DIACOMIT 250mg capsule prospect medicament

Diacomit 100 mg capsule

Fiecare capsulă conține stiripentol 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule

Capsulă roz cu alb, mărimea 4, imprimată cu 'Diacomit 100 mg”, lungime de 14 mm.

Diacomit este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam și valproat, ca terapie adjuvantă a convulsiilor tonico-clonice generalizate refractare la pacienții cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam și valproat.

Diacomit trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic pediatru/neurolog pediatru cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al epilepsiei la sugari și copii.

Doza de stiripentol este calculată în mg/kg greutate corporală.

Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize.

Inițierea tratamentului adjuvant cu stiripentol trebuie efectuată în mod progresiv, crescându-se treptat doza, până când se ajunge la doza recomandată de 50 mg/kg/zi administrată în asociere cu clobazam și valproat.

Creșterea dozei de stiripentol trebuie să se realizeze în mod progresiv, începându-se cu doze de 20 mg/kg/zi timp de 1 săptămână, apoi continuând cu 30 mg/kg/zi timp de 1 săptămână. Creșterea dozelor următoare depinde de vârsta pacientului:

- copiilor cu vârsta sub 6 ani trebuie să li se administreze 20 mg/kg/zi în plus în săptămână a treia, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în trei săptămâni;

- copiilor și adolescenților cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani trebuie să li se administreze 10 mg/kg/zi în plus în fiecare săptămână, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în patru săptămâni;

- copiilor și adolescenților cu vârsta de minim 12 ani trebuie să li se administreze 5 mg/kg/zi în plus în fiecare săptămână, până când se ajunge la doza optimă potrivit deciziei medicale.

Doza recomandată de 50 mg/kg/zi se bazează pe descoperirile studiilor clinice disponibile și a fost singura doză de Diacomit evaluată în timpul studiilor pivotale (vezi pct. 5.1).

Stiripentolul va fi administrat întotdeauna cu alimente, deoarece se degradează rapid într-un mediu acid (de exemplu, la expunerea la acidul gastric din stomacul gol).

Stiripentolul nu va fi administrat în combinație cu lapte sau alte produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), cu băuturi carbogazoase, sucuri de fructe proaspete sau alimente și băuturi care conțin cafeină sau teofilină.

Copii mai mici de 3 ani

Evaluarea clinică pivot a stiripentol s-a făcut la copiii în vârstă de 3 ani și peste, diagnosticați cu

EMIS. Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale. La această grupă de pacienți cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie inițiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente date privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La acești copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului.

Pacienți cu vârsta ≥ 18 ani

Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulți pentru a confirma menținerea efectului la această populație. Tratamentul trebuie continuat pe durata în care se observă eficacitatea acestuia.

Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol

Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potențialele interacțiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor și schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienței clinice.

- Clobazam

În studiile pivot, când s-a inițiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg/zi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. În eventualitatea apariției semnelor clinice de reacții adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolență, hipotonie și iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal. La copiii cu sindrom

Dravet s-au raportat creșteri ale valorilor concentrațiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam și, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol.

- Valproat

Posibilitatea interacțiunii metabolice dintre stiripentol și valproat este considerată modestă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând rațiunile de siguranță clinică. În studiile pivot, în cazul apariției de reacții adverse gastro-intestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal.

În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcționale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam și valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale (vezi pct. 4.4).

Efectul formei farmaceutice

Formula plicului are o concentrație Cmax ușor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă utilizarea Diacomit la pacienții cu insuficiență hepatică și/sau renală (vezi pct. 4.4).

Capsula trebuie înghițită întreagă, cu un pahar cu apă.

Pentru a vă asigura că pacientul înghite întreaga cantitate de pulbere, capsula nu trebuie să fie deschisă. Pentru interacțiunea stiripentolului cu alimentele, vă rugăm să consultați pct. 4.5.

Hipersensibilitate la substanța activă sau oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante.

Carbamazepina, fenitoina și fenobarbitalul

Aceste substanțe nu trebuie administrate în asociere cu stiripentol pentru controlul terapeutic al sindromului Dravet. În timpul tratamentului concomitent cu stiripentol, doza zilnică de clobazam și/sau valproat trebuie redusă corespunzător, în funcție de apariția reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2).

Rata de creștere a copiilor

Având în vedere frecvența reacțiilor adverse gastro-intestinale în timpul tratamentului cu stiripentol și valproat (anorexie, scădere a apetitului alimentar, greață, vărsături), rata de creștere a copiilor aflați sub tratament cu această asociere terapeutică trebuie atent monitorizată.

Hemograma

Neutropenia poate fi asociată cu administrarea de stiripentol, clobazam și valproat. Trebuie efectuat un control al hemogramei înainte de inițierea tratamentului cu stiripentol. Dacă nu există altă indicație clinică, hemograma trebuie ulterior evaluată o dată la 6 luni.

Trebuie efectuat un control al acesteia înainte de inițierea tratamentului cu stiripentol. Dacă nu există altă indicație clinică, funcția hepatică trebuie ulterior evaluată o dată la 6 luni.

Insuficiența hepatică sau renală

În lipsa datelor clinice specifice la pacienții cu insuficiență a funcției hepatice sau renale, administrarea de stiripentol nu este indicată la pacienții cu insuficiență hepatică și/sau renală (vezi pct. 4.2).

Substanțe care interferează cu enzimele CYP

Stiripentol este un inhibitor al enzimelor CYP2C19, CYP3A4 și CYP2D6, și poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice ale substanțelor metabolizate de aceste enzime, mărind riscul de apariție a reacțiilor adverse (vezi pct. 4.5). Studiile in vitro au arătat că în 1-a fază de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4 și posibil de către alte enzime. Se recomandă precauţie atunci când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Studiile clinice pivot nu au inclus copii cu vârsta sub 3 ani. În consecință, se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 3 ani, aflați în tratament cu stiripentol.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conține sodiu”.

Posibile interacțiuni medicamentoase care influențează stiripentolul

Influența altor medicamente antiepileptice asupra proprietăților farmacocinetice ale stiripentolului nu este bine stabilită.

Nu se cunoaște impactul macrolidelor și al medicamentelor azolice antifungice asupra metabolismului stiripentolului, aceștia fiind cunoscuți ca inhibitori ai CYP3A4 și substraturi pentru aceleași enzime.

De asemenea, nu se cunoaște efectul stiripentolului asupra metabolismului acestora.

Studiile in vitro au arătat că în 1-a fază de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de

CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4 și posibil de către alte enzime. Se recomandă precauţie atunci când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Efectul stiripentolului asupra enzimelor citocromului P450

Multe din aceste interacțiuni au fost confirmate parțial de studiile in vitro și în studiile clinice.

Creșterea valorilor concentraților plasmatice la starea de echilibru când stiripentol, valproat, și clobazam se administrează în asociere este similară la adulți și la copii, cu toate că există o variabilitate semnificativă de la individ la individ.

La concentrații terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450: de exemplu,

CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4. În consecință, se pot anticipa interacțiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente. Aceste interacțiuni pot determina concentrații sistemice ridicate ale acestor substanțe active, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice și la amplificarea reacțiilor adverse.

Se va acționa cu precauție atunci când circumstanțele clinice impun asocierea stiripentol cu substanțe metabolizate de CYP2C19 (de exemplu citalopram, omeprazol) sau CYP3A4 (de exemplu, inhibitori ai proteazei HIV, antihistaminice cum sunt astemizol și clorfeniramină, blocanți ai canalelor de calciu, statine, contraceptive orale, codeină) din cauza riscului crescut de apariție al reacțiilor adverse (a se vedea mai departe la acest punct, pentru medicamentele antiepileptice). Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice sau a reacțiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, din cauza riscului semnificativ crescut de apariție a reacțiilor adverse severe.

Datele despre potențialul inhibitor asupra CYP1A2 sunt limitate, și, prin urmare, nu pot fi excluse interacțiuni cu teofilina și cafeina, din cauza concentrațiilor plasmatice crescute de teofilină și cafeină ce pot apărea prin inhibarea metabolismului hepatic al acestora, care pot cauza toxicitate.

Administrarea acestora în asociere cu stiripentol nu este recomandată. Acest avertisment nu se aplică doar pentru medicamente, ci și pentru un număr considerabil de alimente (de exemplu, cola, ciocolată, cafea, ceai și băuturi energizante) și produse nutritive îndrăgite de copii: Pacientul nu trebuie să consume băuturi de tip cola, care conțin cantități semnificative de cafeină, sau ciocolată, care conține urme semnificative de teofilină (vezi pct. 4.2).

Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentrațiile plasmatice care se obțin clinic, substanțele care sunt metabolizate de această izoenzimă, ca: beta-blocante (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresive (fluoxetină, paroxetină, sertralină, imipramină, clomipramină), antipsihotice (haloperidol), analgezice (codeină, dextrometorfan, tramadol) pot constitui subiectul interacțiunilor metabolice cu stiripentol. În cazul substanțelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual.

Potențialul stiripentolului de a interacționa cu alte medicamente

În absența datelor clinice disponibile, se va acționa cu prudență în cazul următoarelor interacțiuni relevante clinic cu stiripentol:

Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare)

- Alcaloizi din secara cornută (ergotamină, dihidroergotamină)

Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităților (inhibiția eliminării hepatice a alcaloizilor din secara cornută).

- Cisapridă, halofantrină, pimozidă, chinidină, bepridil

Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie.

- Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim)

Concentrații sanguine crescute ale imunosupresivelor (metabolizare hepatică diminuată).

- Statine (atorvastatină, simvastatină etc.)

Risc crescut de reacții adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a medicamentului pentru scăderea colesterolului).

Asocieri care impun prudență

- Midazolam, triazolam, alprazolam

Concentrații plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apărea prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă.

- Clorpromazină

Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei.

- Efecte asupra altor medicamente antiepileptice (MAE)

Inhibarea izoenzimelor CYP450, CYP2C19 și CYP3A4 poate provoca interacțiuni farmacocinetice (inhibarea metabolizării lor hepatice) cu fenobarbital, primidonă, fenitoină, carbamazepină, clobazam (vezi pct. 4.2), valproat (vezi pct. 4.2), diazepam (accentuarea miorelaxării), etosuximidă, și tiagabină.

În consecință apar concentrații plasmatice crescute ale acestor anticonvulsivante, cu risc potențial de supradozaj. Se recomandă monitorizarea clinică a concentrațiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.

- Topiramat

Într-un program caritabil francez de utilizare a stiripentolului, topiramat s-a adăugat la stiripentol, clobazam și valproat în 41% din 230 cazuri. În baza observațiilor clinice efectuate pe acest grup de pacienți, nu au apărut argumente care să sugereze necesitatea modificării dozei de topiramat și a schemei de tratament, dacă acesta este administrat concomitent cu stiripentol.

Referitor la topiramat, se consideră că potențiala competiție asupra inhibării CYP2C19 nu ar trebui să se manifeste, deoarece aceasta ar necesita probabil concentrații plasmatice de 5-15 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice obținute cu doza standard de topiramat și schemele de tratament recomandate.

- Levetiracetam

Levetiracetam nu afectează metabolizarea hepatică într-o mare măsură. Ca rezultat, nu se anticipează interacțiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol și levetiracetam.

Riscul legat de epilepsie și medicamentele antiepileptice în general

S-a demonstrat că, la descendenții femeilor cu epilepsie, prevalența malformațiilor este de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% în populația generală. Deși pot contribui și alți factori, de exemplu epilepsia, dovezile disponibile sugerează că această creștere este provocată, în mare măsură, de tratament. La populația aflată în tratament s-a observat o creștere a malformațiilor asociată cu politerapia.

Cu toate acestea, tratamentul antiepileptic efectiv nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii, deoarece agravarea bolii poate fi dăunătoare atât pentru mamă, cât și pentru făt.

Riscul asociat cu utilizarea stiripentol

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării fetale, nașterii sau dezvoltării post-natale, la doze care nu au fost toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Având în vedere indicațiile, nu este de așteptat administrarea de stiripentol în timpul sarcinii și la femeile în perioada fertilă. Decizia clinică de administrare a stiripentol în timpul sarcinii trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărei paciente, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale.

Medicamentul se va prescrie cu prudență la femeile gravide și se recomandă utilizarea unor metode contraceptive eficace în timpul tratamentului.

În absența studiilor la om asupra excreției în laptele matern și deoarece studiile la animale au arătat că, la capră, stiripentol trece liber din plasmă în lapte, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului.

În cazul în care tratamentul cu stiripentol se continuă în perioada alăptării, sugarul alăptat la sân trebuie supravegheat cu atenție pentru potențialele reacții adverse.

Nu s-a detectat niciun impact asupra fertilității în cadrul studiilor la animale (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice, riscul potențial pentru om este necunoscut.

Stiripentol are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje deoarece poate provoca amețeală și ataxie. Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când nu au acumulat suficientă experiență pentru a evalua dacă le afectează negativ abilitățile (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacții adverse ale stiripentolului sunt anorexia, scăderea în greutate, insomnia, somnolența, ataxia, hipotonia și distonia.

Reacțiile adverse cel mai frecvent întâlnite se clasifică în: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puțin Rare aparate, sisteme frecvente frecvente și organe (terminologia

MedDRA)

Tulburări Neutropenie Trombocitopenie* hematologice și limfatice

Tulburări Anorexie, metabolice și de pierdere a nutriție apetitului alimentar, scădere ponderală

Tulburări Insomnie Agresivitate, psihice iritabilitate, tulburări de comportament, comportament de opoziție, hiperexcitabilitate, tulburări de somn

Tulburări ale Somnolență, Hiperkinezie sistemului ataxie, hipotonie, nervos distonie

Tulburări Diplopie oculare

Tulburări Greață, vărsături gastro-intestinale

Afecțiuni Fotosensibilitate, cutanate și ale erupție cutanată țesutului tranzitorie, alergie subcutanat cutanată, urticarie

Tulburări Oboseală generale și la nivelul locului de administrare

Investigații Creșterea γGT Valori anormale diagnostice ale testelor funcționale hepatice

* Datele referitoare la trombocitopenie sunt derivate atât din studiile clinice, cât și din experiența de după punerea pe piață.

Multe dintre reacțiile adverse enumerate mai sus sunt cauzate frecvent de creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale altor medicamente anticonvulsivante (vezi pct. 4.4 și 4.5) și pot diminua când se reduce doza acestor medicamente.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Nu sunt disponibile date clinice despre supradozaj Se efectuează tratament de susținere (măsuri simptomatice în unități de terapie intensivă).

Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX17

În studiile la animale, stiripentol antagonizează convulsiile induse prin electroșoc, pentetrazol și bicuculină. În studiile la rozătoare, stiripentol pare să crească concentrațiile cerebrale de acid gamma-aminobutiric (GABA) - principalul neurotransmițător inhibitor din creierul mamiferelor. Aceasta poate surveni ca urmare a inhibiției reabsorbției sinaptice a GABA și/sau a inhibiției GABA-transaminazei. S-a dovedit, de asemenea, că stiripentol crește transmisia GABAA receptor-mediată în hipocampul șobolanilor imaturi și mărește durata medie de deschidere (dar nu și frecvența) a canalelor de clor ale GABAA receptorilor printr-un mecanism similar barbituricelor. Stiripentol potențează eficacitatea altor anticonvulsivante, cum sunt: carbamazepină, valproat de sodiu, fenitoină, fenobarbital și multe benzodiazepine, ca rezultat al interacțiunilor farmacocinetice. Al doilea efect al stiripentolului se bazează, în principal, pe inhibiția metabolică a câtorva izoenzime, în particular

CYP450 3A4 și 2C19, implicate în metabolizarea hepatică a altor medicamente antiepileptice.

Evaluarea clinică pivot a stiripentol s-a făcut la copiii în vârstă de 3 ani și peste, diagnosticați cu

EMIS.

Un program francez de utilizare de tip 'compassionate use' a inclus copii începând de la vârsta de 6 luni, deoarece diagnosticul sindromului Dravet se poate stabili cu certitudine de la această vârstă la unii pacienți. Decizia clinică de administrare a Diacomit la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale (vezi pct. 4.2).

41 copii cu EMIS au fost incluși într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, de adiție. După o perioadă de referință de 1 lună, s-a adăugat placebo (n=20) sau stiripentol (n=21) la valproat și clobazam, pentru un interval dublu-orb de 2 luni. Pacienții au primit apoi stiripentol în mod deschis.

Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere cu peste 50% a frecvenței convulsiilor clonice (sau tonico-clonice) în timpul lunii a doua a intervalului dublu-orb, comparativ cu perioada de referință. 15 pacienți (71%) au răspuns la stiripentol (inclusiv nouă care nu au mai prezentat convulsii clonice sau tonico-clonice), în timp ce la placebo a răspuns numai unul (5%) (nici unul fără a mai prezenta convulsii; stiripentol IÎ 95% 52,1-90,7comparativ cu placebo 0-14,6). IÎ 95% pentru diferență a fost 42,2-85,7. Procentul de modificare față de perioada de referință a fost mai mare la stiripentol (-69%) decât la placebo (+7%), p< 0,0001. 21 pacienți tratați cu stiripentol au prezentat reacții adverse moderate (somnolență, scădere a apetitului alimentar) comparativ cu opt tratați cu placebo, dar reacțiile adverse au dispărut când a fost scăzută doza medicației concomitente în 12 din cele 21 cazuri (Chiron și colab., Lancet, 2000).

Nu există date rezultate din studiile clinice care să susțină siguranța clinică a stiripentolului administrat în doze zilnice de peste 50 mg/kg/zi. Nu există date rezultate din studiile clinice care să susțină utilizarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet.

Următoarele proprietăți farmacocinetice ale stiripentol au fost raportate din studiile la voluntari adulți sănătoși și pacienți adulți.

Stiripentol este rapid absorbit, concentrația plasmatică maximă fiind atinsă în aproximativ 1,5 ore.

Biodisponibilitatea absolută a stiripentol nu este cunoscută, deoarece formula intravenoasă nu este disponibilă pentru testare. Este bine absorbit pe cale orală, deoarece majoritatea dozei orale este excretată în urină.

Biodisponibilitatea relativă între capsule și pulbere pentru suspensie orală în plic a fost studiată pe voluntari sănătoși de sex masculin, după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg. Cele două formulări au fost bioechivalente în ceea ce privește ASC, dar nu sub aspectul Cmax. Cmax pentru plic a fost ușor mai mare (23%) comparativ cu cea pentru capsule și nu a întrunit criteriile pentru bioechivalență. Tmax a fost același la ambele formulări. Se recomandă supraveghere clinică în cazul schimbării între stiripentol capsule și pulbere pentru suspensie orală la plic.

Stiripentol se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice circulante (aproximativ 99%).

Expunerea sistemică la stiripentol are o creștere marcată, comparativ cu proporționalitatea dozei.

Clearance-ul plasmatic are o scădere marcată la doze mari; scade de la aproximativ 40 l/kg/zi, la doza de 600 mg/zi, până la aproximativ 8 l/kg/zi, la doza de 2400 mg. Clearance-ul scade după administrarea repetată de stiripentol, probabil datorită inhibării izoenzimelor citocromului P450 responsabile de metabolizarea acestuia. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost cuprins într-un interval de 4,5 până la 13 ore, crescând proporțional cu doza.

Stiripentol este metabolizat în proporție mare, 13 metaboliți diferiți fiind depistați în urină. Procesele metabolice principale sunt demetilenarea și glucuronoconjugarea, cu toate că nu s-a obținut încă identificarea exactă a enzimelor implicate.

Pe baza studiilor in vitro, s-a observat că principalele izoenzime ale citocromului ficatului, P450, implicate în 1-a fază de metabolism sunt CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4.

Cea mai mare parte a stiripentol se excretă prin rinichi.

Metaboliții urinari ai stiripentol au însumat împreună majoritatea (73%) unei dozei unice orale, în timp ce restul de 13-24% s-a regăsit în materiile fecale ca substanță activă nemodificată.

Studiu farmacocinetic efectuat la copii și adolescenți

S-a efectuat un studiu farmacocinetic populațional ce a inclus 35 copii și adolescenți cu sindromul

Dravet, tratați cu stiripentol și două substanțe despre care se știe că nu afectează farmacocinetica stiripentolului, valproat și clobazam. Vârsta mediană a fost de 7,3 ani (interval: 1 până la 17,6 ani), iar doza zilnică mediană de stiripentol a fost de 45,4 mg/kg/zi (interval: 27,1 până la 89,3 mg/kg/zi), administrată în două sau trei doze divizate.

Datele s-au potrivit cel mai bine cu un model unicompartimental, cu procese de absorbție și eliminare de prim ordin. Estimația populațională pentru constanta Ka a ratei de absorbție a fost de 2,08 h-1 (abaterea standard a efectului aleatoriu = 122%). Clearance-ul și volumul distribuției au fost asociate cu greutatea corporală conform unui model alometric cu exponenții 0,433 și 1, respectiv: odată cu creșterea greutății corporale de la 10 la 60 kg, clearance-ul oral aparent a crescut de la 2,60 la 5,65 l/h, iar volumul aparent al distribuției a crescut de la 32,0 la 191,8 l. În consecință, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a crescut de la 8,5 h (pentru 10 kg) la 23,5 h (pentru 60 kg).

Studiile de toxicitate la animale (șobolan, maimuță, șoarece) nu au evidențiat nicio formă tipică de toxicitate, cu excepția hepatomegaliei asociată cu hipertrofie hepatocelulară, care au apărut când s-au administrat doze mari de stiripentol, atât la rozătoare, cât și la nerozătoare. Această descoperire este considerată a fi un răspuns adaptativ la încărcarea metabolică mare a ficatului.

Stiripentol nu a fost teratogen în testările la șobolan și iepure; într-un singur studiu la șoarece, dar nu și în alte câteva studii similare, s-a observat o incidență scăzută de apariție a palatoschizisului, la o doză maternotoxică (800 mg/kg/zi). Aceste studii la șoareci și iepuri au fost efectuate înainte de introducerea regulilor de bună practică de laborator. Studiile la șobolan asupra fertilității și performanței reproductive globale și asupra dezvoltării pre- și postnatale nu au evidențiat modificări cu excepția unei reduceri minore a supraviețuirii la puii alăptați de mame care au manifestat răspunsuri toxice la stiripentol, la o doză de 800 mg/kg/zi (vezi pct. 4.6).

Studiile de genotoxicitate nu au detectat nicio activitate mutagenă sau clastogenă.

Studiile de carcinogenitate au dat rezultate negative la șobolan. La șoarece, s-a semnalat doar o ușoară creștere a incidenței adenoamelor și carcinoamelor hepatice la animalele tratate cu 200 sau 600 mg/kg/zi timp de 78 săptămâni, dar nu și la cele la care s-au administrat 60 mg/kg/zi. Având în vedere lipsa de genotoxicitate a stiripentolului și susceptibilitatea deosebită, binecunoscută, a ficatului de șoarece pentru formarea de tumori în prezența inducției enzimatice hepatice, se consideră că această descoperire nu indică risc tumorigen pentru pacienți.

Povidonă

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Eritrozină (E127)

Indigotină (E132)

Shellac (E904)

Oxid negru de fier (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacon din polietilenă etanșeizat cu o folie sigilantă și cu capac filetat din polipropilenă prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Flacon cu 100 capsule, ambalat în cutii de carton.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Biocodex, 22 rue des Aqueducs, 94250 Gentilly, Franța.

EU/1/06/367/013

Data primei autorizări: 04 ianuarie 2007

Data ultimei reînnoiri: 20 septembrie 2018

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu