DESINOBON 4mg / 5ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Desinobon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic 4 mg, echivalent cu acid zoledronic monohidrat 4,264 mg.

Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid zoledronic 0,8 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţin citrat de sodiu dihidrat 0,0816 mmol.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede şi incoloră, fără particule vizibile.

- Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie la nivel osos sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţii adulţi cu malignităţi cu implicare osoasă în stadiu avansat.

- Tratamentul pacienţilor adulţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT).

Desinobon trebuie prescris şi administrat pacienților numai de către medici cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţilor trataţi cu Desinobon trebuie să li se înmâneze prospectul şi cardul pacientului.

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu malignităţi cu implicare osoasă în stadiu avansat

Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu malignităţi cu implicare osoasă în stadiu avansat este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.

De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conține calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI.

Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină cont de faptul că debutul efectului tratamentului este la 2-3 luni.

Tratamentul HIT

Doza recomandată în hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este de o singură doză de acid zoledronic 4 mg.

HIT:

Tratamentul cu Desinobon la pacienţii cu HIT și insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia > 400 μmol/l sau > 4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie este < 400 μmol/l sau < 4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4).

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu malignităţi cu implicare osoasă în stadiu avansat:

Când este iniţiat tratamentul cu Desinobon la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice provenind din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizând formula Cockcroft-Gault. Desinobon nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului care, pentru această grupă de pacienți este definită prin Clcr <30 ml/min. În studiile clinice efectuate cu acid zoledronic, pacienţii cu creatininemia > 265 μmol/l sau > 3,0 mg/dl au fost excluşi.

La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă înainte de începerea tratamentului insuficienţă renală uşoară până la moderată, care pentru această grupă de pacienți este definită prin Clcr cuprins între 30 și 60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Desinobon (vezi, de asemenea, pct. 4.4):

Clearance-ul iniţial al creatininei Doza de acid zoledronic recomandată* (ml/min) ˃60 4,0 mg 50-60 3,5 mg* 40-49 3,3 mg* 30-39 3,0 mg*

*Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg*oră/l) (Clcr = 75 ml/min). Se anticipează că administrarea de doze mai mici la pacienţii cu insuficienţă renală va determina aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.

După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de

Desinobon, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea funcției renale a fost definită după cum urmează:

- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 μmol/l), o creştere de 0,5 mg/dl sau 44 μmol/l;

- Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 μmol/l), o creştere de 1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.

În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit într-un interval de pâna la 10% diferenţă faţă de valoarea iniţială (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Desinobon trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Desinobon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat suplimentar în 100 ml (vezi pct. 6.6), trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum 15 minute.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze reduse de Desinobon (vezi punctul 'Doze” de mai sus şi pct. 4.4).

Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Desinobon

Se extrage un volum corespunzător din concentrat, coform necesarului, după cum urmează:

- 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg;

- 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg;

- 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Desinobon 4 mg/5 ml înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puţin 15 minute.

Desinobon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conțin calciu sau alți cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat sub formă de injecţie intravenoasă unică, pe linie separată de perfuzie.

Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Desinobon.

- Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Alăptare (vezi pct. 4.6)

Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Desinobon, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.

Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.

Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia, trebuie supravegheaţi atent după începerea tratamentului cu Desinobon. Dacă apar hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.

Pentru indicaţiile de osteoporoză şi boala Paget a osului, sunt disponibile alte medicamente care conţin acid zoledronic. Pacienţilor cărora li se administrează Desinobon nu trebuie trataţi concomitent cu astfel de medicamente sau cu orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.

Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu Desinobon depăşeşte riscul potenţial.

Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul se face în 2-3 luni.

Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, preexistenţa insuficienţei renale, cicluri terapeutice repetate cu acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea de alte medicamente nefrotoxice. Deşi riscul se reduce pentru doze de acid zoledronic de 4 mg administrate într-un interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea inițierii procedurii de dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei singure doze de 4 mg de acid zoledronic. La unii pacienți, în cazul administrării repetate a dozelor de acid zoledronic recomandate pentru prevenirea manifestărilor osoase, pot să apară creșteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai redusă.

Înaintea administrării fiecărei doze de Desinobon, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La începutul tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări evidente a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de

Desinobon trebuie întreruptă. Administrarea de Desinobon trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine într-un interval de pâna la 10% diferenţă faţă de valoarea iniţială. Tratamentul cu

Desinobon trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la inițierea tratamentului (definită în studiile clinice prin creatininemie ≥ 400 μmol/l sau ≥ 4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi ≥ 265 μmol/l sau ≥ 3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi, respectiv, cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la inițierea tratamentului (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), nu este recomandată utilizarea acidului zoledronic la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic.

La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau introducerea unei noi cure de tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate urgenţe medicale.

Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi a unei evaluări a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc concomitenţi.

Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a OM la pacient:

* potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor foarte potente), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza cumulativă de bifosfonat;

* neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat;

* terapii concomitente: chimioterapie, utilizare de inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul capului şi a gâtului, administrare de corticosteroizi;

* antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare necorespunzătoare.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, precum: mobilitate dentară, durere sau inflamaţie, sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu

Desinobon. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic.

În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar.

Abordarea terapeutică a pacienţilor care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant cu medicul dentist sau cu specialistul în chirurgie orală cu experienţă în OM.

Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt diminuaţi, acolo unde este posibil.

În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factori de risc local, cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi şi care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.

Dureri musculo-scheletice

În experienţa de după punerea pe piață, la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare puternice şi ocazional incapacitante. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la începerea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au resimţit o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

S-a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (inclusiv convulsii, amorţeală şi tetanie).

Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă, care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, hipocalcemia poate avea potenţial letal (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudenţă când se administrează

Desinobon concomitent cu medicamente care au ca efect cunoscut hipocalcemia, deorece pot avea un efect sinergic, care poate determina hipocalcemie severă (vezi pct.4.5). Trebuie măsurată calcemia şi trebuie corectată hipocalcemia înaintea iniţierii tratamentului cu Desinobon. Pacienţilor trebuie să li se administreze adecvat suplimente de calciu şi vitamina D.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 5 ml concentrat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

În studiile clinice, acidul zoledronic a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic. In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele citocromului P450 uman (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea clinică.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, calcitonină sau diuretice de ansă, deoarece aceste substanțe pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei, pentru perioade mai lungi decât cele necesare (vezi pct. 4.4).

Se recomandă prudenţă în cazul în care acidul zoledronic se utilizează concomitent cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.

La pacienţii cu mielom multiplu, riscul disfuncţiei renale poate fi crescut atunci când acidul zoledronic este administrat concomitent cu talidomidă.

Se recomandă precauţie la administrarea Desinobon cu medicamente antiangiogene, deoarece s-a observat creşterea incidenţei OM la pacienţii trataţi concomitent cu aceste medicamente.

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Desinobon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide.

Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Desinobon este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).

Acidul zoledronic a fost evaluat la şobolani pentru posibile reacţii adverse asupra fertilităţii părinţilor şi a generaţiei F1. Studiile au demonstrat efecte farmacologice exagerate, considerate a fi legate de inhibarea metabolizării calciului la nivel osos, care au avut ca rezultat hipocalcemie peripartum, un efect al clasei bifosfonaţilor, distocie şi întreruperea prematură a studiului. Astfel, aceste rezultate au împiedicat stabilirea unui efect clar al acidului zoledronic asupra fertilităţii la om.

Reacţiile adverse, cum sunt ameţeli şi somnolenţă, pot avea o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, în cazul administrarii Desinobon, trebuie luate măsuri de precauţie pentru conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

În decurs de trei zile de la administrarea acidului zoledronic, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie, rigiditate şi artrită cu tumefierea ulterioară a articulaţiilor; aceste simptome dispar, de regulă, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).

Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic pentru indicaţiile aprobate, sunt următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie atrială, anafilaxie, afecţiune pulmonară interstiţială. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate în tabelul 1.

Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost în raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic 4 mg:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, în ordinea descrescătoare a frecvenţei, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Anemie Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie Rare: Pancitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: Reacţie de hipersensibilitate Rare: Angioedem

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului Rare: Confuzie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezie, disgeuzie, hipoestezie, hiperestezie, tremor, somnolenţă

Foarte rare: Convulsii, hipoestezie şi tetanie (secundare hipocalcemiei)

Tulburări oculare Frecvente: Conjunctivită Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşată, sclerită şi inflamare la nivel orbital Rare: Uveită Foarte rare: Episclerită

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, fibrilaţii atriale, hipotensiune arterială care duce la sincopă sau colaps circulator Rare: Bradicardie, aritmii cardiace (secundare hipocalcemiei)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse, bronhocostricţie

Rare: Boală pulmonară interstiţială

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Greaţă, vărsături, scădere a apetitului alimentar Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale, dispepsie, stomatită, xerostomie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate eritematoase şi maculare), hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri generalizate Mai puţin frecvente: Spasme musculare, osteonecroză de maxilar Foarte rare: Osteonecroză a canalului auditiv extern (reacţiei adversă specifică clasei bifosfonaţilor)

Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Insuficienţă renală Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal (incluzând oboseală, frisoane, stare generală de rău şi eritem facial tranzitoriu) Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de injectare (incluzând durere, iritaţie, tumefiere, induraţie), dureri toracice, creştere în greutate, reacţie anafilactică/şoc, urticarie Rare Artrită şi tumefiere articulară, ca simptom al reacţiei de fază acută

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Hipofosfatemie Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie

Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de evaluare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente sistemului osos la pacienţi cu neoplazii în stadiu avansat care implică sistemul osos, frecvenţa reacţiilor adverse de insuficienţă renală, suspectate a fi asociate cu administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul deteriorării funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă renală preexistentă, cicluri terapeutice repetate cu acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice sau perfuzarea într-un interval mai scurt decât cel recomandat în prezent.

Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau a unei dozei unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).

Cazuri de osteonecroză (de maxilar) au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic (vezi pct.4.4). Multor dintre aceşti pacienţi li s-au administrat concomitent chimioterapie și corticosteroizi. Aceștia au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm, după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară.

Fibrilaţii atriale

În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an, comparativ cu placebo în tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiilor atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacientele la care s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacientele la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg, administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasme.

Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiilor atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.

Reacţie de fază acută

Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome care includ febră, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie şi artrită cu tumefiere articulară ulterioară. Debutul are loc la ≤ 3 zile după perfuzarea acidului zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind termenii de simptome 'pseudo-gripale” sau 'post-doză”.

În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară):

Fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).

Reacţii adverse asociate hipocalcemiei

Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asociat cu administrarea de acid zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a studiilor clinice, cât şi a cazurilor raportate după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi pentru a susţine asocierea dintre tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemie, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu acid zoledronic este limitată. S-a raportat administrarea accidentală a unor doze de acid zoledronic de până la 48 mg. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.2) trebuie supravegheaţi cu atenţie, deoarece s-au observat afectare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi modificări ale concentrațiilor plasmatice ale electroliţilor (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05BA08

Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă la nivel osos. Acidul zoledronic este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase.

Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă elucidat. În studiile pe termen lung efectuate la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.

În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazelor osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice:

- In vivo: inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase, făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiune antiangiogenă şi acţiune analgezică.

- In vitro: inhibarea proliferării osteoblastice, acţiune citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor tumorale, efect citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiunea anti-adezivă/anti-invazivă.

Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu malignităţi cu implicare osoasă în stadiu avansat

Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu neoplasm de prostată. Administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per pacient - procentul morbidităţii scheletice.

Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 4 mg au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Mai puţini pacienţi trataţi cu acid zoledronic 4 mg au prezentat fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2.

În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu tipuri de tumori solide, altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul de prostată, administrarea dozei de acid zoledronic 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm de prostată cărora li se administrează terapie hormonală) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă Acid Placebo Acid Placebo Acid Placebo zoledronic zoledronic zoledronic 4 mg 4 mg 4 mg

N 214 208 214 208 214 208

Procentul pacienţilor 38 49 17 25 26 33 cu MO (%)

Valoarea p 0,028 0,052 0,119

Timpul median până 488 321 NA NA NA 640 la MO (zile)

Valoarea p 0,009 0,020 0,055

Procentul morbidităţii 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 scheletice

Valoarea p 0,005 0,023 0,060

Reducerea riscului de 36 - NApl NApl NApl NApl evenimente multiple** (%)

Valoarea p 0,002 NApl NApl

* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale

** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului

NA Neatins

NApl Neaplicabil

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide, altele decât neoplasmul mamar sau neoplasmul de prostată) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă Acid Placebo Acid Placebo Acid Placebo zoledronic zoledronic zoledronic 4 mg 4 mg 4 mg

N 257 250 257 250 257 250

Procentul pacienţilor 39 48 16 22 29 34 cu MO (%)

Valoarea p 0,039 0,064 0,173

Timpul median până 236 155 NA NA 424 307 la MO (zile)

Valoarea p 0,009 0,020 0,079

Procentul morbidităţii 1,74 2,7,39 0,63 1,24 1,89 scheletice

Valoarea p 0,012 0,066 0,099

Reducerea riscului de 30,7 - NApl NApl NApl NApl evenimente multiple** (%)

Valoarea p 0,003 NApl NApl

* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale

** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului

NA Neatins

NApl Neaplicabil

Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, au fost comparate administrarea de acid zoledronic 4 mg sau de pamidronat 90 mg, la interval de 3 până la 4 săptămâni, la pacienţii cu mielom multiplu sau neoplasm mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că acidul zoledronic 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu acid zoledronic 4 mg, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu neoplasm mamar şi mielom multiplu) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă Acid Pamidronat Acid Pamidronat Acid Pamidronat zoledronic 90 mg zoledronic 90 mg zoledronic 90 mg 4 mg 4 mg 4 mg

N 561 555 561 555 561 555

Procentul 48 52 37 39 19 24 pacienţilor cu MO (%)

Valoarea p 0,198 0,653 0,037

Timpul median 376 356 NA 714 NA NA până la MO (zile)

Valoarea p 0,15,672 0,026

Procentul 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 morbidităţii scheletice

Valoarea p 0,084 0,614 0,015

Reducerea riscului 16 - NApl NApl NApl NApl de evenimente multiple** (%)

Valoarea p 0,030 NApl NApl

* Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale

** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului

NA Neatins

NApl Neaplicabil

De asemenea, acidul zoledronic a fost investigat într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a neoplasmului mamar, pentru a evalua efectul avut de acidul zoledronic 4 mg asupra procentului manifestărilor osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-a administrat acid zoledronic 4 mg sau placebo, la interval de patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile de tratament cu acid zoledronic şi administrare de placebo.

Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost de 0,628 în grupul de tratament cu acid zoledronic şi de 1,096 în grupul la care s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul tratat cu acid zoledronic, comparativ cu 49,6% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,003). Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu acid zoledronic şi a fost semnificativ prelungit, comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, acidul zoledronic 4 mg a redus riscul MO cu 41 % (rată de risc=0,59, p=0,019), comparativ cu placebo.

În grupul tratat cu acid zoledronic s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED), comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare etapă ulterioară de evaluare din timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru acidul zoledronic a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă de scădere a scorului utilizării analgezicelor.

Figura 1: Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative statistic dintre tratamentele comparate (acid zoledronic 4 mg, comparativ cu placebo) sunt marcate (*p<0,05)

Placebo ∆

Acid zoledronic  Timpul în studiu (săptămâni)

Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT

Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficace testate au fost cuprinse aproximativ între 1,2-2,5 mg.

Pentru a evalua efectele acidului zoledronic 4 mg comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două studii pivot multicentrice efectuate la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în Ziua 4 în grupul de tratament cu acid zoledronic 8 mg şi în Ziua 7 în grupul de tratament cu acid zoledronic 4 mg şi acid zoledronic 8 mg. Au fost observate următoarele procente de răspuns:

Tabelul 5: Procentul pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate, detaliat pe zile, Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10

Acid zoledronic 4 mg 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*(N=86)

Acid zoledronic 8 mg 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*(N=90)

Pamidronat 90 mg 33,3% 63,6% 69,7% (N=99)

*Valorile p în comparaţie cu pamidronat

Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albuminemie ≥ 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg acid zoledronic). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de acid zoledronic.

În studiile clinice, la 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (acid zoledronic 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) s-a reluat tratamentul cu acid zoledronic 8 mg.

Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost trataţi ulterior numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de acid zoledronic4 mg.

Modificările medii ale scorurilor RED

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 mg, acid zoledronic 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea.

Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenesis imperfecta severă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani

Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani) cu osteogenesis imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, deschis, care a inclus 74 şi 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar, timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor cu vârsta de la 1 până la 3 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,025 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la interval de 3 luni, iar pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani li s-a administrat acid zoledronic 0,05 mg/kg (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la interval de 3 luni. A fost efectuat un studiu extins pentru a evalua siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe o perioadă extinsă de tratament de 12 luni, la copiii și adolescenții care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul principal.

Criteriul final principal al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul zonei lombare după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar protocolul studiului nu a fost suficient de robust pentru a stabili non-inferioritatea eficacității acidului zoledronic. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii cu privire la incidenţa fracturilor sau durere. La pacienții cu osteogenesis imperfecta severă, indiferent de tipul bolii și cauzalitate, au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic, comparativ cu 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat, totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este dificilă, deoarece fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogenesis imperfecta severă, ca parte a evoluţiei bolii.

Tipurile de reacţii adverse observate la această grupă de pacienți au fost similare celor observate anterior la pacienţii adulţi cu malignităţi cu implicare osoasă în stadiu avansat (vezi pct 4.8). Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în tabelul 6. Se foloseşte următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă1

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee

Tulburări cardiace Frecvente: Tahicardie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Rinofaringită

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Vărsături, greaţă Frecvente: Durere abdominală

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie, durere musculo-scheletică

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Febră, oboseală Frecvente: Reacţie de fază acută, durere

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Hipocalcemie Frecvente: Hipofosfatemie 1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-a arătat că aceste cazuri sunt în conformitate cu profilul de siguranţă bine stabilit al acidului zoledronic (vezi pct. 4.8)

La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă, în comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuziile ulterioare.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu acid zoledronic la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu malignităţi cu implicare osoasă în stadiu avansat (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Perfuziile cu durata de 5 şi 15 minute cu doze de acid zoledronic de 2 mg, 4 mg, 8 mg şi 16 mg, administrate ca doză unică sau în doze repetate la 64 pacienţi cu metastaze osoase au furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză.

După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţia plasmatică a acidului zoledronic crește rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită de concentraţii plasmatice foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime înainte de administrarea celei de-a doua perfuzii cu acid zoledronic din ziua 28.

Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire plasmatică t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate de acid zoledronic, la interval de 28 zile, nu a existat o acumulare a acidului zoledronic în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei plasmatice a acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.

Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi.

Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 uman, nu este biotransformat şi, în studiile efectuate la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în materiile fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic.

Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu neoplasm incluși în studiu. Analiza populaţională a demonstrat că pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau de 50 ml/min (insuficienţă renală moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37% sau respectiv de 72% din cel observat la un pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date farmacocinetice limitate.

Într-un studiu in vitro, acidul zoledronic a arătat o afinitate scăzută pentru componentele celulare ale sângelui uman, cu o medie a raportului concentraţiilor în sânge şi în plasmă de 0,59 în intervalul de concentraţii de la 30 ng/ml până la 5000 ng/ml. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută, iar fracţiunea nelegată variază între 60% la concentraţia plasmatică de acid zoledronic de 2 ng/ml până la 77% la 2000 ng/ml.

Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta severă sugerează faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani este similară cu cea observată la adulţi, la valori similare ale dozei, calculată în mg/kg. Vârsta, greutatea, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic.

Cea mai mare doză unică neletală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg corp la şoarece şi de 0,6 mg/kg la şobolan.

Toxitate subcronică şi cronică

Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg și zi timp de 4 săptămâni. Administrarea subcutanată la şobolan a dozei de 0,001 mg/kg şi zi şi administrarea intravenoasă a dozei de 0,005 mg/kg la interval de 2-3 zile la câine, timp de până la 52 săptămâni, au fost de asemenea bine tolerate.

Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea țesutului spongios primar în metafizele oaselor lungi la animalele aflate în perioada de creştere, la aproape toate dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a substanței studiate.

În studiile efectuate la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse (NOAEL) cumulative, în studii cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studii cu doze repetate cu durata de până la o lună (0,06-0,6 mg/kg și zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la nivelul locului injectării intravenoase.

Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze ≥ 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la iepure nu a apărut niciun efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg).

Potenţial mutagen şi carcinogen

Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen.

Manitol (E 421)

Citrat de sodiu dihidrat

Apă pentru preparate injectabile

Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, Desinobon 4 mg/5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu, sau alți cationi bivalenți, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrat intravenos, singur, pe o linie separată de perfuzare.

3 ani

Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 24 ore, la 2°-8°C şi la 25°C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpii şi condiţiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului, iar soluţia trebuie păstrată nu mai mult de 24 de ore la 2°-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă la temperatura camerei anterior administrării.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon cu capacitatea de 5 ml din plastic transparent, incolor, din copolimer cicloolefinic cu dop din cauciuc brombutilic de tip I şi capac din aluminiu cu capsă detaşabilă din polipropilenă, transparentă la exterior şi nelăcuită la interior sau echivalent.

Cutii conţinând 1, 4 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Înainte de administrare, cantitatea de 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat extras conform necesarului trebuie diluate ulterior cu 100 ml soluţie perfuzabilă fără calciu (soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v).

Informaţii suplimentare privind manipularea Desinobon, inclusiv instrucţiuni privind prepararea dozelor reduse, sunt furnizate la pct. 4.2.

Trebuie respectate tehnicile aseptice în timpul pregătirii perfuziei. Numai pentru o singură utilizare.

Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule sau modificări de culoare.

Profesioniştilor din domeniul sănătăţii li se recomandă să nu elimine Desinobon neutilizat pe calea apei menajere.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alvogen IPCo S.àr.l. 5, rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg

Luxemburg

9368/2016/01-03

Data primei autorizări - Iunie 2012

Data reînnoirii autorizaţiei - Octombrie 2016

Octombrie 2016