pentru efavirenz, una dintre componentele medicamentului efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. În studiile clinice controlate asupra efavirenz, simptome la nivelul sistemului nervos de intensitate moderată până la severă au fost prezente la 19% dintre pacienţi (severe 2%) şi 2% dintre pacienţi au întrerupt terapia din cauza unor astfel de simptome. Acestea apar de obicei în cursul primei sau celei de-a doua zile de tratament cu efavirenz şi se remit în general după primele două până la patru săptămâni de tratament. Pot apărea mai frecvent în cazul în care efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil este administrat în timpul meselor, probabil din cauza concentraţiilor plasmatice crescute ale efavirenzului (vezi pct. 5.2). Administrarea la culcare pare să amelioreze tolerabilitatea faţă de aceste simptome (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică cu efavirenz: Insuficienţa hepatică, inclusiv cazuri de pacienţi care nu sufereau anterior de boli hepatice şi care nu prezentau alţi factori de risc, conform raportărilor după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost uneori caracterizate printr-o evoluţie fulminantă, progresând în anumite cazuri la necesitatea transplantului sau deces.

Insuficienţă renală: Deoarece efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil poate cauza afecţiuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8, Rezumat cu privire la profilul de siguranţă). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienţi, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil.

Pacienţii cu risc de insuficienţă renală (cum sunt pacienţii cu factori de risc renal la momentul iniţial, boală cu HIV avansată sau pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcţiei renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Acidoza lactică: Au fost raportate cazuri de acidoză lactică doar cu tenofovir disoproxil sau în combinație cu alte medicamente antiretrovirale. Pacienții cu factori predispozanți, cum ar fi pacienții cu boală hepatică severă (Clasa C CPT) (vezi pct. 4.3) sau pacienții cărora li se administrează medicamente concomitente cunoscute a produce acidoză lactică prezintă un risc crescut de a manifesta acidoză lactică severă în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil, inclusiv evoluție letală.

Parametri metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii TARC, poate surveni o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

În cazul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, nu sunt disponibile suficiente date privind siguranţa. Nu se recomandă administrarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici: Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani. În cazul pacienţilor vârstnici este mult mai posibil să apară o diminuare a funcţiei hepatice sau renale, de aceea este necesară precauţie atunci când pacienţii vârstnici sunt trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală: Deoarece tenofovir disoproxilul poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale în cazul oricăror pacienţi cu insuficienţă renală uşoară care sunt trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB sau VHC: Numai un număr limitat de pacienţi au suferit infecţie concomitentă cu VHB (n = 13) sau VHC (n = 26) în studiul GS-01-934. Profilul reacţiilor adverse la efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţi cu infecţie concomitentă cu

HIV/VHB sau HIV/HCV a fost similar celui observat la pacienţii infectaţi cu HIV, fără infecţie concomitentă. Totuşi, după cum este de aşteptat la acest grup de pacienţi, creşterea valorilor ASAT şi

ALAT s-a produs mai frecvent decât în populaţia generală infectată cu HIV.

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea tratamentului: În cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu

HIV şi cu VHB, ulterior întreruperii tratamentului (vezi pct. 4.4) pot apărea probe clinice şi de laborator care caracterizează hepatita.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Unii pacienţi care au luat accidental 600 mg efavirenz de două ori pe zi au raportat accentuarea simptomelor nervoase. Un pacient a prezentat contracţii musculare involuntare.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere a funcţiilor vitale.

Se poate administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea efavirenzului neabsorbit. Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu efavirenz. Deoarece efavirenz se leagă în proporţie mare de proteine, este puţin probabil ca dializa să îndepărteze cantităţi semnificative din sânge.

Până la 30% din doza de emtricitabină şi aproximativ 10% din doza de tenofovir pot fi eliminate prin hemodializă. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: Antiviral de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR06.

Efavirenz este un INNRT al HIV-1. Efavirenz inhibă necompetitiv reverstranscriptaza (RT) HIV-1 şi nu inhibă semnificativ RT virusului 2 al imunodeficienţei umane (HIV-2) sau polimerazele celulare (α, β, γ sau δ) ale acidului dezoxiribonucleic (ADN). Emtricitabina este un analog nucleozidic al citidinei.

Tenofovir disoproxilul este convertit in vivo în tenofovir, un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid) al adenozin monofosfatului.

Emtricitabina şi tenofovirul sunt fosforilate de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat şi, respectiv, tenofovir difosfat. Studiile in vitro au evidenţiat că atât emtricitabina, cât şi tenofovirul pot fi fosforilate complet în celule când sunt administrate concomitent. Emtricitabina trifosfat şi tenofovirul difosfat inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV-1, determinând astfel întreruperea lanţului de ADN.

Atât emtricitabina trifosfat, cât şi tenofovirul difosfat sunt inhibitori slabi ai ADN-polimerazelor la mamifere şi nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea mitocondrială in vitro sau in vivo.

Efectul efavirenzului asupra intervalului QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu în regim deschis, controlat pozitiv și cu placebo, cu 3 perioade cu secvență unică fixă și 3 schimbări ale tratamentului, privind intervalul QT la un grup de 58 subiecți sănătoși îmbogățit pentru polimorfismele CYP2B6.

Cmax medie a efavirenzului la subiecții cu genotipul CYP2B6 *6/*6 după administrarea dozei zilnice de 600 mg timp de 14 zile a fost de 2,25 ori mai mare față de Cmax medie observată la subiecții cu genoptipul CYP2B6 *1/*1. S-a observat o relație pozitivă între concentrația de efavirenz și prelungirea intervalului QTc. Pe baza relației concentrație-QTc, prelungirea medie a intervalului QTc și limita sa superioară în cadrul intervalului de încredere 90% reprezintă 8,7 ms și 11,3 ms la subiecții cu genotipul CYP2B6 *6/*6 după administrarea dozei zilnice de 600 mg timp de 14 zile (vezi pct. 4.5).

Efavirenzul a demonstrat activitate antivirală împotriva celor mai multe specii non-B izolate (tulpini

A, AE, AG, C, D, F, G, J, şi N), dar a prezentat activitate antivirală scăzută împotriva virusurilor de grup O. Emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva speciilor A, B, C, D, E, F, şi G ale

HIV-1. Tenofovirul a prezentat activitate antivirală împotriva speciilor A, B, C, D, E, F, G şi O ale

HIV-1. Atât emtricitabina, cât şi tenofovirul au demonstrat activitate specifică de specie împotriva

HIV-2 şi activitate antivirală împotriva HVB.

În studii clinice utilizând combinaţii, care au evaluat activitatea antivirală in vitro a efavirenzului împreună cu emtricitabină, efavirenzului împreună cu tenofovir şi a emtricitabinei împreună cu tenofovir, s-au observat efecte antivirale aditive până la sinergice.

Rezistenţa la efavirenz poate fi selectată in vitro şi determină substituirea unuia sau mai multor aminoacizi în RT HIV-1, inclusiv L100I, V108I, V179D şi Y181C. K103N a fost cea mai frecvent observată substituţie în RT în cazul tulpinilor izolate de la pacienţi care au prezentat un rebound semnificativ al încărcăturii virale în timpul studiilor clinice cu efavirenz. De asemenea, au fost observate substituţii la RT în poziţiile 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 sau 225, dar acestea au o frecvenţă mai redusă şi de cele mai multe ori apar doar în combinaţie cu K103N. Profilurile rezistenţei încrucişate la efavirenz, nevirapină şi delavirdină au demonstrat in vitro că substituţia K103N conferă pierderea sensibilităţii la toţi cei trei INNRT.

Potenţialul rezistenţei încrucişate între efavirenz şi INRT este redus din cauza situsurilor de legare diferite de la nivelul structurilor ţintă şi al mecanismului de acţiune diferit. Potenţialul de apariţie a rezistenţei încrucişate între efavirenz şi IP este redus din cauza faptului că sunt implicate enzime ţintă diferite.

Rezistenţa la emtricitabină sau tenofovir a fost observată in vitro şi la unii pacienţi infectaţi cu HIV-1 datorită dezvoltării unei substituţii M184V sau M184I în RT la emtricitabină sau a unei substituţii

K65R în RT cu tenofovir disoproxil. Virusurile rezistente la emtricitabină cu mutaţia M184V/I au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir disoproxil şi zidovudină. Mutaţia K65R poate fi, de asemenea, selectată de abacavir sau didanozină, având ca rezultat o sensibilitate scăzută la aceste medicamente, precum şi la lamivudină, emtricitabină şi tenofovir disoproxil. Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii infectaţi cu HIV-1 care prezintă mutaţia K65R. Atât mutaţia K65R, cât şi mutaţia M184V/I rămân total sensibile la efavirenz. În plus, tenofovir disoproxilul a determinat selecția unei substituții

K70E la nivelul RT HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la abacavir, emtricitabină, lamivudină şi tenofovir.

Pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinei (MAT) care au inclus o substituţie M41L sau L210W în RT, au indicat o sensibilitate scăzută la tenofovir disoproxil.

Rezistenţă in vivo (pacienţi fără tratament prealabil antiretroviral): Într-un studiu clinic randomizat, deschis, cu durata de 144 săptămâni (GS-01-934) la pacienţi la care nu s-a administrat în prealabil tratament antiretroviral, care au fost trataţi cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil prescrise individual (sau efavirenz şi o combinaţie fixă de emtricitabină şi tenofovir disoproxil din săptămâna 96 până în săptămâna 144) analizele pentru genotip s-au efectuat pe izolate HIV-1 plasmatice recoltate de la toţi pacienţii care au avut un ARN HIV > 400 copii/ml în săptămâna 144 sau de la cei la care tratamentul a fost întrerupt prematur (vezi punctul referitor la Experienţă clinică). Din săptămâna 144:

* Mutaţia M184V/I dezvoltată în 2/19 (10,5%) dintre izolatele analizate de la pacienţii din grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil şi în 10/29 (34,5%) dintre izolatele analizate de la pacienţii din grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină (valoarea p < 0,05, testul exact Fisher comparând grupul emtricitabină + tenofovir disoproxil cu grupul lamivudină/zidovudină la toţi subiecţii).

* Niciun virus analizat nu a conţinut mutaţia K65R sau K70E.

* Rezistenţa genotipică la efavirenz, predominant mutaţia K103N, a apărut la virus la 13/19 (68%) dintre pacienţii din grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil şi la virus la 21/29 (72%) pacienţi din grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină. Un rezumat al apariţiei mutaţiilor de rezistenţă este prezentat în Tabelul 3.

Tabelul 3: Dezvoltarea rezistenţei în studiul clinic GS-01-934 până în săptămâna 144 Efavirenz + Efavirenz + emtricitabină + lamivudină/zidovudină tenofovir disoproxil (N=243) (N=244)

Analiza rezistenţei în săptămâna 144 19 31

Genotipuri tratate 19 (100%) 29 (100%)

Rezistenţă la efavirenz3 (68%) 21

K103N 8 (42%) 18* (72%)

K101E 3 (16%) 3 (62%)

G190A/S 2 (10,5%) 4 (10%)

Y188C/H 1 (5%) 2 (14%)

V108I 1 (5%) 1 (7%)

P225H 0 (68%) 2 (3%)

M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%)

K65R 0 0

K70E 0 0

MAT2 0 2 (7%)

* Valoarea p < 0,05, testul exact al lui Fisher comparând grupul efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil cu grupul efavirenz + lamivudină/zidovudină la toţi pacienţii.

1 Alte mutaţii rezistente la efavirenz incluzând A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) şi M230L (n=1). 2 Mutaţii asociate analogilor timidinei incluzând D67N (n=1) şi K70R (n=1).

În studiul deschis de fază extinsă GS-01-934, în care pacienţilor li s-a administrat efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil pe nemâncate, s-au observat 3 cazuri suplimentare de rezistenţă. Toţi cei 3 subiecţi au primit o doză fixă în asociere cu lamivudină şi zidovudină şi evafirenz timp de 144 săptămâni şi apoi au trecut la efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil. Doi subiecţi cu recidivă virală confirmată au dezvoltat rezistenţă la INNRT asociată substituţiilor la efavirenz, inclusiv la substituţiile de revers transcriptază K103N, V106V/I/M şi Y188Y/C în săptămâna 240 (96 de săptămâni cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil) şi săptămâna 204 (60 de săptămâni cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil). Un al treilea subiect prezenta o rezistenţă preexistentă la

INNRT asociată substituţiilor la efavirenz şi rezistenţă la emtricitabină, asociată substituţiei revers transcriptazei M184V, la intrarea în faza extinsă cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi a prezentat răspuns viral suboptim, dezvoltând substituţiile K65K/R, S68N şi K70K/E asociate rezistenţei la INRT în săptămâna 180 (36 de săptămâni cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil).

Pentru informaţii suplimentare referitoare la rezistenţa in vivo cu aceste medicamente, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru componentele sale individuale.

Într-un studiu clinic (GS-01-934) randomizat, deschis, cu durata de 144 săptămâni, pacienţii infectaţi cu HIV-1 cărora nu li s-a administrat anterior tratament antiretroviral, au fost trataţi fie cu efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil o dată pe zi, fie cu o combinaţie fixă de lamivudină şi zidovudină administrată de două ori pe zi împreună cu efavirenz o dată pe zi (vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru acest medicament). Pacienţilor care au finalizat 144 săptămâni de tratament în fiecare braţ de tratament al studiului clinic GS-01-934 li s-a sugerat opţiunea de a continua într-o fază extinsă, deschisă, a studiului cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, administrat în condiţii de repaus alimentar. Sunt disponibile date de la 286 pacienţi care au trecut la efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil: 160 primiseră anterior efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil, iar 126 primiseră anteriorlamivudină/zidovudină şi efavirenz. Ratele ridicate de supresie virală s-au menţinut la subiecţii din ambele grupe iniţiale de tratament cărora li s-a administrat atunci efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în faza extinsă, deschisă a studiului.

După 96 de săptămâni de tratament cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil, concentraţiile plasmatice de ARN HIV-1 au rămas < 50 de exemplare/ml la 82% dintre pacienţi şi < 400 de exemplare/ml la 85% dintre pacienţi (analiza intenţiei de tratament (ITT), lipsă=eşec).

Studiul AI266073 a fost un studiu clinic cu durata de 48 săptămâni, randomizat, deschis, la pacienţi infectaţi cu HIV, care a comparat eficacitatea administrării de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi a tratamentului antiretroviral constând în cel puţin doi inhibitori nucleozidici sau nucleotidici de reverstranscriptază (INRT) cu un inhibitor de protează sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază dar nu a unui regim care să conţină toate componentele medicamentului efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil).

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil a fost administrat în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2). Pacienţii nu au prezentat niciodată eşec virologic la un tratament antiretroviral anterior, nu au prezentat mutaţii HIV-1 ce conferă rezistenţă la oricare dintre cele trei componente conţinute în efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi au prezentat supresie virologică timp de cel puţin trei luni la momentul iniţial. Pacienţii, fie au schimbat tratamentul iniţial administrându-li-se ulterior efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (N=203), fie au continuat regimul de tratament antiretroviral original (N=97). Datele de pe durata a patruzeci şi opt de săptămâni au arătat că niveluri crescute ale supresiei virologice, comparabile cu regimul de tratament original, au fost menţinute la pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze ulterior efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: Date de eficacitate la 48 săptămâni din studiul clinic AI266073 în care efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil a fost administrat la pacienţi cu supresie virologică printr-un tratament antiretroviral combinat Grup de tratament

Rămaşi la Diferenţa între

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir regimul de

Obiectiv disoproxil (N=203) tratament efavirenz/emtricitabină/tenofovir iniţial disoproxil şi regimul de n/N (%) (N=97) tratament original n/N (%) (IÎ 95%) pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml

RVP (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% la 25,6%)

M=Exclus 179/181 (98,9%) 85/87 1,2% (-2,3% la 6,7%) (97,7%)

M=Eşec 179/203 (88,2%) 85/97 0,5% (-7,0% la 9,3%) (87,6%)

LOCF 190/203 (93,6%) 94/97 -3,3% (-8,3% la 2,7%) modificată (96,9%) pacienţi cu ARN HIV-1 < 200 copii/ml

RVP (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% la 2,2%)

M=Exclus 181/181 (100%) 87/87 0% (-2,4% la 4,2%) (100%)

M=Eşec 181/203 (89,2%) 87/97 -0,5% (-7,6% la 7,9%) (89,7%)

RVP (KM): Răspuns virologic pur evaluat utilizând metoda Kaplan Meier (KM)

M: Lipsă

LOCF modificată: Analiză post-hoc în care pacienţii cu eşec virusologic sau care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse au fost consideraţi eşecuri; pentru celelalte cazuri de renunţare la tratament, s-a aplicat metoda LOCF (ultima observaţie extrapolată).

În momentului analizei separate a celor două grupuri, ratele de răspuns în grupul care includea pacienţi trataţi anterior cu IP au fost numeric mai mici pentru pacienţii trecuţi la tratamentul cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil [92,4% versus 94,0% pentru RVP (analiză de sensibilitate) pentru pacienţii trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi respectiv SBR (rămaşi la schema terapeutică iniţială); o diferenţă (IÎ 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%). În grupul care includea pacienţi trataţi anterior cu INNRT, ratele de răspuns au fost de 98,9% versus 97,4% pentru pacienţii trataţi cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil şi respectiv SBR; o diferenţă (IÎ 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%)].

O tendinţă similară a fost observată în urma unei analize de subgrup a pacienţilor trataţi anterior, având la momentul iniţial ARN HIV-1 < 75 copii/ml în cadrul unui studiu retrospectiv de cohortă (date colectate pe durata a 20 de luni, vezi Tabelul 5).

Tabelul 5: Menţinerea răspunsului virologic pur (metoda Kaplan Meier% (Eroare standard) [IÎ 95%]) la săptămâna 48 pentru pacienţi trataţi anterior având la momentul iniţial ARN HIV-1 < 75 copii/ml, cărora li s-a schimbat tratamentul pe efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil conform schemei de tratament antiretroviral anterior (baza de date cu pacienţi Kaiser

Permanente)

Componente anterioare Schemă de tratament Schemă de tratament efavirenz/emtricitabină/tenofovir anterior pe bază de INNRT anterior pe bază de IP disoproxil (N=104) (N=34) (N=299) 98,9% (0,6%) 98,0% (1,4%) 93,4% (4,5%) [96,8%, 99,7%] [92,3%, 99,5%] [76,2%, 98,3%]

În prezent nu sunt disponibile date din studii clinice efectuate cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi netrataţi anterior sau la pacienţi intens pretrataţi.

Nu există experienţă clinică privind administrarea de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la pacienţi care au prezentat eşec virologic la un regim de tratament antiretroviral de primă linie sau în combinaţie cu alţi agenţi antiretrovirali.

Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB

Experienţa clinică limitată la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB sugerează că administrarea de emtricitabină sau tenofovir disoproxil în tratamentul antiretroviral combinat pentru controlul infecţiei cu HIV determină, de asemenea, o reducere a nivelului ADN VHB (o reducere de 3 log10 sau de, respectiv, 4 până la 5 log10) (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea administrării de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Formele farmaceutice separate de efavirenz, emtricitabină şi tenofovir disoproxil au fost utilizate pentru a determina farmacocinetica efavirenzului, emtricitabinei şi tenofovir disoproxilului, administrate separat la pacienţi infectaţi cu HIV. Bioechivalenţa unui comprimat filmat de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil cu un comprimat filmat de efavirenz 600 mg plus o capsulă de emtricitabină 200 mg plus un comprimat filmat de tenofovir disoproxil 245 mg (echivalent cu 300 mg de tenofovir disoproxil) administrate împreună, a fost stabilită după administrarea unei doze unice la subiecţi sănătoşi în condiţii de repaus alimentar, în studiul clinic GS-US-177-0105 (vezi

Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezumatul datelor farmacocinetice din studiul clinic GS-US-177-0105 Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil (n=45) (n=45) (n=45)

Parametri Test Referinţă GMR Test Referinţă GMR Test Referinţă GMR (%) (IÎ (%) (IÎ (%) (IÎ 90%) 90%) 90%)

Cmax 2264,3 2308,6 98,79 2130,6 2384,4 88,84 325,1 352,9 91,46 (ng/ml) (26,8) (30,3) (92,28, (25,3) (20,4) (84,02, (34,2) (29,6) (84,64, 105,76) 93,94) 98,83)

ASC0-sfârşit 125623,6 132795,7 95,84 10682,6 10874,4 97,98 1948,8 1969,0 99,29 (ng∙oră/ml) (25,7) (27,0) (90,73, (18,1) (14,9) (94,90, (32,9) (32,8) (91,02, 101,23) 101,16) 108,32) Efavirenz Emtricitabină Tenofovir disoproxil (n=45) (n=45) (n=45)

Parametri Test Referinţă GMR Test Referinţă GMR Test Referinţă GMR (%) (IÎ (%) (IÎ (%) (IÎ 90%) 90%) 90%)

ASCinf 146074,9 155518,6 95,87 10854,9 11054,3 97,96 2314,0 2319,4 100,45 (ng∙oră/ml) (33,1) (34,6) (89,63, (17,9) (14,9) (94,86, (29,2) (30,3) (93,22, 102,55) 101,16) 108,23)

T½ 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8 (ore) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6)

Test: comprimatul combinaţie în doză fixă administrat în doză unică în condiţii de repaus alimentar.

Referinţă: comprimat de efavirenz 600 mg, capsulă de emtricitabină 200 mg şi comprimat de tenofovir disoproxil 300 mg administrate în doză unică în condiţii de repaus alimentar.

Valorile pentru Test şi Referinţă sunt medii (% coeficient de variaţie) GMR.

GMR: raport de medii geometrice prin metoda celor mai mici pătrate, IÎ=interval de încredere

La pacienţi infectaţi cu HIV, concentraţiile plasmatice maxime de efavirenz au fost atinse la 5 ore, iar concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în 6 până la 7 zile. La 35 pacienţi la care s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) la starea de echilibru a fost de 12,9 ± 3,7 μM (29%) [media ± abatere standard (D.S.) (coeficient de variaţie (%

C.V.))], Cmin la starea de echilibru a fost de 5,6 ± 3,2 μM (57%), iar ASC a fost de 184 ± 73 μM*oră (40%).

Emtricitabina este absorbită rapid, concentraţiile plasmatice maxime atingându-se la 1 până la 2 ore de la administrarea dozei. După administrarea orală a unor doze multiple de emtricitabină la 20 pacienţi infectaţi cu HIV, Cmax la starea de echilibru a fost de 1,8 ± 0,7 μg/ml (media ± D.S.) (39% C.V.), Cmin la starea de echilibru a fost de 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%), iar ASC a fost de 10,0 ± 3,1 μg*oră/ml (31%) într-uninterval de dozare de 24 ore.

După administrarea orală a unei doze unice de 245 mg de tenofovir disoproxil la pacienţi infectaţi cu

HIV-1 în condiţii de repaus alimentar, concentraţiile maxime de tenofovir au fost atinse într-o oră, iar valorile Cmax şi ASC (media ± D.S.) (% C.V.) au fost de 296 ± 90 ng/ml (30%) şi, respectiv, 2287 ± 685 ng*oră/ml (30%). Biodisponibilitatea orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%.

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost evaluat în prezenţa alimentelor.

Administrarea capsulelor de efavirenz cu o masă cu conţinut ridicat de grăsimi a crescut valorile medii ale ASC şi Cmax ale efavirenzului cu 28% şi, respectiv, 79%, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, administrarea de tenofovir disoproxil şi emtricitabină împreună cu o masă bogată în grăsimi sau cu o masă uşoară, a crescut valorile medii ale ASC ale tenofovirului cu 43,6% şi, respectiv, 40,5% şi Cmax ale tenofovirului cu 16% şi, respectiv, 13,5%, fără să fie afectate expunerile la emtricitabină.

Se recomandă ca efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil să fie administrat în condiţii de repaus alimentar, deoarece alimentele pot creşte expunerea la efavirenz şi pot duce la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Se anticipează că expunerea la tenofovir (ASC) va fi cu aproximativ 30% mai mică ca urmare a administrării de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu administrarea împreună cu alimente a componentului individual tenofovir disoproxil (vezi pct. 5.1).

Efavirenz se leagă în proporţie crescută de proteinele plasmatice umane (> 99%), mai ales de albumină.

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane este < 4% şi nu depinde de concentraţii peste intervalul de 0,02 până la 200 µg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al emtricitabinei a fost de aproximativ 1,4 l/kg. După administrarea orală, emtricitabina este distribuită extensiv în întreg organismul. Raportul mediu al concentraţiilor în plasmă şi sânge a fost de aproximativ 1,0, iar raportul mediu al concentraţiilor în spermă şi plasmă a fost de aproximativ 4,0.

Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice umane este < 0,7% şi, respectiv, 7,2% peste intervalul concentraţiilor tenofovirului de 0,01 până la 25 µg/ml. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului a fost de aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală, tenofovirul este distribuit extensiv în întreg organismul.

Studiile la om şi in vitro folosind microzomi hepatici umani au demonstrat că efavirenz este metabolizat în principal prin sistemul CYP, rezultând metaboliţi hidroxilaţi care ulterior sunt glucuronoconjugaţi. Aceşti metaboliţi sunt, practic, inactivi faţă de HIV-1. Studiile in vitro sugerează că CYP3A4 şi CYP2B6 sunt principalele izoenzime responsabile de metabolizarea efavirenzului şi că acesta inhibă izoenzimele CYP 2C9, 2C19 şi 3A4 ale P450. În studii in vitro, efavirenz nu a inhibat

CYP2E1 şi a inhibat CYP2D6 şi CYP1A2 numai la concentraţii mult peste cele realizate clinic.

Expunerea plasmatică la efavirenz poate fi crescută la pacienţii cu varianta genetică homozigotă

G516T a izoenzimei CYP2B6. Implicaţiile clinice ale unei astfel de asocieri sunt necunoscute; cu toate acestea, nu poate fi exclus potenţialul unor incidenţe şi severităţi crescute ale reacţiilor adverse asociate cu efavirenz.

S-a demonstrat că efavirenz induce izoenzimele CYP3A4 şi CYP2B6, cu stimularea consecutivă a propriei sale metabolizări, care poate fi relevantă clinic la unii pacienţi. La voluntari neinfectaţi, doze multiple de 200 până la 400 mg pe zi administrate pe o perioadă de 10 zile au determinat o acumulare mai mică decât cea aşteptată (cu 22 până la 42%) şi un timp de înjumătăţire prin eliminare mai scurt şi anume de 40 până la 55 ore (timpul de înjumătăţire a dozei unice fiind de 52 până la 76 ore). S-a demonstrat, de asemenea, că efavirenz induce izoenzima UGT1A1. Expunerile la raltegravir (un substrat UGT1A1) se reduc în prezenţa efavirenz (vezi pct. 4.5, Tabelul 1). Deşi datele in vitro sugerează că efavirenz inhibă izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C19, au existat raportări contradictorii, de expuneri atât crescute, cât şi reduse, la substraturile acestor izoenzime atunci când se administrează în asociere cu efavirenz in vivo. Efectul net al administrării în asociere nu este clar.

Metabolizarea emtricitabinei este limitată. Metabolizarea emtricitabinei include oxidarea grupului tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (aproximativ 9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (aproximativ 4% din doză). Studiile in vitro au stabilit că nici tenofovir disoproxilul şi nici tenofovirul nu sunt substraturi pentru enzimele CYP. Nici emtricitabina şi nici tenofovirul nu au inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediate de niciuna din izoformele principale ale CYP uman implicate în metabolizarea medicamentelor. De asemenea, emtricitabina nu a inhibat uridin-5'-difosfoglucuronil transferaza, enzima responsabilă de glucuronoconjugare.

Efavirenz are un timp de înjumătăţire prin eliminare relativ lung, de cel puţin 52 ore după doze unice (vezi, de asemenea, date din studiul de bioechivalenţă descris mai sus) şi de 40 la 55 ore după doze multiple. Aproximativ 14 până la 34% din doza marcată radioactiv de efavirenz a fost regăsită în urină şi mai puţin de 1% din doză a fost excretat prin urină, sub formă de efavirenz nemodificat.

După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore. Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi, întreaga doză administrată regăsindu-se în urină (aproximativ 86%) şi materiile fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min.

După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore. Tenofovir este excretat în principal prin rinichi, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă, aproximativ 70 până la 80% din doză fiind excretată nemodificată în urină după administrarea intravenoasă. Clearance-ul aparent al tenofovirului a fost în medie de aproximativ 307 ml/min. Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 210 ml/min, ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o parte importantă a eliminării tenofovirului.

Vârstă

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu efavirenz, emtricitabină sau tenofovir la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovirului este similară la pacienţii de sex masculin şi pacienţii de sex feminin. Date limitate sugerează că femeile ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, dar acestea nu par să tolereze efavirenzul mai puţin.

Date limitate sugerează că pacienţii asiatici şi cei din insulele Pacificului ar putea prezenta expunere mai mare la efavirenz, dar aceştia nu par să tolereze efavirenzul mai puţin.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil la sugari şi copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica efavirenzului, emtricitabinei şi tenofovir disoproxilului după administrarea concomitentă ca forme farmaceutice separate sau sub formă de efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală.

Parametrii farmacocinetici au fost determinaţi după administrarea de doze unice ale preparatelor individuale de emtricitabină 200 mg sau tenofovir disoproxil 245 mg la pacienţii neinfectaţi cu HIV, cu grade variabile de insuficienţă renală. Gradul de insuficienţă renală a fost definit în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (funcţie renală normală la un clearance al creatininei > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară la un clearance al creatininei=50 până la 79 ml/min; insuficienţă renală moderată la un clearance al creatininei=30 până la 49 ml/min şi insuficienţă renală severă la un clearance al creatininei=10 până la 29 ml/min).

Media expunerii sistemice (% C.V.) la emtricitabină a crescut de la 12 µg*oră/ml (25%) la pacienţii cu funcţie renală normală, la 20 µg*oră/ml (6%), 25 µg*oră/ml (23%) şi 34 µg*oră/ml (6%), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă.

Media expunerii sistemice (% C.V.) la tenofovir a crescut de la 2185 ng*oră/ml (12%) la pacienţii cu funcţie renală normală, la 3064 ng*oră/ml (30%), 6009 ng*oră/ml (42%) şi 15985 ng*oră/ml (45%), la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă.

La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) necesitând hemodializă, expunerile sistemice între sesiunile de dializă au crescut substanţial pe parcursul a 72 de ore la 53 µg*oră/ml (19%) în cazul emtricitabinei, şi pe parcursul a 48 de ore la 42857 ng*oră/ml (29%) în cazul tenofovirului.

Farmacocinetica efavirenzului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, mai puţin de 1% dintr-o doză de efavirenz este excretată nemodificată în urină, astfel încât influenţa insuficienţei renale asupra expunerii la efavirenz pare să fie minimă.

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu este recomandat pentru pacienţii cu afecţiuni renale moderate sau grave (clearance-ul creatininei < 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă necesită ajustarea intervalelor între dozele de emtricitabină şi tenofovir disoproxil, care nu poate fi obţinută utilizând comprimatul combinat (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Farmacocinetica efavirenzului/emtricitabinei/tenofovir disoproxilului nu a fost studiată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală. Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi nu se recomandă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Într-un studiu cu efavirenz în doză unică, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost dublu în cazul singurului pacient cu insuficienţă hepatică severă (Child- Pugh-Turcotte Clasa C), indicând un potenţial pentru un grad mult mai mare de acumulare. Un studiu cu doze multiple de efavirenz nu a indicat niciun efect semnificativ în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici ai efavirenz la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh-Turcotte Clasa A) faţă de grupul de control. Nu au existat suficiente date pentru a determina dacă insuficienţa hepatică moderată sau severă (Child-Pugh-Turcotte Clasa B sau

C) afectează parametri farmacocinetici ai efavirenz.

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienţii neinfectaţi cu VHB şi având grade diferite de insuficienţă hepatică. În general, farmacocinetica emtricitabinei la pacienţii infectaţi cu

VHB a fost similară celei observate la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii infectaţi cu HIV.

O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii neinfectaţi cu HIV, dar având grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării CPT. Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată substanţial la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează că ajustarea dozei de tenofovir disoproxil nu este necesară la aceşti pacienţi.

Efavirenz: Studiile de farmacologie non-clinică privind evaluarea siguranţei, efectuate cu efavirenz nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. În studii privind toxicitatea după doze repetate, a fost observată hiperplazie biliară la maimuţele cynomolgus cărora le-a fost administrat efavirenz timp de ≥ 1 an, cu o doză care conduce la valori medii ale ASC de aproximativ 2 ori mai mari decât cele înregistrate la om în cazul dozei recomandate. Hiperplazia biliară a regresat la încetarea administrării dozelor. La şobolani a fost observată fibroză biliară. Convulsii discontinue au fost observate la anumite maimuţe cărora le-a fost administrat efavirenz timp de ≥ 1 an, în doze care au produs valori ale ASC pentru plasmă de 4 până la 13 ori mai mari decât cele întâlnite la om în cazul dozei recomandate.

Efavirenz nu a avut efecte mutagene sau clastogene în testele convenţionale privind genotoxicitatea.

Studiile privind carcinogenitatea au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice şi pulmonare la şoarecii femele, dar nu şi la şoarecii masculi. Mecanismul formării tumorilor şi posibila relevanţă la om nu sunt cunoscute. Studiile privind carcinogenitatea la şoarecii masculi şi şobolanii masculi şi femele au fost negative.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat o creştere a resorbţiei fetale la şobolani. Nu au fost observate malformaţii la feţii de şobolani şi iepuri la care s-a administrat efavirenz. Cu toate acestea, au fost observate malformaţii la 3 din 20 de fetuşi/nou-născuţi la maimuţe cynomolgus la care s-a administrat efavirenz în doze care să ducă la concentraţii plasmatice de efavirenz similare cu cele observate la om. Anencefalia şi anoftalmia unilaterală cu mărirea secundară a limbii au fost observate la un fetus, microftalmia a fost observată la un altul şi palatoschizisul la un al treilea.

Emtricitabină: Datele non-clinice asupra emtricitabinei nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de farmacologie privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Tenofovir disoproxil: Studiile de farmacologie non-clinică privind evaluarea siguranţei, efectuate asupra tenofovir disopoxilului nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Constatările în urma studiilor privind toxicitatea după doze repetate la şobolani, câini şi maimuţe, la niveluri de expunere mai mari sau egale cu nivelurile de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitatea renală şi la nivelul oaselor, precum şi o scădere a concentraţiei plasmatice de fosfat.

Toxicitatea la nivelul oaselor a fost diagnosticată ca osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivelul oaselor la şobolanii şi câinii adulţi tineri a survenit la expuneri ≥ 5 ori decât expunerea la pacienţii copii şi adolescenţi sau adulţi; toxicitatea la nivelul oaselor a survenit la maimuţele juvenile infectate la expuneri foarte ridicate, în urma administrării subcutanate (≥ 40 de ori decât expunerea la pacienţi). Constatările în urma studiilor la şobolani şi maimuţe au indicat o scădere legată de substanţă a absorbţiei intestinale a fosfatului cu o potenţială reducere secundară a DMO.

Studiile privind genotoxicitatea au evidenţiat rezultate pozitive în testele de limfom in vitro la şoareci, rezultate echivoce în cazul uneia din caracteristicile utilizate în testul Ames şi rezultate pozitive reduse într-un test toxicologic pe bază de urină (TTU) pentru hepatocite primare la şobolani. Cu toate acestea, s-au înregistrat rezultate negative in vivo într-un test al micronucleelor pentru măduva osoasă la şoareci.

Studiile privind carcinogenitatea orală la şobolani şi şoareci au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale în cazul unei doze extrem de ridicate la şoareci. Este improbabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra împerecherii, fertilităţii, gestaţiei sau parametrilor fetali. Cu toate acestea, tenofovir disoproxilul a redus indicele de viabilitate şi greutatea căţeilor în studii privind toxicitatea peri-postnatală la doze toxice pentru mamă.

Combinaţia dintre emtricitabină şi tenofovir disoproxil: Studiile privind genotoxicitatea sau studiile privind toxicitatea după doze repetate cu durata de o lună sau mai puţin, cu aceste două componente asociate, nu au constatat nicio exacerbare a efectelor toxicologice în comparaţie cu studiile privind administrarea separată a acestor componente.

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropilceluloză

Hidroxipropilceluloză cu substituţie redusă

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu (coloidal anhidru)

Metabisulfit de sodiu (E223)

Lactoză monohidrat

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Macrogol

Poli(vinil alcool)

Talc

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

2 ani.

Ambalaje cu flacoane cu 30 comprimate: A se utiliza în termen de 60 de zile după prima deschidere.

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEȊD) cu sistem de închidere din polipropilenă (PP) sau cu sistem de închidere din polipropilenă (PP) securizat pentru copii, sigiliu din folie de aluminiu şi desicant, etichetat 'DO NOT EAT” (A NU FI INGERAT).

Mărime ambalaj: 30, 90 comprimate filmate

Mărime ambalaj multiplu: 90 (3 ambalaje de 30) comprimate filmate

Ambalaj cu blistere din OPA/alu/PE/PEÎD/alu conținând 30 și 90 comprimate.

Ambalaj cu blistere perforate doză unitară din OPA/alu/PE/PEÎD/alu conținând 30 × 1, 90 × 1 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

EU/1/17/1222/001

EU/1/17/1222/002

EU/1/17/1222/003

EU/1/17/1222/004

EU/1/17/1222/005

EU/1/17/1222/006

EU/1/17/1222/007

Data primei autorizări: 05 septembrie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 mai 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.