DIOVAN 3mg / ml soluție orală prospect medicament

Diovan 3 mg/ml soluţie orală

Fiecare ml de soluţie conţine valsartan 3 mg.

Fiecare ml de soluţie conţine zahăr 0,3 g, parahidroxibenzoat de metil (E218) 1,22 mg, poloxamer (188) 5 mg, propilen glicol (E1520) 0,99 mg și sodiu 3,72 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie limpede, incoloră până la galben pal.

Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 18 ani.

Pentru copiii și adolescenții care nu pot înghiți comprimatele, se recomandă utilizarea Diovan soluție orală. Expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă ale valsartan sunt de aproximativ 1,7 ori, respectiv de 2,2 ori mai mari pentru soluție comparativ cu comprimatele.

Copii cu vârsta cuprinsă între 1 și sub 6 ani

Doza inițială obișnuită este de 1 mg/kg, administrată o dată pe zi. Tabelul de mai jos arată volumul corespunzător de Diovan soluție orală din anumite doze.

Greutatea copilului Doza de valsartan (pentru doza inițială Volumul de Diovan soluție obișnuită de 1 mg/kg) orală 10 kg 10 mg 3,5 ml 15 kg 15 mg 5,0 ml 20 kg 20 mg 6,5 ml 25 kg 25 mg 8,5 ml 30 kg 30 mg 10 ml

În anumite cazuri, poate fi avută în vedere o doză inițială mai mare, de 2 mg/kg, atunci când este necesară o reducere mai rapidă a tensiunii arteriale. Doza trebuie ajustată în funcție de răspunsul tensiunii arteriale până la o doză maximă de 4 mg/kg o dată pe zi. Dozele de peste 4 mg/kg nu au fost studiate la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și sub 6 ani.

La împlinirea vârstei de șase ani, este recomandată trecerea la schema de administrare pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani. Cu toate acestea, unii copii pot avea o doză mai mare de valsartan decât cea mai mare doză recomandată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani. Dacă această doză este bine tolerată, doza poate fi păstrată sub monitorizarea atentă a tensiunii arteriale și a tolerabilității.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani

Doza iniţială de Diovan soluţie orală este de 20 mg (corespondentul a 7 ml soluţie), o dată pe zi, pentru copii şi adolescenţi cu masă corporală sub 35 kg şi 40 mg (corespondentul a 13 ml soluţie), o dată pe zi, pentru copiii care au 35 kg sau peste. Doza trebuie ajustată pe baza răspunsului tensiunii arteriale până la o doză maximă de 40 mg valsartan o dată pe zi (corespondentul a 13 ml de soluţie) pentru copii şi adolescenţi cu masă corporală sub 35 kg şi 80 mg valsartan (corespondentul a 27 ml de soluţie) pentru copii şi adolescenţi cu masă corporală de 35 kg sau peste. Pentru copiii care au început deja tratamentul cu valsartan înainte de vârsta de șase ani, vă rugăm să consultați schema de tratament pentru copiii cu vârsta între 1 și 6 ani.

Trecerea de la Diovan comprimate la Diovan soluţie orală

Nu se recomandă trecerea de la Diovan comprimate la Diovan soluţie orală dacă acest lucru nu este necesar din punct de vedere clinic.

Dacă trecerea de la Diovan comprimate la Diovan soluţie orală este considerată clinic esenţială, doza de valsartan trebuie ajustată aşa cum se prezintă în tabelul de mai jos şi tensiunea arterială trebuie monitorizată cu atenţie. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale şi tolerabilitate.

Comprimate Soluţie

Doza de valsartan Doza de valsartan administrată în momentul trecerii de Volumul de la o formă de administrare la alta administrat 40 mg 20 mg 7 ml 80 mg 40 mg 13 ml 160 mg 80 mg 27 ml 320 mg Din cauza volumului mare de soluţie care ar fi necesar, Nu este cazul nu se recomandă utilizarea soluţiei orale.

Dacă trecerea de la Diovan soluţie orală la Diovan comprimate este considerată clinic esenţială, iniţial trebuie administrată aceeaşi doză în miligrame. Ulterior, trebuie monitorizată frecvent tensiunea arterială luându-se în considerare un potenţial subdozaj şi ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale şi tolerabilitate.

Diovan comprimate nu sunt adecvate la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani și la cei care au dificultăți de înghițire a comprimatelor.

Copii cu vârsta sub 1 an

Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2. Cu toate acestea, nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării Diovan la copiii cu vârsta sub 1 an.

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 18 ani, cu insuficienţă renală

Nu a fost studiată utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la pacienţii copii şi adolescenţi care sunt supuşi dializei, prin urmare valsartan nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între16 şi 18 ani, cu insuficienţă hepatică

Similar adulţilor, Diovan este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Experienţa clinică este limitată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.

Insuficienţa cardiacă şi infarctul miocardic recent la copii şi adolescenţi

Diovan nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Diovan poate fi luat independent de mese.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Administrarea concomitentă a Diovan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu suplimentele de potasiu, diureticele care economisesc potasiu, substituente minerale pentru regim hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (heparină, etc.). Potasemia trebuie monitorizată dacă se consideră necesar.

În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei <10 ml/min şi la pacienţii care sunt supuşi dializei, ca urmare valsartan trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Diovan trebuie utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau de volum

La pacienţii cu depleţie severă sodică şi/sau de volum, precum aceia trataţi cu doze crescute de diuretice, în cazuri rare poate apare hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu

Diovan. Depleţia sodică şi/sau de volum trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu Diovan, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.

Stenozặ a arterei renale

Nu a fost stabilită siguranţa utilizării Diovan la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic.

Administrarea de scurtă durată a Diovan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială secundară renovasculară datorată stenozei unilaterale de arteră renală nu a indus nicio modificare semnificativă în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatinina serică sau azotul ureic din sânge (BUN). Cu toate acestea, deoarece alte medicamente care interferă cu sistemul renină-angiotensină pot creşte ureea sanguină şi creatinina plasmatică la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului cu valsartan.

Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a Diovan la pacienţii la care s-a efectuat recent transplant renal.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Diovan deoarece sistemul renină-angiotensină al acestora nu este activat.

Stenozặ a valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă

La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată o atitudine deosebit de precaută la pacienţii care prezintă stenoză aortică sau mitrală ori cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).

Diovan soluţie orală conţine zahăr 0,3 g pe mililitru. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu diabet zaharat.

Intoleranţặ ereditară la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze Diovan soluţie orală pentru că acesta conţine zahăr.

Parahidroxibenzoat de metil

Diovan soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil care poate provoca reacţii alergice (posibil întârziate).

Poloxamer

Diovan soluţie orală conţine poloxamer (188) care poate provoca scaune moi.

Acest medicament conține sodiu 3,72 mg per ml, echivalentul a 0,19% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2g sodiu pentru un adult.

Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit tratamentul cu ARAII şi, dacă este cazul, să fie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Antecedente de angioedem

Angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care duce la obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflarea feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ECA. Administrarea Diovan trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem, iar Diovan nu mai trebuie administrat din nou (vezi pct. 4.8).

Alte probleme legate de stimularea sistemului renină-angiotensină

La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţa renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un antagonist al angiotensinei II, nu poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea Diovan să fie asociată cu deteriorarea funcţiei renale.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Modificarea formei farmaceutice

Diovan soluţie orală nu este bioechivalent cu comprimatele şi pacienţii nu trebuie să treacă la aceasta decât dacă este clinic esenţial. Pentru recomandări privind doza în acest caz, vezi pct. 4.2.

Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la pacienţii copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartan nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru se aplică, în special când valsartan este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot afecta funcţia renală.

Similar adulţilor, Diovan este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). Experienţa clinică este limitată la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) la administrarea BRA, IECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei IIA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Litiul

Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicităţii acestuia în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv Diovan. Dacă utilizarea acestei asocieri este necesară, se recomandă o monitorizare atentă a valorilor litiului seric. Dacă se administrează şi un diuretic, este posibil ca riscul toxicităţii litiului să fie şi mai crescut.

Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu, substituentele minerale pentru regim hiposodat şi alte substanţe care pot creşte potasiemia

Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care afectează potasemia cu valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Utilizarea concomitentă necesită precauţie

Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselectivi

Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, folosirea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu

AINS pot duce la creşterea riscului de degradare a funcţiei renale şi la creşterea potasemiei. Prin urmare, la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Rezultatele unui studiu in vitro evidenţiază faptul că valsartanul este un substrat al transportorului hepatic intracelular OATP1B1/ OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestor rezultate este necunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori de transportor intracelular (rifampin, ciclosporină) sau de transportor de eflux (ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă precauţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu aceste medicamente.

În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, unde anomaliile renale primare sunt frecvente, se recomandă prudenţă la utilizarea concomitentă de valsartan cu alte substanţe care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron care pot creşte valoarea potasiului seric. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie.

Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere a gradului de risc. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul indus de utilizarea ARAII, pot exista riscuri similare în cazul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament anti-hipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată prezenţa sarcinii trebuie să fie imediat oprit tratamentul cu ARAII şi, dacă este cazul, să fie instituit un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuarea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkalemie); vezi şi pct. 5.3, 'Date preclinice de siguranţă”.

În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au luat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Diovan, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Valsartan nu are efecte adverse asupra performanţei funcţiei de reproducere la masculii sau femelele de şobolan, la doze orale de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este de 6 ori doza maximă recomandată la om calculată pe bază de mg/m2 (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi şi o masă corporală a pacientului de 60 kg).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea, stări de vertij sau epuizare.

În studiile clinice controlate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este compatibilă cu profilul farmacologic al valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie asociată cu doza sau durata tratamentului şi, de asemenea, nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.

RA raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Reacții Adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi rezultatelor testelor de laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare, acestea sunt menţionate 'cu frecvenţă necunoscută”.

- Hipertensiune arterială

Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului, neutropenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare, inclusiv boala serului

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie

Mai puţin frecvente Vertij

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Durere abdominală

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice, inclusiv creşterea bilirubinemiei

Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea creatininemiei

Mai puţin frecvente Oboseală

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice, randomizate, dublu-orb (fiecare urmată de o perioadă sau studiu de prelungire) și al unui studiu deschis. Aceste studii au inclus 711 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani, cu și fără boală renală cronică, dintre care 560 pacienți au administrat valsartan. Cu excepţia tulburărilor gastro-intestinale izolate (precum durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelii, nu au fost identificate diferenţe relevante în funcţie de tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani şi cel raportat anterior pentru pacienţii adulţi.

Evaluarea neurocognitivă şi de dezvoltare a pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani nu a arătat niciun impact advers, general, clinic relevant după tratamentul cu Diovan de până la un an.

A fost efectuată o analiză centralizată la 560 pacienți hipertensivi, copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani), care au administrat fie valsartan în monoterapie [n=483], fie tratament antihipertensiv combinat, incluzând valsartan [n=77]. Dintre cei 560 pacienți, 85 (15,2%) au avut boală renală cronică (GFR inițială <90 ml/min și 1,73m2). Per total, 45 (8,0%) pacienți au întrerupt definitiv un studiu din cauza reacțiilor adverse. Un total de 111 (19,8%) pacienți a prezentat o reacție adversă la medicament, cefaleea (5,4%), amețelile (2,3%) și hiperkaliemia (2,3%) fiind cele mai frecvente. La pacienții cu boală renală cronică, reacțiile adverse cele mai frecvente au fost hiperkaliemia (12,9%), cefaleea (7,1%), valoarea crescută a creatininemiei (5,9%) și hipotensiunea arterială (4,7%). La pacienții cu boală renală cronică, reacțiile adverse cele mai frecvente au fost cefaleea (5,1%) și amețelile (2,7%). Reacțiile adverse au fost observate mai frecvent la pacienții care au administrat valsartan în asociere cu alte medicamente antihipertensive decât valsartan în monoterapie.

Efectul antihipertensiv al valsartanului la copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani a fost evaluat în trei studii clinice, dublu-oarbe, randomizate (fiecare urmat de o extensie). În primul studiu, efectuat la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani au fost observate două decese şi cazuri izolate de creştere accentuată a valorilor serice ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la un grup care a prezentat comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu Diovan. În cele două studii ulterioare în care au fost randomizați 202 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani, nu au avut loc creşteri semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese ca urmare a tratamentului cu valsartan.

Într-o analiză centralizată a celor două studii ulterioare efectuate la 202 copii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 și sub 6 ani), toți pacienții au administrat valsartan în monoterapie în cadrul unor perioade dublu-oarbe (exclusiv perioada de retragere în care s-a administrat placebo). Dintre acestea, 186 pacienți au continuat fie în cadrul extensiei, fie în perioada de administrare în regim deschis. Dintre cei 202 pacienți, 33 (16,3%) au avut boală renală cronică (eGFR inițial <90 ml/min).

În perioada dublu-oarbă, doi pacienți (1%) au întrerupt definitiv administrarea din cauza unui eveniment advers. În perioada de administrare în regim deschis sau în perioada de extensie a studiului, patru pacienți (2,1%) au întrerupt definitiv administrarea din cauza unui eveniment advers. În perioada de administrare în regim dublu-orb, 13 (7,0%) pacienți au prezentat minimum o reacție adversă. Cele mai frecvente reacții adverse au fost vărsături n=3 (1,6%) și diaree n=2 (1,1%). A apărut o reacție adversă ADR (diaree) în grupul care a prezentat boală renală cronică. În perioada de administrare în regim deschis, 5,4% pacienți (10/186) au prezentat minimum o reacție adversă. Cea mai frecventă reacție adversă a fost apetitul alimentar scăzut care a fost raportat de doi pacienți (1,1%). Atât în perioada de administrare în regim dublu-orb, cât și în perioada e administrare în regim dechis, hiperkaliemia a fost raportată la câte un pacient pentru fiecare perioadă. Nu au existat cazuri de hipotensiune arterială sau amețeli nici în perioada de administrare în regim dublu-orb, nici în perioada de administrare în regim deschis.

Hiperkalemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 18 ani, cu boală renală cronică preexistentă. Riscul apariției hiperkaliemiei este mai mare la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani comparativ cu copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani.

Profilul de siguranţă constatat în cadrul studiilor clinice controlate la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia de bază a pacienţilor. RA care au apărut la pacienţii adulţi cu post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos:

- Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)

Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilizare, inclusiv boala serului

Mai puţin frecvente Hiperkaliemie

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie

Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale

Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă

Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Greaţă, diaree

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor privind funcţia hepatică

Mai puţin frecvente Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Frecvente Insuficienţa renală şi disfuncţie renală

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei azotului ureic din sânge

Mai puţin frecvente Astenie, oboseală

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Supradozajul cu Diovan poate genera o hipotensiune arterială severă, care poate conduce la alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.

Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.

Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie efectuată corecţia volemică necesară.

Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03

Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorilor angiotensinei II (Ang II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT1, care determină efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de Ang II, după blocarea receptorilor AT1 de către valsartan, pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20.000 de ori) pentru receptorii AT1 decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea cardiovasculară.

Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II şi degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau substanţei P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6% faţă de 7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).

Utilizarea la adulţi

Administrarea Diovan la pacienţii hipertensivi a determinat scăderea tensiunii arteriale fără modificarea frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în decurs de 2 ore iar reducerea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După administrarea de multi-doze, efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime se obţin în decurs de 4 săptămâni şi se menţin în cazul tratamentului pe termen lung. În cazul asocierii cu hidroclorotiazida, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu Diovan nu a fost asociată cu fenomene de rebound al hipertensiunii arteriale sau cu alte reacţii clinice adverse.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a comparat valsartanul (80-160 mg o dată pe zi) cu amlodipina (5-10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârsta medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină:

55,4 µg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţia renală păstrată (creatinina sanguină <120 µmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (-24,2 µg/min;

IÎ95% : între -40,4 şi -19,1) cu valsartan şi cu aproximativ 3% (-1,7 µg/min; IÎ 95%: între -5,6 şi 14,9) cu amlodipină, în ciuda faptului că ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare în cele două grupuri.

Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 µg/min; 20-700 µg/min) şi cu funcţia renală păstrată (valoarea medie a creatininei serice = 80 µmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi pentru una din cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul studiului a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2. După 30 de săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă de momentul iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ 95%: între 22 şi 47%) şi de 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160-320 mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.

Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Hipertensiune arterială (copii şi adolescenţi)

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice, randomizate, dublu-orb, la 561 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani şi la 165 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost cele mai frecvente afecţiuni medicale primare care, posibil, au contribuit la hipertensiunea arterială a copiilor înrolaţi în aceste studii.

Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste

În cadrul unui studiu clinic la 261 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutate corporală <35 kg li s-au administrat 10, 40 sau 80 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu greutate corporală ≥35 kg li s-au administrat 20, 80 şi 160 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari). La sfârşitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi tensiunea arterială diastolică, în funcţie de doză. În general, cele trei valori de dozare a valsartanului (mic, mediu şi mare) au scăzut semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, respectiv 12 mm Hg faţă de valoarea iniţială. Pacienţii au fost randomizaţi din nou, fie continuând administrarea aceleiaşi doze de valsartan, fie trecând la placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare dozele medii şi mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost cu

- 4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat o doză mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică înainte de administrarea dozei următoare a fost similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. În general, efectul antihipertensiv în funcţie de doză al valsartanului a fost consecvent în cadrul tuturor subgrupelor demografice.

În cadrul unui al doilea studiu clinic la 300 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani, pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutate corporală între ≥18 kg şi <35 kg li s-au administrat 80 mg de valsartan sau 10 mg de enalapril; celor cu greutate corporală între ≥35 kg şi <80 kg li s-au administrat 160 mg de valsartan sau 20 mg de enalapril; celor cu greutate corporală ≥80 kg li s-au administrat 320 mg de valsartan sau 40 mg de enalapril.

Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienţii cărora li s-a administrat valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p non-inferioară <0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică cu reduceri cu 9,1 mmHg şi 8,5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.

Într-un al treilea studiu clinic, deschis, care a implicat 150 pacienți hipertensivi, copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, un procentaj de pacienți eligibili (TA sistolică ≥95% având în vedere vârsta, sexul și înălțimea) a administrat valsartan timp de 18 luni pentru evaluarea siguranței și tolerabilității. Dintre cei 150 pacienți care au participat la acest studiu, 41 pacienți au administrat concomitent și medicație antihipertensivă. Pacienții au primit doze în funcție de categoriile de greutate corporală pentru dozele inițiale și de întreținere. Pacienții cu greutate corporală >18 - < 35 kg, ≥35 - <80 kg și ≥ 80 - < 160 kg au administrat 40 mg, 80 mg și 160 mg. Dozele au fost crescute până la 80 mg, 160 mg, respectiv 320 mg după o săptămână. O jumătate din pacienții înrolați (50,0%, n=75) au prezentat boală renală cronică, 29,3% (44) dintre pacienți având boală renală cronică stadiul 2 (GFR 60 - 89 ml/min și 1,73m2) sau stadiu 3 (GFR 30-59 ml/min și 1,73m2). Scăderea medie a tensiunii arteriale sistolice a fost de 14,9 mmHg la toți pacienții (valoarea inițială 133,5 mmHg), 18,4 mmHg la pacienții cu boală renală cronică (valoare inițială 131,9 mmHg) și 11,5 mmHg la pacienții fără boală renală cronică (valoare inițială 135,1 mmHg). Procentajul de pacienți care au obținut control total al TA (TA sistolică și diastolică <95%) a fost ușor mai mare în grupul de pacienți cu boală renală cronică (79,5%) comparativ cu grupul de pacienți fără boală renală cronică (72,2%).

Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani

Au fost efectuate trei studii clinice la 291 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani. Nu au fost înrolaţi în aceste studii copii cu vârsta sub 1 an.

În primul studiu efectuat la 90 pacienți, nu a putut fi demonstrat un răspuns în funcţie de doză, dar în al doilea studiu, efectuat la 75 pacienți, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii arteriale.

Al treilea studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 6 săptămâni, care a evaluat răspunsul la doza de valsartan la 126 copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani, cu hipertensiune arterială, cu sau fără boală renală cronică, randomizați pentru a li se administra fie 0,25 mg/kg, fie 4 mg/kg corp. La momentul final, scăderea tensiunii arteriale sistolice medii (MSBP)/tensiunii arteriale diastolice medii (MDBP) la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu valsartan 0,25 mg/kg a fost de 8,5/6,8 mmHg, respectiv 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p<0,0001). În mod similar, subgrupul de pacienți cu boală renală cronică a evidențiat scăderi ale MSBP/MDBP și la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg față de 1,2/ +1,3 mmHg).

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Diovan la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţa cardiacă şi insuficienţa cadiacă după infarctul miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime de valsartan sunt atinse în 2 - 4 ore la administrarea de comprimate şi 1 - 2 ore la administrarea de soluţie. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% şi 39% la administrarea de comprimate, respectiv soluţie. Expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă ale valsartan sunt de aproximativ 1,7 ori, respectiv de 2,2 ori mai mari pentru soluție comparativ cu comprimatele.

Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată prin ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate că după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare pentru grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar şi pentru cel cu administrare împreună cu alimente. Cu toate acestea, această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă însoţită sau nu de alimente.

La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o proporţie importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de albumina plasmatică.

Biotransformarea:

Biotransformarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii scăzute ale unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t½α <1 oră şi t½ß de aproximativ 9 ore). Valsartanul este eliminat în principal prin excreţie biliară în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în cea mai mare parte sub formă nemodificată. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

După cum era de aşteptat pentru un medicament în cazul căruia clearance-ul renal reprezintă numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a constatat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. Prin urmare, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei >10 ml/min.). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei dializaţi, prin urmare valsartan trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat prin dializă.

Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal în formă nemodificată.

Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Diovan nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

În cadrul unui studiu la 26 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de suspensie de valsartan (în medie:

0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formă a medicamentului (vezi informațiile privind absorbția la pct. 5.2).

Nu s-a studiat utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la pacienţii copii şi adolescenţi care sunt supuşi dializei, prin urmare valsartan nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia de potasiu seric trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi a lactaţiei au condus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).

În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de greutate corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, hemoglobina, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a ureei plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).

La marmote, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au condus la nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a creatininei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la marmote. La dozele terapeutice de valsartan la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

Dozajul oral zilnic la şobolani nou-născuţi/tineri (din ziua 7 până în ziua 70 postnatală) cu valsartan la doze de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată pentru copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi pe bază de expunere sistemică) a determinat leziuni renale persistente, ireversibile, ireversibilă. Aceste efecte menţionate mai sus reprezintă un efect farmacologic anticipat exagerat al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantelor receptorului angiotensină II de tip 1; aceste efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă. Această perioadă coincide cu 36 de săptămâni de gestaţie la om, care ocazional se pot prelungi până la 44 săptămâni după concepţie la om. Şobolanilor din studiul cu valsartan administrat la animalele tinere li s-au administrat doze până în ziua 70 şi efectele asupra maturizării renale (4-6 săptămâni postnatale) nu pot fi excluse. Maturizarea funcţională renală este un proces în desfăşurare în primul an de viaţă la om. Ca urmare, nu poate fi exclusă relevanţa clinică la copiii cu vârsta <1 an în timp ce date preclinice nu indică o problemă legată de siguranţă la copiii cu vârsta de peste 1 an.

Citrat de sodiu

Poloxamer 188

Sorbat de potasiu

Parahidroxibenzoat de metil (E218)

Aromă artificială de afine

Acid citric

Hidroxid de sodiu 3,75 N (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric 25% (pentru ajustarea pH-ului)

Apă purificată

Nu este cazul.

18 luni

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

După deschidere, flaconul poate fi păstrat timp de până la 3 luni la temperaturi sub 30°C.

Flacon cu capacitatea de 180 ml din sticlă brună, tip III, cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă, de culoare albă, incluzând un disc din polietilenă şi un inel de culoare galbenă sau incolor, vizibil; în plus, cutia conţine o trusă de administrare care conţine o seringă dozatoare pentru administrare orală de 5 ml din polipropilenă, un adaptor pentru flacon şi o măsură dozatoare de 30 ml din polipropilenă.

Mărimea ambalajului: 1 flacon conţinând 160 ml soluţie orală.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

9051/2016/01

Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2016

Octombrie 2024