DIACOMIT 250mg kapseln merkblatt medikamente

Diacomit 100 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 100 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Rosa-weiße Kapseln Größe 4, bedruckt mit 'Diacomit 100 mg“, 14 mm Länge.

Diacomit ist indiziert als Zusatztherapie für die Anwendung in Verbindung mit Clobazam und

Valproat bei refraktären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten mit schwerermyoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom), deren Anfälle mit Clobazam und

Valproat nicht angemessen kontrolliert werden können.

Diacomit sollte nur unter Überwachung eines mit der Diagnose und Behandlung der Epilepsie bei

Kleinkindern und Kindern erfahrenen Pädiaters/Neuropädiaters angewendet werden.

Die Stiripentol-Dosis wird auf der Grundlage von mg/kg Körpergewicht berechnet.

Die tägliche Dosis kann in 2 oder 3 Teildosen eingenommen werden.

Zu Beginn der Zusatzbehandlung mit Stiripentol sollte die Dosis schrittweise bis zur empfohlenen

Dosis von 50 mg/kg/Tag erhöht werden, welche in Verbindung mit Clobazam und Valproatverabreicht wird.

Die Stiripentol-Dosis ist schrittweise zu erhöhen von 20 mg/kg/Tag in der 1. Woche auf 30 mg/kg/Tagin der 2. Woche. Die weitere Dosiserhöhung ist altersabhängig:

- Kinder unter 6 Jahren sollten in der dritten Woche weitere 20 mg/kg/Tag erhalten, womit dieempfohlene Dosis von 50 mg/kg/Tag in drei Wochen erreicht wird;

- Kinder zwischen 6 und 12 Jahren sollten wöchentlich weitere 10 mg/kg/Tag erhalten, womit dieempfohlene Dosis von 50 mg/kg/Tag in vier Wochen erreicht wird;

- Kinder und Jugendliche über 12 Jahren sollten wöchentlich weitere 5 mg/kg/Tag erhalten, bis dienach klinischer Einschätzung optimale Dosis erreicht ist.

Die empfohlene Dosis von 50 mg/kg/Tag basiert auf den verfügbaren Ergebnissen klinischer Studienund war die einzige Diacomit-Dosis, die in den Pivotalstudien untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Stiripentol muss immer mit einer Mahlzeit eingenommen werden, da es sich in einer sauren

Umgebung schnell zersetzt (z. B. in Anwesenheit von Magensäure in einem leeren Magen).

Stiripentol darf nicht mit Milch oder Milchprodukten (Joghurt, Rahmkäse usw.), Kohlensäureenthaltenden Getränken, Fruchtsäften oder Nahrungsmitteln und Getränken, die Koffein oder

Theophyllin enthalten, eingenommen werden.

Kinder unter 3 Jahren

Die klinische Pivotalbeurteilung von Stiripentol erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI. Dieklinische Entscheidung der Anwendung von Stiripentol bei Kindern mit SMEI unter 3 Jahren muss im

Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. In dieserjüngeren Patientengruppe sollte eine Zusatztherapie mit Stiripentol nur dann begonnen werden, wenndie Diagnose der SMEI klinisch bestätigt ist (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen nur begrenzte Daten zur

Anwendung von Stiripentol bei Kindern im Alter unter 12 Monaten vor. Bei diesen Kindern erfolgtdie Anwendung von Stiripentol unter engmaschiger Kontrolle durch den Arzt.

Patienten ≥ 18 Jahre

Für Erwachsene liegen keine langfristigen, in der Anzahl ausreichenden Daten vor, welche die

Aufrechterhaltung der Wirkung in dieser Bevölkerungsgruppe bestätigen. Die Behandlung sollte solange weitergeführt werden, wie sie wirksam bleibt.

Dosisanpassungen anderer in Kombination mit Stiripentol angewendeter Antiepileptika

Trotz des Fehlens umfassender pharmakologischer Daten über potentielle

Arzneimittelwechselwirkungen beruhen folgende Hinweise zu Änderungen der Dosen und

Dosierungspläne der anderen, in Verbindung mit Stiripentol angewendeten Antiepileptika aufklinischen Erfahrungen.

- Clobazam

In den Pivotalstudien betrug die tägliche Dosis Clobazam zu Beginn der Anwendung von Stiripentol0,5 mg/kg/Tag, die im Allgemeinen in zwei Teildosen pro Tag eingenommen wurde. Bei klinischen

Anzeichen von unerwünschten Wirkungen oder einer Überdosierung von Clobazam (d. h.

Benommenheit, Hypotonie und Reizbarkeit bei Kleinkindern) wurde diese tägliche Dosis jede Wocheum 25 % reduziert. Ein ca. zwei- bis dreifacher Anstieg der Plasmakonzentration von Clobazam bzw.ein fünffacher Anstieg von Norclobazam wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Stiripentol bei

Kindern mit Dravet-Syndrom beobachtet.

- Valproat

Das Potential für metabolische Wechselwirkungen zwischen Stiripentol und Valproat wird alsgeringfügig betrachtet, daher sollte keine Änderung der Valproat-Dosierung notwendig sein, wenn

Stiripentol zusätzlich angewendet wird, es sei denn aus Gründen der klinischen Sicherheit. In den

Pivotalstudien wurde bei gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Appetitverlust und Gewichtsverlustdie tägliche Dosis Valproat jede Woche um ca. 30 % reduziert.

Anormale Laborbefunde

Bei einem anormalen Blutbild oder einem anormalen Leberfunktionstest muss die klinische

Entscheidung, ob die Anwendung fortgesetzt oder die Stiripentol-Dosis bei gleichzeitiger

Dosisanpassung von Clobazam und Valproat angepasst wird, im Einzelfall unter Berücksichtigung despotentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkung der Darreichungsform

Das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in Beuteln weist eine geringfügighöhere Cmax als die Kapseln auf. Daher besteht zwischen den Darreichungsformen keine

Bioäquivalenz. Bei einem erforderlichen Wechsel der Darreichungsform wird wegen möglicher

Verträglichkeitsprobleme eine klinische Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Stiripentol wird bei Patienten mit beeinträchtigter Leber- und/oder

Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Zum Einnehmen

Die Kapsel ist im Ganzen mit einem Glas Wasser einzunehmen.

Um sicherzustellen, dass die gesamte Pulvermenge vom Patienten aufgenommen wird, sollte die

Kapsel nicht geöffnet werden. Bezüglich Wechselwirkungen von Stiripentol mit Nahrung, siehe

Abschnitt 4.5.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Vorgeschichte mit Psychosen in Form deliranter Anfälle.

Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital

Diese Substanzen sollten nicht in Verbindung mit Stiripentol bei der Behandlung des Dravet-

Syndroms angewendet werden. Die tägliche Dosis von Clobazam und/oder Valproat sollte in

Abhängigkeit vom Auftreten von Nebenwirkungen während der Stiripentol-Therapie reduziert werden(siehe Abschnitt 4.2).

Wachstumsrate von Kindern

Angesichts der Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Stiripentol und

Valproat (Anorexie, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen) sollte die Wachstumsrate von Kindern mitdieser Behandlungskombination sorgfältig überwacht werden.

Eine Neutropenie kann mit der Anwendung von Stiripentol, Clobazam und Valproat assoziiert sein.

Das Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Stiripentol untersucht werden. Sofern keineanderen klinischen Indikationen vorliegen, sollte das Blutbild alle 6 Monate untersucht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Stiripentol sollte die Leberfunktion untersucht werden. Sofern keineanderen klinischen Indikationen vorliegen, sollte die Leberfunktion alle 6 Monate untersucht werden.

Leber- oder Niereninsuffizienz

In Ermangelung spezifischer klinischer Daten von Patienten mit beeinträchtigter Leber- oder

Nierenfunktion wird die Anwendung von Stiripentol bei Patienten mit beeinträchtigter Leber-und/oder Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Mit CYP Enzymen interagierende Substanzen

Stiripentol hemmt die Enzyme CYP2C19, CYP3A4 und CYP2D6 und kann die

Plasmakonzentrationen von Substanzen, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, deutlicherhöhen und das Risiko unerwünschter Wirkungen steigern (siehe Abschnitt 4.5). In vitro-Studienweisen darauf hin, dass der Phase 1-Metabolismus des Stiripentol durch die Enzyme CYP1A2,

CYP2C19 und CYP3A4 sowie möglicherweise durch weitere Enzyme ausgelöst wird. Vorsicht istgeboten, wenn Stiripentol mit anderen Substanzen gleichzeitig angewendet wird, die eines odermehrere dieser Enzyme hemmen bzw. induzieren.

In die klinischen Pivotalstudien wurden keine Kinder unter 3 Jahren aufgenommen. Infolgedessenwird empfohlen, Kinder zwischen 6 Monaten und 3 Jahren während einer Stiripentol-Therapiesorgfältig zu überwachen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit Stiripentol

Der Einfluss anderer Antiepileptika auf die Pharmakokinetik von Stiripentol ist nicht ausreichendnachgewiesen.

Die Wirkung von Makroliden und Azol-Antimykotika, die bekanntermaßen CYP3A4-Hemmer und

Substrate des gleichen Enzyms sind, auf den Stiripentol-Metabolismus ist nicht bekannt. Ebenso sindauch die Auswirkungen von Stiripentol auf deren Metabolismus nicht bekannt.

In vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Phase 1-Metabolismus des Stiripentol durch die Enzyme

CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 sowie möglicherweise durch weitere Enzyme ausgelöst wird.

Vorsicht ist geboten, wenn Stiripentol mit anderen Substanzen gleichzeitig angewendet wird, die einesoder mehrere dieser Enzyme hemmen bzw. induzieren.

Auswirkung von Stiripentol auf Cytochrom P450-Enzyme

Viele dieser Wechselwirkungen wurden teilweise durch in vitro-Studien und in klinischen Versuchenbestätigt. Der Anstieg der Steady-State-Level bei der kombinierten Anwendung von Stiripentol,

Valproat und Clobazam ist bei Erwachsenen und Kindern ähnlich, auch wenn eine deutlicheinterindividuelle Variabilität vorliegt.

Bei therapeutischen Konzentrationen hemmt Stiripentol signifikant mehrere CYP450 Isoenzyme: z. B.

CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Daher können pharmakokinetische Wechselwirkungenmetabolischen Ursprungs mit anderen Arzneimitteln erwartet werden. Diese Wechselwirkungenkönnen erhöhte systemische Konzentrationen dieser Wirkstoffe hervorrufen, die zu verstärktenpharmakologischen Wirkungen und verstärkten unerwünschten Wirkungen führen können.

Aufgrund des erhöhten Risikos unerwünschter Wirkungen (siehe unten in diesem Abschnitt unterantiepileptisch wirkende Arzneimittel) ist Vorsicht geboten, wenn die klinischen Umstände eine

Kombination von Stiripentol mit Substanzen erfordern, die von CYP2C19 (z. B. Citalopram,

Omeprazol) oder CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. HIV Proteasehemmer, Antihistamine wie

Astemizol und Chlorpheniramin, Kalziumkanalblocker, Statine, orale Kontrazeptiva, Codein). Die

Überwachung der Plasmakonzentrationen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen. Eine

Dosisanpassung kann notwendig sein.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite sollteaufgrund des deutlich erhöhten Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen vermieden werden.

Daten zur hemmenden Wirkung auf CYP1A2 sind begrenzt. So können Wechselwirkungen mit

Theophyllin und Koffein nicht ausgeschlossen werden, da die durch Hemmung ihres hepatischen

Metabolismus möglicherweise auftretenden erhöhten Theophyllin- und Koffein-

Plasmakonzentrationen potentiell zu Toxizität führen können. Die Anwendung in Verbindung mit

Stiripentol wird nicht empfohlen. Diese Warnung ist nicht nur auf Arzneimittel begrenzt, sondern giltauch für eine beträchtliche Zahl von Nahrungsmitteln (z. B. Cola, Schokolade, Kaffee, Tee und

Energydrinks) und Nährstoffen für Kinder: Patienten dürfen keine Colagetränke zu sich nehmen, diesignifikante Mengen an Koffein enthalten, oder Schokolade, die Spuren von Theophyllin enthält (siehe

Abschnitt 4.2).

Da Stiripentol CYP2D6 in vitro in Konzentrationen hemmte, die klinisch im Plasma erreicht werden,kann es mit Substanzen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden, z. B. Betablockern(Propranolol, Carvedilol, Timolol), Antidepressiva (Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Imipramin,

Clomipramin), Antipsychotika (Haloperidol), Analgetika (Codein, Dextromethorphan, Tramadol), zumetabolischen Wechselwirkungen mit Stiripentol kommen. Bei Substanzen, die durch CYP2D6metabolisiert werden und die individuell titriert werden, kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Wechselwirkungspotential von Stiripentol mit anderen Arzneimitteln

In Ermangelung klinischer Daten ist Vorsicht geboten bei folgenden klinisch relevanten

Wechselwirkungen mit Stiripentol:

Unerwünschte Kombinationen (zu vermeiden, wenn sie nicht absolut notwendig sind)

- Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin)

Ergotismus mit möglicher Nekrose der Extremitäten (Hemmung der hepatischen Elimination des

Mutterkorns).

- Cisaprid, Halofantrin, Pimozid, Chinidin, Bepridil

Erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsades de pointes-/Wave-Burst-

Arrhythmie.

- Immunsuppressiva (Tacrolimus, Cyclosporin, Sirolimus)

Erhöhte Blutkonzentrationen der Immunsuppressiva (verminderter hepatischer Metabolismus).

- Statine (Atorvastatin, Simvastatin usw.)

Erhöhtes Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen wie Rhabdomyolyse (verminderter hepatischer

Metabolismus cholesterinsenkender Arzneimittel).

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist

- Midazolam, Triazolam, Alprazolam

Erhöhte Plasmabenzodiazepin-Konzentrationen können durch einen verminderten hepatischen

Metabolismus auftreten, was zu übermäßiger Sedierung führt.

- Chlorpromazin

Stiripentol erhöht die zentrale dämpfende Wirkung von Chlorpromazin.

- Auswirkungen auf andere Antiepileptika

Die Hemmung der CYP450 Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4 kann pharmakokinetische

Wechselwirkungen (Hemmung ihres hepatischen Metabolismus) mit Phenobarbital, Primidon,

Phenytoin, Carbamazepin, Clobazam (siehe Abschnitt 4.2), Valproat (siehe Abschnitt 4.2), Diazepam(verstärkte Muskelrelaxation), Ethosuximid und Tiagabin auslösen. Die Konsequenzen sind erhöhte

Plasmakonzentrationen dieser Antikonvulsiva mit dem potentiellen Risiko einer Überdosierung. Bei

Kombination mit Stiripentol wird eine klinische Überwachung der Plasmaspiegel anderer

Antikonvulsiva, mit möglicher Dosisanpassung, empfohlen.

- Topiramat

In einem französischen Compassionate-Use-Programm mit Stiripentol wurde in 41 % von 230 Fällen

Topiramat zu Stiripentol, Clobazam und Valproat hinzugefügt. Aufgrund der klinischen

Beobachtungen in dieser Patientengruppe liegt kein Grund dafür vor, bei gleichzeitiger Anwendungmit Stiripentol eine Änderung der Topiramat-Dosis und des Dosierungsplans vorzuschlagen.

Bei Topiramat geht man davon aus, dass die potentielle Konkurrenz der Hemmung von CYP2C19nicht auftritt, da sie wahrscheinlich 5-15 mal höhere Plasmakonzentrationen erfordert als die mit derempfohlenen Standard-Topiramat-Dosis und den Dosierungsplänen erzielten.

- Levetiracetam

Levetiracetam unterliegt nicht in größerem Umfang einem hepatischen Metabolismus. Infolgedessenist keine pharmakokinetische metabolische Arzneimittelwechselwirkung zwischen Stiripentol und

Levetiracetam zu erwarten.

Risiko in Verbindung mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen

Es wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von

Missbildungen zwei- bis dreimal größer ist als der Prozentsatz von ca. 3 % in der

Allgemeinbevölkerung. Wenn auch andere Faktoren wie z. B. die Epilepsie selbst, dazu beitragenkönnen, weisen die verfügbaren Erkenntnisse darauf hin, dass dieser Anstieg weitgehend auf die

Behandlung zurückzuführen ist. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungennach Polytherapie festgestellt.

Dennoch sollte eine wirksame antiepileptische Therapie während der Schwangerschaft nichtunterbrochen werden, da sich die Verschlimmerung der Krankheit für die Mutter und den Fötusnachteilig auswirken kann.

Risiko in Verbindung mit Stiripentol

Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien lassen beinicht-maternal-toxischen Dosen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt5.3). Angesichts der Indikation ist eine Anwendung von Stiripentol während der Schwangerschaft undbei Frauen im gebärfähigen Alter nicht zu erwarten. Die klinische Entscheidung zur Anwendung von

Stiripentol während der Schwangerschaft muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellenklinischen Nutzens und Risikos erfolgen. Bei der Verordnung an schwangere Frauen ist Vorsichtgeboten. Die Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden wird angeraten.

In Ermangelung von Studien am Menschen bezüglich der Ausscheidung in die Muttermilch undangesichts der Tatsache, dass Stiripentol bei Ziegen ungehindert vom Plasma in die Milch übergeht,wird Stillen während der Behandlung nicht empfohlen. Falls die Stiripentol-Therapie während des

Stillens fortgesetzt wird, muss der gestillte Säugling sorgfältig auf potentielle Nebenwirkungenüberwacht werden.

In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Esliegen keine klinischen Daten vor und mögliche Gefahren für die menschliche Gesundheit sind nichtbekannt.

Stiripentol hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, da es Benommenheit und Ataxie verursachen kann. Patienten sollten daher angewiesenwerden, weder ein Fahrzeug zu führen noch Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Erfahrunggesammelt haben, um abschätzen zu können, ob es ihre Fähigkeiten beeinträchtigt (siehe Abschnitt4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Stiripentol sind Anorexie, Gewichtsverlust, Schlafstörungen,

Benommenheit, Ataxie, Hypotonie und Dystonie.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind wie folgt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000),unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten(MedDRA

Terminologie)

Erkrankungen des Neutropenie Thrombozytopenie*

Blutes und des

Lymphsystems

Stoffwechsel- und Anorexie,

Ernährungsstörungen Appetitverlust,

Gewichtsverlust

Psychiatrische Schlaflosigkeit Aggressivität,

Erkrankungen Reizbarkeit,

Verhaltensstörungen,ablehnendes

Verhalten,

Übererregbarkeit,

Schlafstörungen

Erkrankungen des Benommenheit, Hyperkinesie

Nervensystems Ataxie,

Hypotonie,

Dystonie

Augenerkrankungen Diplopie

Erkrankungen des Übelkeit, Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Lichtempfindlichkeit,

Haut und des Hautausschlag,

Unterhautzellgewebes Hautallergie,

Urtikaria

Allgemeine Müdigkeit

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Erhöhte γGT Auffällige

Leberfunktionswerte

*Die Thrombozytopenie-Daten stammen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der

Markteinführung.

Viele der oben aufgeführten Nebenwirkungen sind häufig auf eine Zunahme der

Plasmakonzentrationen anderer Antikonvulsiva zurückzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) undkönnen sich zurückbilden, wenn die Dosis dieser Arzneimittel reduziert wird.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Daten über klinische Überdosierungen liegen nicht vor. Die Behandlung ist unterstützend(symptomatische Maßnahmen auf Intensivstationen).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX17

Im Tiermodell antagonisiert Stiripentol durch Elektroschocks, Pentetrazol und Bicucullin induzierte

Anfälle. Im Nagetiermodell scheint Stiripentol die Konzentration von Gamma-Amino-Buttersäure(GABA), dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Säugetiergehirn, zu erhöhen. Daskönnte durch Hemmung der synaptischen Aufnahme von GABA und/oder Hemmung der GABA

Transaminase erfolgen. Es wurde auch aufgezeigt, dass Stiripentol die GABA-A-Rezeptor-vermittelte

Transmission im unreifen Rattenhippokampus verstärkt und die durchschnittliche Öffnungsdauer (abernicht die Häufigkeit) der GABA-A-Rezeptor-Chloridionenkanäle durch einen Barbiturat-ähnlichen

Mechanismus erhöht. Stiripentol potenziert die Wirksamkeit anderer Antikonvulsiva wie

Carbamazepin, Natriumvalproat, Phenytoin, Phenobarbital und vieler Benzodiazepine aufgrundpharmakokinetischer Wechselwirkungen. Die zweite Wirkung des Stiripentols beruht hauptsächlichauf der metabolischen Hemmung mehrerer Isoenzyme, insbesondere CYP450 3A4 und 2C19, die amhepatischen Metabolismus anderer antiepileptisch wirkender Arzneimittel beteiligt sind.

Die klinische Pivotalbeurteilung von Stiripentol erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI.

An einem französischen Compassionate-Use-Programm nahmen Kinder ab 6 Monaten teil, denn die

Diagnose des Dravet-Syndroms kann bei manchen Patienten in diesem Alter mit Sicherheit gestelltwerden. Die klinische Entscheidung für die Anwendung von Diacomit bei Kindern unter 3 Jahren mit

SMEI muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikoserfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

41 Kinder mit SMEI wurden in eine randomisierte, placebo-kontrollierte Zusatzstudie aufgenommen.

Nach einem Baseline-Zeitraum von 1 Monat wurden Placebo (n = 20) oder Stiripentol (n = 21)während eines doppelblinden Zeitraums von 2 Monaten zu Valproat und Clobazam hinzugefügt. Die

Patienten erhielten Stiripentol dann offen. Als Responder wurden diejenigen Probanden bezeichnet,bei denen eine mehr als 50 %ige Reduktion der Häufigkeit der klonischen (oder tonisch-klonischen)

Anfälle während des zweiten Monats des doppelblinden Zeitraums im Vergleich zur Baseline zuverzeichnen war. 15 (71 %) Patienten waren Responder auf Stiripentol (bei neun davon fanden garkeine klonischen oder tonisch-klonischen Anfälle statt), während es nur einen Responder (5 %) auf

Placebo gab (keiner war anfallsfrei; Stiripentol 95 % CI 52,1 - 90,7 vs. Placebo 0 - 14,6). Das 95 %

Konfidenzintervall der Differenz betrug 42,2 - 85,7. Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüberder Baseline war bei Stiripentol höher (69 %) als bei Placebo (+ 7 %), p < 0,0001. 21 Patienten mit

Stiripentol wiesen moderate Nebenwirkungen auf (Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zuacht bei Placebo, aber die Nebenwirkungen verschwanden nach Herabsetzung der Dosis der

Begleitmedikation in 12 von 21 Fällen (Chiron et al, Lancet, 2000).

Es liegen keine klinischen Studiendaten zur Unterstützung der klinischen Sicherheit von Stiripentolbei Anwendung in täglichen Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag vor. Es liegen keine klinischen

Studiendaten zur Unterstützung der Anwendung von Stiripentol als Monotherapie beim Dravet-

Syndrom vor.

Die folgenden pharmakokinetischen Eigenschaften des Stiripentols wurden aus Studien mit gesundenerwachsenen Freiwilligen und erwachsenen Patienten berichtet.

Stiripentol wird schnell resorbiert, mit einer Zeitdauer von ca. 1,5 Stunden bis zum Erreichen derhöchsten Plasmakonzentration. Die absolute Bioverfügbarkeit von Stiripentol ist nicht bekannt, dakeine intravenöse Formulierung für Tests zur Verfügung steht. Es wird bei oraler Gabe gut resorbiert;der größte Teil einer oralen Dosis wird über den Harn ausgeschieden.

Die relative Bioäquivalenz zwischen den Kapseln und dem Pulver zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen in Beuteln wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer einmaligen oralen

Verabreichung von 1.000 mg untersucht. Die beiden Darreichungsformen waren hinsichtlich der AUCbioäquivalent, nicht jedoch in Hinblick auf die Cmax. Die Cmax des Pulvers zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen lag im Vergleich zur Kapsel geringfügig höher (23 %) und entsprachnicht den Kriterien der Bioäquivalenz. Die Tmax war bei beiden Darreichungsformen identisch. Beieinem Wechsel zwischen der Stiripentol-Kapsel und dem Pulver zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen in Beuteln wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Stiripentol bindet extensiv an zirkulierende Plasmaproteine (ca. 99 %).

Die systemische Exposition gegenüber Stiripentol steigt deutlich stärker an im Vergleich zur

Dosisproportionalität. Die Plasma-Clearance nimmt bei hohen Dosen deutlich ab; sie fällt von ca. 40l/kg/Tag bei einer Dosis von 600 mg/Tag auf etwa 8 l/kg/Tag bei einer Dosis von 2400 mg ab. Nachwiederholter Anwendung von Stiripentol ist die Clearance geringer, wahrscheinlich aufgrund der

Hemmung der Cytochrom P450 Isoenzyme, die für diesen Metabolismus verantwortlich sind. Die

Eliminationshalbwertzeit lag zwischen 4,5 und 13 Stunden und stieg mit zunehmender Dosis an.

Stiripentol wird weitgehend metabolisiert, 13 verschiedene Metaboliten wurden im Harn gefunden.

Die Hauptstoffwechselprozesse sind die Demethylenisierung und die Glucuronidierung, obwohl bishernoch keine genaue Identifizierung der beteiligten Enzyme erfolgt ist.

In vitro-Studien belegen, dass CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 als die Haupt-Leber-Cytochrom

P450 Isoenzyme gelten, die am Phase 1-Metabolismus beteiligt sind.

Exkretion

Der größte Teil des Stiripentols wird über die Nieren ausgeschieden.

Die Harnmetaboliten des Stiripentols betrugen insgesamt die Mehrheit (73 %) einer oralen akuten

Dosis, während weitere 13 bis 24 % als unveränderte Substanz in den Fäzes wiedergefunden wurden.

Pharmakokinetische Studie an Kindern und Jugendlichen

Es wurde eine pharmakokinetische Populationsstudie an 35 Kindern mit Dravet-Syndromdurchgeführt, die mit Stiripentol und zwei weiteren Substanzen, Valproat und Clobazam, behandeltwurden, welche soweit bekannt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stiripentol nichtbeeinflussen. Das Durchschnittsalter betrug 7,3 Jahre (Altersbereich: 1 bis 17,6 Jahre) und diedurchschnittliche Tagesdosis Stiripentol betrug 45,4 mg/kg/Tag (Dosisbereich: 27,1 bis89,3 mg/kg/Tag), verteilt über zwei bis drei Einzeldosen.

Die Daten stimmten am besten mit einem Einkompartimentmodell mit Absorptions- und

Eliminationsprozessen erster Ordnung überein. Die für die Population geschätzte

Absorptionsratenkonstante Ka betrug 2,08 Std.-1 (Standardabweichung des Zufallseffekts = 122 %).

Die Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Körpergewicht gemäß einemallometrischen Modell mit den Exponenten 0,433 bzw. 1: je mehr das Körpergewicht von 10 kg auf60 kg ansteigt, desto mehr steigt die sichtbare orale Clearance von 2,60 auf 5,65 l/Std. und dassichtbare Verteilungsvolumen von 32,0 auf 191,8 l. Die Folge davon war das Ansteigen der

Halbwertzeit von 8,5 Std. (bei 10 kg) auf 23,5 Std. (bei 60 kg).

Toxizitätsstudien mit Tieren (Ratte, Affe, Maus) ergaben kein einheitliches Toxizitätsmuster außereiner Lebervergrößerung in Verbindung mit Leberzellhypertrophie, die auftrat, wenn hohe Stiripentol-

Dosen an Nagetiere und Nicht-Nagetiere verabreicht wurden. Dieser Befund wird als adaptive

Antwort auf eine hohe Stoffwechselbelastung der Leber betrachtet.

Stiripentol war in Untersuchungen mit Ratten und Kaninchen nicht teratogen; in einer Studie mit

Mäusen, aber nicht in mehreren ähnlichen anderen Studien wurde bei einer maternotoxischen Dosis(800 mg/kg/Tag) eine geringe Inzidenz für Gaumenspaltbildung beobachtet. Diese Studien an Mäusenund Kaninchen wurden vor der Einführung der GLP-Anforderungen durchgeführt. Untersuchungender Fruchtbarkeit und der allgemeinen Reproduktionsleistung sowie der prä- und postnatalen

Entwicklung bei der Ratte verliefen ereignislos außer einer geringen Reduktion der Überlebensrate der

Jungtiere, die von Muttertieren mit toxischem Ansprechen auf eine Stiripentol-Dosis von800 mg/kg/Tag gesäugt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Genotoxizitätsuntersuchungen wurde keine mutagene oder clastogene Aktivität nachgewiesen.

Die Ergebnisse der Karzinogenitätsstudien bei der Ratte waren negativ. Bei der Maus war nur einegeringe Zunahme der Inzidenz von Leberadenomen und -karzinomen bei solchen Tieren zubeobachten, die 78 Wochen lang mit 200 oder 600 mg/kg/Tag behandelt wurden, aber nicht beidenjenigen, die 60 mg/kg/Tag erhielten. Angesichts der fehlenden Genotoxizität von Stiripentol undder wohlbekannten, besonderen Empfindlichkeit der Mausleber für Tumorbildungen in Anwesenheitvon Leberenzyminduktion wird bei diesem Ergebnis nicht davon ausgegangen, dass es auf ein Risikofür Tumorbildung bei Patienten hinweist.

Povidon

Carboxymethylstärke-Natrium (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (E470b)

Gelatine

Titandioxid (E171)

Erythrosin (E127)

Indigocarmin (E132)

Schellack (E904)

Eisen(II,III)-oxid(E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Polyethylenflasche mit Originalitätssiegell und kindergesichertem Polypropylen-Schraubverschluss.

Die Flaschen mit 100 Kapseln sind in Pappkartons verpackt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biocodex, 22 rue des Aqueducs, 94250 Gentilly, Frankreich.

EU/1/06/367/013

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. Januar 2007

Datum der letzten Verlängerung: 20. September 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.