Merkblatt DOVATO 50mg / 300mg filmtabletten

Dovato 50 mg/300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir und 300 mg

Lamivudin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Ovale, bikonvexe, weiße Filmtabletten mit der Prägung 'SV 137“ auf einer Seite. Die Tabletten sindungefähr 18,5 x 9,5 mm groß.

Dovato wird angewendet zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus

Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einem

Körpergewicht von mindestens 40 kg, die keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der

Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Dovato sollte von einem Arzt verschrieben werden, der über Erfahrung in der Behandlung der HIV-

Infektion verfügt.

Erwachsene und Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen)

Die empfohlene Dosis von Dovato für Erwachsene und Jugendliche beträgt eine 50 mg/300 mg-

Tablette einmal täglich.

Sollte eine Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen (z. B. Rifampicin,

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte

Proteaseinhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir, siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)indiziert sein, steht ein Monopräparat mit Dolutegravir zur Verfügung. In diesen Fällen sollte der Arztauf die jeweilige Produktinformation für Dolutegravir zurückgreifen.

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Dovato versäumt, sollte er diese so schnell wiemöglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenndie nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte

Einnahme nicht nachholen und stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.

Zur Anwendung von Dovato bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Dovato wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/minempfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Lamivudin-Exposition ist jedochbei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A oder B) istkeine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Grad C) liegen keine Daten vor; deshalb sollte Dovato bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dovato bei Kindern unter 12 Jahren und bei Jugendlichen miteinem Körpergewicht unter 40 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Dovato kann mit einer oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substratedes organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind; dies trifft einschließlich, aber nicht beschränktauf Fampridin zu (auch als Dalfampridin bekannt; siehe Abschnitt 4.5).

Unter Dolutegravir wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die durch Hautausschlag,

Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer

Leberreaktionen charakterisiert waren. Dovato und andere dafür in Betracht kommende Arzneimittelsollten sofort abgesetzt werden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion(einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweren Hautausschlag oder Hautausschlag, der mit einem

Anstieg an Leberenzymen einhergeht, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit,

Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem,

Eosinophilie, Angioödem) auftreten. Der klinische Zustand, einschließlich der Werte der Leber-

Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden. Wird die Behandlung mit Dovatobzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen der Überempfindlichkeitsreaktionzu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen allergischen Reaktion führen.

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und

Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Behandlungseffektauf die Blutlipidwerte und das Gewicht belegt. Für die Überwachung der Blutlipid- und

Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von

Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapiebehandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenzielltödlichem Verlauf. Bei gleichzeitiger antiviraler Therapie der Hepatitis B oder C beachten Sie bitteauch die betreffenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Dovato enthält Lamivudin, ein Wirkstoff gegen Hepatitis B. Dolutegravir besitzt keine derartige

Wirkung. Eine Lamivudin-Monotherapie gilt im Allgemeinen nicht als adäquate Behandlung der

Hepatitis B, da das Risiko einer Resistenzentwicklung des Hepatitis-B-Virus sehr hoch ist. Falls

Dovato bei Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion angewendet wird, ist in der Regel einzusätzliches antivirales Arzneimittel erforderlich. Entsprechende Hinweise sind den Therapieleitlinienzu entnehmen.

Wenn Dovato bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige

Kontrolle sowohl der Leberfunktionswerte als auch der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein

Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann.

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich einer chronisch-aktiven

Hepatitis, zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von

Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend der gängigen klinischen Praxis überwacht werden.

Sofern bei diesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, musseine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zubewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmeneiner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Bei einigen Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wurden zu Beginn der

Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberlaborwerte beobachtet, die mit einem Immun-

Rekonstitutions-Syndrom vereinbar sind. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-

Koinfektion wird empfohlen, die Leberlaborwerte zu überwachen (siehe 'Lebererkrankungen“ weitervorne in diesem Abschnitt und auch Abschnitt 4.8).

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in uteround/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleosid- und Nukleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische

Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen

Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapiebei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-

Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankungund/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die

Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen,

Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, den Arzt aufzusuchen.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Dolutegravir, Lamivudin oder eine andereantiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhinopportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können.

Daher sollten die Patienten unter enger klinischer Beobachtung durch Ärzte bleiben, die in der

Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind.

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, kann die

Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien,in denen Dovato mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearancezwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In denursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere

Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenieund Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der

Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale undhepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten,sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer

Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sichverschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden

Gebrauchsinformation indiziert. Da diese mit Dovato nicht erreicht werden kann, sollte Dovatoabgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zuerstellen.

Die empfohlene Dosierung für Dolutegravir bei der gleichzeitigen Anwendung mit Rifampicin,

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte

Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir beträgt zweimal täglich 50 mg(siehe Abschnitt 4.5).

Dovato sollte nicht zur gleichen Zeit wie Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, eingenommenwerden. Es wird empfohlen, diese Arzneimittel 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor Dovatoeinzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Wird Dovato zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzungsmittel oder

Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommenwerden. Wenn Dovato im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-,eisen- oder magnesiumhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten 2 Stundennach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Dovato empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen

Anwendung von Dovato und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betrachtgezogen werden, um die glykämische Kontrolle aufrecht zu halten (siehe Abschnitt 4.5). Metforminwird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dovato die

Nierenfunktion zu überwachen. Diese Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45-59 ml/min) das Risiko für eine

Laktatazidose erhöhen, und eine vorsichtige Vorgehensweise wird empfohlen. Eine Reduktion der

Metformin-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Dovato mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dovato sollte nicht mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Dolutegravir, Lamivudin oder

Emtricitabin enthalten, es sei denn, eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis ist aufgrund von

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln indiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Dovato durchgeführt. Dovato enthält Dolutegravir und

Lamivudin, daher sind alle identifizierten Wechselwirkungen dieser Einzelwirkstoffe auch für Dovatorelevant. Zwischen Dolutegravir und Lamivudin werden keine klinisch signifikanten

Arzneimittelwechselwirkungen erwartet.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir und Lamivudin

Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung durch die Uridindiphosphat-

Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 eliminiert. Dolutegravir ist außerdem Substrat von UGT1A3,

UGT1A9, CYP3A4, P-Glycoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Diegleichzeitige Anwendung von Dovato und anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9,

CYP3A4 und/oder P-gp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentrationführen. Arzneimittel, die Induktoren dieser Enzyme oder Transporter sind, können zu einer Abnahmeder Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirksamkeit von Dolutegravir führen.

Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Metallkationen enthaltende Antazida und

Nahrungsergänzungsmittel reduziert (siehe Tabelle 1).

Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urinwird durch den OCT2- und den Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter (MATE1 und MATE2-

K) vermittelt. Trimethoprim (ein Inhibitor dieser Arzneimitteltransporter) erhöht nachweislich die

Plasmakonzentration von Lamivudin, jedoch war der daraus resultierende Anstieg klinisch nichtsignifikant (siehe Tabelle 1). Dolutegravir ist ein OCT2- und MATE1-Inhibitor; jedoch sind, basierendauf einem Studienvergleich, die Lamivudin-Konzentrationen mit und ohne gleichzeitige Einnahmevon Dolutegravir vergleichbar, was darauf hindeutet, dass Dolutegravir in vivo keinen relevanten

Einfluss auf die Lamivudin-Exposition hat. Lamivudin ist auch ein Substrat des hepatischen

Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin einegeringe Rolle spielt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Arzneimittelwechselwirkung aufgrund einer

Hemmung von OCT1 klinisch signifikant ist.

Obwohl Lamivudin in vitro aufgrund seiner hohen absoluten Bioverfügbarkeit (siehe Abschnitt 5.2)ein Substrat von BCRP und P-gp ist, ist es unwahrscheinlich, dass Inhibitoren dieser Efflux-

Transporter einen klinisch relevanten Einfluss auf die Lamivudin-Konzentrationen haben.

Einfluss von Dolutegravir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Basierend auf den

In-vivo- und/oder In-vitro-Daten wird nicht erwartet, dass Dolutegravir die Pharmakokinetik von

Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate der wichtigsten Enzyme oder Transporter, wie z. B. CYP3A4,

CYP2C9 und P-gp, sind (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Transporter OCT2 und MATE 1. In vivo wurde bei Patientenein Abfall der Kreatinin-Clearance um 10-14 % beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängigvon dem Transport durch OCT2 und MATE1). In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationenvon Arzneimitteln mit OCT2- und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fampridin[auch als Dalfampridin bekannt], Metformin) (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.3).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und

OAT3. Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die In-vivo-Pharmakokinetik des OAT-Substrats

Tenofovir ist eine In-vivo-Hemmung des OAT1-Transporters unwahrscheinlich. Die Hemmung des

OAT3-Transporters wurde bisher nicht in vivo untersucht. Dolutegravir kann die Plasmakonzentrationder Arzneimittel, deren Ausscheidung von OAT3 abhängig ist, erhöhen.

In vitro war Lamivudin ein Inhibitor von OCT1 und OCT2; die klinischen Auswirkungen sind nichtbekannt.

Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit einer Auswahl antiretroviraler und nichtantiretroviraler Arzneimittel sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Wechselwirkungen zwischen Dolutegravir, Lamivudin und gleichzeitig angewendeten Arzneimittelnsind in Tabelle 1 aufgeführt (ein Anstieg ist als '↑“ gekennzeichnet, eine Abnahme als '↓“, keine

Veränderung als '↔“, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve als 'AUC“, die maximalebeobachtete Konzentration als 'Cmax“ und 'Cτ” als die Konzentration am Ende des

Dosierungsintervalls). Die in der Tabelle aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig,sondern als repräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur Komedikation

Anwendungsgebieten Änderung desgeometrischen

Mittelwertes (%)

Antivirale Arzneimittel

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Etravirin ohne Dolutegravir ↓ Etravirin ohne geboosterte Protease-geboosterte Protease- AUC ↓ 71 % Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration

Inhibitoren/Dolutegravir Cmax ↓ 52 % von Dolutegravir. Für Patienten, die

Cτ ↓ 88 % Etravirin ohne geboosterte Protease-

Inhibitoren einnehmen, beträgt dieempfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal

Etravirin ↔ täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um(Induktion der Enzyme eine Tablette mit fester Zusammensetzung

UGT1A1 und CYP3A) (fixe Kombination) handelt, sollte für die

Dauer der Koadministration mit Etravirinohne geboosterten Protease-Inhibitorungefähr 12 Stunden nach Dovato einezusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravireingenommen werden (für diese

Dosisanpassung steht ein Monopräparat von

Dolutegravir zur Verfügung, siehe

Abschnitt 4.2).

Lopinavir + Ritonavir + Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Etravirin/Dolutegravir AUC ↑ 11 % erforderlich.

Cmax ↑ 7 %

Cτ ↑ 28 %

Lopinavir ↔

Ritonavir ↔

Etravirin ↔

Darunavir + Ritonavir + Dolutegravir ↓ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Etravirin/Dolutegravir AUC ↓ 25 % erforderlich.

Cmax ↓ 12 %

Cτ ↓ 36 %

Darunavir ↔

Ritonavir ↔

Etravirin ↔

Efavirenz/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz

AUC ↓ 57 % beträgt die empfohlene Dosis von

Cmax ↓ 39 % Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es

Cτ ↓ 75 % sich bei Dovato um eine fixe Kombinationhandelt, sollte für die Dauer der

Koadministration mit Efavirenz ungefähr

Efavirenz ↔ (historische 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-

Kontrollen) mg-Tablette Dolutegravir eingenommen(Induktion der Enzyme werden (für diese Dosisanpassung steht ein

UGT1A1 und CYP3A) Monopräparat von Dolutegravir zur

Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Nevirapin/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin(Nicht untersucht. beträgt die empfohlene Dosis von

Aufgrund der Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es

Enzyminduktion wird eine sich bei Dovato um eine fixe Kombinationähnliche Abnahme der handelt, sollte für die Dauer der

Exposition erwartet, die Koadministration mit Nevirapin ungefährmit der bei Efavirenz 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-beobachteten vergleichbar mg-Tablette Dolutegravir eingenommenist.) werden (für diese Dosisanpassung steht ein

Monopräparat von Dolutegravir zur

Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Rilpivirin/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC ↑ 12 % erforderlich.

Cmax ↑ 13 %

Cτ ↑ 22 %

Rilpivirin ↔

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Tenofovirdisoproxil Dolutegravir ↔ Wenn Dovato mit Tenofovir, Didanosin,

AUC ↑ 1 % Stavudin oder Zidovudin kombiniert wird,

Cmax ↓ 3 % ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Cτ ↓ 8 %

Tenofovir ↔

Emtricitabin, Didanosin, Die Wechselwirkung Dovato sollte nicht in Kombination mit

Stavudin, wurde nicht untersucht. Emtricitabin-haltigen Produkten angewendet

Tenofoviralafenamid, werden, da sowohl Lamivudin (in Dovato)

Zidovudin als auch Emtricitabin Cytidin-Analoga sind(d. h. Risiko intrazellulärer

Wechselwirkungen, siehe Abschnitt 4.4).

Protease-Inhibitoren

Atazanavir/Dolutegravir Dolutegravir ↑ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC ↑ 91 % erforderlich.

Cmax ↑ 50 %

Cτ ↑ 180 %

Atazanavir ↔ (historische

Kontrollen)(Hemmung der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Atazanavir + Dolutegravir ↑ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Ritonavir/Dolutegravir AUC ↑ 62 % erforderlich.

Cmax ↑ 34 %

Cτ ↑ 121 %

Atazanavir ↔

Ritonavir ↔

Tipranavir + Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Ritonavir/Dolutegravir AUC ↓ 59 % Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene

Cmax ↓ 47 % Dosis von Dolutegravir zweimal täglich

Cτ ↓ 76 % 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine fixe

Kombination handelt, sollte für die Dauerder Koadministration mit

Tipranavir ↔ Tipranavir/Ritonavir ungefähr 12 Stunden

Ritonavir ↔ nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-(Induktion der Enzyme Tablette Dolutegravir eingenommen werden

UGT1A1 und CYP3A) (für diese Dosisanpassung steht ein

Monopräparat von Dolutegravir zur

Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Fosamprenavir + Dolutegravir ↓ Fosamprenavir/Ritonavir senkt die

Ritonavir/Dolutegravir AUC ↓ 35 % Dolutegravir-Konzentration. Basierend auf

Cmax ↓ 24 % begrenzten Daten führte dies in Phase-III-

C ↓ 49 % Studien jedoch nicht zu einer geringeren

Wirksamkeit. Eine Anpassung der Dosis istnicht erforderlich.

Fosamprenavir ↔

Ritonavir ↔(Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Lopinavir + Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Ritonavir/Dolutegravir AUC ↓ 4 % erforderlich.

Cmax ↔ 0 %

C24 ↓ 6 %

Lopinavir ↔

Ritonavir ↔

Darunavir + Dolutegravir ↓ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Ritonavir/Dolutegravir AUC ↓ 22 % erforderlich.

Cmax ↓ 11 %

C ↓ 38 %

Darunavir ↔

Ritonavir ↔(Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Andere antivirale Arzneimittel

Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Daclatasvir verändert die

AUC ↑ 33 % Plasmakonzentration von Dolutegravir nicht

C ↑ 29 % in einem klinisch relevanten Ausmaß.max

C ↑ 45 % Dolutegravir verändert nicht die

Daclatasvir ↔ Plasmakonzentration von Daclatasvir. Eine

Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Ledipasvir/Sofosbuvir/ Lamivudin ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Lamivudin (mit Ledipasvir ↔ erforderlich.

Abacavir) Sofosbuvir ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Dolutegravir Sofosbuvir ↔ erforderlich.

Velpatasvir ↔

Ribavirin Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Dosis ist nichtwurde nicht untersucht. erforderlich.

Eine klinisch signifikante

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Antiinfektiva

Trimethoprim/Sulfameth Lamivudin: Eine Anpassung der Dosis ist nichtoxazol (Cotrimoxazol)/ AUC ↑ 43 % erforderlich.

Lamivudin Cmax ↑ 7 %(160 mg/800 mg einmaltäglich über Trimethoprim:5 Tage/300 mg AUC ↔

Einzeldosis)

Sulfamethoxazol:

AUC ↔(Hemmung der

Transporter organischer

Kationen)

Wirkstoffe gegen Mykobakterien

Rifampicin/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung von

AUC ↓ 54 % Rifampicin beträgt die Dosis von

Cmax ↓ 43 % Dolutegravir 50 mg zweimal täglich. Da es

C ↓ 72 % sich bei Dovato um eine fixe Kombination(Induktion der Enzyme handelt, sollte für die Dauer der

UGT1A1 und CYP3A) Koadministration mit Rifampicin ungefähr12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommenwerden (für diese Dosisanpassung steht ein

Monopräparat von Dolutegravir zur

Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Rifabutin/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC ↓ 5 % erforderlich.

Cmax ↑ 16 %

Cτ ↓ 30 %(Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Carbamazepin/ Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung mit diesen

Dolutegravir AUC ↓ 49 % Induktoren des Metabolismus beträgt die

Cmax ↓ 33 % empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal

C ↓ 73 % täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um

Phenobarbital/ Dolutegravir ↓ eine fixe Kombination handelt, sollte für die

Dolutegravir (Nicht untersucht. Durch Dauer der Koadministration mit diesen

Phenytoin/Dolutegravir die Induktion der Enzyme Induktoren des Metabolismus ungefähr

Oxcarbazepin/ UGT1A1 und CYP3A 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-

Dolutegravir wird eine Abnahme mg-Tablette Dolutegravir eingenommenerwartet. Eine ähnliche werden (für diese Dosisanpassung steht ein

Abnahme der Exposition Monopräparat von Dolutegravir zurwie bei Carbamazepin Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

wird erwartet.)

Antihistaminika (Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten)

Ranitidin Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Dosis ist nichtwurde nicht untersucht. erforderlich.

Eine klinisch signifikante

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Cimetidin Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Dosis ist nichtwurde nicht untersucht. erforderlich.

Eine klinisch signifikante

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Zytotoxische Arzneimittel

Cladribin/Lamivudin Die Wechselwirkung Die gleichzeitige Anwendung von Dovatowurde nicht untersucht. und Cladribin wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

In vitro hemmt Lamivudindie intrazelluläre

Phosphorylierung von

Cladribin. Im Falle einer

Kombination in derklinischen Anwendungführt dies zu einemmöglichen Risiko eines

Wirksamkeitsverlustesvon Cladribin. Einigeklinische Befunde stützenebenfalls eine mögliche

Wechselwirkung zwischen

Lamivudin und Cladribin.

Sorbitol

Sorbitol-Lösung (3,2 g, 300 mg Einzeldosis Die dauerhafte Anwendung von Dovato10,2 g, Lamivudin Lösung zum zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol13,4 g)/Lamivudin Einnehmen oder andere osmotisch wirkende

Polyalkohole oder Monosaccharidalkohole

Lamivudin: (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol)enthalten, sollte möglichst vermieden

AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige

Einnahme nicht vermieden werden kann, soll

Cmax ↓ 28 %; 52 %; 55 % eine häufigere Überwachung der HIV-1-

Viruslast in Betracht gezogen werden.

Kaliumkanalblocker

Fampridin (auch als Fampridin ↑ Die gleichzeitige Anwendung von

Dalfampridin Dolutegravir kann zu Krampfanfällenbekannt)/Dolutegravir führen, da durch die Hemmung des OCT2-

Transporters erhöhte Fampridin-

Plasmakonzentrationen auftreten können; diegleichzeitige Anwendung wurde nichtuntersucht. Die gleichzeitige Anwendungvon Fampridin mit Dovato ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Antazida und Nahrungsergänzungsmittel

Magnesium-/ Dolutegravir ↓ Magnesium- und aluminiumhaltige Antazidaaluminiumhaltige AUC ↓ 74 % sollten mit deutlichem zeitlichen Abstand

Antazida/Dolutegravir Cmax ↓ 72 % zur Einnahme von Dovato eingenommen(Komplexbildung mit werden (mindestens 2 Stunden danach oderpolyvalenten Ionen) 6 Stunden davor).

Calciumhaltige Dolutegravir ↓ - Wird Dovato mit einer Mahlzeit

Nahrungsergänzungs- AUC ↓ 39 % eingenommen, könnenmittel/Dolutegravir Cmax ↓ 37 % Nahrungsergänzungsmittel oder(Einnahme im C24 ↓ 39 % Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen

Nüchternzustand) (Komplexbildung mit oder Magnesium enthalten, gleichzeitigpolyvalenten Ionen) eingenommen werden.

Eisenhaltige Dolutegravir ↓ - Wenn Dovato im nüchternen Zustand

Nahrungsergänzungs- AUC ↓ 54 % eingenommen wird, sollte die Einnahme vonmittel/Dolutegravir Cmax ↓ 57 % derartigen Nahrungsergänzungsmitteln(Einnahme im C24 ↓ 56 % mindestens 2 Stunden nach oder 6 Stunden

Nüchternzustand) (Komplexbildung mit vor der Einnahme von Dovato erfolgen.

polyvalenten Ionen)

Multivitaminpräparate, Dolutegravir ↓ Die angegebene Abnahme der Dolutegravir-die Calcium, Eisen oder AUC ↓ 33 % Exposition wurde bei der Einnahme von

Magnesium C ↓ 35 % Dolutegravir und diesenmaxenthalten/Dolutegravir C ↓ 32 % Nahrungsergänzungsmitteln im(Einnahme im Nüchternzustand beobachtet. Nach einer(Komplexbildung mit

Nüchternzustand) Mahlzeit wurden die Änderungenpolyvalenten Ionen)hinsichtlich der Exposition bei gleichzeitiger

Einnahme von calcium- oder eisenhaltigen

Nahrungsergänzungsmitteln durch die

Wechselwirkung mit der Nahrungmodifiziert; dies führte zu einer Exposition,die der von Dolutegravir bei Einnahme imnüchternen Zustand ähnelt.

Protonenpumpen-Inhibitoren

Omeprazol Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nichterforderlich.

Prednison/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC ↑ 11 % erforderlich.

Cmax ↑ 6 %

Cτ ↑ 17 %

Antidiabetika

Metformin/Dolutegravir Metformin ↑ Zu Beginn und bei Beendigung der

Dolutegravir ↔ gleichzeitigen Anwendung von Dovato und

Bei gleichzeitiger Metformin sollte eine Anpassung der

Anwendung mit einmal Metformin-Dosis in Betracht gezogentäglich 50 mg werden, um die glykämische Kontrolle

Dolutegravir: beizubehalten.

Metformin Bei Patienten mit mittelgradiger

AUC ↑ 79 % Nierenfunktionsstörung sollte bei einer

Cmax ↑ 66 % gleichzeitigen Behandlung mit Dovato eine

Bei gleichzeitiger Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht

Anwendung mit zweimal gezogen werden, da das Risiko für einetäglich 50 mg Laktatazidose bei diesen Patienten durch die

Dolutegravir: erhöhte Metformin-Konzentration erhöht ist

Metformin (siehe Abschnitt 4.4).

AUC ↑ 145 %

Cmax ↑ 111 %

Phytopharmaka

Johanniskraut/ Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung von

Dolutegravir (Nicht untersucht. Durch Johanniskraut beträgt die Dosis vondie Induktion der Enzyme Dolutegravir 50 mg zweimal täglich. Da es

UGT1A1 und CYP3A sich bei Dovato um eine fixe Kombinationwird eine Abnahme handelt, sollte für die Dauer dererwartet. Eine ähnliche Koadministration mit Johanniskraut

Abnahme der Exposition ungefähr 12 Stunden nach Dovato einewie bei Carbamazepin zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravirwird erwartet.) eingenommen werden (für diese

Dosisanpassung steht ein Monopräparat von

Dolutegravir zur Verfügung, siehe

Abschnitt 4.2).

Ethinylestradiol (EE) und Wirkung von Dolutegravir hat keinen

Norelgestromin Dolutegravir: pharmakodynamischen Effekt auf das(NGMN)/Dolutegravir EE ↔ Luteinisierende Hormon (LH), das

AUC ↑ 3 % Follikelstimulierende Hormon (FSH) und

Cmax ↓ 1 % Progesteron. Eine Dosisanpassung vonoralen Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger

Einnahme von Dovato nicht erforderlich.

Wirkung von

Dolutegravir:

NGMN ↔

AUC ↓ 2 %

Cmax ↓ 11 %

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Dovato kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sichtnotwendig ist.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit

Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von

Dolutegravir hin. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder einefetale/neonatale Toxizität von Lamivudin hin.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgängemit Exposition) mit der Anwendung dieses Arzneimittelregimes aus zwei antiretroviralen Wirkstoffenin der Schwangerschaft vor.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittelregimes aus den zwei antiretroviralen

Wirkstoffen Dolutegravir + Lamivudin wurde in der Schwangerschaft nicht untersucht.

Zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge)in Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für

Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %).

Die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von

Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis

Dolutegravir einnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütterzum Zeitpunkt der Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten(0,11 %), oder im Vergleich zu Frauen ohne HIV (0,07 %).

Die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei

Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %).

Die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy

Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung währenddes ersten Trimesters und mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Lamivudin-Behandlungwährend des ersten Trimesters deuten weder bei Dolutegravir noch bei Lamivudin auf ein erhöhtes

Risiko für schwere Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin.

Bisher liegen keine oder nur eine sehr begrenzte Menge an Daten aus dem antiretroviralen

Schwangerschaftsregister (weniger als 300 Expositionen im ersten Trimester) zur kombinierten

Anwendung von Dolutegravir und Lamivudin bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir wurden keineunerwünschten Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt(siehe Abschnitt 5.3).

Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen. Bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, wardie mediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als immütterlichen peripheren Plasma. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Lamivudin die Plazenta passiert.

Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborenevor.

Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällenbei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Lamivudin die zelluläre DNA-Replikation hemmen kann(siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass siemitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte übermitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oderpostnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (es wurde ein mittleres Verhältnis von

Dolutegravir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen). Es liegen nurunzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kinder vor.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die

Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandeltwerden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bissie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur

Sicherheit von Lamivudin bei einer Verabreichung an Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten vor.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir oder Lamivudin auf die männliche undweibliche Fertilität bei Menschen vor. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf klinisch relevante

Auswirkungen von Dolutegravir oder Lamivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe

Abschnitt 5.3).

Dovato hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im

Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir über Schwindel und Somnolenz berichtetwurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Dovato sollten bei der

Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beachtetwerden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3 %), Durchfall (2 %),

Übelkeit (2 %) und Schlaflosigkeit (2 %).

Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravirberichtet wurde, war eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag und schwerer

Leberbeteiligung (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung sind inder Tabelle 2 nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitensind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen von Dovato basierend aufklinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung mit Dovato bzw. deneinzelnen Wirkstoffen

Häufigkeit Nebenwirkung

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Erythroblastopenie

Nicht bekannt: Sideroblastenanämie1

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.4), Immun-

Rekonstitutions-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten: Laktatazidose

Häufig: Depression, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Albträume

Gelegentlich: Suizidgedanken*, Suizidversuch*, Panikattacke

*insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einerpsychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte

Selten: Vollendeter Suizid*

*insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einerpsychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindel, Somnolenz

Sehr selten: Periphere Neuropathie, Parästhesie

Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall

Häufig: Erbrechen, Blähungen, abdominale Schmerzen/abdominale

Beschwerden

Selten: Pankreatitis

Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder

Aspartat-Aminotransferase (AST)

Gelegentlich: Hepatitis

Selten: Akutes Leberversagen2, erhöhtes Bilirubin3

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Haarausfall

Selten: Angioödem

Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden (einschließlich Myalgie)

Selten: Rhabdomyolyse

Häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)

Untersuchungen:

Häufig: Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK), erhöhtes Gewicht

Selten: Anstieg der Amylase1 Reversible Sideroblastenanämie wurde bei Dolutegravir-haltigen Regimen berichtet.

Die Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist unklar.

2 Diese Nebenwirkungen wurden durch Überwachung von Dolutegravir in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln nach der Markteinführungidentifiziert. Die Häufigkeitskategorie 'selten“ wurde basierend auf Berichten nachder Markteinführung abgeschätzt.

3 In Kombination mit erhöhten Transaminasen.

Die Anwendung von Dolutegravir zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde mit

Anstiegen der Serum-Kreatininwerte assoziiert, die in der ersten Behandlungswoche auftraten. Mit

Dolutegravir plus Lamivudin traten Anstiege der Serum-Kreatininwerte innerhalb der ersten vier

Behandlungswochen auf und blieben bis zur Woche 48 stabil. In den gepoolten GEMINI-Studienwurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 10,3 mol/l (Spanne von -36,3 bis55,7 mol/l) gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Änderungen stehen im Zusammenhangmit der inhibierenden Wirkung von Dolutegravir auf renale tubuläre Kreatinintransporter. Die

Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet und spiegeln keine Änderung der glomerulären

Filtrationsrate wider.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

In die Phase-III-Studien für Dolutegravir als Einzelpräparat konnten Patienten mit einer Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der

Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektionvergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion, obwohl die Rateder AST- und ALT-Anomalien in der Subgruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektionin allen Behandlungsarmen höher war. Erhöhte, mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndromvereinbare Leberfunktionswerte wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-

Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet, insbesondere in Fällen, in denendie Therapie der Hepatitis B abgebrochen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einerantiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion aufasymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Auch über das Auftretenvon Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde berichtet;der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Effekten von Dovato bei Kindern und

Jugendlichen vor. Die Einzelwirkstoffe wurden bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren)untersucht.

Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten mit Dolutegravir oder Lamivudin als Einzelpräparatin Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Jugendlichen (im

Alter von 12 bis 17 Jahren), traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenenbeobachteten Nebenwirkungen hinausgehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach einer akuten Überdosierung von Dolutegravir oder Lamivudin wurden keine spezifischen

Symptome oder Anzeichen identifiziert, welche über die aufgeführten Nebenwirkungen hinausgehen.

Für eine Überdosierung von Dovato ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient die jeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten undentsprechend überwacht werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der

Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obwohl dieses nicht gezielt untersucht wurde.

Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch

Dialyse in nennenswertem Maße entfernt wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittelzur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR25

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und denfür den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer bei der Integration derretroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Lamivudin hemmt über seinen aktiven Metaboliten 5'-Triphosphat (TP) (ein Cytidin-Analogon) diereverse Transkriptase von HIV-1 und HIV-2 durch den Einbau des Monophosphats in die virale DNA-

Kette. Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Lamivudin-Triphosphat zeigt eine signifikant geringere

Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.

Dolutegravir und Lamivudin inhibieren nachweislich die Replikation von Laborstämmen undklinischen HIV-Isolaten in einer Reihe von Zelltypen, einschließlich transformierte T-Zelllinien,

Monozyten/Makrophagen-basierte Linien und Primärkulturen von aktivierten mononukleärenperipheren Blutzellen (PMBCs) und Monozyten/Makrophagen. Die für eine 50 %ige Hemmung (IC50- halbmaximale inhibitorische Konzentration) der Virusreplikation notwendige

Wirkstoffkonzentration variierte je nach Virus- und Wirtszellentyp.

Der IC50-Wert für Dolutegravir lag für verschiedene Laborstämme in PBMCs bei 0,5 nM und reichtein MT-4-Zellen von 0,7 bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurden bei klinischen Isolaten ermittelt, ohnegrößere Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Serie von 24 HIV-1-Isolaten (Clade A, B, C,

D, E, F und G sowie Gruppe O) betrug der mittlere IC50-Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Diemittlere IC50 für 3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61).

Die Schwankungsbreite der medianen oder mittleren IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-

Laborstämmen betrug 0,007 bis 2,3 µM. Die mittlere IC50 bei HIV-2 (LAV2 und EHO)-

Laborstämmen lag im Bereich von 0,16 bis 0,51 µM für Lamivudin. Bei mononukleären Zellen desperipheren Blutes betrug die Schwankungsbreite der IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Subtypen(A-G) 0,001 bis 0,170 µM, bei Gruppe-O-Subtypen 0,030 bis 0,160 µM und bei HIV-2-Isolaten 0,002bis 0,120 µM.

HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; und Subtypen C oder CRF_AC, n = 13) von37 unbehandelten afrikanischen oder asiatischen Patienten waren gegenüber Lamivudin empfindlich(IC50-Änderungen < 3,0-fach). Isolate der O-Gruppe von antiviral nicht vorbehandelten Patienten, dieauf Empfindlichkeit gegen Lamivudin getestet wurden, waren hochempfindlich.

Wirkung von humanem Serum

In 100 % humanem Serum lag für Dolutegravir im Mittel eine 75-fache Änderung der Aktivität vor,was in einer proteinkorrigierten IC90 von 0,064 µg/ml resultierte. Lamivudin weist über dentherapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten und eine geringe

Plasmaproteinbindung auf (weniger als 36 %).

Dovato wird angewendet, wenn keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasseder Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin vorliegen (siehe Abschnitt 4.1). Für Informationen zur In-vitro-Resistenz und zur Kreuzresistenz gegenüber anderen Wirkstoffen der Integrase- und NRTI-

Klasse, sollten die entsprechenden Fachinformationen von Dolutegravir und Lamivudin zu Rategezogen werden.

Bei keinem der zwölf Patienten in der Dolutegravir plus Lamivudin-Gruppe oder der neun Patienten inder Dolutegravir plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin-FDC-Gruppe, die die virologischen

Abbruchkriterien bis Woche 144 in den Studien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543)erfüllten, traten behandlungsbedingte Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oderder NRTIs auf.

Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten,zeigte sich keine Resistenzentwicklung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die

Klasse der NRTIs (n = 1.118, Nachbeobachtung von 48-96 Wochen).

Effekte auf das Elektrokardiogramm

Bei Überschreitung der klinischen Dosis von Dolutegravir um etwa das 3-Fache traten keinerelevanten Effekte auf das QTc-Intervall auf. Eine ähnliche Studie mit Lamivudin wurde nichtdurchgeführt.

Nicht vorbehandelte Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Dovato wird gestützt durch zwei identische, 148 Wochenandauernde, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase III Nichtunterlegenheits-Studien

GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) mit parallelen Gruppen. Insgesamt wurden 1433 HIV-1-infizierte, antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten in den Studien behandelt.

Patienten, die beim Screening eine Plasma HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis ≤ 500.000 Kopien/mlaufwiesen, wurden eingeschlossen. Die Patienten wurden entweder mit einem einmal täglichen

Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen bestehend aus Dolutegravir 50 mg plus

Lamivudin 300 mg oder mit einmal täglich Dolutegravir 50 mg plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin245/200 mg behandelt. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit jeder GEMINI-Studie war der

Anteil an Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-

Algorithmus für die ITT-E-Population). Die doppelblinde Therapie setzte sich bis zur Woche 96 fort,gefolgt von einer unverblindeten Therapiephase bis zur Woche 148.

In der gepoolten Analyse betrug das mediane Alter der Patienten zu Studienbeginn 33 Jahre; 15 %waren weiblich, 69 % kaukasischer Abstammung, 9 % gehörten der CDC-Klasse 3 (AIDS) an, 20 %hatten eine HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml und 8 % hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als200 Zellen/mm³. Diese Eigenschaften waren zwischen den Studien und den Behandlungsarmenähnlich.

In der primären Analyse zu Woche 48 war Dolutegravir plus Lamivudin gegenüber der

Fixkombination (FDC) Dolutegravir plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin in den GEMINI-1 und

GEMINI-2-Studien nicht unterlegen. Dies wurde durch die gepoolte Analyse unterstützt, siehe

Tabelle 3.

Tabelle 3: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in den GEMINI-Studienzu Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)

Gepoolte Daten aus GEMINI-1und GEMINI-2*

DTG + 3TC DTG + TDF/FTC

N = 716 N = 717

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 91 % 93 %

Behandlungsunterschied† -1,7 (-4,4; 1,1)(95 %-iges Konfidenzintervall)

Virologisches Nicht-Ansprechen 3 % 2 %

Gründe

Daten im Untersuchungsfenster und ≥ 50 Kopien/ml 1 % < 1 %

Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit < 1 % < 1 %

Abbruch aus anderen Gründen und ≥ 50 Kopien/ml < 1 % < 1 %

Wechsel der ART < 1 % < 1 %

Keine virologischen Daten im6 % 5 %

Untersuchungsfenster zu Woche 48

Gründe

Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem1 % 2 %

Ereignis oder Tod

Abbruch der Studie aus anderen Gründen 4 % 3 %

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster aber weiterhin< 1 % 0 %in der Studie

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Kovariablen zu Studienbeginnn/N (%) n/N (%)

Ausgangswert Viruslast im Plasma (Kopien/ml)≤ 100.000 526/576 (91 %) 531/564 (94 %)> 100.000 129/140 (92 %) 138/153 (90 %)

Ausgangswert der CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3)≤ 200 50/63 (79 %) 51/55 (93 %)> 200 605/653 (93 %) 618/662 (93 %)

HIV-1-Subtyp

B 424/467 (91 %) 452/488 (93 %)

A 84/86 (98 %) 74/78 (95 %)

Andere 147/163 (90 %) 143/151 (95 %)

Männlich 555/603 (92 %) 580/619 (94 %)

Weiblich 100/113 (88 %) 89/98 (91 %)

Kaukasische Abstammung 451/484 (93 %) 473/499 (95 %)

Afroamerikanische/Afrikanische204/232 (88 %) 196/218 (90 %)

Abstammung/Andere

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein, für die derprimäre Endpunkt (Unterschied am Anteil der Patienten < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48basierend auf dem Snapshot-Algorithmus für Dolutegravir + Lamivudin verglichen mit Dolutegravir plus

Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin-FDC) erfüllt wurde. Der adjustierte Unterschied betrug -2,6 (95 % KI: -6,7;1,5) für GEMINI-1 und -0,7 (95% KI: -4,3; 2,9) für GEMINI-2, bei einer vordefinierten

Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %.

† Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktorenangepasst wurde: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4+-Zellzahl(≤ 200 Zellen/mm3 vs. > 200 Zellen/mm3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter

Verwendung einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

Zu Woche 96 und 144 der GEMINI-Studien war die untere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervallsfür den adjustierten Behandlungsunterschied bezüglich der Anteile der Patienten mit einer HIV-1-

RNA < 50 Kopien/ml (Snapshot) größer als die Nichtunterlegenheitsgrenze von -10 %, sowohl für dieindividuellen Studien als auch für die gepoolte Analyse, siehe Tabelle 4.

Tabelle 4: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in den GEMINI-Studienzu Woche 96 und 144 (Snapshot-Algorithmus)

Gepoolte Daten aus GEMINI-1 und GEMINI-2*

DTG + 3 DTG + T DTG + 3 DTG + T

TC DF/FTC TC DF/FTC

N = 716 N = 717 N = 716 N = 717

Woche 96 Woche 144

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 86 % 90 % 82 % 84 %

Behandlungsunterschied†

- 3,4 % (-6,7; 0,0) -1,8 % (-5,8; 2,1)(95 %-iges Konfidenzintervall)

Virologisches Nicht-Ansprechen 3 % 2 % 3 % 3 %

Gründe

Daten im Untersuchungsfenster und< 1 % < 1 % < 1 % < 1 %≥ 50 Kopien/ml

Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit 1 % < 1 % 1 % < 1 %

Abbruch aus anderen Gründen und< 1 % < 1 % < 1 % 2 %≥ 50 Kopien/ml

Wechsel der ART < 1 % < 1 % < 1 % < 1 %

Keine virologischen Daten im 11 % 9 % 15 % 14 %

Untersuchungsfenster zu

Woche 96/Woche 144

Gründe

Abbruch der Studie aufgrund von 3 % 3 % 4 % 4 %unerwünschtem Ereignis oder Tod

Abbruch der Studie aus anderen Gründen 8 % 5 % 11 % 9 %

Loss to follow-up 3 % 1 % 3 % 3 %

Einverständniserklärung widerrufen 3 % 2 % 4 % 3 %

Abweichungen vom Protokoll 1 % 1 % 2 % 1 %

Entscheidung des Arztes 1 % < 1 % 2 % 1 %

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster 0 % < 1 % < 1 % < 1 %aber weiterhin in der Studie

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein.

† Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktorenangepasst wurde: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4+-Zellzahl(≤ 200 Zellen/mm3 vs. > 200 Zellen/mm3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter

Verwendung einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

Die mittlere Zunahme der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 144 betrug 302 Zellen/mm3 im Dolutegravirplus Lamivudin-Arm und 300 Zellen/mm3 im Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Arm.

Virologisch supprimierte Patienten

Die Wirksamkeit von Dolutegravir/Lamivudin bei virologisch supprimierten Patienten wird gestütztvon Daten aus einer randomisierten, unverblindeten Studie (TANGO [204862]). Es wurden insgesamt741 HIV-1-infizierte Erwachsene ohne Nachweis einer Resistenz gegenüber der Klasse der NRTIsoder Integrase-Inhibitoren (INSTI) in den Studien behandelt, die zuvor auf einem stabilensupprimierenden Tenofoviralafenamid-basierten Regime (TBR) waren. Die Patienten wurden im

Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zu 200 Wochen lang entweder Dolutegravir/Lamivudin-

FDC oder weiterhin ein TBR. Die Randomisierung wurde nach der zu Studienbeginn angewendeten

Core Agent-Substanzklasse stratifiziert (Protease-Inhibitor [PI], INSTI oder nicht-nukleosidischer

Reverse-Transkriptase-Inhibitor [NNRTI]). Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten miteiner Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (virologisches Nicht-Ansprechen) gemäß der FDA-

Snapshot-Kategorie zu Woche 48 (unter Berücksichtigung des Stratifizierungsfaktors der

Randomisierung).

Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 39 Jahre, 8 % waren Frauen und 21 % nicht-kaukasischer Abstammung, 5 % gehörten der CDC-Klasse C (AIDS) an und 98 % der Patienten hatteneinen Ausgangswert der CD4+-Zellzahl von ≥ 200 Zellen/mm3; diese Eigenschaften waren in beiden

Behandlungsarmen ähnlich. Vor Tag 1 waren die Patienten im Durchschnitt rund 3 Jahre lang aufeiner antiretroviralen Therapie (ART); ungefähr 80 % erhielten bei Studienbeginn eine INSTI-basierte

TBR (überwiegend Elvitegravir/c).

Im primären Endpunkt zu Woche 48 war Dolutegravir/Lamivudin nicht unterlegen gegenüber einem

TBR; in beiden Armen trat bei < 1 % der Patienten ein virologisches Nicht-Ansprechen (HIV-1-RNA≥ 50 Kopien/ml) auf (Tabelle 5).

Tabelle 5: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in der TANGO-Studiezu Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)

DTG/3TC TBR

N = 369 N = 372

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml* 93 % 93 %

Virologisches Nicht-Ansprechen ( 50 Kopien/ml)** < 1 % < 1 %

Behandlungsunterschied† -0,3 (-1,2; 0,7)(95 %-iges Konfidenzintervall)

Gründe für virologisches Nicht-Ansprechen:

Daten im Untersuchungsfenster und ≥ 50 Kopien/ml 0 % 0 %

Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit 0 % < 1 %

Abbruch aus anderen Gründen und ≥ 50 Kopien/ml < 1 % 0 %

Wechsel der ART 0 % 0 %

Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu7 % 6 %

Woche 48

Gründe

Abbruch aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod 3 % < 1 %

Abbruch aus anderen Gründen 3 % 6 %

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster aber weiterhin in0 % < 1 %der Studie

* Auf der Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 8 % ist DTG/3TC in der sekundären Analyse zu

Woche 48 nicht unterlegen gegenüber TBR (Anteil der Patienten mit < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA),

** Auf Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 4 % ist DTG/3TC in der primären Analyse zu

Woche 48 nicht unterlegen gegenüber TBR (Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml).

† Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die Substanzklasse des Core Agents (PI, NNRTI,

INSTI) zu Studienbeginn angepasst wurde.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm; TBR = Tenofoviralafenamid-basiertes Regime.

Die Behandlungsergebnisse in den Behandlungsarmen zu Woche 48 waren über den

Stratifizierungsfaktor, die Core Agent-Substanzklasse zu Studienbeginn und in den Subgruppen nach

Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, der CD4+-Zellzahl zu Baseline, dem CDC-Stadium der

HIV-Erkrankung und Ländern vergleichbar. Die mediane Veränderung der CD4+-Zellzahl zu

Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert betrug 22,5 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf

Dolutegravir/Lamivudin umgestellt wurden und 11,0 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf einem TBRblieben.

Zu Woche 96 der TANGO-Studie war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml(Snapshot) 0,3 % bzw. 1,1 % im Dolutegravir/Lamivudin-Arm bzw. in den TBR-Gruppen. Auf

Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 4 % blieb Dolutegravir/Lamivudin nicht unterlegengegenüber TBR, da die obere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervalls für den adjustierten

Behandlungsunterschied (-2,0 %; 0,4 %) geringer als 4 % für die ITT-E-Population war.

Die mediane Veränderung der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 96 gegenüber dem Ausgangswert betrug61 Zellen/mm3 im Dolutegravir/Lamivudin-Arm und 45 Zellen/mm3 im TBR-Arm.

Zu Woche 144 war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (Snapshot) 0,3 %bzw. 1,3 % im Dolutegravir/Lamivudin-Arm bzw. in den TBR-Gruppen. Auf Grundlage einer

Nichtunterlegenheitsgrenze von 4 % blieb Dolutegravir/Lamivudin nicht unterlegen gegenüber TBR,da die obere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervalls für den adjustierten Behandlungsunterschied(-2,4 %; 0,2 %) geringer als 4 % für die ITT-E-Population war.

Die mediane Veränderung der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 144 gegenüber dem Ausgangswertbetrug 36 Zellen/mm3 im Dolutegravir/Lamivudin-Arm und 35 Zellen/mm3 im TBR-Arm.

Die Wirksamkeit von Dovato oder die Anwendung des 2-Drug Regimens aus Dolutegravir plus

Lamivudin (als Einzelpräparate) wurde bei Kindern oder Jugendlichen nicht untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dovato eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung der HIV-Infektion gewährt.

Bei einer Verabreichung im nüchternen Zustand wurde für Dolutegravir die Bioäquivalenz bezüglich

Cmax gezeigt, wenn Dovato mit der gleichzeitigen Anwendung von 50 mg Dolutegravir mit 300 mg

Lamivudin verglichen wurde. Dolutegravir AUC0-t war für Dovato 16 % höher als bei einergleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir 50 mg mit 300 mg Lamivudin. Dieser Anstieg wird nichtals klinisch relevant angesehen.

Bei einer Verabreichung im nüchternen Zustand wurde die Bioäquivalenz für Lamivudin-AUCerreicht, wenn Dovato mit der gleichzeitigen Anwendung von 50 mg Dolutegravir mit 300 mg

Lamivudin verglichen wurde. Lamivudin Cmax war für Dovato 32 % höher als bei einer gleichzeitigen

Anwendung von Dolutegravir 50 mg mit 300 mg Lamivudin. Die höhere Lamivudin-Cmax wird nichtals klinisch relevant angesehen.

Dolutegravir und Lamivudin werden nach Einnahme rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeitvon Dolutegravir wurde nicht untersucht. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem

Lamivudin bei Erwachsenen beträgt ungefähr 80 bis 85 %. Für Dovato beträgt bei einer

Verabreichung im nüchternen Zustand die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax)2,5 Stunden für Dolutegravir und 1,0 Stunde für Lamivudin.

Dolutegravir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche

Exposition. Bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten wurden nach einer Einnahme von einmaltäglich 50 mg Dolutegravir folgende pharmakokinetischen Parameter im Steady-State (geometrisches

Mittel [%CV]) basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ermittelt:

AUC(0-24) = 53,6 (27) g·h/ml, Cmax = 3,67 (20) g/ml und Cmin = 1,11 (46) g/ml. Nach oraler

Mehrfachgabe von einmal täglich 300 mg Lamivudin über sieben Tage betrugen der mittlere Cmax-

Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26 %) im Steady-State und der mittlere AUC(0-24)-Wert(Variationskoeffizient) 8,87 µg·h/ml (21 %).

Die Einnahme einer einzelnen Dovato-Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die

AUC(0-) und die Cmax von Dolutegravir um 33 % bzw. 21 % und senkte die Lamivudin-Cmax um 30 %im Vergleich zum Nüchternzustand. Die Lamivudin-AUC(0-) wurde von einer fettreichen Mahlzeitnicht beeinflusst. Diese Abweichungen sind klinisch nicht signifikant. Dovato kann mit und ohne eine

Mahlzeit eingenommen werden.

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Dolutegravir ist 17-20 l. Aus Studien nachintravenöser Anwendung mit Lamivudin ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen1,3 l/kg beträgt.

Basierend auf In-vitro-Daten weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (> 99 %). Die

Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine ist unabhängig von der Dolutegravir-Konzentration. Das

Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im

Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität anzelluläre Blutbestandteile minimal ist. Der ungebundene Anteil von Dolutegravir im Plasma ist beiniedrigen Serumalbuminkonzentrationen (< 35 g/l) erhöht, wie bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung gezeigt. Lamivudin weist über den therapeutischen Dosierungsbereich einlineares pharmakokinetisches Verhalten in vitro und eine geringe Plasmaproteinbindung auf (< 16 %bis 36 % zu Serumalbumin).

Dolutegravir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 13 nichtvorbehandelten Patienten auf einem stabilen Regime aus Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin lagdie mittlere Konzentration von Dolutegravir in der CSF bei 18 ng/ml (vergleichbar mit der

Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs und über der IC50). 2 bis 4 Stunden nach oraler

Anwendung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu derim Serum ungefähr 12 %. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine

Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikal-und Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe entsprach 6-10 % derentsprechenden Plasma-AUC im Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe17 % der entsprechenden Plasma-AUC im Steady-State.

Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3A (9,7 % dergesamten Dosis, die in einer Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen verabreicht wurde)metabolisiert. Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung. Die renale

Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen Dosiswerden unverändert im Stuhl ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oder teilweiseauf einen nicht absorbierten Wirkstoff oder die biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats, dasim Darmlumen weiter zur Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, zurückzuführen ist. 32 % dergesamten oralen Dosis werden über den Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form des Ether-

Glucuronids von Dolutegravir (18,9 % der Gesamtdosis), des N-dealkylierten Metaboliten (3,6 % der

Gesamtdosis) und einem Metaboliten, der durch Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff gebildet wird(3,0 % der Gesamtdosis).

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudinwird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen

Metabolisierung (5 bis 10 %) gering.

In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC50 > 50 µM) der

Enzyme Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP3A, UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter P-gp, BCRP, BSEP, Organische-Anionen-

Transporter-Polypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, Multidrug Resistance-Related

Protein (MRP) 2 oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6oder CYP3A4. Basierend auf diesen Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate von wichtigen Enzymen oder

Transportern sind (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder

OCT1.

In vitro inhibierte oder induzierte Lamivudin keine CYP-Enzyme (wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 oder

CYP2D6) und zeigte keine oder eine schwache Hemmung von OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP,

P-gp, MATE1 oder MATE2-K. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Lamivudin einen Einfluss auf die

Plasmakonzentration von Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.

Lamivudin wird nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert.

Dolutegravir hat eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-infizierten Patienten etwa 1 l/h.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Bei Patienten,die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, betrug die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von

Lamivudin-Triphosphat 16 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgtungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance (> 70 %) über das Transportsystem fürorganische Kationen. Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Lamivudin-

Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosisist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die miteiner Dolutegravir-Monotherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosisabhängige antivirale

Aktivität, mit einer mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log10 an Tag 11 für die 50 mg-

Dosis. Dieses antivirale Ansprechen blieb in der 50 mg-Gruppe für 3 bis 4 Tage nach der letzten Dosiserhalten.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei 10 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten

Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) zeigte, dass eine Dosierung von Dolutegravir 50 mg einmal täglich zueiner vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führte, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurde, die

Dolutegravir 50 mg einmal täglich erhielten.

Für Jugendliche, die eine tägliche Dosis von 300 mg Lamivudin einnehmen, liegen nur begrenzt Datenvor. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die bei Erwachsenen ermitteltwurden.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Dolutegravir, bei der Daten von HIV-1-infizierten

Erwachsenen herangezogen wurden, zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die

Dolutegravir-Exposition.

Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.

Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir und Lamivudin separat erhoben.

Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für die Elimination von Dolutegravireine untergeordnete Rolle. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir durchgeführt. Zwischen

Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und den

Kontrolldaten von gesunden Probanden wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen

Unterschiede festgestellt. Dolutegravir wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, allerdingswerden keine Unterschiede in der Exposition erwartet.

Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind.

Aufgrund der Daten für Lamivudin wird Dovato nicht bei Patienten mit Kreatinin-Clearance von< 30 ml/min empfohlen.

Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir und Lamivudin separat erhoben.

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Einzeldosisvon 50 mg Dolutegravir wurde bei 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Score B) und 8 gesunden, erwachsenen Probanden in einer Fallkontrollstudie angewendet. Währenddie Gesamt-Plasmakonzentration von Dolutegravir ähnlich war, wurde ein 1,5- bis 2-facher Anstiegder Exposition von ungebundenem Dolutegravir bei Patienten mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe beobachtet. Bei Patienten mit einerleichten bis mittelgradigen Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die

Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurdenicht untersucht.

Daten von Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die

Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Polymorphismen in Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen

Es gibt keine Anzeichen dafür, dass häufig auftretende Polymorphismen in Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen die Pharmakokinetik von Dolutegravir in einem klinisch bedeutsamen

Ausmaß verändern. In einer Meta-Analyse mit pharmakogenomischen Daten, die in klinischen Studienbei gesunden Probanden gesammelt wurden, hatten Patienten mit UGT1A1-Genotypen (n = 7), die zueinem verzögerten Dolutegravir-Metabolismus führen, eine um 32 % geringere Dolutegravir-

Clearance und eine um 46 % höhere AUC als Patienten mit Genotypen, die mit einem normalen

Metabolismus via UGT1A1 assoziiert sind (n = 41).

Populationspharmakokinetische Analysen unter Verwendung gepoolter pharmakokinetischer Datenaus klinischen Studien, in denen Erwachsene Dolutegravir oder Lamivudin in Kombination mitanderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, ließen keine klinisch relevantengeschlechtsspezifischen Effekte auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir oder Lamivudinerkennen. Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Lamivudinerforderlich ist basierend auf geschlechtsspezifischen Effekten auf die PK-Parameter.

Populationspharmakokinetische Analysen unter Verwendung gepoolter pharmakokinetischer Datenaus klinischen Studien, in denen Erwachsene Dolutegravir in Kombination mit anderenantiretroviralen Arzneimitteln erhielten, ließen keine klinisch relevanten Effekte der ethnischen

Zugehörigkeit auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Die Pharmakokinetikvon Dolutegravir nach oraler Anwendung einer Einzeldosis bei japanischen Patienten schienvergleichbar mit den Parametern, die bei westlichen (USA) Patienten beobachtet wurden. Es gibt keine

Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Lamivudin aufgrund der

Auswirkungen der Rasse auf die PK-Parameter erforderlich wäre.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis-C-Koinfektionkeinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir hat. Für

Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion sind nur begrenzte Daten verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten zum Einfluss der Kombination aus Dolutegravir und Lamivudin auf Tiere vor.

Mutagenität und Karzinogenität

Dolutegravir hat sich in In-vitro-Tests an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im

Mikronukleus-Test an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Lamivudin war inbakteriellen Tests nicht mutagen, inhibiert aber im Einklang mit anderen Nukleosidanaloga diezelluläre DNA-Replikation in In-vitro-Tests mit Säugetieren wie dem Mauslymphomassay. Die

Ergebnisse von zwei In-vivo-Rattenmikronukleus-Tests mit Lamivudin waren negativ.

Lamivudin zeigte in den In-vivo-Studien keine genotoxische Aktivität.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Dolutegravir und Lamivudin wurde nichtuntersucht. In Langzeitstudien an der Maus und der Ratte hat sich Dolutegravir als nicht karzinogenerwiesen. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte

Lamivudin kein karzinogenes Potential.

Reproduktionstoxikologische Studien

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde nachgewiesen, dass Dolutegravir und

Lamivudin die Plazenta passieren.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten von Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in

Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder

Teratogenität beobachtet (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im

Nüchternzustand, dem 37,2-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg).

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Kaninchen von Tag 6 bis Tag 18 der Gestationin Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenitätbeobachtet (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, dem 0,55-

Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg). Beim Kaninchen wurde bei1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, dem 0,55-

Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg) maternale Toxizität beobachtet(verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Stuhl/Harn, verminderte

Gewichtszunahme).

In tierexperimentellen Studien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine

Erhöhung der frühen Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition,vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer

Exposition kein ähnlicher Effekt beobachtet.

Fertilitätsstudien an Ratten zeigten, dass Dolutegravir und Lamivudin keinen Effekt auf die männlicheund weibliche Fertilität des Menschen haben.

Toxizität nach wiederholter Anwendung

Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit hohen täglichen Dosen von Dolutegravir wurde in

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung bei Ratten (bis zu 26 Wochen) und bei Affen(bis zu 38 Wochen) untersucht. Der primäre Effekt von Dolutegravir war eine gastrointestinale

Unverträglichkeit oder Reizung bei Ratten und Affen bei Dosierungen, die, bezogen auf die AUC nacheiner Einzeldosis im Nüchternzustand, zu systemischen Expositionen von ca. dem 28,5-Fachen bzw.

dem 1,1-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg führen. Da diegastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf die lokale Verabreichung des Wirkstoffszurückzuführen ist, bilden die Messgrößen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsdeterminantenim Hinblick auf diese Form der Toxizität. Die gastrointestinale Unverträglichkeit bei Affen trat bei

Dosen auf, die dem 30-Fachen der mg/kg-äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Personmit 50 kg) und dem 11-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer klinischen Dosis von50 mg entsprach.

Mikrokristalline Cellulose

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Mannitol (E 421)

Povidon K29/32

Natriumstearylfumarat

Hypromellose (E 464)

Macrogol

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

Flasche4 Jahre

Blisterpackung2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flasche

Undurchsichtige, weiße Flaschen aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte) mit einem kindergesicherten

Polypropylen-Verschluss und einem Polyethylen-beschichteten Hitzesiegel. Jede Packung besteht auseiner Flasche mit 30 Filmtabletten.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Blisterstreifen bestehend aus Polychlortrifluorethylen (PCTFE), die beiderseits mit einer

Polyvinylchlorid (PVC)-Folie laminiert sind, versiegelt mit einer kindergesicherten Durchdrück-

Aluminiumdeckfolie unter Verwendung eines Heißsiegellacks. Jede Blisterpackung mit30 Filmtabletten besteht aus vier Blisterstreifen mit 7 Filmtabletten und einem Blisterstreifen mit2 Filmtabletten.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Blisterpackungen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

EU/1/19/1370/001

EU/1/19/1370/002

EU/1/19/1370/003

EU/1/19/1370/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Juli 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. März 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.