DOVATO 50mg / 300mg comprimate filmate prospect medicament

Dovato 50 mg/300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine dolutegravir sodic, echivalent cu dolutegravir 50 mg şi lamivudină 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare albă, de aproximativ 18,5 mm x 9,5 mm, marcat cu 'SV 137” pe una dintre feţe.

Dovato este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienței umane (human immunodeficiency virus, HIV) tip 1 la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani şi greutate corporală de minimum 40 kg, fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază sau la lamivudină (vezi pct. 5.1).

Dovato trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani şi greutate corporală de minimum 40 kg).

Doza recomandată de Dovato la adulţi şi adolescenţi este un comprimat de 50 mg/300 mg o dată pe zi.

Pentru cazurile în care este indicată ajustarea dozei din cauza interacţiunilor medicamentoase (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potenţaţi), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5), este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir. În aceste situaţii medicul trebuie să consulte rezumatul caracteristicilor acelui medicament diferit care conține dolutegravir.

Dacă pacientul omite o doză de Dovato, acesta trebuie să o administreze cât mai curând posibil, cu excepţia cazului în care doza următoare trebuie administrată în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în decurs de 4 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de administrare.

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de Dovato la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste.

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Dovato nu este recomandat la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cu toate acestea, expunerea la lamivudină este semnificativ mai crescută la pacienții cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (grad Child-

Pugh A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (grad Child-

Pugh C); prin urmare, Dovato trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Dovato la copiii cu vârsta sub 12 ani şi la adolescenţi cu o greutate mai mică de 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Dovato poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu medicamente cu intervale terapeutice înguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzând, dar fără a se limita la, fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină; vezi pct. 4.5).

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate asociate cu administrarea dolutegravir, manifestate prin erupții cutanate tranzitorii, manifestări sistemice și, uneori, prin disfuncţie a organelor, inclusiv reacții hepatice severe. Tratamentul cu Dovato și alte medicamente suspectate trebuie întrerupt imediat în cazul în care apar semne sau simptome ale unor reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de creşterea valorilor enzimelor hepatice, febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, edeme faciale, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică, inclusiv aminotransferazele hepatice și bilirubina. Amânarea întreruperii tratamentului cu

Dovato sau cu alte substanțe active suspecte după instalarea hipersensibilităţii poate conduce la o reacție alergică cu risc vital.

Pe parcursul terapiei antiretrovirale se poate produce o creştere în greutate, precum şi creșteri ale lipidemiei şi glicemiei. Aceste modificări pot fi parţial corelate cu nivelul de control al bolii şi cu stilul de viaţă. În ceea ce priveşte lipidemia şi greutatea, s-au înregistrat în unele cazuri dovezi ale unui efect al tratamentului. Pentru monitorizarea lipidemiei şi glicemiei se vor consulta ghidurile consacrate pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Dislipidemiile trebuie tratate corespunzător din punct de vedere clinic.

Boală hepatică

Pacienţii cu hepatită B sau C cronică şi trataţi cu terapie antiretrovirală combinată sunt expuşi unui risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi posibil letale. În cazul administrării concomitente de tratament antiviral pentru hepatita B sau C, se vor consulta şi rezumatele caracteristicilor produselor respective.

Dovato conţine lamivudină, care este activă împotriva hepatitei B. Dolutegravir nu are activitate împotriva acesteia. Lamivudina în monoterapie nu este considerată o opţiune adecvată pentru tratamentul hepatitei B, din cauza riscului mare de apariţie a rezistenţei la virusul hepatitic B. Din acest motiv, în cazul administrării Dovato la pacienţi cu infecţie concomitentă cu virus hepatitic B este în general necesară utilizarea unui antiviral suplimentar. Se vor consulta în acest sens ghidurile de tratament.

În cazul în care se întrerupe administrarea Dovato la pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a parametrilor funcţiei hepatice şi markerilor sugestivi pentru replicarea VHB, deoarece întreruperea tratamentului cu lamivudină poate cauza o exacerbare acută a hepatitei B.

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită activă cronică prezintă mai frecvent valori anormale ale testelor funcţionale hepatice pe parcursul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi conform practicii clinice standard. Dacă apar dovezi ale agravării afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau oprirea tratamentului.

Pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie în cadrul infecției asimptomatice cu agenți patogeni oportunişti sau reziduali, care poate determina afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Lista de exemple relevante include retinita cu Citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate și/sau focale și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (denumită şi PPC).

Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratament, atunci când este cazul. De asemenea, a fost raportată apariţia bolilor autoimune (cum sunt boala Graves şi hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot să apară la multe luni după inițierea tratamentului.

La începutul terapiei cu dolutegravir, la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C s-au observat creșteri ale valorilor testelor funcției hepatice care corespundeau sindromului de reconstituire imună. În cazul pacienților cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C se recomandă monitorizarea testelor funcției hepatice (vezi 'Boală hepatică” anterior în cuprinsul acestei secţiuni, precum şi pct. 4.8).

Disfuncție mitocondrială după expunerea in utero

Analogii nucleozidici şi nucleotidici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei şi zidovudinei. La copiii HIV-seronegativi expuşi in utero şi/sau după naştere la analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială, corelate preponderent cu schemele de tratament care conţineau zidovudină. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) şi cele metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste reacţii au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). La momentul actual nu se cunoaşte dacă aceste tulburări neurologice au caracter tranzitoriu sau permanent. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă simptome clinice de etiologie necunoscută, în special de natură neurologică. Constatările menţionate nu influenţează recomandările naţionale actuale privind utilizarea tratamentului antiretroviral la gravide în scopul prevenirii transmiterii verticale a infecţiei cu HIV.

Cu toate că etiologia este considerată a fi plurifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonați, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice ridicat de masă corporală), au fost raportate cazuri de osteonecroză la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere de lungă durată la

TARC. Pacienții trebuie îndrumați să solicite sfatul medicului dacă prezintă dureri articulare, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Infecţii cu germeni oportuniști

Pacienții trebuie informați că terapia cu dolutegravir, lamivudină sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția cu HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții cu germeni oportuniști și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV.

Administrarea la subiecți cu insuficiență renală moderată

Pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min cărora li se administrează Dovato pot prezenta o expunere la lamivudină (ASC) de 1,6-3,3 ori mai mare, comparativ cu pacienții cu clearance-ul creatininei ≥50 ml/min. Nu sunt disponibile date privind siguranța din studii randomizate, controlate, de comparare a Dovato cu componentele individuale la pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min la care s-au administrat doze ajustate de lamivudină. În studiile inițiale pentru acordarea autorizației de punere pe piață, în cazul administrării de lamivudină în asociere cu zidovudină, expunerile mai mari la lamivudină au fost asociate cu rate mai mari de toxicitate hematologică (neutropenie și anemie), deși întreruperea tratamentului din cauza neutropeniei sau anemiei a fost raportată la <1% dintre subiecți. Este posibil să apară și alte reacții adverse asociate cu administrarea lamivudinei (cum ar fi tulburări gastro-intestinale și hepatice).

Pacienții cu valori persistente ale clearance-ului creatininei cuprinse între 30 și 49 ml/min tratați cu

Dovato trebuie să fie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse asociate cu administrarea lamivudinei, în special pentru toxicitatea hematologică. În cazul apariției sau agravării neutropeniei sau anemiei, este indicată ajustarea dozei de lamivudină, conform informațiilor de prescriere pentru lamivudină, ceea ce nu se poate realiza cu Dovato. Tratamentul cu Dovato trebuie întrerupt și trebuie utilizate componentele individuale pentru asigurarea schemei terapeutice.

Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potenţaţi), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

Dovato nu trebuie administrat concomitent cu antiacide care conţin cationi polivalenţi. Se recomandă ca acestea din urmă să fie administrate la 2 ore după sau cu 6 ore înainte de Dovato (vezi pct. 4.5).

Atunci când este administrat împreună cu alimente, Dovato poate fi luat concomitent cu suplimente sau multivitamine care conţin calciu, fier sau magneziu. Atunci când este administrat pe stomacul gol, se recomandă ca suplimentele alimentare sau multivitaminele ce conţin calciu, fier sau magneziu să fie luate la 2 ore după sau cu 6 ore înainte de Dovato (vezi pct. 4.5).

Dolutegravir a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de metformin. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformin la iniţierea şi încetarea administrării concomitente de Dovato cu metformin, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformin este eliminat pe cale renală şi, prin urmare, este importantă monitorizarea funcţiei renale în timpul tratamentului concomitent cu

Dovato. Această administrare concomitentă poate creşte riscul de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (stadiul 3a clearance creatinină 45- 59 ml/min) şi se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare scăderea dozei de metformin.

Asocierea Dovato cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Dovato nu trebuie administrat împreună cu alte medicamente care conţin dolutegravir, lamivudină sau emtricitabină, cu excepţia situaţiilor în care se recomandă o ajustare a dozelor de dolutegravir din cauza interacţiunilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu Dovato. Dovato conţine dolutegravir şi lamivudină, prin urmare orice interacţiuni care au fost identificate pentru fiecare dintre acestea sunt relevante pentru Dovato. Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative clinic între dolutegravir şi lamivudină.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravirului şi lamivudinei

Dolutegravir este eliminat preponderent prin metabolizare de către uridin-difosfat-glucoronosil-transferază (UGT)1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteinei P (gpP) și proteinei de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein,

BCRP). Prin urmare, administrarea Dovato concomitent cu alte medicamentele care inhibă UGT1A1,

UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 şi/sau gpP poate creşte concentrația plasmatică a dolutegravir.

Medicamentele care induc aceste enzime sau transportori pot scădea concentraţia plasmatică de dolutegravir și reduce efectul terapeutic al acestuia.

Absorbția dolutegravir este redusă de anumite substanţe antiacide care conţin cationi metalici şi suplimente alimentare (vezi tabelul 1).

Lamivudina este eliminată pe cale renală. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată de

OCT2 şi de transportorii polimedicament şi de extruziune a toxinelor (multidrug and toxin extrusion transporters, MATE-1 şi MATE2-K). S-a evidenţiat faptul că trimetoprim (un inhibitor al acestor transportori) creşte concentraţiile plasmatice ale lamivudinei, însă creşterea rezultată nu a fost semnificativă clinic (vezi tabelul 1). Dolutegravir este un inhibitor al OCT2 şi MATE1; cu toate acestea, conform unei analize încrucişate între studii, concentraţiile plasmatice de lamivudină au fost similare în prezenţa sau absenţa expunerii concomitente la dolutegravir, ceea ce indică faptul că dolutegravir nu are niciun efect relevant asupra expunerii in vivo la lamivudină. Lamivudina este, de asemenea, substrat al transportorului de captare hepatică OCT1. Întrucât eliminarea pe cale hepatică are rol minor în clearance-ul lamivudinei, este improbabil ca interacţiunile medicamentoase cauzate de inhibiţia OCT1 să fie semnificative clinic.

Cu toate că lamivudina este un substrat al BCRP şi P-gp in vitro, probabilitatea ca inhibitorii acestor transportori de eflux să aibă un impact clinic relevant asupra concentraţiilor plasmatice de lamivudină este foarte redusă, având în vedere gradul înalt de biodisponibilitate absolută a lamivudinei (vezi pct.

5.2).

Efectul dolutegravirului şi lamivudinei asupra farmacocineticii altor medicamente

In vivo, dolutegravir nu a avut niciun efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro nu se anticipează o influenţă a dolutegravir asupra farmacocineticii medicamentelor care constituie substraturi ale unor enzime sau transportori majori precum CYP3A4,

CYP2C9 şi Pgp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii renali OCT2 şi MATE1. In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul

OCT2 şi MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de OCT2 şi/sau MATE-1 (de exemplu fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformină) (vezi tabelul 1 și pct. 4.3).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii anionici organici ai captării renale (organic anion transporters, OAT) 1 şi OAT3. Având în vedere absenţa efectelor asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreţie este dependentă de OAT3.

In vitro, lamivudina a inhibat OCT1 şi OCT2, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii.

Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul interacţiunilor

Interacțiunile dintre dolutegravir, lamivudină şi medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în tabelul 1 (creșterea este indicată prin '↑' , scăderea prin '↓', nicio modificare prin '↔', aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp prin 'ASC', iar concentrația plasmatică maximă observată prin 'Cmax', concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin “Cτ”). Tabelul nu trebuie să fie considerat ca fiind exhaustiv, dar este reprezentativ pentru categoriile studiate.

Tabelul 1: Interacţiuni medicamentoase

Medicamente în funcție de Interacţiune - Recomandări privind administrarea ariile terapeutice modificarea mediei concomitentă geometrice (%)

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei

Etravirină fără inhibitori de Dolutegravir  Etravirina fără inhibitori de protează protează potenţaţi//dolutegravir ASC  71% potenţaţi a redus concentrația plasmatică Cmax  52% a dolutegravir. Doza recomandată de C  88% dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi la pacienţii la care se administrează

Etravirină  concomitent etravirină fără inhibitori de (inducţia enzimelor protează potenţaţi. Întrucât Dovato este

UGT1A1 şi CYP3A) disponibil sub formă de comprimat cu doză fixă, pe durata administrării concomitente a etravirinei fără inhibitor de protează potenţat trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Lopinavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

dolutegravir ASC  11% Cmax  7% C  28%

Lopinavir 

Ritonavir 

Etravirină 

Darunavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

dolutegravir ASC  25% Cmax  12% C  36%

Darunavir 

Ritonavir 

Etravirină 

Efavirenz/dolutegravir Dolutegravir  Doza recomandată de dolutegravir este ASC  57% de 50 mg de două ori pe zi atunci când Cmax  39% este administrat concomitent cu C  75% efavirenz. Întrucât Dovato este disponibil sub formă de comprimat cu

Efavirenz  (grupuri de doză fixă, pe durata utilizării control anterioare) concomitente de efavirenz trebuie (inducţia enzimelor administrat un comprimat suplimentar

UGT1A1 şi CYP3A) de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Nevirapină/dolutegravir Dolutegravir  Doza recomandată de dolutegravir este (Nu s-a studiat, însă este de 50 mg de două ori pe zi atunci când de aşteptat o scădere a este administrat concomitent cu expunerii similară celei nevirapină. Întrucât Dovato este observate cu efavirenz, diponibil sub formă de comprimat cu din cauza inducţiei) doză fixă, pe durata utilizării concomitente de nevirapină trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Rilpivirină/dolutegravir Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC  12% Cmax  13% Cτ  22%

Rilpivirină 

Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT)

Tenofovir disoproxil Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei atunci ASC  1% când Dovato este administrat în asociere Cmax  3% cu tenofovir, didanosină, stavudină sau Cτ  8% zidovudină.

Tenofovir  Administrarea Dovato în asociere cu medicamente care conţin emtricitabină

Emtricitabină, didanosină, Nu a fost studiată nu este recomandată, deoarece atât stavudină, tenofovir interacţiunea. lamivudina (din Dovato), cât şi alafenamidă, zidovudină emtricitabina sunt analogi de citidină (există risc de interacţiuni intracelulare), vezi pct. 4.4.

Atazanavir/dolutegravir Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC  91% Cmax  50% C  180%

Atazanavir  (grupuri de control anterioare) (inhibiţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei. dolutegravir ASC  62% Cmax  34% C  121%

Atazanavir 

Ritonavir 

Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir  Doza recomandată de dolutegravir este dolutegravir ASC  59% de 50 mg de două ori pe zi atunci când Cmax  47% este administrat concomitent cu C  76% tipranavir/ritonavir. Întrucât Dovato este diponibil sub formă de comprimat cu

Tipranavir  doză fixă, pe durata utilizării

Ritonavir  concomitente de tipranavir/ritonavir (inducţia enzimelor trebuie administrat un comprimat

UGT1A1 şi CYP3A) suplimentar de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir Fosamprenavir/ritonavir reduce dolutegravir ASC  35% concentraţiile plasmatice de Cmax  24% dolutegravir, dar potrivit unui număr C  49% limitat de date, acestea nu au determinat scăderea eficacității în studii de Fază III.

Fosamprenavir Nu este necesară ajustarea dozei.

Ritonavir  (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei. dolutegravir ASC  4% Cmax  0% C24  6%

Lopinavir 

Ritonavir 

Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei. dolutegravir ASC  22% Cmax  11% C  38%

Darunavir 

Ritonavir  (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Alte medicamente antivirale

Daclatasvir/dolutegravir Dolutegravir  Daclatasvir nu a modificat concentraţia ASC  33% plasmatică a dolutegravir într-o măsură Cmax  29% relevantă clinic. Dolutegravir nu a C  45% modificat concentraţia plasmatică a

Daclatasvir  daclatasvir. Nu este necesară ajustarea dozei.

Ledipasvir/sofosbuvir/ Lamivudină  Nu este necesară ajustarea dozei.

lamivudină (cu abacavir) Ledipasvir 

Sofosbuvir 

Sofosbuvir/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

velpatasvir/dolutegravir Sofosbuvir 

Velpatasvir

Ribavirină Nu a fost studiată Nu este necesară ajustarea dozei. interacţiunea.

Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic.

Medicamente anti-infecţioase

Trimetoprim/sulfametoxazol Lamivudină : Nu este necesară ajustarea dozei. (Cotrimoxazol)/lamivudină ASC  43% (160 mg/800 mg o dată pe zi Cmax  7% timp de 5 zile/300 mg în doză unică) Trimetoprim:

ASC 

Sulfametoxazol:

ASC  (inhibarea transportorilor cationici organici)

Antimicobacteriene

Rifampicină/dolutegravir Dolutegravir  Doza recomandată de dolutegravir este ASC  54% de 50 mg de două ori pe zi atunci când Cmax  43% este administrat concomitent cu C  72% rifampicină. Întrucât Dovato este (inducţia enzimelor disponibil sub formă de comprimat cu

UGT1A1 şi CYP3A) doză fixă, pe durata utilizării concomitente de rifampicină trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 ore după Dovato (pentru această ajustare a dozei este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Rifabutin/dolutegravir Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC  5% Cmax  16% Cτ  30% (inducţia enzimelor

UGT1A1 şi CYP3A)

Anticonvulsivante

Carbamazepină/dolutegravir Dolutegravir  Doza recomandată de dolutegravir este ASC  49% de 50 mg de două ori pe zi atunci când Cmax  33% este administrat concomitent cu C  73% inductori metabolici. Întrucât Dovato este disponibil sub formă de comprimat

Fenobarbital/dolutegravir Dolutegravir  cu doză fixă, pe durata utilizării

Fenitoină/dolutegravir (Interacţiunea nu a fost concomitente cu aceşti inductori

Oxcarbazepină/dolutegravir studiată, este anticipată o metabolici trebuie administrat un scădere din cauza comprimat suplimentar de dolutegravir inducției enzimelor 50 mg, la aproximativ 12 ore după

UGT1A1 şi CYP3A, Dovato (pentru această ajustare a dozei precum şi o scădere este disponibil un medicament diferit similară a expunerii care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2).

sistemice precum cea observată în cazul carbamazepinei).

Antihistaminice (antagonişti ai receptorilor histaminergici H2)

Ranitidină Nu a fost studiată Nu este necesară ajustarea dozei. interacţiunea.

Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic.

Cimetidină Nu a fost studiată Nu este necesară ajustarea dozei. interacţiunea.

Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic.

Citotoxice

Cladribină/lamivudină Nu a fost studiată Administrarea concomitentă a Dovato şi interacţiunea. cladribinei nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei, ceea ce antrenează un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în cazul utilizării în asociere în mediul clinic. Unele rezultate clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină şi cladribină.

Soluţie de sorbitol (3,2 g, O singură doză de 300 mg Atunci când este posibil, evitaţi 10,2 g, 13,4 g)/lamivudină de lamivudină soluţie administrarea de lungă durată a Dovato orală. împreună cu medicamente ce conţin sorbitol sau alţi polialcooli cu acţiune

osmotică sau alcooli derivaţi din

ASC  14%; 32%; 36% monozaharide (de exemplu xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Luaţi în

Cmax  28%; 52%, 55%.

considerare o monitorizare mai frecventă a încărcăturii virale cu HIV-1 în cazurile în care administrarea concomitentă de lungă durată nu poate fi evitată.

Blocante ale canalelor de potasiu

Fampridină (cunoscută, de Fampridină  Administrarea concomitentă cu asemenea, ca dolutegravir are potențialul de a cauza dalfampridină)/Dolutegravir crize convulsive, din cauza concentrației plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibării transportorului

OCT2; administrarea concomitentă nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a fampridinei cu Dovato este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Antiacide şi suplimente

Antiacide care conţin magneziu/ Dolutegravir  Administrarea antiacidelor care conțin aluminiu/dolutegravir ASC  74% magneziu/aluminiu trebuie delimitată

Cmax  72% printr-un interval de timp de administrarea Dovato (la minimum 2 ore (Legături complexe cu după sau cu 6 ore înainte).

ioni polivalenţi)

Suplimente de Dolutegravir  Atunci când este administrat împreună calciu/dolutegravir ASC  39% cu alimente, Dovato poate fi luat (repaus alimentar) Cmax  37% concomitent cu suplimente sau C24  39% multivitamine care conţin calciu, fier sau (Legături complexe cu magneziu. Dacă se administrează ioni polivalenţi) Dovato în condiţii de repaus alimentar,

Suplimente de fier/dolutegravir Dolutegravir  aceste suplimente alimentare trebuie (repaus alimentar) ASC  54% administrate cu minimum 2 ore după sau C  57% cu 6 ore înainte. max C  56% Reducerea expunerii la dolutegravir a (Legături complexe cu fost observată la administrarea de ioni polivalenţi) dolutegravir împreună cu aceste

Multivitamine (care conţin Dolutegravir  suplimente alimentare în condiţii de calciu, fier şi magneziu) ASC  33% repaus alimentar. Postprandial, /dolutegravir C  35% modificările expunerii în urma max(repaus alimentar) C  32% administrării concomitente cu (Legături complexe cu suplimente de calciu sau de fier au variat ioni polivalenţi) prin efectul alimentar, rezultând o expunere similară cu cea obţinută în urma administrării dolutegravir în stare de repaus alimentar.

Omeprazol Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

Prednison/dolutegravir Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC  11% Cmax  6% Cτ  17%

Metformin/dolutegravir Metformin  Se va avea în vedere o ajustare a dozei

Dolutegravir  de metformin la iniţierea şi încetarea

Atunci când este administrării concomitente de Dovato şi administrat concomitent metformin, pentru a menţine controlul cu dolutegravir 50 mg o glicemiei. La pacienţii cu insuficiență dată pe zi: renală moderată trebuie luată în considerare ajustarea dozei de

Metformin metformin atunci când este administrat ASC  79% simultan cu Dovato, din cauza riscului Cmax  66% crescut de instalare a acidozei lactice la

Atunci când este pacienţi cu insuficiență renală moderată, administrat concomitent ca urmare a concentraţiei crescute de cu dolutegravir 50 mg de metformin (vezi pct. 4.4).. două ori pe zi:

Metformin ASC  145 % Cmax  111%

Medicamente din plante

Sunătoare/dolutegravir Dolutegravir  Doza recomandată de dolutegravir este (Interacţiunea nu a fost de 50 mg de două ori pe zi atunci când studiată, este anticipată o este administrat concomitent cu scădere din cauza sunătoare. Întrucât Dovato este inducției enzimelor disponibil sub formă de comprimat cu

UGT1A1 şi CYP3A, doză fixă, pe perioada în care se precum şi o scădere utilizează concomitent sunătoare trebuie similară a expunerii administrat un comprimat suplimentar sistemice precum cea de dolutegravir 50 mg, la aproximativ 12 observată în cazul ore după Dovato (pentru această ajustare carbamazepinei). a dozei este disponibil un medicament diferit care conține dolutegravir, vezi pct. 4.2).

Contraceptive cu administrare orală

Etinil estradiol (EE) şi Efectul dolutegravir: Dolutegravir nu a avut niciun efect norgestromin EE  farmacodinamic asupra hormonului (NGMN)/dolutegravir ASC  3% luteinizant (LH), asupra hormonului Cmax  1% foliculo-stimulant (FSH) și asupra progesteronului. Nu este necesară

Efectul dolutegravir: ajustarea dozei contraceptivelor orale în

NGMN  cazul administrării concomitente cu ASC  2% Dovato.

Cmax  11%

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Dovato poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 00 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativă sau feto/neonatală asociată cu dolutegravir. Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (peste 00 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativa sau feto/neonatala asociată cu lamivudină.

Nu există date, sau există date limitate (sub 300 cazuri expuse) cu privire la utilizarea acestei duble combinații în timpul sarcinii.

Siguranța și eficacitatea unei terapii duble cu dolutegravir + lamivudina nu au fost studiate in timpul sarcinii.

Două studii mari de supraveghere a rezultatelor nașterilor (peste 14 000 nașteri) din Botswana (Tsepamo) și Eswatini, precum și din alte surse, nu indică un risc crescut de apariție a malformațiilor de tub neural după expunerea la dolutegravir.

Incidența defectelor de tub neural la nivelul populației generale variază între 0,5 și 1 caz la 00 de nou-născuți vii (0,05-0,1%).

Datele din studiul Tsepamo nu arată vreo diferență semnificativă în ceea ce privește incidența defectelor de tub neural (0,11%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 9 400 de expuneri), comparativ cu mamale care au fost tratate la concepție cu regimuri antiretrovirale care nu conțineau dolutegravir (0,11%) sau comparativ cu femeile neinfectate cu HIV (0,07%).

Datele studiului Eswatini arată aceeași incidență a defectelor tubului neural (0,08%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 4 800 de expuneri), ca și la sugarii femeilor neinfectate cu HIV (0,08%).

Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral (RSA) din peste 00 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la tratament cu dolutegravir și din peste 00 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la tratament cu lamivudină, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore, atât la expunerea la dolutegravir, cât si la lamivudină comparativ cu media generală sau cu femeile infectate cu HIV. Nu există sau există date limitate în RSA (mai puțin de 300 de expuneri în primul trimestru) privind utilizarea dolutegravir + lamivudină la femeile gravide.

În studiile privind efectele toxice asupra funcției de reproducere derulate cu dolutegravir la animale nu au fost identificate efecte adverse asupra dezvoltării, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3).

Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă.

Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților.

Studiile pe animale cu lamivudină au arătat o creștere a deceselor embrionare timpurii la iepuri, dar nu și la șobolani (vezi pct. 5.3).

Studiile la animale au indicat faptul că lamivudina poate inhiba replicarea ADN-ului celular (vezi pct.

5.3). Relevanţa clinică a acestor rezultate nu este cunoscută.

Studiile in vitro şi in vivo au demonstrat că analogii nucleozidici şi nucleotidici pot afecta funcţia mitocondrială în grade variabile. La copiii HIV-seronegativi expuşi in utero şi/sau după naştere la analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială (vezi pct. 4.4).

Dolutegravir se excretă în laptele uman în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor.

Pe baza datelor obţinute de la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV, concentraţiile serice ale lamivudinei la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte scăzute (<4% din concentraţia plasmatică observată la mame) şi scad progresiv până la concentraţii nedetectabile atunci când copiii alăptaţi ajung la vârsta de 24 săptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării lamivudinei la sugari cu vârsta mai mică de trei luni.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Nu există date privind efectele dolutegravirului sau lamivudinei asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei.

Studiile la animale nu au evidenţiat existenţa vreunui efect al dolutegravirului sau lamivudinei asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Dovato nu are nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că s-au raportat cazuri de ameţeli şi somnolență în timpul tratamentului cu dolutegravir. Atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau folosi utilaje, trebuie avută în vedere starea clinică a acestuia şi profilul reacţiilor adverse asociate cu Dovato.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost cefaleea (3%), diareea (2%), greaţa (2%) şi insomnia (2%).

Cea mai severă reacţie adversă raportată în asociere cu dolutegravir a fost o reacţie de hipersensibilitate care a inclus erupții cutanate tranzitorii și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse din experienţa în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul 2 în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută.

Categoriile de frecvenţă sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10 000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse asociate cu administrarea

Dovato pe baza experienţei cu Dovato şi substanţele din compoziţia sa în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

Frecvenţă Reacţie adversă

Mai puţin frecvente: neutropenie, anemie, trombocitopenie

Foarte rare: aplazie eritrocitară pură

Mai puţin frecvente: hipersensibilitate (vezi pct. 4.4), sindrom de reconstituire imună (vezi pct. 4.4)

Foarte rare: acidoză lactică

Frecvente: depresie, anxietate, insomnie, vise anormale

Mai puţin frecvente: ideaţie suicidară*, tentativă de sinucidere*, atac de panică

*în special la pacienţii cu antecedente de depresie sau boli psihice.

Rare suicid finalizat*

*în special la pacienţii cu antecedente de depresie sau boli psihice.

Foarte frecvente: cefalee

Frecvente: amețeală, somnolență

Foarte rare: neuropatie periferică, parestezie

Foarte frecvente: greaţă, diaree

Frecvente: vărsături, flatulență, durere abdominală/disconfort abdominal

Rare: pancreatită

Frecvente: creşteri ale valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) şi/sau aspartataminotransferazei (AST)

Mai puţin frecvente: hepatită

Rare: insuficiență hepatică acută1, hiperbilirubinemie2

Frecvente: erupție cutanată tranzitorie, prurit, alopecie

Rare: angioedem

Frecvente: artralgie, tulburări musculare (inclusiv mialgie)

Rare: rabdomioliză

Frecvente: fatigabilitate

Frecvente: creşteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK), creștere ponderală

Rare: creşteri ale valorilor amilazemiei 1 Această reacţie adversă a fost identificată în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă pentru dolutegravir în asociere cu alte antiretrovirale. Categoria de frecvenţă 'reacţii rare” a fost estimată pe baza raportărilor după punerea pe piaţă. 2 În asociere cu valori crescute ale transaminazelor.

Modificări ale valorilor parametrilor biochimici

Dolutegravir s-a corelat cu o creştere a concentrației plasmatice a creatininei în prima săptămână de tratament atunci când a fost administrat împreună cu alte medicamente antiretrovirale. Creşterile creatininei plasmatice au fost înregistrate în primele patru săptămâni de tratament cu dolutegravir în asociere cu lamivudină şi s-au menţinut la acelaşi nivel pe parcursul a 48 de săptămâni. În studiile

GEMINI combinate a fost observată o modificare medie faţă de valorile iniţiale de 10,3 µmol/l (interval: -36,3 µmol/l - 55,7 µmol/l) după 48 de săptămâni de tratament. Aceste modificări sunt corelate cu efectul inhibitor al dolutegravir asupra transportorilor secreției tubulare renale de creatinină. Modificările nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic şi nu reflectă nicio modificare a ratei de filtrare glomerulară.

În studiile de Fază III pentru evaluarea dolutegravir în monoterapie a fost permisă înscrierea pacienţilor cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, cu condiția ca valorile parametrilor hepatici la momentul iniţial să nu depășească de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). În general, profilul de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C, deși frecvenţa valorilor anormale ale AST și ALT a fost mai mare în subgrupul de pacienţi cu infecție concomitentă cu hepatită B și/sau C pentru toate grupurile de tratament. Au fost observate creșteri ale valorilor parametrilor hepatici sugestive pentru sindromul de reconstituire imună la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, la începutul tratamentului cu dolutegravir, în special la cei al căror tratament împotriva hepatitei B a fost întrerupt (vezi pct. 4.4)

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, concentraţiilor lipidelor plasmatice şi glicemiei (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc general admişi, boală

HIV avansată sau expunere de lungă durată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct.

4.4).

Pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficiență imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie în cadrul infecţiilor asimptomatice cu germeni oportuniști sau reziduali. A fost raportată şi apariţia unor boli autoimune (cum sunt boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la debutul acestora este variabil și evenimentele în cauză pot să apară la multe luni după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Nu există date din studii clinice cu privire la efectele Dovato la copii și adolescenți. Efectul componentelor individuale a fost investigat la adolescenţi (12 până la 17 ani).

Pe baza datelor limitate disponibile referitoare la utilizarea componentei dolutegravir sau a componentei lamivudină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adolescenţilor (12 până la 17 ani), nu au existat alte tipuri de reacții adverse în afara celor observate la populaţia adultă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în urma supradozajului acut cu dolutegravir sau lamivudină, cu excepţia celor enumerate ca reacţii adverse.

Nu există un tratament specific în caz de supradozaj cu Dovato. În caz de supradozaj, pacientului trebuie să i se acorde îngrijire suportivă, cu monitorizare adecvată, după cum este necesar. Deoarece lamivudina este dializabilă, hemodializa continuă poate fi folosită în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a fost studiat. Întrucât dolutegravir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil să fie îndepărtat semnificativ prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu

HIV, combinaţii. Cod ATC: J05AR25

Dolutegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situsul activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, fază care este esențială pentru ciclul de replicare HIV.

Lamivudina, prin metabolitul său activ, 5'-trifosfat (TP) (un analog pentru citidină), inhibă revers transcriptaza HIV-1 şi HIV-2 prin încorporarea formei monofosfat în lanţul de ADN viral, ducând la oprirea formării lanţului. Lamivudin trifosfatul are afinitate semnificativ mai mică pentru ADN-polimerazele celulelor gazdă.

S-a demonstrat că dolutegravir şi lamivudina inhibă replicarea tulpinilor de HIV obţinute în laborator sau izolate clinic într-un număr de celule tip incluzând liniile celulare T transformate, monocite/macrofage derivate din linii şi culturi primare de celule mononucleare activate din sângele periferic (PMBC) şi monocite/macrofage. Concentraţia de substanţă activă necesară pentru a împiedica replicarea virală cu 50% (CI50 - concentraţie inhibitorie maximă 50%) a variat în funcţie de tipul de virus şi de tipul celulei gazdă.

CI50 pentru dolutegravir față de diverse tulpini de laborator folosind PBMC a fost de 0,5 nM, iar atunci când s-au utilizat celule MT-4, a variat de la 0,7 la 2 nM. CI50 similare au fost observate pentru tulpinile clinice izolate, fără nicio diferență majoră între subtipuri; într-o serie de 24 de tulpini izolate

HIV-1 ale ramurilor A, B, C, D, E, F și G și grupul O, valoarea medie a IC50 a fost de 0,2 nM (interval 0,02 - 2,14 ). Valoarea medie a CI50 pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nM (interval 0,09 - 0,61).

Valoarea mediană sau valorile medii ale CI50 pentru lamivudină împotriva tulpinilor de laborator de

HIV-1 a variat între 0,007 şi 2,3 M. Valoarea medie a CI50 împotriva tulpinilor de laborator de HIV-2 (LAV2 şi EHO) a variat între 0,16 şi 0,51 M pentru lamivudină. Valorile CI50 ale lamivudinei împotriva subtipurilor HIV-1 (A-G) au variat între 0,001 şi 0,170 M, împotriva grupului O între 0,030 şi 0,160 M, iar împotriva izolatelor HIV-2 între 0,002 şi 0,120 M în celule mononucleare din sângele periferic.

Izolatele HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; şi subtipul C sau CRF_AC, n = 13) de la 37 pacienţi netrataţi din Africa şi Asia au fost susceptibile la lamivudină (modificări < 3,0 ori ale IC50).

Izolatele din Grupul O de la pacienţi netrataţi anterior cu antivirale, testate pentru activitatea lamivudinei, au fost foarte sensibile.

În ser uman 100 %, modificarea medie pentru activitatea dolutegravir a fost de 75 ori, rezultând o valoare a CI90 de 0,064 g/ml, ajustată în funcţie de proteine. Lamivudina are o farmacocinetică liniară pe intervalul dozelor terapeutice şi se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (mai puţin de 36%).

Tratamentul cu Dovato este indicat în absenţa rezistenţei suspectate sau documentate la clasa inhibitorilor de integrază şi la lamivudină (vezi pct. 4.1). Pentru informaţii referitoare la rezistenţa in vitro şi la rezistenţa încrucişată faţă de alţi agenţi din clasa inhibitorilor de integrază şi INRT, consultaţi RCP-urile pentru dolutegravir şi lamivudină.

Niciunul dintre cei doisprezece subiecţi ai grupului tratat cu asocierea dolutegravir - lamivudină sau dintre cei nouă subiecţi ai grupului tratat cu dolutegravir şi CDF tenofovir disoproxil/emtricitabină care au întrunit criteriile de retragere din cauza eşecului virusologic până în săptămâna 144 în studiile

GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543) nu au dezvoltat rezistenţă la inhibitori de integrază sau

INRT pe parcursul tratamentului.

La pacienţii netrataţi anterior, cărora li s-a administrat dolutegravir + 2 INRT în Faza IIb și Faza III, nu s-a observat dezvoltarea rezistenței la clasa inhibitorilor de integrază sau la INRT (n=1118, monitorizare de 48-96 săptămâni).

Efectele asupra electrocardiogramei

Nu au fost observate efecte relevante ale dolutegravir asupra intervalului QTc la administrarea unor doze ce depăşesc de aproximativ trei ori doza clinică. Nu au fost efectuate studii similare cu lamivudină.

Subiecți netratați anterior cu antiretrovirale

Eficacitatea Dovato este susţinută de datele provenite din 2 studii de fază III identice, cu durata de 148 de săptămâni, randomizate, dublu-orb, multicentrice, cu grupuri paralele, controlate, de evaluare a non-inferiorităţii, GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543). În total, 1433 de subiecţi adulţi cu infecţie cu HIV-1, neexpuşi anterior la antiretrovirale au fost trataţi în cadrul studiilor. Au fost înrolaţi subiecţi cu valori ARN HIV-1 plasmatice la screening de 1000 c/ml până la ≤500 000 c/ml. Subiecţii au fost randomizaţi la tratament dublu cu dolutegravir 50 mg şi lamivudină 300 mg administrate o dată pe zi sau la dolutegravir 50 mg în asociere cu tenofovir disoproxil/emtricitabină 245/200 mg o dată pe zi. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii pentru fiecare dintre studiile GEMINI a fost proporţia pacienţilor cu valori ARN HIV-1 plasmatice <50 copii/ml la săptămâna 48 (algoritm snapshot pentru populaţia ITT-E). Terapia în regim orb a continuat până în săptămâna 96, fiind urmată de tratament deschis până în săptămâna 148.

La momentul iniţial, conform datelor din analiza combinată, vârsta mediană a subiecţilor era de 33 de ani, 15% subiecţi erau de sex feminin, 69% de rasă caucaziană, 9% aveau boală în stadiul CDC 3 (SIDA), 20% prezentau valori ARN HIV-1 >100 000 copii/ml şi 8% aveau un număr de celule CD4+ sub 200 celule per mm3; aceste caracteristici erau similare în ambele studii şi braţe de tratament.

Rezultatele analizei primare la săptămâna 48 din studiile GEMINI-1 şi GEMINI-2 au evidenţiat non-inferioritatea asocierii dolutegravir-lamivudină faţă de dolutegravir în asociere cu CDF tenofovir disoproxil/emtricitabină. Această constatare a fost susţinută de analiza combinată a datelor (vezi tabelul 3).

Tabel 3 Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiile GEMINI la săptămâna 48 (algoritm de analiză snapshot) Date combinate din GEMINI-1 şi

GEMINI-2*

DTG + 3TC DTG + TDF/FTC

N=716 N=717

ARN HIV-1 <50 copii/ml 91% 93% Diferenţa între tratamente† (intervale de încredere -1,7 (-4,4, 1,1) 95% )

Absenţa răspunsului virusologic 3% 2%

Motive

Date în timpul ferestrei şi ≥50 copii/ml 1% <1%

Întrerupere din cauza lipsei eficacităţii <1% <1%

Întrerupere din alte motive şi încărcătură virală <1% <1% ≥50 copii/ml

Modificarea ART <1% <1%

Fără date virusologice la fereastra din săptămâna 6% 5%

Motive

Întreruperea participării la studiu din cauza 1% 2% evenimentelor adverse sau decesului

Întreruperea participării la studiu din alte motive 4% 3%

Date lipsă în timpul ferestrei dar menţinere în <1% 0% studiu

ARN HIV-1 <50 copii/ml în funcţie de co-variabilele iniţiale n/N (%) n/N (%)

Încărcătura virală la momentul iniţial (copii/ml) ≤100 000 526/576 (91%) 531/564 (94%) >100 000 129/140 (92%) 138/153 (90%)

CD4+ la momentul iniţial (celule/ mm3) ≤200 50/63 (79%) 51/55 (93%) >200 605/653 (93%) 618/662 (93%)

Subtipul HIV-1 B 424/467 (91%) 452/488 (93%) A 84/86 (98%) 74/78 (95%) Altul 147/163 (90%) 143/151 (95%)

Sexul Masculin 555/603 (92%) 580/619 (94%) Feminin 100/113 (88%) 89/98 (91%)

Rasa Caucaziană 451/484 (93%) 473/499 (95%) Afro-americană/africană/altele 204/232 (88%) 196/218 (90%)

* Rezultatele analizei combinate concordă cu cele ale studiilor individuale, pentru care criteriul principal de evaluare (diferenţa în proporţia pacienţilor cu <50 copii/ml ARN HIV-1 la săptămâna 48 pe baza algoritmului snapshot pentru dolutegravir + lamivudină comparativ cu dolutegravir + tenofovir disoproxil /emtricitabină CDF) a fost întrunit. Diferenţa ajustată a fost de -2,6 (IÎ 95%: -6,7; 1,5) pentru GEMINI-1 şi de -0,7 (IÎ 95%: -4,3; 2,9) pentru GEMINI-2 cu o marjă prespecificată pentru non-inferioritate de 10%.

† Pe baza analizei stratificate CMH, ajustată pentru următorii factori de stratificare la momentul iniţial: ARN HIV-1 plasmatic (≤100 000 c/ml vs. >100 000 c/ml) şi număr de celule

CD4+ (≤200 celule/mm3 vs. >200 celule/mm3). Analiză combinată stratificată şi în funcţie de studiu. Evaluare cu o marjă de non-inferioritate de 10%.

N = numărul de subiecţi din fiecare braţ de tratament

La săptămâna 96 și la săptămâna 144 în studiile GEMINI, limita inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferența ajustată de tratament a proporției subiecților cu ARN HIV-1 <50 copii/ml (snapshot) a fost mai mare decât marja de non-inferioritate de -10%, pentru studiile individuale, precum și pentru analiza cumulată, vezi Tabelul 4.

Tabelul 4 Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiul GEMINI la săptămâna 96 și 144 (algoritm snapshot) Datele cumulate din studiile GEMINI-1 și

GEMINI-2*

DTG + DTG + DTG + DTG + 3TC TDF/FTC 3TC TDF/FTC

N=716 N=717 N=716 N=717 Săptămâna 96 Săptămâna 144

ARN HIV-1 <50 copii/ml 86% 90% 82% 84% Diferența de tratament† (intervale de

- 3,4% (-6,7; 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1) încredere 95%)

Absența răspunsului virusologic 3% 2% 3% 3%

Motive

Date în fereastră și ≥50 copii/ml <1% <1% <1% <1%

Întrerupt din cauza lipsei eficacității 1% <1% 1% <1%

Întrerupt din alte motive și ≥50 copii/ml <1% <1% <1% 2%

Modificare în TRA <1% <1% <1% <1%

Fără date virusologice în fereastra de la 11% 9% 15% 14% săptămâna 96/săptămâna 144

Motive

Studiu întrerupt din cauza evenimentelor 3% 3% 4% 4% adverse sau a decesului 8% 5% 11% 9%

Studiu întrerupt din alte motive 3% 1% 3% 3%

Pierderea din monitorizare 3% 2% 4% 3%

Retragerea consimțământului 1% 1% 2% 1%

Abateri de la protocol 1% <1% 2% 1%

Decizia medicului 0% <1% <1% <1%

Date lipsă în timpul ferestrei, dar prezente în studiu

* Rezultatele analizei cumulate sunt în concordanță cu cele ale studiilor individuale.

† Pe baza ajustării analizei stratificate pentru următorii factori de stratificare inițială: ARN HIV-1 plasmatic (≤100 000 c/ml față de >100 000 c/ml) și numărul de celule CD4+ (≤200 celule/mm3 față de >200 celule/mm3). Analiza cumulată, de asemenea, stratificată în funcție de studiu. Evaluat folosind o marjă de non-inferioritate de 10%.

N = Numărul de subiecți din fiecare grup de tratament

Creșterea medie a numărului de celule T CD4+ până în săptămâna 144 a fost de 302 celule/mm3 în brațul dolutegravir plus lamivudină și de 300 celule/mm3 în brațul dolutegravir plus tenofovir/emtricitabină.

Subiecți supresați din punct de vedere virusologic

Eficacitatea dolutegravir/lamivudină la subiecții supresați din punct de vedere virusologic este susținută de datele dintr-un studiu clinic randomizat, deschis (TANGO [204862]). Un total de 741 de subiecți adulți infectați cu HIV-1, fără dovezi de rezistență la clasa INRT sau a inhibitorilor de integrază (INSTI) și care se aflau într-un regim de tratament supresiv stabil pe bază de tenofovir alafenamidă (RBT), au primit tratament în cadrul studiilor. Subiecții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra dolutegravir/lamivudină CDF sau pentru a continua cu RBT timp de până la 200 de săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în conformitate cu clasa medicamentelor de bază la momentul inițial (inhibitor de protează [IP], INSTI sau inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază [INNRT]). Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost proporția subiecților cu ARN HIV-1 plasmatic ≥50 c/ml (non-răspuns virusologic) conform categoriei snapshot a FDA la săptămâna 48 (ajustată pentru factorul de stratificare a randomizării).

La momentul inițial, vârsta medie a subiecților a fost de 39 ani, 8% au fost de sex feminin și 21% de rasă non-albă, 5% au fost CDC clasa C (SIDA) și 98% dintre subiecți au avut numărul inițial de celule

CD4+ ≥200 celule/mm3; aceste caracteristici au fost similare între brațele de tratament. Subiecții au fost tratați cu TRA o perioadă medie de aproximativ 3 ani înainte de Ziua 1. Aproximativ 80% erau tratați cu RBT bazat pe INSTI (în principal elvitegravir/c) la momentul inițial.

În analiza primară de 48 de săptămâni asocierea dolutegravir/lamivudină nu a fost inferioară RBT, <1% dintre subiecți din ambele brațe de tratament au experimentat eșecul virusologic (ARN HIV-1 ≥50 c/ml) (Tabelul 5).

Tabelul 5 Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiul TANGO la săptămâna 48 (algoritm snapshot) DTG/3TC RBT

N=369 N=372

ARN HIV-1 <50 copii/ml* 93% 93%

Absența răspunsului virusologic (50 copii/ml)** <1% <1%

Diferența de tratament† (intervale de încredere -0,3 (-1,2; 0,7) 95% )

Motive pentru absența răspunsului virusologic:

Date în fereastră și ≥50 copii/ml 0% 0%

Întrerupt din cauza lipsei eficacității 0% <1%

Întrerupt din alte motive și ≥50 copii/ml <1% 0%

Modificare în TRA 0% 0%

Fără date virusologice în fereastra de la 7% 6% săptămâna 48

Motive

Studiu întrerupt din cauza evenimentelor adverse 3% <1% sau a decesului

Studiu întrerupt din alte motive 3% 6%

Date lipsă în timpul ferestrei, dar prezente în studiu 0% <1%

Pe baza unei marje de non-inferioritate de 8%, DTG/3TC nu este inferior RBT la săptămâna 48 în analiza secundară (proporția subiecților care au atins <50 copii/ml ARN HIV-1 plasmatic).

**Pe baza unei marje de non-inferioritate de 4%, DTG/3TC nu este inferior RBT la săptămâna 48 în analiza primară (proporția subiecților cu ARN HIV-1 plasmatic ≥50 c/ml).

†Pe baza ajustării analizei stratificate CMH pentru clasa celui de-al treilea medicament la momentul inițial (PI, INNRT, INSTI).

N = Numărul de subiecți din fiecare grup de tratament; RBT = schema de tratament pe bază de tenofovir alafenamidă.

Rezultatele tratamentului între brațele de tratament la săptămâna 48 au fost similare în cadrul factorului de stratificare, al clasei celui de-al treilea medicament la momentul inițial și între subgrupuri în raport cu vârsta, sexul, rasa, numărul inițial de celule CD4+, stadiul CDC al bolii HIV și țările. Modificarea medie față de valoarea inițială a numărului de CD4+ la săptămâna 48 a fost de 22,5 celule pe mm3 la subiecții care au trecut la dolutegravir/lamivudină și de 11,0 celule pe mm3 la subiecții care au rămas la

RBT.

La săptămâna 96 în studiul TANGO, procentul subiecților cu ARN HIV-1 ≥50 c/ml (snapshot) a fost de 0,3% în brațul de tratament cu dolutegravir/lamivudină și, respectiv, 1,1% în brațul de tratament cu dolutegravir/lamivudină și, respectiv, RBT. Pe baza unei marje de non-inferioritate de 4%, asocierea dolutegravir/lamivudină nu a rămas inferioară RBT, având în vedere că limita superioară a IÎ 95% pentru diferența de tratament ajustată (- 2,0%; 0,4%) a fost mai mică de 4% pentru populația ITT E.

Modificarea mediană față de valoarea inițială a numărului de celule T CD4+ în săptămâna 96 a fost de 61 celule/mm3 în brațul tratament cu dolutegravir/lamivudină și de 45 celule/mm3 în brațul de tratament cu RBT.

La săptămâna 144, procentul subiecților cu ARN HIV-1 ≥50 c/ml (snapshot) a fost de 0,3% în brațul de tratament cu dolutegravir/lamivudină și, respectiv, de 1,3% în brațul de tratament cu RBT. Pe baza unei marje de non-inferioritate de 4%, asocierea dolutegravir/lamivudină nu a rămas inferioară RBT, având în vedere că limita superioară a IÎ 95% pentru diferența de tratament ajustată (-2,4%, 0,2%) a fost mai mică de 4% pentru populația ITT E.

Modificarea mediană față de valoarea inițială a numărului de celule T CD4+ în săptămâna 144 a fost de 36 celule/mm3 în brațul de tratament cu dolutegravir/lamivudină și de 35 celule/mm3 în brațul de tratament cu RBT.

Eficacitatea Dovato sau a combinaţiei duble dolutegravir plus lamivudină (ca medicamente separate) nu a fost studiată la copii sau adolescenţi.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Dovato la una sau mai multe dintre subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV.

La administrarea în stare de repaus alimentar, dolutegravir s-a dovedit a fi bioechivalent sub aspectul

Cmax atunci când s-a comparat Dovato cu dolutegravir 50 mg administrat concomitent cu lamivudină 300 mg. Valoarea ASC0-t pentru dolutegravir a fost cu 16% mai mare pentru Dovato decât pentru dolutegravir 50 mg administrat concomitent cu lamivudină 300 mg. Această creştere nu este considerată relevantă clinic.

La administrarea în stare de repaus alimentar, lamivudina s-a dovedit a fi bioechivalentă din punct de vedere al ASC, atunci când s-a comparat Dovato cu lamivudină 300 mg administrată concomitent cu dolutegravir 50 mg. Valoarea Cmax a lamivudinei din componenţa Dovato a fost cu 32% mai mare decât a lamivudinei 300 mg administrate concomitent cu dolutegravir 50 mg. Valoarea mai mare a

Cmax pentru lamivudină nu a fost considerată relevantă clinic.

Dolutegravir şi lamivudina sunt absorbite rapid în urma administrării orale. Biodisponibilitatea absolută a dolutegravir nu a fost stabilită. Biodisponibilitatea absolută a lamivudinei administrate oral la adulţi este de aproximativ 80-85%. Pentru Dovato, durata mediană până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) este de 2,5 ore în cazul dolutegravir şi de 1,0 oră în cazul lamivudinei, la administrarea în condiţii de repaus alimentar.

Expunerea la dolutegravir a fost în general similară la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii cu infecţie cu

HIV-1. La subiecţii adulţi infectaţi cu HIV-1, în urma administrării de dolutegravir 50 mg o dată pe zi, parametrii farmacocinetici la starea de echilibru (media geometrică [%CV]) în baza analizelor farmacocinetice la nivelul populaţiei au fost ASC(0-24) = 53,6 (27) g x oră/ml, Cmax = 3,67 (20) g/ml şi Cmin = 1,11 (46) g/ml. În urma administrării orale de doze repetate de lamivudină 300 mg o dată pe zi timp de şapte zile, media (CV) Cmax la starea de echilibru este de 2,04 µg/ml (26%) şi media (CV)

ASC(0-24) este de 8,87 µg x oră/ml (21%).

Administrarea unui singur comprimat de Dovato cu o masă bogată în grăsimi a crescut ASC(0-) şi Cmax pentru dolutegravir cu 33% şi, respectiv, 21% şi a scăzut Cmax a lamivudinei cu 30% comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Valoarea ASC(0-) pentru lamivudină nu a fost influenţată de administrarea cu o masă bogată în grăsimi. Aceste modificări nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Dovato poate fi administrat împreună cu sau fără alimente.

Volumul aparent de distribuţie a dolutegravir (Vd/F) este de 17-20 l. Studiile privind administrarea intravenoasă de lamivudină au arătat că volumul mediu aparent de distribuţie este de 1,3 l/kg.

Dolutegravir se leagă în proporţie mare (>99%) de proteinele plasmatice umane conform datelor din studiile in vitro. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice este independentă de concentraţia plasmatică de dolutegravir. Raportul concentraţiei totale sanguine şi plasmatice pentru medicamentul marcat radioactive a variat între 0,441 şi 0,535, indicând o asociere minimă a radioactivităţii cu componentele celulare sanguine. Fracțiunea liberă a dolutegravir în plasmă este crescută în prezenţa unor valori mici ale albuminei serice (< 35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Lamivudina are o farmacocinetică liniară pe intervalul dozelor terapeutice şi se leagă în proporţie limitată de proteinele plasmatice in vitro (< 16%- 36% de albumina serică).

Dolutegravir şi lamivudina sunt prezente în lichidul cefalorahidian (LCR). La 13 subiecţi netrataţi anterior care au urmat un regim stabil de administrare a dolutegravir cu abacavir/lamivudină, concentraţia de dolutegravir în LCR a avut valoarea medie de 18 ng/ml (comparabilă cu a concentraţiei fracţiei nelegate şi mai mare decât CI50). Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină în LCR/ser la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 12%. Nu se cunoaşte amploarea reală a penetrării lamivudinei la nivel SNC şi corelaţia acesteia cu eficacitatea clinică.

Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin şi masculin. ASC în lichidul cervicovaginal, ţesutul cervical şi ţesutul vaginal au fost de 6-10% din valorile plasmatice corespunzătoare la starea de echilibru. ASC în lichidul seminal şi în ţesutul rectal a fost de 7% şi, respectiv, de 17% din valorile plasmatice corespunzătoare la starea de echilibru.

Dolutegravir este în principal metabolizat pe calea UGT1A1 cu o componentă CYP3A minoră (9,7% din doza totală administrată în cadrul unui studiu de echilibru al maselor derulat la om). Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doză). Cincizeci şi trei la sută din doza orală totală este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru se datorează integral sau parţial substanței active neabsorbite sau excreției biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar până la formarea compusului părinte în lumenul intestinal. Treizeci și doi la sută din doza orală totală este excretată în urină, fiind reprezentată de glucuronoconjugatul eteric al dolutegravir (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N-dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală).

Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina este eliminată preponderent pe cale renală, sub forma de lamivudină netransformată. Probabilitatea interacţiunii metabolice a altor medicamente cu lamivudina este mică, având în vedere metabolizarea hepatică redusă a acesteia (5-10%).

In vitro, dolutegravir a demonstrat absenţa inhibării directe sau o inhibare redusă (CI50>50 μM) a enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP3A, a UGT1A1 sau UGT2B7, sau a transportorilor Pgp, BCRP, BSEP, a polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, a proteinei 2 asociată cu rezistenţa la medicamente (MRP2) sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau

CYP3A4. Pe baza acestor date nu se estimează ca dolutegravir va afecta farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale enzimelor sau proteinelor transportoare majore (vezi pct. 4.5).

In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru OATP 1B1, OATP 1B3 sau OCT 1.

In vitro, lamivudina nu a inhibat sau indus activitatea enzimelor CYP (precum CYP3A4, CYP2C9 sau

CYP2D6) şi a demonstrat o inhibiţie slabă sau absenţa oricărei inhibiţii a OATP1B1, OAT1B3, OCT3,

BCRP şi P-gp, MATE1 sau MATE2-K. Prin urmare, nu se anticipează că lamivudina va afecta concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori.

Lamivudina nu a fost metabolizată semnificativ de către enzimele CYP.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminal al dolutegravir este de ~ 14 ore. Clearance-ul oral aparent (Cl/F) este de aproximativ 1 l/oră la pacienţii infectaţi cu HIV potrivit unei analize farmacocinetice la nivelul populaţiei.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare observat în cazul lamivudinei este de 18 până la 19 ore. În cazul pacienţilor trataţi cu lamivudină 300 mg o dată pe zi, timpul de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină-TP a fost de 16-19 ore. Clearance-ul sistemic mediu pentru lamivudină este de aproximativ 0,32 l/h/kg, predominant pe cale renală (> 70%) prin sistemul de transport cationic organic. Studiile efectuate la pacienţi cu insuficienţă renală au evidenţiat faptul că eliminarea lamivudinei este afectată de disfuncţia renală. La pacienţii cu clearance al creatininei< 30 ml/min este necesară reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Corelaţii farmacocinetice/farmacodinamice

Într-un studiu randomizat, de determinare a dozei, subiecţii infectaţi cu HIV-1 care au fost trataţi cu dolutegravir în monoterapie (ING111521) au demonstrat o activitate antivirală rapidă și dependentă de doză, cu scăderi medii ale ARN HIV-1 de 2,5 log10 în ziua 11 pentru doza de 50 mg. Acest răspuns antiviral a fost menținut timp de 3 până la 4 zile după ultima doză în grupul care a primit 50 mg.

Farmacocinetica dolutegravir la 10 adolescenți (cu vârste între 12 şi 17 ani) infectaţi cu HIV-1 şi expuşi anterior la tratament cu antiretrovirale a indicat că administrarea unei doze de 50 mg de dolutegravir pe cale orală o dată pe zi a determinat un nivel de expunere la dolutegravir comparabil cu cel observat la adulții trataţi cu dolutegravir 50 mg pe cale orală, o dată pe zi.

Datele disponibile de la adolescenţi trataţi cu o doză zilnică de 300 mg de lamivudină sunt limitate.

Parametrii farmacocinetici sunt comparabili cu cei raportaţi la adulţi.

Analiza farmacocineticii dolutegravir la nivelul populaţiei pe baza datelor obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1 a relevat absența oricărui efect clinic relevant al vârstei asupra expunerii la dolutegravir.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir şi lamivudină la subiecţi cu vârsta >65 ani sunt limitate.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir şi lamivudină au fost obţinute separat.

Clearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravir. A fost efectuat un studiu asupra farmacocineticii dolutegravir la pacienți cu insuficiență renală severă (Clcr < 30 ml/min). Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) şi subiecţii sănătoşi din grupul martor corespunzător. Dolutegravir nu a fost studiat la pacienţi dializaţi, însă nu sunt anticipate diferenţe de expunere.

Studiile cu lamivudină au evidenţiat concentraţii plasmatice (ASC) crescute la pacienţi cu disfuncție renală din cauza clearance-ului redus.

Pe baza datelor despre lamivudină, Dovato nu este recomandat la pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir şi lamivudină au fost obţinute separat.

Dolutegravir este preponderent metabolizat şi eliminat pe cale hepatică. O doză unică de dolutegravir 50 mg a fost administrată la 8 subiecţi cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) şi la 8 adulţi sănătoşi corespunzători din grupul martor. Deşi concentraţia plasmatică totală de dolutegravir a fost similară, în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată a fost observată o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii nelegate a dolutegravir comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul martor. Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu este considerată necesară. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii dolutegravir nu a fost studiat.

Datele obţinute de la pacienţi cu insuficiență hepatică moderată până la severă indică faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este afectată semnificativ de disfuncția hepatică.

Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor

Nu există dovezi potrivit cărora polimorfismele comune ale enzimelor ce metabolizează medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studii clinice de la subiecți sănătoși, subiecții cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) conferind o metabolizare lentă a dolutegravir au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir și ASC cu 46% mai mare, comparativ cu subiecții ce prezentau genotipuri asociate unei metabolizări normale prin intermediul

UGT1A1 (n = 41).

Analizele de farmacocinetică (FC) populaţională pe baza datelor FC cumulate din studiile clinice în care s-a administrat dolutegravir sau lamivudină în asociere cu alte ARV la pacienţi adulţi nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului pacientului asupra expunerii la dolutegravir sau lamivudină. Nu au fost înregistrate dovezi care să susţină necesitatea ajustării dozei de dolutegravir sau lamivudină pe baza efectelor sexului asupra parametrilor FC.

Analizele FC populaţionale pe baza datelor farmacocinetice cumulate din studiile clinice în care s-a administrat dolutegravir în asociere cu alte ARV la pacienţi adulţi nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei pacientului asupra expunerii la dolutegravir. Farmacocinetica dolutegravir după administrarea unei doze unice pe cale orală la subiecţi din Japonia este aparent similară cu parametrii observaţi la subiecţi din Occident (SUA). Nu au fost înregistrate dovezi care să susţină necesitatea ajustării dozei de dolutegravir sau lamivudină pe baza efectelor rasei asupra parametrilor FC.

Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei

C nu a avut nici un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la dolutegravir.

Datele farmacocinetice provenite de la subiecţi cu infecţie concomitentă cu hepatita B sunt limitate (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date privind efectele administrării concomitente a dolutegravir şi lamivudină la animale.

Carcinogenitate şi mutagenitate

Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cadrul testelor in vitro pe culturi de bacterii şi celule de mamifere şi în cadrul testului micronucleic in vivo efectuat la rozătoare. Lamivudina nu a avut efecte mutagene în testele pe culturi bacteriene, dar similar altor analogi nucleozidici, inhibă replicarea ADN-ului celular în testele in vitro la mamifere, cum ar fi testul pe celulele limfomatoase de şoarece. Rezultatele a două teste micronucleice in vivo pe şobolan cu lamivudină au fost negative.

Studiile in vivo nu au evidenţiat activitate genotoxică pentru lamivudină.

Potenţialul carcinogen al combinaţiei dolutegravir cu lamivudină nu a fost testat. Dolutegravir nu s-a dovedit a fi carcinogen în studiile de lungă durată efectuate la șoarece și șobolan. În studiile de carcinogenitate cu administrare orală de lungă durată la şobolan şi şoarece, lamivudina nu a demonstrat potenţial carcinogen.

Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că dolutegravir şi lamivudina traversează bariera placentară.

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de şobolan în doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 17 de gestație nu a generat toxicitate maternă, efecte toxice asupra dezvoltării sau efecte teratogene (expunere de 37,2 ori mai mare decât cea cu doza de 50 mg administrată la om, pe baza ASC după administrarea dozei unice în starea de repaus alimentar).

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de iepure în doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 18 de gestație nu a generat efecte toxice asupra dezvoltării sau efecte teratogene (expunere de 0,55 ori mai mare decât cea cu doza de 50 mg administrată la om, pe baza

ASC după administrarea dozei unice în starea de repaus alimentar). La iepure, toxicitatea maternă (scăderea consumului de alimente, cantităţi reduse/inexistente de materii fecale/urină, suprimarea creșterii în greutate) a fost observată la administrarea a 1000 mg/kg (expunere de 0,55 ori mai mare decât cea cu doza de 50 mg administrată la om, pe baza ASC după administrarea dozei unice în starea de repaus alimentar).

Lamivudina nu a fost teratogenă în studiile efectuate la animale, însă au existat indicii privind creşterea incidenţei deceselor embrionare precoce la iepure, la niveluri de expunere relativ scăzute, comparabil cu cele atinse la om. La şobolan nu a fost observat un efect similar, chiar la niveluri de expunere sistemică foarte mari.

Studiile privind efectele asupra fertilităţii la şobolani au demonstrat că dolutegravir sau lamivudina nu are niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine.

Toxicitatea la doze repetate

Efectul tratamentului zilnic de lungă durată cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de toxicitate la administrarea de doze orale repetate la șobolan (până la 26 săptămâni) și la maimuță (până la 38 de săptămâni). Efectul principal al dolutegravir a fost intoleranța gastro-intestinală sau iritații la șobolan și maimuță la administrarea de doze ce generează expuneri sistemice de aproximativ 28,5 şi, respectiv, 1,1 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg, pe baza ASC după administrarea dozei unice în starea de repaus alimentar. Deoarece se consideră că intoleranța gastro-intestinală (GI) este cauzată de administrarea locală a substanței active, parametrii mg/kg sau mg/m2 sunt factori adecvaţi de determinare a siguranței pentru această toxicitate. Intoleranța GI la maimuțe s-a produs la de 30 de ori doza umană în mg/kg echivalentă (pe baza a 50 kg la om), precum și de 11 ori doza umană în mg/m2 echivalentă pentru o doză clinică totală de 50 mg zilnic.

Celuloză microscristalină

Amidonglicolat de sodiu

Stereat de magneziu

Manitol (E421)

Povidonă (K29/32)

Stearil fumarat de sodiu

Hipromeloză (E464)

Macrogol

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

Ambalaj tip flacon 4 ani.

Ambalaj tip blister 2 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Ambalaj tip flacon

Flacoane de PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) albe, opace, prevăzute cu un capac cu sistem de închidere securizat pentru copii, sigilate cu folie termosudată cu o faţă de polietilenă. Fiecare ambalaj include un flacon care conţine 30 de comprimate filmate.

Ambalaje multiple care conţin 90 (3 ambalaje cu flacon a câte 30) comprimate filmate.

Ambalaj tip blister

Blistere din poli(clorotrifluoretilenă) (PCTFE), cu ambele fețe laminate cu o peliculă de clorură de polivinil (PVC), sigilate cu sistem de închidere securizat pentru copii din folie de aluminiu acoperită prin termosudare cu o peliculă de lac. Fiecare ambalaj tip blister cu 30 comprimate filmate constă din patru blistere care conţin 7 comprimate filmate şi un blister care conţine 2 comprimate filmate.

Ambalaje multiple care conțin 90 (3 ambalaje tip blister a câte 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs medicinal neutilizat sau deşeurile provenite din utilizarea unor astfel de produse trebuie eliminate în conformitate cu cerinţele locale.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort

Olanda

EU/1/19/1370/001

EU/1/19/1370/002

EU/1/19/1370/003

EU/1/19/1370/004

Data primei autorizări: 1 iulie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 Martie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.