DUORESP SPIROMAX 320mcg / 9mcg pulbere inhalatorie prospect medicament

DuoResp Spiromax 320 micrograme/9 micrograme pulbere de inhalat

Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală a inhalatorului) conţine budesonidă 320 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 9 micrograme.

Aceasta este echivalentul unei doze măsurate de budesonidă 400 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 12 micrograme.

Fiecare doză conţine lactoză aproximativ 10 miligrame (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere de inhalat.

Pulbere de culoare albă.

DuoResp Spiromax este indicat la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste) în tratamentul cronic al astmului bronşic, în cazurile în care este adecvată utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi agonist β2-adrenergic cu durată lungă de acţiune, cu administrare prin inhalare):

- la pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi cu administrare prin inhalare şi cu agonişti β2-adrenergici cu administrare prin inhalare cu durată scurtă de acţiune utilizați la nevoie sau

- la pacienţii care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor cu administrare prin inhalare, cât şi a agoniştilor β2-adrenergici cu administrare prin inhalare cu durată lungă de acţiune.

DuoResp Spiromax este indicat la adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste în tratamentul simptomatic al pacienţilor care prezintă BPOC cu volum expirator forţat în 1 secundă (VEF1) < 70% din valoarea normală prezisă (post-bronhodilatator) şi antecedente de exacerbări repetate, care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei obişnuite cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acţiune.

DuoResp Spiromax nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic.

DuoResp Spiromax nu reprezintă un tratament adecvat pentru pacienţii adulţi sau adolescenți care au doar o formă uşoară de astm bronşic.

Dozele de DuoResp Spiromax sunt individualizate şi trebuie ajustate în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest aspect trebuie luat în considerare nu numai la iniţierea tratamentului cu medicamente combinate, ci şi în cazul ajustării dozelor de întreţinere. Dacă un anumit pacient necesită o combinaţie a dozelor diferită de cea disponibilă în medicamentul combinat cu administrare prin inhalare, trebuie prescrise dozele corespunzătoare de agonişti β2-adrenergici şi/sau corticosteroizi în medicamente cu administrare prin inhalare inhalatorii separate.

Odată ce simptomele de astm bronşic sunt controlate, se poate lua în considerare reducerea treptată a dozei de DuoResp Spiromax. Pacienţii trebuie reevaluaţi cu regularitate de către medic, astfel încât doza de DuoResp Spiromax să rămână optimă. Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză care menţine un control eficace al simptomelor.

Atunci când este cazul să se reducă doza până la o concentraţie mai mică decât cea disponibilă pentru

DuoResp Spiromax, este necesară trecerea la o combinaţie alternativă cu doză fixă de budesonidă şi fumarat de formoterol care conţine o doză mai mică de corticosteroid cu administrare prin inhalare.

Când se ajunge la menţinerea de lungă durată a controlului simptomelor cu cea mai mică doză recomandată de medicament, se poate trece la pasul următor, care include un test de utilizare a unui corticosteroid cu administrare prin inhalare în monoterapie.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.

Adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste): 1 inhalaţie, de două ori pe zi. Unii pacienţi pot necesita până la maximum 2 inhalaţii, de două ori pe zi.

Adolescenți (12 ani și peste): 1 inhalație, de două ori pe zi.

Pacienții trebuie reevaluați periodic de către medicul prescriptor/furnizorul de servicii de sănătate, pentru menținerea dozajului DuoResp Spiromax la un nivel optim. Doza trebuie scăzută treptat la doza minimă la care se menține controlul eficace al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menținut pe termen lung la doza minimă recomandată, următorul pas poate include utilizarea de probă a unui corticosteroid inhalator în monoterapie.

În practica uzuală, în cazul realizării unui control adecvat al simptomelor prin schema de administrare de două ori pe zi, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea

DuoResp Spiromax o dată pe zi, dacă în opinia medicului, pentru menținerea controlului, ar fi necesară administrarea unui bronhodilatator cu durată lungă de acțiune.

O creştere a frecvenţei de utilizare a unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune indică o agravare a bolii şi necesită o reevaluare a terapiei astmului bronşic.

DuoResp Spiromax 320 micrograme/9 micrograme trebuie folosit doar ca terapie de întreţinere. Sunt disponibile concentraţii mai mici de DuoResp Spiromax pentru schema de terapie de întreţinere şi ameliorare a simptomelor.

Adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste): 1 inhalaţie, de două ori pe zi

Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani)

Nu există cerinţe speciale de dozaj pentru pacienţii vârstnici.

Nu există date disponibile cu privire la utilizarea unei combinaţii cu doză fixă de budesonidă şi fumarat de formoterol dihidratla pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Întrucât mecanismul principal de eliminare al budesonidei şi formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere crescută poate fi de aşteptat în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică severă.

Siguranţa şi eficacitatea DuoResp Spiromax la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani nu su fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani.

Numai pentru administrare prin inhalare.

Spiromax are un mecanism de conducere a fluxului de aer în inspir, ceea ce înseamnă că, în momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, substanţa va urma aerul inspirat până la nivelul căilor respiratorii. S-a demonstrat că pacienţii cu astm bronşic moderat şi sever pot genera o viteză a fluxului de aer în inspir suficientă pentru ca Spiromax să elibereze doza terapeutică (vezi pct. 5.1).

DuoResp Spiromax trebuie utilizat corect pentru a obţine un tratament eficient. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie prospectul cu informaţiile pentru pacient şi să urmeze instrucţiunile de utilizare aşa cum sunt prezentate în prospect.

Utilizarea inhalatorului DuoResp Spiromax presupune trei paşi care sunt subliniaţi mai jos: deschidere, inspiraţie şi închidere.

Deschidere: se ține inhalatorul Spiromax cu capacul piesei bucale în jos şi se deschide capacul piesei bucale apăsându-l până când este complet deschis, moment când se aude un clic.

Inspiraţie: pacientul poziționează piesa bucală între dinţi cu buzele strânse în jurul piesei bucale și nu trebuie să muște piesa bucală a inhalatorului. Pacientul trebuie să inspire cu forţă şi adânc prin piesa bucală. Pacientul trebuie să scoată inhalatorul Spiromax din gură şi să își țină respiraţia timp de 10 secunde sau cât timp îi este confortabil pentru pacienţi.

Închidere: pacientul trebuie să expire uşor şi să închidă capacul piesei bucale

Este, de asemenea, important ca pacienţii să fie sfătuiţi să nu agite inhalatorul înainte de utilizare, să nu expire prin inhalatorul Spiromax şi să nu blocheze orificiile de aerisire atunci când pregătesc pasul 'Inspiraţie”.

Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei (vezi pct. 4.4).

La utilizarea DuoResp Spiromax, pacientul poate să simtă un gust, din cauza excipientului lactoză.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Recomandări privind administrarea dozei

Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de către medicul curant, astfel încât doza de DuoResp Spiromax să rămână optimă. Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză care menţine un control eficace al simptomelor. Odată ce simptomele de astm bronşic sunt controlate, se poate lua în considerare reducerea treptată a dozei de DuoResp Spiromax. Atunci când este adecvată reducerea dozei la o concentraţie mai mică decât cea disponibilă pentru DuoResp Spiromax, este necesară schimbarea la o combinaţie în doză fixă de budesonidă şi fumarat de formoterol alternativă care conţine o doză mai mică de corticosteroizi cu administrare prin inhalare.

Este importantă evaluarea periodică a pacienţilor pe măsură ce se reduce doza.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă la dispoziţie în orice moment fie DuoResp Spiromax (cei care utilizează DuoResp Spiromax ca tratament de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor), fie un bronhodilatator cu acţiune rapidă (pentru pacienţii care utilizează DuoResp Spiromax doar ca tratament de întreţinere).

Se recomandă ca dozele să fie scăzute progresiv, în cazul întreruperii tratamentului; acesta nu trebuie oprit brusc.

Pacienţilor trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a DuoResp Spiromax, conform prescripţiei, chiar şi în perioadele asimptomatice. Nu a fost studiat efectul utilizării profilactice a DuoResp Spiromax, de exemplu înainte de un efort fizic. Terapia cu DuoResp Spiromax pentru ameliorarea simptomelor trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. În cazul în care este necesară administrarea frecventă de bronhodilatatoare fără o necesitate asociată de creștere a dozei de corticosteroizi cu administrare prin inhalare, se recomandă utilizarea unui tratament de ameliorare alternativ.

Deteriorarea bolii

Manifestările adverse grave legate de astmul bronşic şi exacerbările pot apare în timpul tratamentului cu DuoResp Spiromax. Pacienţii trebuie îndrumați să continue tratamentul, dar să solicite consult medical dacă simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu DuoResp Spiromax.

Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienţi sau implică depăşirea dozei maxime de

DuoResp Spiromax, trebuie solicitat consult medicl (vezi pct. 4.2). Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului bronşic sau al BPOC poate pune viaţa în pericol şi pacientul trebuie supus de urgenţă unei evaluări medicale. În această situaţie, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii mai agresive cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi cu administrare orală sau tratament cu antibiotice în cazul prezenţei unei infecţii.

Tratamentul cu DuoResp Spiromax nu trebuie iniţiat în cursul unei exacerbări, în timpul agravării semnificative a simptomelor sau deteriorării acute a astmului bronşic.

Pot apărea reacţii adverse sistemice la corticosteroizii cu administrare prin inhalare, în special la doze mari, prescrise pe perioade lungi de timp. Aceste reacţii adverse apar mai puţin frecvent decît în cazul corticosteroizilor administraţi pe cale orală.

Reacţiile adverse sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristici cushingoide, supresie a glandei suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o serie de efecte psihologice sau de comportament, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (în special la copii şi adolescenţi) (vezi pct. 4.8).

Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul se prezintă cu simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi.

Efecte asupra densităţii minerale osoase

Posibilele efecte asupra densităţii minerale osoase trebuie luate în considerare, în special la pacienţii aflaţi în tratament de lungă durată cu doze mari care prezintă factori de risc coexistenţi pentru osteoporoză.

Studiile pe termen lung cu budesonidă administrată pe cale inhalatorie la adulţi în doze zilnice de 800 micrograme (doza măsurată) nu au demonstrat efecte semnificative asupra densităţii minerale osoase.

Nu sunt disponibile informaţii cu privire la efectul unei combinaţii cu doză fixă de budesonidă/fumarat de formoterol dihidrat în doze mari.

Funcţia glandei suprarenală

Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului adiţional cu corticosteroizi sistemici sau cu budesonidă cu administrare prin inhalare.

Tratamentul de lungă durată cu doze mari de corticosteroizi cu administrare prin inhalare, în special cu doze mai mari decât cele recomandate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcţiei glandei suprarenale, semnificativă clinic. Prin urmare, o terapie adițională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în considerare în timpul perioadelor de stres, cum sunt infecţiile severe sau intervenţiile chirurgicale programate. Reducerea rapidă a dozei de corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută. Simptomele şi semnele care pot fi observate în criza suprarenală acută pot fi oarecum vagi, dar pot include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, scădere a nivelului de conştienţă, convulsii, hipotensiune arterială şi hipoglicemie.

Este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi dispneei după administrarea dozei. Dacă pacientul prezintă bronhospasm paradoxal, administrarea

DuoResp Spiromax trebuie întreruptă imediat, pacientul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu acţiune rapidă cu administrare prin inhalare şi trebuie tratat imediat (vezi pct. 4.8).

Trecerea de la terapia cu administrare orală

Dacă există vreun motiv de a presupune că funcţia glandei suprarenale este afectată din cauza unei terapii sistemice anterioare cu corticosteroizi, trecerea pacienţilor la terapia cu o combinație cu doză fixă de budesonidă/fumarat de formoterol trebuie făcută cu prudenţă.

Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonidă se reflectă în mod normal în reducerea necesităţii utilizării corticosteroizilor cu administrare orală, dar pacienţii care sunt transferaţi de la tratament cu corticosteroizi cu administrare orală pot rămâne cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După întreruperea tratamentului cu corticosteroizi sistemici, recuperarea poate necesita o perioadă lungă de timp şi, de aceea, pacienţii corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă administrată prin inhalare pot fi consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă lungă de timp. În aceste circumstanţe, trebuie monitorizată regulat funcţia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.

Infecţii orale

Pentru a reduce la minimum riscul apariţiei unei infecţii candidozice orofaringiene, pacienţii trebuie instruiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere. Dacă apare candidoza orofaringiană, pacienţii trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor utilizate 'la nevoie” (vezi pct. 4.2).

La copiii care urmează tratament de lungă durată cu corticosteroizi cu administrare prin inhalare se recomandă monitorizarea cu regularitate a înălțimii. Dacă creșterea este încetinită, terapia trebuie reevaluată, în vederea reducerii dozei de corticosteroizi cu administrare prin inhalare la cea mai mică doză la care se menține controlul eficace al astmului bronșic, dacă este posibil. Beneficiile terapiei cu corticosteroizi și posibilele riscuri de suprimare a creșterii trebuie evaluate cu atenție. În plus, trebuie să se aibă în vedere trimiterea pacientului către un specialist în afecțiuni respiratorii pediatrice.

Datele limitate provenite din studii pe termen lung sugerează că majoritatea copiilor și adolescenților tratați cu budesonidă cu administrare prin inhalare vor atinge în cele din urmă înălțimea țintă la vârstă adultă. Cu toate acestea, s-a observat o reducere inițial mică și tranzitorie a creșterii (aproximativ 1 cm). Aceasta are loc, de obicei, în decursul primului an de tratament.

Pacienții cu BPOC

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind administrarea de DuoResp Spiromax la pacienți cu BPOC cu o valoare a VEF1 > 50% din valoarea normală prezisă, înainte de utilizarea bronhodilatatorului și cu o valoare a VEF1 < 70% din valoarea normală prezisă, după utilizarea bronhodilatatorului (vezi pct. 5.1).

Pneumonie

S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin inhalare. Există unele dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a fost demonstrată în mod clar în studiile efectuate.

Nu există dovezi clinice concludente de diferențe intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului de pneumonie în rândul medicamentelor administrate prin inhalare care conțin corticosteroizi.

Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu

BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun.

Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indicele de masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.

Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alţi inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrările medicamentelor care interacţionează trebuie prelungit pe cât posibil. Terapia de întreţinere cu combinaţia în doză fixă de budesonidă/fumarat de formoterol nu este recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.

Precauţii în cazul bolilor speciale

O combinaţie cu doză fixă de budesonidă şi fumarat de formoterol dihidrat trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom, diabet zaharat, hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică subvalvulară idiopatică, hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecţiuni cardiovasculare severe, cum sunt boala cardiacă ischemică, tahiaritmiile sau insuficienţa cardiacă severă.

Tratamentul pacienţilor cu interval QTc prelungit trebuie făcut cu precauţie. Formoterolul în sine poate induce prelungirea intervalului QTc.

Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi cu administrare prin inhalare trebuie reevaluate la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii.

Trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat.

Agoniştii β2-adrenergici

Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti β2-adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti β2-adrenergici şi medicamente care pot induce hipokaliemie sau pot potenţa un efect hipokaliemiant, de exemplu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice, poate avea efect aditiv la posibilul efect hipokaliemiant al agonistului β2-adrenergic.

Tratamentul cu agonişti β2-adrenergici poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor graşi liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.

Sunt recomandate precauţii speciale în cazul astmului bronşic instabil, cu utilizarea în diverse grade a bronhodilatatoarelor de urgenţă, precum şi în cazul astmului bronşic sever acut, deoarece riscul asociat poate fi amplificat de către hipoxie şi alte condiţii în care probabilitatea dezvoltării reacţiilor adverse de tip hipokaliemic este crescută. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului seric.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Inhibitorii puternici ai enzimei CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodon şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ concentraţia plasmatică a budesonidei, iar utilizarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât mai mare posibil (vezi pct. 4.4).

Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg a crescut concentraţiile plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg) în medie de aproximativ şase ori. Când ketocozanol s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei, concentraţia plasmatică a budesonidei a crescut în medie doar de trei ori, demonstrând că prelungirea intervalului dintre administrări poate reduce creşterea concentraţiilor plasmatice. Datele limitate despre această interacţiune pentru doze mari de budesonidă administrată prin inhalare arată că poate apărea o creştere importantă a concentraţiilor plasmatice (în medie, de patru ori) dacă itraconazol 200 mg, administrat o dată pe zi este utilizat concomitent cu budesonidă cu administrare prin inhalare (în doză unică de 1000 micrograme).

Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacții adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacții adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacțiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi.

Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, tratamentul cu o combinaţie cu doză fixă de budesonidă şi fumarat de formoterol dihidrat nu trebuie administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picăturile oftalmice), cu excepţia cazurilor riguros motivate.

Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazine, antihistaminice (terfenadină) şi antidepresive triciclice poate duce la prelungirea intervalului QTc şi la creşterea riscului de apariţie a aritmiilor ventriculare.

În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot influența tolerabilitatea cardiacă faţă de β2-simpatomimetice.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.

Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii cărora li se administrează concomitent anestezie cu hidrocarburi halogenate.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect bronhodilatator aditiv.

Hipokaliemia poate creşte predispoziţia la aritmii la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice.

Nu au fost observate interacţiuni ale budesonidei şi formoterolului cu alte medicamente utilizate în tratamentul astmului bronșic.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrarea tratamentului cu o combinaţie cu doză fixă de budesonidă şi fumarat de formoterol dihidrat sau la terapia concomitentă cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la şoarece nu au arătat niciun efect suplimentar al utilizării combinaţiei.

Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacţii adverse, la valori foarte mari ale expunerii sistemice (vezi pct. 5.3).

Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat niciun risc teratogen crescut asociat utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticosteroizii s-au dovedit a induce malformaţii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor recomandate la om.

De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, turnover-ului neurotransmiţătorilor şi comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.

În timpul sarcinii, tratamentul cu o combinaţie cu doză fixă de budesonidă şi fumarat de formoterol dihidrat trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile terapeutice pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale fetale. Trebuie utilizată doza minimă eficace de budesonidă necesară menţinerii unui control adecvat al astmului bronşic.

Budesonida este excretată în laptele uman. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează niciun efect asupra copiilor alăptaţi la sân. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern la om.

La şobolan, au fost detectate cantităţi mici de formoterol în laptele matern.

Administrarea de tratament cu o combinaţie cu doză fixă de budesonidă şi fumarat de formoterol dihidrat femeilor care alăptează trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial matern este mai mare decât oricare dintre riscurile posibile pentru sugar.

Nu sunt disponibile date privind efectul potențial al budesonidei asupra fertilității. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, efectuate cu formoterol la animale, au indicat o oarecare diminuare a fertilității la masculii de șobolan, la o valoare crescută a expunerii sistemice (vezi pct. 5.3).

DuoResp Spiromax nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Deoarece DuoResp Spiromax conţine atât budesonidă cât şi formoterol, poate să apară acelaşi tip de reacţii adverse ca şi cel raportat în cazul acestor medicamente administrate în monoterapie. Nu a fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi compuşi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de medicament sunt reprezentate de efectele secundare farmacologice previzibile ale terapiei β2-agoniste, cum sunt tremorul şi palpitaţiile. Acestea tind să fie uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament. Într-un studiu clinic cu durata de 3 ani cu budesonidă administrată în BPOC, echimozele cutanate şi pneumonia au apărut cu o frecvenţă de 10%, respectiv 6%, comparativ cu 4%, respectiv 3% la grupul cu administrare de placebo (p<0,001, respectiv p<0,01).

Reacţiile adverse care au fost asociate cu budesonida sau formoterolul sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și < 1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe aparate, Frecvenţa Reacţia adversă sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii candidozice orofaringiene, pneumonie (la pacienții cu BPOC)

Tulburări ale sistemului Rare Reacţii de hipersensibilitate imediată şi întârziată, imunitar de exemplu exantem, urticarie, prurit, dermatită, angioedem şi reacţie anafilactică

Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresie a glandelor suprarenale, întârziere a creşterii, scădere a densităţii minerale osoase

Tulburări metabolice şi de Rare Hipokaliemie nutriţie Foarte rare Hiperglicemie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie, anxietate, tulburări de somn

Foarte rare Depresie, modificări de comportament (în special la copii şi adolescenţi)

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee, tremor nervos Mai puţin frecvente Ameţeli

Foarte rare Tulburări ale gustului

Tulburări oculare Foarte rare Cataractă şi glaucom

Mai puțin frecvente Vedere încețoșată (vezi, de asemenea, pct. 4.4)

Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii

Mai puţin frecvente Tahicardie

Rare Aritmii cardiace, de exemplu fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară, extrasistole

Foarte rare Angină pectorală, prelungire a intervalului QTc

Tulburări vasculare Foarte rare Variaţii ale tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, Frecvente Iritaţie uşoară la nivelul faringelui, tuse, disfonie, toracice şi mediastinale incluzând răguşeală

Rare Bronhospasm

Foarte rare Bronhospasm paradoxal

Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente Echimoze ţesutului subcutanat

Tulburări musculo- Mai puţin frecvente Crampe musculare scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Infecţiile candidozice orofaringiene sunt induse de depunerea substanţei active la acest nivel. Sfătuirea pacientului să-şi clătească gura cu apă după fiecare doză va minimiza riscul. Infecţiile candidozice orofaringiene răspund, de obicei, la tratamentul topic antifungic, fără a necesita întreruperea corticosteroidului administrat pe cale inhalatorie. Dacă apare infecție candidozică orofaringiană, pacienții trebuie să-și clătească gura cu apă și după inhalațiile administrate 'la nevoie”.

Similar celorlalte terapii administrate prin inhalare, în cazuri foarte rare care afectează mai puţin de 1 din 10000 pacienţi, poate apărea bronhospasmul paradoxal, cu intensificare imediată a wheezing-ului şi dispneei după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu acţiune rapidă administrate prin inhalare şi trebuie tratat imediat. Administrarea DuoResp Spiromax trebuie întreruptă imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse sistemice induse de corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie pot apărea, în special, la doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii este mult mai mică în cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii sistemice includ sindromul Cushing, caracteristicile cushingoide, supresia suprarenală, întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataracta şi glaucomul.

Mai pot apărea sensibilitatea crescută la infecţii şi afectarea capacităţii de adaptare la stres. Aceste reacţii sunt probabil dependente de doză, timpul de expunere, expunerea concomitentă sau anterioară la corticosteroizi şi sensibilitatea individuală.

Tratamentul cu β2-agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor graşi liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul cu formoterol duce foarte probabil la apariția unor reacţii adverse tipice agoniştilor β2-adrenergici: tremor, cefalee, palpitaţii. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt tahicardia, hiperglicemia, hipokaliemia, prelungirea intervalului QTc, aritmia, greaţa şi vărsăturile. Poate fi indicat tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Doza de 90 micrograme administrată în decurs de trei ore pacienţilor cu obstrucţie bronşică acută nu a ridicat probleme legate de siguranţa terapeutică.

Supradozajul acut cu budesonidă, chiar şi în doze excesive, nu pare a reprezenta o problemă clinică. În cazul utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacţii adverse sistemice tipice glucocorticosteroizilor, cum sunt hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale.

Dacă terapia cu DuoResp Spiromax trebuie întreruptă din cauza supradozajului cu formoterol, trebuie luată în considerare asigurarea unei terapii adecvate cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.

Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii obstructive, codul ATC: R03AK07

DuoResp Spiromax conţine formoterol şi budesonidă, componente cu mecanisme diferite de acţiune şi care prezintă efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea exacerbărilor astmatice..

Budesonidă

Budesonida este un glucocorticosteroid care, în cazul administrării pe cale inhalatorie are o acţiune antiinflamatorie la nivelul căilor respiratorii dependentă de doză, având drept rezultat reducerea simptomatologiei şi exacerbărilor astmatice. Budesonida administrată pe cale inhalatorie provoacă mai puţine reacţii adverse severe decât corticosteroizii administraţi pe cale sistemică. Mecanismul exact răspunzător pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.

Formoterolul este un agonist β2-adrenergic selectiv care, în cazul administrării pe cale inhalatorie, determină relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator dependent de doză, se dezvoltă rapid, la aproximativ 1-3 minute de la inhalare şi are o durată de cel puţin 12 ore după administrarea unei singure doze.

Terapia de întreţinere cu budesonidă/formoterol pentru astm bronşic

În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului cu budesonida a ameliorat simptomele astmatice şi funcţia pulmonară şi a redus exacerbările.

În două studii realizate pe o perioadă de 12 săptămâni fiecare, efectul combinației budesonidă/formoterol asupra funcţiei pulmonare a fost egal cu cel al administrării în asociere de budesonidă şi formoterol şi l-a depăşit pe cel al budesonidei administrată în monoterapie. În toate braţele de tratament s-a utilizat un agonist β2-adrenergic cu durată scurtă de acţiune, la nevoie. Nu a fost observat niciun semn de reducere în timp a efectului antiastmatic.

În două studii realizate pe o perioadă de 12 luni fiecare, a fost evaluat efectul combinației budesonidă/formoterol asupra funcţiei pulmonare şi asupra ratei exacerbărilor (definită ca numărul de cure de corticosteroizi orali şi/sau cure de antibiotice şi/sau spitalizări) la pacienţii cu BPOC severă.

Valoarea mediană a VEF1 în momentul includerii în studii a fost de 36% din valoarea normală prezisă.

Numărul mediu de exacerbări pe an (conform definiţiei de mai sus) s-a redus semnificativ prin utilizarea combinației budesonidă/formoterol, comparativ cu formoterol în monoterapie sau cu placebo (rata medie 1,4 comparativ cu 1,8-1,9 în grupul tratat cu placebo/formoterol). Numărul mediu de zile cu corticosteroizi cu administrare orală per pacient pe parcursul celor 12 luni a fost puţin mai mic în cazul grupului tratat cu combinația budesonidă/formoterol (7-8 zile/pacient/an, în comparaţie cu 11-12 şi 9-12 zile în cazul grupurilor cu administrare de placebo, respectiv formoterol). Din punct de vedere al modificării parametrilor funcţiei pulmonare, cum este VEF1, combinația budesonidă/formoterol nu s-a dovedit superioară monoterapiei cu formoterol.

Debitul inspirator maxim de vârf prin dispozitivul Spiromax

Un studiu randomizat în regim deschis controlat cu placebo a fost efectuat la copii şi adolescenţi cu astm bronşic (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani), adulţi cu astm bronşic (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 45 de ani), adulţi cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC - cu vârsta > 50 ani) şi voluntari sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 45 de ani) pentru a evalua debitul inspirator maxim de vârf (peak inspiratory flow rate, PIFR) şi alţi parametri asociaţi cu inhalarea în urma inhalării printr-un dispozitiv Spiromax (ce conţine placebo), comparativ cu inhalarea printr-un dispozitiv inhalatoriu cu doze repetate, sub forma framaceutică de pulbere uscată, deja comercializat pe piaţă (ce conţine placebo). La aceste grupuri de subiecți a fost evaluat şi impactul unui instructaj mai bun în tehnica de inhalare prin inhalatorul cu pulbere uscată asupra vitezei de inhalare şi volumului. Datele provenite din studiu au indicat faptul că, indiferent de vârsta şi de severitatea bolii de bază, copiii, adolescenţii şi adulţii cu astm, precum şi pacienţii cu BPOC au fost capabili să atingă, cu dispozitivul Spiromax, debite respiratorii similare cu cele generate prin folosirea dispozitivului inhalatoriu cu doze repetate de pulbere uscată. Debitul inspirator maxim de vârf atins de pacienţii cu astm sau BPOC a fost de peste 60 l/minut, un debit la care ambele dispozitive studiate sunt cunoscute ca livrând cantităţi comparabile de medicament în plămâni. Foarte puţini pacienţi au înregistrat un debit respirator maxim de vârf de mai puțin de 40 l/minut; debitele respiratorii maxime de vârf mai mici de 40 l/minut nu par a avea nicio legătură cu grupa de vârstă sau cu gravitatea bolii.

Combinaţia cu doză fixă budesonidă/formoterol şi componentele administrate separat în doze corespunzătoare s-au demonstrat a fi bioechivalente în ceea ce priveşte expunerea sistemică la budesonidă, respectiv formoterol. În pofida acestui fapt, a fost observată o creştere mică a supresiei corticosuprarenaliene după administrarea combinaţiei cu doză fixă, în comparaţie cu componentele administrate separat. Diferenţa nu este considerată a avea vreun impact asupra siguranţei terapeutice.

Nu au existat dovezi ale unor interacţiuni farmacocinetice între budesonidă şi formoterol.

Parametrii farmacocinetici ai substanţelor respective au fost comparabili în urma administrării separate de budesonidă şi formoterol ca medicamente neasociate sau sub forma combinaţiei cu doză fixă.

Pentru budesonidă, ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a avut valori uşor mai mari, viteza de absorbţie a fost mai rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă mai mare în cazul administrării sub forma combinaţiei cu doză fixă. Pentru formoterol, concentraţia plasmatică maximă a fost similară celei obținute după administrarea sub forma combinaţiei cu doză fixă.

Budesonida administrată pe cale inhalatorie este absorbită rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 30 minute de la inhalare.

În studii, depunerile pulmonare medii de budesonidă după inhalare prin inhalator au variat între 32% şi 44% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică reprezintă aproximativ 49% din doza eliberată.

La copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, depunerea pulmonară este cuprinsă în acelaşi interval ca la adulţi, la aceleaşi doze. Concentraţiile plasmatice nu au fost determinate.

Formoterolul inhalat este absorbit rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 10 minute de la inhalare. În studii, depunerea pulmonară medie de formoterol după inhalarea prin inhalator a variat între 28% şi 49% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică reprezintă aproximativ 61% din doza eliberată.

Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90% pentru budesonidă. Volumul de distribuţie este de aproximativ 4 l/kg în cazul formoterolului şi 3 l/kg în cazul budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacţii de conjugare (are loc formarea metaboliţilor activi O-demetilaţi şi deformilaţi, însă aceştia sunt observaţi în principal sub forma conjugaţilor inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporţie de aproximativ 90%) de metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic rezultând metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică.

Activitatea glucocorticoidă a metaboliţilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonidă şi 16-alfa-hidroxi-prednisolon, reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei. Nu există dovezi ale unor interacţiuni metabolice sau ale unor reacţii de deplasare de pe proteinele plasmatice între formoterol şi budesonidă.

Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este eliminată pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin urină sub formă nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ 1,4 l/min) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore.

Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de către enzima CYP3A4.

Metaboliţii budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost detectate cantităţi neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare marea a clearance-ului sistemic (aproximativ 1,2 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrare intravenoasă este în medie de 4 ore.

Farmacocinetica budesonidei sau a formoterolului la copii, adolescenţi şi pacienţi cu insuficienţă renală nu este cunoscută. Expunerea la budesonidă şi formoterol poate fi crescută la pacienţii cu afecţiuni hepatice.

Profilul farmacocinetic al DuoResp Spiromax

În studii farmacocinetice cu sau fără blocare cu cărbune, DuoResp Spiromax a fost evaluat în comparaţie cu un medicament alternativ autorizat pentru inhalarea unei combinaţii cu doză fixă ce conţine aceleaşi substanţe active, budesonidă şi formoterol şi s-a dovedit a fi echivalent atât în ceea ce privește expunerea sistemică (siguranţă) cât şi în depunerea pulmonară (eficacitate).

Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol este corelată în mod liniar cu doza administrată.

Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animale cu budesonidă şi formoterol, administrate separat sau în combinaţie, a constat în efecte asociate acţiunii farmacologice exagerate.

În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este budesonida, au dovedit că induc malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu toate acestea, aceste rezultate din studiile experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om în cazul administrării în dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-un oarecare grad la şobolanii masculi în cazul expunerii sistemice mari, pierderi ale produsului de implantare, precum şi o rată redusă a supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri considerabil mai mari decât cele obținute în practica clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par a avea reevanţă la om.

Lactoză monohidrat (care conține proteine din lapte).

Nu este cazul.

3 ani.

După deschiderea ambalajului protector: 6 luni.

A nu se păstra la temperaturi peste 25° C.

A se păstra capacul piesei bucale închis după îndepărtarea ambalajului protector.

Inhalatorul este de culoare albă cu o piesă bucală cu capac semi-transparent de culoare roşu închis.

Părțile inhalatorului care vin în contact cu medicamentul/mucoasa sunt fabricate din acrilonitril butadien stiren (ABS), polietilenă (PE) şi polipropilenă (PP). Fiecare inhalator conţine 60 de doze şi este închis într-un ambalaj protector.

Mărimi de ambalaj cu 1, 2 sau 3 inhalatoare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem, Olanda

EU/1/14/920/004

EU/1/14/920/005

EU/1/14/920/006

Data primei autorizări: 28 Aprilie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 8 Aprilie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu