DARZALEX 20mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

DARZALEX 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon de 5 ml conține daratumumab 100 mg (20 mg daratumumab per ml).

Un flacon de 20 ml conține daratumumab 400 mg (20 mg daratumumab per ml).

Daratumumab este un anticorp uman monoclonal anti-CD 38 IgG1κ, produs pe o linie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) folosind tehnologia ADN-ului recombinant.

Un flacon de 5 ml soluție perfuzabilă conține 273,3 mg sorbitol (E420).

Un flacon de 20 ml soluție perfuzabilă conține 1093 mg sorbitol (E420).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Soluția este incoloră până la galben.

DARZALEX este indicat:

- în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib, melfalan şi prednison pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.

- în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.

- în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentrutratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior.

- în monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.

DARZALEX trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.

Pentru a reduce riscul de reacții legate de perfuzie (RLP), cu daratumumab trebuie administrate medicamente pre- și post-perfuzie. Vezi mai jos 'Medicamente recomandate administrate concomitent“, 'Managementul reacțiilor legate de perfuzie“ și pct. 4.4.

Schema de administrare în asociere cu lenalidomida și dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) și în monoterapie

Doza recomandată de DARZALEX este de 16 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 1.

Tabelul 1: Schemă de administrare a DARZALEX în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (Rd) (regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni) șimonoterapie

Săptămâni Schemă

Săptămânile 1-8 săptămânal (8 doze în total)

Săptămânile 9-24a la interval de două săptămâni (8 doze în total)

Din săptămâna 25 până la progresia boliib la interval de patru săptămânia Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 25.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg/săptămână (sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână, pentru pacienții cu vârsta > 75 ani).

Pentru doza și schema de administrare a medicamentelor administrate în asociere cu DARZALEX, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison (regim de tratament cu cicluri a câte 6 săptămâni)

Doza recomandată de DARZALEX este de 16 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 2.

Tabelul 2: Schemă de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib, melfalan șiprednison ([VMP]; regim de administrare cu ciclu de 6 săptămâni)

Săptămâni Schemă

Săptămânile 1-6 săptămânal (6 doze în total)

Săptămânile 7-54a la interval de trei săptămâni (16 doze în total)

Din săptămâna 55 până la progresia boliib la interval de patru săptămânia Prima doză din schema de administrare la interval de 3 săptămâni se administrează în săptămâna 7.b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 55.

Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni. Pentru informații despre doza de VMP și schema de administrare atunci când se asociază cu DARZALEX, vezi pct. 5.1.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

Doza recomandată este DARZALEX 16 mg/kg greutate corporală administrată ca perfuzie intravenoasă, conform următoarei scheme de administrare din tabelul 3.

Tabelul 3: Schemă de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib, talidomidă șidexametazonă ([VTd]; regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni)

Etapa de tratament Săptămâni Schemă

Inducție Săptămânile 1-8 săptămânal (8 doze în total)

Săptămânile 9-16a la interval de două săptămâni (4 doze în total)

Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS

Consolidare Săptămânile 1-8b la interval de două săptămânia Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.b Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doză de 40 mg în zilele 1-2 și 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona de 20 mg trebuie administrată în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6.

Pentru doză și schema de tratament pentru medicamentele administrate în asociere cu DARZALEX, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului aferent.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib şi dexametazonă (Regimul de tratament cu ciclu de 3 săptămâni)

Doza recomandată de DARZALEX este de 16 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 4.

Tabelul 4: Schema de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib și dexametazona (Vd) (regim de administrare cu ciclu de 3 săptămâni):

Săptămâni Schemă

Săptămânile 1-9 săptămânal (9 doze în total)

Săptămânile 10-24a la interval de trei săptămâni (5 doze în total)

Din săptămâna 25 până la progresia boliib la interval de patru săptămânia Prima doză din schema de administrare la interval de 3 săptămâni se administrează în săptămâna 10.b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 25.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 din primele 8 cicluri de tratament cu bortezomib sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână, pentru pacienții cu vârsta >75 ani, subponderali (IMC < 18,5), cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi.

Pentru doza și schema de administrare a medicamentelor utilizate în asociere cu DARZALEX, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Rate de perfuzare

După diluare, perfuzia cu DARZALEX trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare inițială prezentată în tabelul 5 de mai jos. Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie.

Pentru a facilita administrarea, prima doză de 16 mg/kg prescrisă în săptămâna 1 poate fi divizată în două zile consecutive, de exemplu câte 8 mg/kg în ziua 1 și respectiv, în ziua a 2-a, vezi tabelul 5 de mai jos.

Tabelul 5: Rate de perfuzare pentru administrarea DARZALEX (16 mg/kg)

Volum Rata Creștere a ratei de Rata după inițială perfuziea maximă diluare (prima oră)

Perfuzia administrată în Săptămâna 1

Opțiunea 1 (perfuzie în doză unică)

Săptămâna 1 ziua 000 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră(16 mg/kg)

Opțiunea 2 (perfuzie în doză divizată)

Săptămâna 1 ziua 1 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră(8 mg/kg)

Săptămâna 1 ziua 2 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră(8 mg/kg)

Perfuzia din săptămâna 2 500 ml 50 ml/ oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră(16 mg/kg)b

Perfuzii ulterioare (începând 500 ml 100 ml/ oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/orăcu săptămâna 3, 16 mg/kg)ca Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate deperfuzie.

b Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml pentru doza de 16 mg/kg numai în lipsa oricăror RLP în săptămâna anterioară. Altfel, se va utiliza un volum după diluare de 1000 ml.

c Se va utiliza o rată inițială modificată (100 ml/oră) pentru perfuziile ulterioare (de exemplu, începând cu săptămâna 3) numai în lipsa oricăror RLP în timpul perfuziei anterioare. Altfel, se vor urma în continuare instrucțiunile din tabel pentru rata de perfuzare din săptămâna 2.

Abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie

Înainte de tratamentul cu DARZALEX se vor administra medicamente pre-perfuzie pentru a reduce riscul de RLP.

În cazul în care apar RLP de orice grad/severitate, perfuzia cu DARZALEX se va întrerupe imediat și se vor trata simptomele.

Managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu DARZALEX, după cum este prezentat mai jos (vezi pct. 4.4).

- Grad 1-2 (ușoare până la moderate): După ce simptomele reacției dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră (tabelul 5).

- Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate (tabelul 5). Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției simptomelor de grad 3.

Administrarea DARZALEX se va întrerupe permanent la a treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de grad 3 sau mai mare.

- Gradul 4 (cu potențial letal): Tratamentul cu DARZALEX se va întrerupe definitiv.

Dacă se omite o doză planificată de DARZALEX, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament.

Modificarea dozelor

Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de DARZALEX. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4). Pentru informații despre medicamentele administrate în asociere cu DARZALEX, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător

Medicamente recomandate administrate concomitent

Medicamente administrate înaintea perfuziei

Pentru a reduce riscul de RLP la toți pacienții trebuie administrate medicamente pre-perfuzie cu 1-3ore înainte de fiecare perfuzie de DARZALEX după cum urmează:

- Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară)

- Monoterapie:

Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie, doza de corticosteroid poate fi redusă (metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos).

- Tratament asociat:

Dexametazonă 20 mg (sau echivalent), administrată înainte de fiecare perfuzie cu

DARZALEX. Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond, doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de medicament pre-perfuzie în zilele în care se administrează perfuzia cu DARZALEX (vezi pct. 5.1).

Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu DARZALEX, iaradministrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare. În zilele de perfuzie cu DARZALEX când pacienții iau dexametazonă ca medicament pre-perfuzie, nu trebuie administrați alți corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison).

- Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg).

- Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).

Medicamente administrate după perfuzie

Medicamentele administrate după perfuzie au rolul de a reduce riscul de RLP și se administrează astfel:

- Monoterapie:

În prima și a doua zi după toate perfuziile trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).

- Tratament asociat:

Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia cu DARZALEX. Totuși, dacă în prima zi după perfuzia cu DARZALEX se administrează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu, dexametazonă, prednison), există posibilitatea ca alte medicamente administrate după perfuzie să nu mai fie necesare (vezi pct. 5.1).

În plus, la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicamente post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.

Profilaxia reactivării virusului herpes zoster

Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienți cu insuficiență renală. Pe baza analizelor farmacocinetice (FC) populaționale nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienți cu insuficiență hepatică.

Pe baza analizelor FC populaționale, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea DARZALEX la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

DARZALEX se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

DARZALEX poate cauza RLP grave, inclusiv reacții anafilactice (vezi pct. 4.8). Aceste reacții pot fi cu potențial letal și au fost raportate decese.

Toți pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a administrării perfuziei în vederea identificării

RLP. Pentru pacienții care prezintă RLP de orice grad, monitorizarea trebuie continuată în perioada post-perfuzie până la dispariția simptomelor.

În cadrul studiilor clinice, RLP au fost raportate la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați cu

DARZALEX.

Majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie și au fost de gradul 1-2 (vezi pct. 4.8). Patru la sută dintretoți pacienții au avut o RLP la mai mult de o perfuzie. Au apărut reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian, edem pulmonar și reacții adverse oculare(inclusiv efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom acut cu unghi închis). Simptomele au inclus preponderent congestie nazală, tuse, iritație faringiană, frisoane, vărsături și greață. Simptomele mai puțin întâlnite au fost wheezing, rinită alergică, pirexie, disconfort toracic, prurit și hipotensiune arterială și vedere încețoșată (vezi pct. 4.8).

Înaintea tratamentului cu DARZALEX, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi pentru a reduce riscul de RLP. Perfuzia cu DARZALEX trebuieîntreruptă în cazul în care apar RLP de orice severitate, iar managementul medical/tratamentul de susținere pentru RLP trebuie instituit în funcție de necesități. La reluarea perfuziei, rata de perfuzare trebuie redusă pentru pacienții cu RLP de gradul 1, 2 sau 3. Dacă apare o reacție anafilactică legată de administrarea perfuziei sau cu potențial letal (gradul 4), trebuie inițiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgență. Tratamentul cu DARZALEX trebuie întrerupt imediat și definitiv (vezi pct. 4.2și 4.3).

Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după perfuziile cu DARZALEX. În plus, la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică trebuie avută în vedere utilizarea unor medicamente post-perfuzie (de exemplu corticosteroizi inhalatori, bronhodilatatoare cu durată scurtă sau lungă de acțiune) pentru tratamentul complicațiilor respiratorii în cazul în care acestea apar. Dacă apar simptome oculare, întrerupeți perfuzia cu DARZALEX și solicitați imediat o evaluare oftalmologică înainte de a relua administrarea de DARZALEX (vezi pct. 4.2).

Neutropenie/trombocitopenie

DARZALEX poate accentua neutropenia și trombocitopenia indusă de tratamentul de fond (vezi pct. 4.8).

Pe durata tratamentului trebuie monitorizat periodic numărul total de elemente figurate ale sângelui, conform informațiilor de prescriere pentru tratamentele de fond. Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru a se identifica orice semn de infecție. Temporizarea administrării de DARZALEX poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de DARZALEX. Trebuie avut în vedere tratamentul de susținere cu transfuzii sau factori de creștere.

Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect)

Daratumumab se leagă la CD38 prezent la valori scăzute în hematii (RBC) și poate duce la un rezultat pozitiv la testul Coombs indirect. Rezultatul pozitiv la testul Coombs indirect mediat de daratumumab poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab. Trebuie recunoscut faptul că daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine și a Rh-ului.

Pacienților trebuie să li se determine grupa sanguină și Rh înaintea începerii tratamentului cu daratumumab. Fenotiparea poate fi luată în considerare înaintea începerii tratamentului cu daratumumab, în conformitate cu practica locală. Determinarea genotipului hematiilor nu este influențată de tratamentul cu daratumumab și poate fi efectuată în orice moment.

În cazul unei transfuzii planificate trebuie să înștiințați centrele de transfuzii de sânge despre aceastăinterferență cu testele indirecte antiglobulinice (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgență, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilitățiiîncrucișate, conform practicii băncilor de sânge locale.

Interferența cu determinarea răspunsului complet

Daratumumab este un anticorp monoclonal de tip IgG1қappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice (EPS), cât și prin testul de imunofixare (IFE), folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă (vezi pct. 4.5). Această interferență poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienții cu mielom de proteină IgG kappa.

Reactivare a virusului hepatitei B (VHB)

Reactivarea virusului hepatitei B, în unele cazuri letală, a fost raportată la pacienți cărora li s-a administrat DARZALEX. Testul screening pentru VHB trebuie efectuat la toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu DARZALEX.

La pacienții cu dovezi de serologie HIV pozitivă, se monitorizează semnele clinice și de laborator care reflectă reactivarea VHB pe parcursul tratamentului și timp de minimum șase luni după încheierea tratamentului cu DARZALEX. Abordarea terapeutică a pacienților se va realiza în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Se va avea în vedere solicitarea unei consultații efectuate de către un medic specializat în tratamentul hepatitei B, după cum este indicat clinic.

La pacienții în cazul cărora se constată reactivarea VHB pe parcursul tratamentului cu DARZALEX, se suspendă administrarea DARZALEX și se instituie tratamentul adecvat. Reluarea tratamentului cu

DARZALEX la pacienții a căror reactivare a VHB este controlată în mod corespunzător trebuie discutată cu medicii specializați în tratamentul VHB.

Acest medicament conține sorbitol (E420). Pacienților cu intoleranță ereditară la fructoză (IEF) nu li se va administra acest medicament decât dacă este strict necesar.

Un istoric detaliat cu privire la simptomele IEF trebuie obținut de la fiecare pacient înainte de a i se administra acest medicament.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Fiind un anticorp monoclonal IgG1қ, este puțin probabil ca excreția renală și metabolizarea mediată de enzima hepatică a daratumumab intact să reprezinte căi importante de eliminare. Așadar, nu se anticipează ca variațiile la nivelul enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentelor să afectezeeliminarea daratumumab. Având afinitate ridicată la un epitop unic pe CD38, nu se anticipează cadaratumumab să aibă potențialul de a modifica enzimele cu rol în metabolizarea medicamentelor.

Evaluările farmacocinetice din perspectivă clinică ale daratumumab în asociere cu lenalidomidă, pomalidomidei, talidomidei, bortezomibului și dexametazonei nu au relevat interacțiuni medicamentoase relevante clinic între daratumumab și aceste medicamente cu greutate moleculară mică.

Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs indirect)

Daratumumab se leagă de CD38 exprimat în hematii și interferează cu testele de compatibilitate, care includ screening-ul pentru anticorpi și de compatibilitate încrucișată (vezi pct. 4.4). Metodele de reducere a interferențelor cauzate de daratumumab includ tratarea RBC cu ditiotreitol (DTT) pentru a împiedica legarea daratumumab sau alte metode locale validate. Deoarece sistemul grupei sanguine

Kell este de asemenea sensibil la tratamentul DTT, trebuie furnizate unități Kell negative după excluderea sau identificarea alo-anticorpilor utilizând RBC tratate cu DTT. În mod alternativ,fenotiparea sau genotiparea poate fi, de asemenea, luată în considerare (vezi pct. 4.4).

Interferența cu testele de electroforeză a proteinelor serice și de imunofixare

Daratumumab poate fi detectat prin testele de electroforeză a proteinelor serice (EPS) și imunofixare (IFS), folosite pentru monitorizarea bolilor cu imunoglobuline monoclonale (proteina M). Acest lucru poate duce la un rezultat fals pozitiv al testelor EPS și IFS la pacienții cu proteină mielomului IgGkappa, cu impact asupra evaluării inițiale a răspunsurilor complete, conform criteriului Grupului

Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). La pacienții cu răspuns parțial foarte bun persistent, în cazul în care există suspiciuni de interferență cu daratumumab, trebuie luată în considerare utilizarea unui test IFS validat specific pentru daratumumab pentru a distinge daratumumab de orice reziduuri de proteină M endogenă din serul pacientului, facilitând astfel evaluarea corectă a unui răspuns complet.

Femeile cu potențial fertil/contracepția

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab.

Nu sunt disponibile date sau datele sunt insuficiente despre utilizarea daratumumab la femeile gravide.

Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). DARZALEX nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Nu se cunoaște dacă daratumumab este excretat în laptele uman.

Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/evita tratamentul cu DARZALEX ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil șide beneficiul tratamentului pentru mamă.

Nu sunt disponibile date pentru a determina efectele potențiale ale daratumumab asupra fertilității la bărbați sau femei (vezi pct. 5.3).

DARZALEX nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuși, în cazul pacienților în tratament cu daratumumab, a fost raportată fatigabilitate și acest lucru trebuie luat în considerare atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (≥ 20% dintre pacienți) au fost RLP, fatigabilitate, greață, diaree, constipație, pirexie, dispnee, tuse, neutropenie, trombocitopenie, anemie, edem periferic, astenie, neuropatie periferică, infecții ale căilor respiratorii superioare, dureri musculoscheletice și COVID-19. Reacțiile adverse severe care s-au înregistrat au fost septicemie, pneumonie, bronșită, infecții ale căilor respiratorii superioare, edem pulmonar, gripă, pirexie, deshidratare, diaree și fibrilație atrială.

Tabelul 6 prezintă pe scurt reacțiile adverse care au apărut la pacienții tratați cu DARZALEX. Datelereflectă expunerea la DARZALEX (16 mg/kg) a 2 066 de pacienți cu mielom multiplu, din care 1 910 pacienți au fost tratați cu DARZALEX în asociere cu tratament de fond și 156 de pacienți au fost tratați cu DARZALEX în monoterapie. Sunt incluse, de asemenea, și reacțiile adverse apărutedupă punerea pe piață a medicamentului.

În studiul MMY3006, numărul celulelor CD34+ produse a fost mai mic în brațul de tratament cu D-

VTd comparativ cu brațul de tratament cu VTd arm (mediana: D-VTd: 6,3 x 106/kg; VTd 8,9 x 106/kg) iar dintre cei care au finalizat mobilizarea, numărul de pacienți cărora li s-a administrat plerixafor a fost mai mare în grupul de tratament cu D-VTd comparativ cu cei din brațul cu VTd (D-VTd: 21,7%;

VTd: 7,9%). Ratele de grefare și de reconstituire hematopoietică au fost similare în rândul subiecților transplantați din brațele de tratament cu D-VTd și cu VTd (D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%, conform evaluării prin recuperarea de neutrofile > 0,5 x 109/l, leucocite > 1,0 x 109/l și trombocite > 50 x 109/lfără transfuzie).

Categoriile de frecvență sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) și foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 6: Reacții adverse la pacienții cu mielom multiplu tratați cu DARZALEX 16 mg/kg

Aparate, sisteme, organe Reacție adversă Frecvența Frecvența (%)

Toate Gradele gradele 3-4

Infecții și infestări Infecții ale căilor Foarte frecvente 46 4respiratorii superioarea

COVID-19a,d 26 7

Pneumoniea 19 11

Bronșităa 17 2

Infecții ale tractului urinar Frecvente 8 1

Septicemiea 4 4

Infecție cu citomegalovirusa 1 < 1*

Reactivare a virusului Mai puțin frecvente - -hepatitei Bb

Tulburări hematologice Neutropeniea Foarte frecvente 44 39și limfatice Trombocitopeniea 39

Anemiea 27 12

Limfopeniea 14 11

Leucopeniea 12 6

Tulburări ale sistemului Hipogamaglobulinemiea Frecvente 3 < 1*imunitar Reacție anafilacticăb Rare - -

Tulburări metabolice și Apetit scăzut Foarte frecvente 12 1de nutriție Hipopotasemiea 10 3

Hiperglicemie Frecvente 7 3

Hipocalcemie 6 1

Deshidratare 3 1*

Tulburări psihice Insomnie Foarte frecvente 16 1*

Tulburări ale sistemului Neuropatie perifericăa Foarte frecvente 35 4nervos Cefalee 12 < 1*

Parestezie 11  1

Amețeală 10 < 1*

Sincopă Frecvente 2 2*

Tulburări cardiace Fibrilație atrială Frecvente 4 1

Tulburări vasculare Hipertensiune arterialăa Foarte frecvente 10 5

Tulburări respiratorii, Tusea Foarte frecvente 25  1*toracice și mediastinale Dispneea 21 3

Edem pulmonara Frecvente 1 < 1

Tulburări gastro- Constipație Foarte frecvente 33 1intestinale Diaree 32 4

Greață 26 2*

Vărsături 16 1*

Durere abdominalăa 14 1

Pancreatităa Frecvente

Tulburări cutanate şi Erupție cutanată tranzitorie Foarte frecvente 13 1*ale ţesutului Prurit Frecvente 7 < 1*subcutanat

Tulburări Durere musculoscheletică Foarte frecvente 37 4musculoscheletice și ale Artralgie 14 1țesutului conjunctiv Spasme musculare 14  1*

Tulburări generale și la Edem periferica Foarte frecvente 27 1nivelul locului de Fatigabilitate 26 4administrare Pirexie 23 2

Astenie 2

Frisoane Frecvente 9 < 1*

Leziuni, intoxicații și Reacție legată de perfuziec Foarte frecvente 40 4complicații legate de procedurile utilizate

* Nicio reacție de grad 4a Indică o grupare de termenib Reacție adversă după punerea pe piață a medicamentuluic Reacția legată de perfuzie include termenii determinați de investigatori ca având legătură cu perfuzia, vezi mai jos.d Incidența se bazează pe un subgrup de pacienți la care s-a administrat cel puțin o doză de tratament la sau după 1 februarie 2020 (debutul pandemiei COVID-19) în cadrul studiilor MMY3003, MMY3006, MMY3008 și MMY3013 și toți pacienții cu tratament cu daratumumab din studiile MMY3014 și MMY3019 (N=984).

Reacții legate de perfuzie (RLP)

În studiile clinice (monoterapie și tratamente asociate; N=2066), incidența RLP de orice grad a fost de 37% la prima perfuzie (16 mg/kg, săptămâna 1) de DARZALEX, 2% la perfuzia din săptămâna 2 și cumulativ 6% la perfuziile ulterioare. Mai puțin de 1% dintre pacienți au prezentat o RLP de gradul 3/4 la administrarea perfuziei în săptămâna 2 sau la perfuziile ulterioare.

Valoarea mediană a timpului până la apariția unei reacții a fost de 1,5 ore (interval cuprins între 0 și 72,8 ore). Incidența cazurilor de modificare a perfuziei ca urmare a reacțiilor a fost de 36%. Valoareamediană a duratelor perfuziilor de 16 mg/kg pentru perfuziile din săptămâna 1, săptămâna 2 și perfuziile ulterioare a fost de aproximativ 7, 4 și respectiv, 3 ore.

RLP severe au inclus bronhospasm, dispnee, edem laringian, edem pulmonar, reacții adverse oculare ( inclusiv efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom acut cu unghi închis), hipoxie și hipertensiunearterială. Alte RLP au inclus: congestie nazală, tuse, frisoane, iritație faringiană, vedere încețoșată,vărsături și greață (vezi pct. 4.4).

Atunci când administrarea de DARZALEX a fost întreruptă în contextul TACS (Studiul MMY3006) pentru o perioadă mediană de 3,75 luni (intervalul cuprins între 2,4 și 6,9 luni), la momentul reluării tratamentului cu DARZALEX, incidența RLP a fost de 11% la prima perfuzie după TACS. Rata de perfuzare/volumul după diluare utilizat la reluarea tratamentului a fost cel utilizat pentru ultima perfuzie cu DARZALEX efectuată înainte de întreruperea din cauza TACS. RLP apărute la reluarea tratamentului cu DARZALEX după TACS au corespuns din punct de vedere al simptomelor și al severității (grad 3/4: < 1%) celor raportate în studiile anterioare în săptămâna 2 sau la următoarele perfuzii.

În studiul MMY1001, pacienților care au primit tratament asociat cu daratumumab (n=97) li s-a administrat prima doză de 16 mg/kg de daratumumab în săptămâna 1, divizată pe parcursul a două zile, de exemplu, câte 8 mg/kg în ziua 1 și respectiv, în ziua a 2-a. Incidența RLP de orice grad a fost 42%, 36% dintre pacienți prezentând RLP în ziua 1 din săptămâna 1, 4% în ziua a 2-a din săptămâna 1 și 8% la perfuziile ulterioare. Durata mediană până la debutul unei reacții a fost de 1,8 ore (interval: între 0,1 și 5,4 ore). Incidența cazurilor de întrerupere a perfuziilor din cauza reacțiilor a fost de 30%.

Duratele mediane ale perfuziilor au fost 4,2 ore pentru săptămâna 1 ziua 1, 4,2 ore pentru săptămâna 1 ziua 2 și 3,4 ore pentru perfuziile ulterioare.

La pacienți cărora li s-a administrat DARZALEX în tratament asociat s-au raportat infecții de gradul 3 sau 4 după cum urmează:

În studiile la pacienții cu boală recidivantă/refractară: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%;

DPd: 28%.

În studiile la pacienți recent diagnosticați: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.

Pneumonia a fost infecția severă (grad 3 sau 4) raportată cel mai frecvent în cadrul studiilor. În studiile controlate activ, cazurile de întrerupere a tratamentului din cauza infecțiilor a avut loc la 1-4% dintre pacienți. Infecțiile letale au fost, în principal, determinate de pneumonie și septicemie.

La pacienții cărora li s-a administrat terapia combinată cu DARZALEX, infecțiile letale (grad 5) s-au raportat după cum urmează:

În studiile efectuate la pacienții cu boală recidivantă/refractară: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%;

DPd: 2%.

În studiile efectuate la pacienți recent diagnosticați: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; D-

VTd: 0%, VTd: 0%.

Legenda: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexametazonă; Rd=lenalidomidă-dexametazonă; Pd=pomalidomidă-dexametazonă; VMP=bortezomib-melfalan-prednison; VTd=bortezomib-talidomidă-dexametazonă.

Hemoliză

Există un risc teoretic de hemoliză. Monitorizarea continuă a acestui semnal de siguranță va fi realizată în studiile clinice și supravegherea după punerea pe piață.

Alte categorii speciale de pacienți

În studiul clinic de fază III MMY3007, care a comparat tratamentul cu D-VMP cu tratamentul cu

VMP la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticați care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog de celule stem, analiza de siguranță a subgrupului de pacienți cu scor de performanță ECOG de 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84), a fost în concordanță cu populația generală (vezi pct. 5.1).

Dintre cei 2459 de pacienți cărora li s-a administrat DARZALEX în doza recomandată, 38% aveau 65 - 75 ani, iar 15% aveau 75 de ani sau mai mult. Nu au fost observate diferențe generale privind eficacitatea în funcție de vârstă. Incidența reacțiilor adverse grave a fost mai mare la vârstnici decât la pacienții mai tineri. Printre pacienții cu mielom multiplu recidivat și refractar (n=1213), cele mai frecvente reacții adverse grave care au apărut mai frecvent la vârstnici (≥ 65 ani) au fost pneumonia și septicemia. Printre pacienții cu mielom multiplu recent diagnosticat, care sunt neeligibili pentru transplantul autolog de celule stem (n=710), cea mai frecventă reacție adversă gravă care a apărut la vârstnici (≥ 75 ani) a fost pneumonia.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Simptome și semne

Nu au existat cazuri de supradozaj în studiile clinice. În cadrul unui studiu clinic au fost administrate intravenos doze de până la 24 mg/kg.

Nu se cunoaște un antidot specific pentru supradozajul cu daratumumab. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne sau simptome ale reacțiilor adverse și trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, anticorpi monoclonali și conjugaţi anticorp-medicament, inhibitori CD 38 (Cluster de Diferenţiere 38), codul ATC: L01FC01.

Daratumumab este un anticorp monoclonal (AcM) uman IgG1κ care se leagă de proteina CD38 exprimată în procent ridicat pe suprafața celulelor tumorale ale mielomului multiplu, precum și în alte tipuri de celule și țesuturi, la diferite valori. Proteina CD38 are mai multe funcții, cum este adeziunea mediată de receptor, activitate de semnalizare și enzimatică.

S-a demonstrat că daratumumab inhibă puternic in vivo creșterea celulelor tumorale cu expresie de

CD38. Pe baza studiilor in vitro, daratumumab poate utiliza mai multe funcții efectoare, ducând la moartea celulelor tumorale mediată imun. Aceste studii sugerează că în tumorile maligne cu expresie de CD38, daratumumab poate induce liza celulelor tumorale prin citotoxicitate dependentă de complement, citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi, și fagocitoză celulară dependentă de anticorpi în tumorile cu expresie de CD38. Un subset al celulelor supresoare derivate din mieloid (CD38+MDSCs), celulele T reglatoare (CD38+Tregs) și celulele B (CD38+Bregs) sunt reduse de liza celulei mediată de daratumumab. Se cunoaște de asemenea că limfocitele T (CD3+, CD4+ și CD8+) exprimă CD38 în funcție de stadiul de dezvoltare și de gradul activării. În contextul tratamentului cu daratumumab au fost observate creșteri semnificative ale numărului absolut de limfocite T CD4+ și

CD8+ și ale procentajului de limfocite în sângele integral periferic și în măduva osoasă. În plus, secvențierea ADN-ului receptorului limfocitului T a confirmat creșterea clonalității limfocitului T în condițiile tratamentului cu daratumumab, indicând efecte imunomodulatoare care pot contribui la răspunsul clinic.

Daratumumab a indus apoptoza in vitro, după reticularea mediată de Fc. În plus, daratumumab a modulat activitate enzimatică a CD38, inhibând activitatea ciclazei și stimulând activitatea hidrolazei.

Semnificația acestor efecte in vitro în context clinic, precum și implicațiile asupra creșterii tumorale, nu sunt bine înțelese.

Numărul de celule natural killer (NK) și de celule T

Este cunoscut faptul că celulele NK au o expresie crescută de CD38 și sunt sensibile la liza celulară mediată de daratumumab. În contextul tratamentului cu daratumumab a fost observată scăderea numărului absolut și a procentelor de celule NK totale (CD16+ CD56+) și celule NK activate (CD16+

CD56dim) în sângele periferic și măduva osoasă. Cu toate acestea, valorile inițiale ale celulelor NK nu au demonstrat o asociere cu răspunsul clinic.

La pacienții cărora li s-a administrat daratumumab intravenos în studiile clinice, mai puțin de 1% dintre aceștia au dezvoltat anticorpi anti-daratumumab ca urmare a tratamentului.

Tratament asociat cu lenalidomidă și dexametazonă la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog cu celule stem

Studiul MMY3008, un studiu de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu DARZALEX 16 mg/kg în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă în doză redusă (DRd) cu tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă în doză redusă (Rd) la pacienți cu mielom multiplu recent diagnosticat. Lenalidomida [25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)] a fost administrată în asociere cu dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta > 75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) < 18,5). În zilele de administrare a DARZALEX în perfuzie, doza de dexametazonă s-a administrat ca medicament înaintea perfuziei. Dozele de lenalidomidă și dexametazonă au fost ajustate în conformitate cu informațiile producătorului privind prescrierea. Tratamentul a continuat în ambele brațe de studiu, până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 737 de pacienți: 368 pentru brațul de tratament cu DRd și 369 pentru brațul cu Rd. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 73 de ani (interval cuprins între 45 și 90 de ani), iar 44% dintre pacienți au avut vârsta ≥ 75 de ani. Majoritatea pacienților au fost caucazieni (92%), de sex masculin (52%), 34% au avut un scor de performanță ECOG (Grupul Estic de Cooperare în Oncologie) de 0, 49,5% au avut scor de performanță ECOG 1, iar 17% au avut un scor de performanță ECOG ≥ 2. Douăzeci și șapte la sută dintre pacienți erau în stadiul I conform

Sistemului Internațional de Stadializare (ISS), 43% în stadiul II ISS și 29% în stadiul III ISS.

Eficacitatea a fost evaluată pe baza supraviețuirii fără progresia bolii (SFP), pe baza criteriilor

Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG) și a supraviețuirii globale (SG).

Cu o urmărire mediană de 28 de luni, analiza primară a SFP în studiul MMY3008 a prezentat o îmbunătățire în brațul DRd comparativ cu brațul Rd; valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul

DRd și a fost de 31,9 luni în brațul Rd [riscul relativ (RR)=0,56; IÎ 95%: 0,43, 0,73; p < 0,0001)], reprezentând o reducere de 44% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu DRd.

Rezultatele unei analize SFP actualizate după o urmărire mediană de 64 de luni au continuat să demonstreze o îmbunătățire a SFP pentru pacienții din brațul DRd comparativ cu brațul Rd. Valoarea mediană a SFP a fost de 61,9 luni în brațul DRd și 34,4 luni în brațul Rd (RR=0,55; IÎ 95%: 0,45, 0,67).

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru SFP din studiul MMY3008

Cu o urmărire mediană de 56 de luni, brațul DRd a arătat un avantaj al SG față de brațul Rd (RR=0,68;

IÎ 95%: 0,53, 0,86; p=0,0013). Rezultatele unei analize actualizate a SG după o urmărire mediană de 89 de luni au continuat să arate o îmbunătățire a SG pentru pacienții din brațul DRd comparativ cu brațul Rd. Mediana SG a fost de 90,3 luni în brațul DRd și de 64,1 luni în brațul Rd (RR=0,67; IÎ 95%: 0,55, 0,82).

Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru SG din studiul MMY3008

Rezultate suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3008 sunt prezentate în tabelul 7 de mai jos.

Tabelul 7: Rezultate suplimentare legate de eficacitate din studiul MMY3008a

DRd (n=368) Rd (n=369)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 342 (92,9%) 300 (81,3%)

Valoarea pb < 0,0001

Răspuns complet riguros (sCR) 112 (30,4%) 46 (12,5%)

Răspuns complet (CR) 63 (17,1%) 46 (12,5%)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 117 (31,8%) 104 (28,2%)

Răspuns parțial (PR) 50 (13,6%) 104 (28,2%)

CR sau mai bun (sCR + CR) 175 (47,6%) 92 (24,9%)

Valoarea pb < 0,0001

VGPR sau mai bun (sCR + CR + VGPR) 292 (79,3%) 196 (53,1%)

Valoarea pb < 0,0001

Rata de negativare a BMRa,c n(%) 89 (24,2%) 27 (7,3%)

IÎ 95% (%) (19,9%, 28,9%) (4,9%, 10,5%)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%d 4,04 (2,55, 6,39)

Valoarea pe < 0,0001

DRd=daratumumab-lenalidomidă-dexametazonă; Rd= lenalidomidă-dexametazonă; BMR=boală minimă reziduală;

IÎ=interval de încredere.a Bazată pe populația în intenție de tratament.b Valoarea p provine dintr-un test Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.c Bazată pe pragul de 10-5.d Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților. Un raport al probabilităților > 1 indică un avantaj pentru DRd.e Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

La pacienții care au răspuns la tratament, valoarea mediană a timpului până la obținerea răspunsului a fost de 1,05 de luni (interval: 0,2 -12,1 luni) în grupul DRd si de 1,05 luni (interval: 0,3 -15,3 luni) în grupul Rd. Valoarea mediană a duratei răspunsului nu a fost atinsă în grupul DRd și a fost de 34,7 luni (IÎ 95%: 30,8, nu s-a putut estima) în grupul Rd.

Tratament asociat cu bortezomib, melfalan şi prednison (VMP) la pacienții care nu sunt eligibilipentru transplantul autolog cu celule stem

Studiul MMY3007, un studiu de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu DARZALEX 16 mg/kg în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (D-VMP) cu tratamentul cu VMP la pacienți cu mielom multiplu recent diagnosticat. Bortezomib a fost administrat sub formă de injecție subcutanată în doză de 1,3 mg/m2 de arie a suprafeței corporale de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în primul ciclu de 6 săptămâni (ciclul 1; 8 doze), urmat de administrări săptămânale în săptămânile 1, 2, 4 și 5 timp de alte 8 cicluri de 6 săptămâni (ciclurile 2-9; 4 doze per ciclu). Melfalan 9 mg/m2 și prednison 60 mg/m2 au fost administrate pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (ciclurile 1-9). Tratamentul cu DARZALEX a fost continuat până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 706 de pacienți: 350 pentru brațul de tratament cu D-VMP și 356 pentru brațul cu VMP. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 71 de ani (interval cuprins între 40 și 93 de ani), iar 30% dintre pacienți au avut vârsta ≥ 75 de ani. Majoritatea pacienților au fost caucazieni (85%), de sex feminin (54%), 25% au avut un scor de performanță ECOG de 0, 50% au avut scor de performanță ECOG 1, iar 25% au avut un scor de performanță ECOG 2. Pacienții au prezentat mielom de tip IgG/IgA/lanț ușor în procent de 64%/22%/10%, 19% erau în stadiul I ISS, 42% în stadiul II ISS, 38% în stadiul III ISS, iar 84% au prezentat risc citogenetic standard.

Eficacitatea a fost evaluată pe baza SFP, pe baza criteriilor IMWG și a supraviețuirii globale (SG).

Cu o valoare mediană a monitorizării de 16,5 luni, analiza primară a SFP în studiul MMY3007 a arătat o îmbunătățire în brațul D-VMP comparativ cu brațul VMP; valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul D-VMP și a fost de 18,1 luni în brațul VMP (RR=0,5; IÎ 95%: 0,38, 0,65; p < 0,0001).

Rezultatele unei analize SFP actualizate efectuate după o monitorizare mediană de 40 de luni au continuat să demonstreze o îmbunătățire a SFP pentru pacienții din brațul D-VMP comparativ cu brațul VMP. Valoarea mediană a SFP a fost de 36,4 luni în brațul D-VMP și de 19,3 luni în brațul

VMP (RR=0,42; IÎ 95%: 0,34, 0,51; p < 0,0001), reprezentând o scădere cu 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces în rândul pacienților tratați cu D-VMP.

Figura 3: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în studiul MMY3007

După o monitorizare mediană de 40 de luni, D-VMP a prezentat un avantaj din punct de vedere al SG față de brațul VMP (RR=0,60; IÎ 95%: 0,46, 0,80; p=0,0003), reprezentând o scădere cu 40% a riscului de deces la pacienții tratați în brațul D-VMP. După o monitorizare mediană de 87 de luni,mediana SG a fost de 83 de luni (IÎ 95%: 72,5, NE) în brațul D-VMP și de 53,6 luni în brațul VMP (IÎ 95%: 46,3, 60,9).

Figura 4: Curba Kaplan-Meier pentru SG în studiul MMY3007

Rezultate suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3007 sunt prezentate în tabelul 8 de mai jos.

Tabelul 8: Rezultate suplimentare legate de eficacitate din studiul MMY3007a

D-VMP (n=350) VMP (n=356)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) [n(%)] 318 (90,9) 263 (73,9)

Valoarea pb < 0,0001

Răspuns complet riguros (sCR) [n(%)] 63 (18,0) 25 (7,0)

Răspuns complet (CR) [n(%)] 86 (24,6) 62 (17,4)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) [n(%)] 100 (28,6) 90 (25,3)

Răspuns parțial (PR) [n(%)] 69 (19,7) 86 (24,2)

Rata de negativare a BMR (IÎ 95%)c (%) 22,3 (18,0; 27,0) 6,2 (3,9, 9,2)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%d 4,36 (2,64; 7,21)

Valoarea pe < 0,0001

D-VMP=daratumumab- bortezomib-melfalan-prednison; VMP=bortezomib-melfalan-prednison; BMR=boală minimă reziduală; IÎ=interval de încredere.a Bazată pe populația în intenție de tratament.b Valoarea p provine dintr-un test Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.c Bazată pe pragul de 10-5.d Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților. Un raport al probabilităților > 1 indică un avantaj pentru D-VMP.e Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

La pacienții care au răspuns la tratament, valoarea mediană a timpului până la obținerea răspunsului a fost de 0,79 de luni (interval: 0,4 -15,5 luni) în grupul D-VMP și de 0,82 de luni (interval: 0,7-12,6 luni) în grupul VMP. Valoarea mediană a duratei răspunsului nu a fost atinsă în grupul D-VMP și a fost de 21,3 luni (interval: 18,4, nu s-a putut estima) în grupul VMP.

O analiză pe subgrupuri s-a efectuat la pacienții cu vârsta de cel puțin 70 de ani sau cei cu vârsta între 65 și 69 de ani cu scor de performanță ECOG 2 sau cu vârsta sub 65 de ani cu comorbiditate semnificativă sau scor de performanță ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultatele legate de eficacitate în acest subgrup au corespuns celor de la nivelul populației globale. În acest subgrup, valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în grupul D-VMP și a fost de 17,9 luni în grupul VMP (HR=0,56; IÎ 95%: 0,42, 0,75; p < 0,0001). Rata răspunsului global a fost de 90% în grupul D-VMP șide 74% în grupul VMP (rata VGPR: 29% în grupul D-VMP și 26% în grupul VMP; CR: 22% în grupul D-VMP și 18% în grupul VMP; rata sCR: 20% în grupul D-VMP și 7% în grupul VMP).

Rezultatele legate de siguranță din acest subgrup au corespuns, de asemenea, celor de la nivelul populației globale. În plus, analizele de siguranță efectuate în subgrupul de pacienți cu un scor de performanță ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) au corespuns, de asemenea, cu cele de la nivelul populației globale.

Tratamentul în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (VTd) la pacienții eligibili pentru transplant autolog cu celule stem (TACS)

Studiul MMY3006, un studiu clinic de fază III în două părți, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ. Prima parte a studiului a comparat tratamentul de inducție și de consolidare cu

DARZALEX 16 mg/kg în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (D-VTd) cu tratamentul cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (VTd) la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care sunt eligibili pentru TACS. Etapa de consolidare a tratamentului a început la 30 de zile după TACS, când pacientul s-a recuperat suficient iar grefarea era completă. În partea a 2-a a studiului, pacienții cu cel puțin un răspuns parțial (PR) până în ziua 100 post-transplant au fost re-randomizați într-un raport de 1:1 cu daratumumab doar pentru întreținere sau observare. De acum înainte sunt descrise doar rezultatele din partea 1 a studiului.

Bortezomib a fost administrat prin injecție subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/m2de arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) și două cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4. Talidomida a fost administrată oral în doze de 100 mg pe zi în șase cicluri cu bortezomib. Dexametazona (orală sau intravenoasă) a fost administrată în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și2 și în doze de 40 mg în zilele 1-2 și de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg a fost administrată în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6.

În zilele de administrare a perfuziei de DARZALEX, dexametazona a fost administrată intravenos ca medicament pre-perfuzie. Dozele de bortezomib, talidomidă și dexametazonă au fost ajustate conform informațiilor privind prescrierea ale producătorului.

A fost randomizat un total de 1085 de pacienți: 543 pentru brațul de tratament cu D-VTd și 542 pentru brațul cu VTd. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 58 de ani (interval cuprins între 22 și 65 de ani). Toți pacienții aveau vârsta ≤ 65 de ani: 43% făceau parte din grupa de vârstă ≥ 60-65 de ani, 41% din grupa de vârstă ≥ 50-60 de ani și 16% aveau vârsta mai mică de 50 de ani.

Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (59%), 48% au avut un scor de performanță ECOG de 0, 42% au avut scor de performanță ECOG 1, iar 10% au avut un scor de performanță ECOG 2.

Patruzeci la sută dintre pacienți erau în stadiul I conform Sistemului Internațional de Stadializare (ISS), 45% în stadiul II ISS și 15% în stadiul III ISS.

Eficacitatea a fost evaluată pe baza ratei răspunsului complet riguros (sCR) în ziua 100 după transplantși SFP.

Tabelul 9: Rezultate legate de eficacitate din studiul MMY3006a

D-VTd (n=543) VTd (n=542) Valoarea Pb

Evaluarea răspunsului în ziua 100 post-transplant

Răspuns complet riguros (sCR) 157 (28,9%) 110 (20,3%) 0,0010

CR sau mai bun (sCR+CR) 211 (38,9%) 141 (26,0%) < 0,0001

Răspuns parțial foarte bun sau mai bun (sCR+CR+VGPR) 453 (83,4%) 423 (78,0%)

Rata de negativare a BMRc, d n(%) 346 (63,7%) 236 (43,5%) < 0,0001

IÎ 95% (%) (39,3%, (59,5%, 67,8%) 47,8%)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%e 2,27 (1,78, 2,90)

Rata de negativare a BMR în combinație cu 183 (33,7%) 108 (19,9%) < 0,0001

CR sau mai bunăc n(%)

IÎ 95% (%) (29,7%, 37,9%) (16,6%, 23,5%)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%e 2,06 (1,56, 2,72)

D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomidă-dexametazonă; VTd=bortezomib-talidomidă-dexametazonă;

BMR=boala minimă reziduală; IÎ=interval de încredere.a Bazată pe populația în intenție de tratament.b Valoarea p provine dintr-un test Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.c Bazată pe pragul de 10-5.d Indiferent de răspuns conform criteriului Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG).e Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților pentru tabele stratificate.

Cu o monitorizare mediană de 18,8 luni, rezultatele unei analize primare a SFP prin cenzurarea pacienților care au fost randomizați pentru întreținerea cu daratumumab în a doua randomizare, la data celei de-a doua randomizări au arătat HR = 0,50; IÎ 95%: 0,34, 0,75; p=0,0005. Rezultatele unei analize actualizate a SFP cu o monitorizare mediană de 44,5 luni, prin cenzurarea pacienților care au fost randomizați pentru întreținerea cu daratumumab în a doua randomizare, au arătat HR=0,43; IÎ 95%: 0,33, 0,55; p < 0,0001. Valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în grupul D-VTd și a fost de 37,8 luni în grupul VTd.

Figura 5: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în studiul MMY3006

Mielom multiplu recidivant/refractar

Eficacitatea și siguranța clinică a monoterapiei cu DARZALEX în tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar al căror tratament anterior a inclus un inhibitor de proteazom și un medicament imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament a fost demonstrată în cadrul a două studii deschise.

În studiul MMY2002, 106 pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar au fost tratați cu

DARZALEX 16 mg/kg până la progresia bolii. Vârsta medie a pacienților a fost de 63,5 ani (interval 31-84 ani), 11% dintre pacienți au avut ≥ 75 ani, 49% au fost pacienți de sex masculin și 79% au fost caucazieni. Pacienții utilizaseră anterior în medie 5 linii de tratament. Optzeci la sută dintre pacienți efectuaseră anterior transplant autolog de celule stem (TACS). Tratamentele anterioare au inclus bortezomib (99%), lenalidomidă (99%), pomalidomidă (63%) și carfilzomib (50%). La momentul inițial, 97% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament, 95% erau refractari atât la inhibitori de proteazom (IP) cât și la agenți imunomodulatori (IMiD), 77% erau refractari la agenți alchilanți, 63% erau refractari la pomalidomidă și 48% dintre pacienți erau refractari la carfilzomib.

Rezultatele privind eficacitatea obținute la analiza interimară pre-planificată bazată pe evaluarea

Comisiei de Evaluare Independentă (IRC) sunt prezentate în tabelul 10 de mai jos.

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea evaluate de IRC pentru studiul MMY2002

Criteriul final de evaluare privind eficacitatea DARZALEX 16 mg/kg

N=106

Rata răspunsului global1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 31 (29,2)

IÎ 95% (%) (20,8, 38,9)

Răspuns complet riguros (sCR) [n (%)] 3 (2,8)

Răspuns complet (CR) [n] 0

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) [n (%)] 10 (9,4)

Răspuns parțial (PR) [n (%)] 18 (17,0)

Rata beneficiului clinic (ORR+MR) [n (%)] 36 (34,0)

Mediana duratei răspunsului [luni (IÎ 95%)] 7,4 (5,5, NE)

Durata medie de timp până la răspuns [luni (interval)] 1 (0,9; 5,6)1 Criteriul final de evaluare privind eficacitatea (conform criteriilor Grupului internațional de lucru pentru mielom).

IÎ=interval de încredere; NE=nu poate fi estimată; MR=răspuns minim.

Rata răspunsului global (RRG) în studiul MMY2002 a fost similară, indiferent de tipul de tratament anti-mielom urmat anterior.

La actualizarea privind supraviețuirea, cu o durată medie a monitorizării de 14,7 luni, mediana SG a fost de 17,5 luni (IÎ 95%: 13,7, nu poate fi estimată).

În Studiul GEN501, 42 pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar au fost tratați cu

DARZALEX 16 mg/kg până la progresia bolii. Vârsta mediană a pacienților a fost de 64 ani (interval 44-76 ani), 64% au fost pacienți de sex masculin și 76% au fost caucazieni. Pacienții din studiu primiseră anterior în medie 4 linii de tratament. Șaptezeci și patru la sută dintre pacienți au utilizat anterior TACS. Terapiile anterioare au inclus bortezomib (100%), lenalidomidă (95%), pomalidomidă(36%) și carfilzomib (19%). La momentul inițial, 76% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament, 64% erau refractari atât la IP cât și la IMiD, 60% erau fost refractari la agenți alchilanți, 36% erau refractari la pomalidomidă și 17% erau refractari la carfilzomib.

Analiză interimară pre-planificată a arătat că tratamentul cu daratumumab la doza de 16 mg/kg a condus la o RRG de 36% cu CR 5% și VGPR 5%. Durata medie de timp până la răspuns a fost de 1 lună (interval: 0,5-3,2). Durata medie a răspunsului nu a fost atinsă (IÎ 95%: 5,6 luni, nu poate fi estimată).

La actualizarea privind supraviețuirea, cu o durată medie a monitorizării de 15,2 luni, mediana SG nu a fost atinsă (IÎ 95%: 19,9 luni, nu poate fi estimată), 74% dintre subiecți fiind încă în viață.

Tratament asociat cu lenalidomidă

Studiul MMY3003, un studiu clinic de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu DARZALEX 16 mg/kg în asociere cu lenalidomida și dexametazona în doză mică (DRd) cu tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă în doză mică (Rd) la pacienți cu mielom multiplu recidivant sau refractar cărora li se administrase cel puțin un tratament anterior. Lenalidomida (25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4 săptămâni]) a fost utilizată împreună cu o doză mică de dexametazonă, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta > 75 de ani sau cu IMC  18,5). În zilele de administrare a DARZALEX în perfuzie, s-au administrat 20 mg din doza de dexametazonă ca medicament înaintea perfuziei, iar restul dozei s-a administrat în prima zi după perfuzie. Tratamentul acontinuat în ambele brațe de studiu, până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 569 de pacienți: 286 pentru brațul de tratament cu DRd și 283 pentru brațul cu Rd. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial erau similare între

DARZALEX și brațul de control cu tratament activ. Vârsta mediană a pacienților a fost de 65 de ani (interval cuprins între 34 și 89 de ani), iar vârsta a 11% dintre pacienți a fost ≥ 75 de ani. Majoritatea pacienților (86%) utilizase anterior un IP, 55% dintre pacienți utilizaseră anterior un IMiD, inclusiv 18% dintre pacienții cărora li se administrase anterior lenalidomidă, iar 44% dintre pacienți utilizaseră anterior atât un IP cât și un IMiD. La momentul inițial, 27% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament. 18% dintre pacienți erau refractari la un singur IP, iar 21% erau refractari la bortezomib. Pacienții refractari la lenalidomidă au fost excluși din studiu.

Cu o valoare mediană a monitorizării de 13,5 luni, analiza primară a SFP din studiul MMY3003 a arătat o îmbunătățire a SFP în brațul de tratament cu DRd comparativ cu brațul de tratament cu Rd; valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul de tratament cu DRd și a fost de 18,4 luni în brațul de tratament cu Rd (HR=0,37; IÎ 95%: 0,27, 0,52; p < 0,0001). Rezultatele unei analize SFP actualizate efectuate după o monitorizare mediană de 55 de luni au continuat să demonstreze o îmbunătățire a SFP pentru pacienții din brațul DRd comparativ cu brațul Rd. Valoarea mediană a SFP a fost de 45,0 luni în brațul DRd și de 17,5 luni în brațul Rd (RR=0,44; IÎ 95%: 0,35, 0,54; p < 0,0001), reprezentând o scădere cu 56% a riscului de progresie a bolii sau de deces în rândul pacienților tratați cu DRd (vezi figura 6).

Figura 6: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în studiul MMY3003

După o urmărire mediană de 80 de luni, brațul de tratament cu DRd a arătat o îmbunătățire a SGcomparativ cu brațul de tratament cu Rd (HR=0,73; IÎ 95%: 0,58, 0,91; p=0,0044). Valoarea mediană a SG a fost de 67,6 luni în brațul DRd și de 51,8 luni în brațul Rd.

Figura 7: Curba Kaplan-Meier pentru SG în studiul MMY3003

Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3003 sunt prezentate în tabelul 11 de mai jos.

Tabelul 11: Rezultate suplimentare legate de eficacitate din studiul MMY3003

Numărul pacienților cu răspuns evaluabil DRd (n = 281) Rd (n = 276)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 261 (92,9) 211 (76,4)

Valoarea pa < 0,0001

Răspuns complet riguros (sCR) 51 (18,1) 20 (7,2)

Răspuns complet (CR) 70 (24,9) 33 (12,0)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 92 (32,7) 69 (25,0)

Răspuns parțial (PR) 48 (17,1) 89 (32,2)

Valoarea mediană a timpului până la apariția 1,0 (1,0; 1,1) 1,3 (1,1; 1,9)răspunsului [luni (IÎ 95%)]

Durata mediană a răspunsului [luni (IÎ 95%)] NE (NE, NE) 17,4 (17,4, NE)

Rata de negativare a BMR (IÎ 95%) b (%) 21,0 (16,4; 26,2) 2,8 (1,2; 5,5)

Raportul probabilităţilor cu IÎ 95%c 9,31 (4,31; 20,09)

Valoarea pd < 0,0001

DRd=daratumumab-lenalidomidă-dexametazonă; Rd=lenalidomidă-dexametazonă; BMR=boala minimă reziduală;

IÎ=interval de încredere; NE=nu poate fi estimat.a Valoarea p din testul Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.b Bazată pe populația în intenție de tratament și pragul de 10-5.c Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților. Un raport al probabilităților > 1 indică un avantaj pentru DRd.d Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

Tratament asociat cu bortezomib

Studiul MMY3004, un studiu clinic de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu DARZALEX 16 mg/kg asociat cu bortezomib și dexametazonă (DVd) cu tratamentul cu bortezomib și dexametazonă (Vd) la pacienți cu mielom multiplu recidivant sau refractar la tratament cărora li se administrase cel puțin un tratament anterior. Bortezomib a fost administrat prin injecție subcutanată sau injecție intravenoasă, în doză de 1,3 mg/m2 de suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total.

Dexametazona a fost administrată pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta > 75 de ani, cu IMC  18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi. În zilele de administrare a DARZALEX în perfuzie, s-au administrat 20 mg din doza de dexametazonă ca medicament înaintea perfuziei. Tratamentul cu DARZALEX a continuat până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 498 de pacienți: 251 pentru brațul cu DVd și 247 pentru brațul cu Vd.

Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial erau similare între DARZALEX și brațul de control cu tratament activ. Valoarea mediană a vârstei pacienților a fost de 64 de ani (interval cuprins între 30 și 88 de ani), iar vârsta a 12% dintre pacienți a fost ≥ 75 de ani. Șaizeci și nouă procente (69%) dintre pacienți utilizaseră anterior un IP (la 66% s-a administrat bortezomib), iar 76% dintre pacienți utilizaseră un IMiD (la 42% s-a administrat lenalidomidă). La momentul inițial, 32% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament. Treizeci și trei procente (33%) dintre pacienți erau refractari la un singur IMiD, iar 28% erau refractari la lenalidomidă. Pacienții refractari la bortezomib au fost excluși din studiu.

Cu o valoare mediană a monitorizării de 7,4 luni, analiza primară a SFP din studiul MMY3004 a arătat o îmbunătățire a SFP la brațul cu DVd față de brațul cu Vd; valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul de tratament cu DVd și a fost de 7,2 luni în brațul de tratament cu Vd (risc relativ [IÎ95%]: 0,39 [0,28, 0,53]; valoare p < 0,0001). Rezultatele unei analize SFP actualizate efectuate după o monitorizare mediană de 50 de luni au continuat să demonstreze o îmbunătățire a SFP pentru paciențiidin brațul DVd comparativ cu brațul Vd. Valoarea mediană a SFP a fost de 16,7 luni în braţul DVd șide 7,1 luni în brațul Vd (RR [IÎ 95% CI]: 0,31 [0,24, 0,39]; p < 0,0001), reprezentând o scădere cu 69% a riscului de progresie a bolii sau de deces în rândul pacienților tratați cu DVd (vezi figura 8).

Figura 8: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în studiul MMY3004

După o urmărire mediană de 73 de luni, brațul de tratament cu DVd a arătat o îmbunătățire a SGcomparativ cu brațul de tratament cu Vd (HR=0,74; IÎ 95%: 0,59, 0,92; p=0,0075). Valoarea mediană a SG a fost de 49,6 luni în brațul DVd și de 38,5 luni în brațul Vd.

Figura 9: Curba Kaplan-Meier pentru SG în studiul MMY3004

Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3004 sunt prezentate în tabelul 12 de mai jos.

Tabelul 12: Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3004

Numărul pacienților cu răspuns evaluabil DVd (n = 240) Vd (n = 234)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 199 (82,9) 148 (63,2)

Valoarea pa < 0,0001

Răspuns complet riguros (sCR) 11 (4,6) 5 (2,1)

Răspuns complet (CR) 35 (14,6) 16 (6,8)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 96 (40,0) 47 (20,1)

Răspuns parțial (PR) 57 (23,8) 80 (34,2)

Valoarea mediană a timpului până la apariția 0,9 (0,8; 1,4) 1,6 (1,5; 2,1) răspunsului [luni (interval)]

Durata mediană a răspunsului [luni (IÎ 95%)] NE (11,5, NE) 7,9 (6,7; 11,3)

Rata de negativare a BMR (IÎ 95%) b 8,8% (5,6%, 13,0%) 1,2% (0,3%, 3,5%)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%c 9,04 (2,53; 32,21)

Valoarea pd 0,0001

DVd=daratumumab-bortezomib-dexametazonă; Vd=bortezomib-dexametazonă; BMR=boala minimă reziduală;

IÎ=interval de încredere; NE=nu poate fi estimat.a Valoarea p din testul Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.b Bazată pe populația în intenție de tratament și pragul de 10-5.c Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților. Un raport al probabilităților > 1 indică un avantaj pentru DVd.d Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

Daratumumab este o proteină mare cu o probabilitate redusă de interacțiune directă cu canalele de ioni. Efectul daratumumab asupra intervalului QT a fost evaluat într-un studiu deschis cu 83 pacienți (studiul GEN501) cu mielom multiplu recidivant și refractar, după perfuzia cu daratumumab (4 până la 24mg/kg). O analiză lineară mixtă FC-FD nu a indicat o creștere mare a intervalului QTcF ( de exemplu, mai mare de 20ms) la Cmax de daratumumab.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu DARZALEX la toate subgrupele de copii și adolescenți în mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica (FC) daratumumab în urma administrării intravenoase a daratumumab în monoterapiea fost evaluată la pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar la doze începând de la 0,1 mg/kg până la 24 mg/kg.

La grupurile la care s-a administrat o doză între 1 și 24 mg/kg, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) după administrarea primei doze au crescut aproximativ proporțional cu doza, iar volumul de distribuție a fost în concordanță cu distribuția inițială în compartimentul plasmatic. În urma ultimei perfuzii săptămânale, Cmax a crescut mai mult decât proporțional cu doza, în concordanță cu distribuția medicamentului mediată de țesutul țintă. ASC a crescut mai mult decât proporțional cu doza, iarclearance-ul (CL) a scăzut odată cu creșterea dozei. Aceste observații sugerează că CD38 poate deveni saturată la doze mai mari, după care impactul clearance-ului în funcție de legarea la organul țintă este redus la minimum, iar clearance-ul daratumumab este aproape egal cu clearance-ul linear al IgG1 endogenă. De asemenea, s-a observat scăderea clearance-ului în urma dozelor multiple, ceea ce se poate asocia cu scăderi ale încărcăturii tumorale.

Timpul de înjumătățire plasmatică terminal crește odată cu creșterea dozei și în cazul administrării repetate. Valoarea medie (deviația standard [DS]) estimată a timpului de înjumătățire plasmaticăterminal al daratumumab după prima doză de 16 mg/kg a fost de 9 (4,3) zile. Timpul terminal estimat de înjumătățire plasmatică a daratumumab după ultima doză de 16 mg/kg, a crescut, dar sunt date insuficiente pentru o estimare de încredere. Pe baza analizei de FC populațională, media (DS) timpului de înjumătățire plasmatică asociată cu eliminarea liniară non-specifică a fost de aproximativ 18 (9) zile; acesta este timpul de înjumătățire plasmatică terminal care poate fi anticipat după saturațiacompletă a clearance-ului mediat de țintă și administrarea repetată a daratumumab.

La sfârșitul administrării săptămânale pentru schema recomandată de administrare în monoterapie și la doza de 16 mg/kg, valoarea medie (DS) a concentrației plasmatice maxime (Cmax) a fost de 915 (410,3) micrograme/ml, aproximativ de 2,9 ori mai mare decât după prima perfuzie. Concentrația plasmatică medie (DS) înainte de administrarea dozei (concentrația minimă) la sfârșitul administrăriisăptămânale a fost de 573 (331,5) micrograme/ml.

Au fost efectuate patru analize FC populaționale pentru a descrie caracteristicile FC ale daratumumab și pentru a evalua influența covariabilelor asupra distribuției daratumumab la pacienții cu mielom multiplu; analiza 1 (n=223) la pacienții cărora li s-a administrat DARZALEX în monoterapie, în timp ce analiza 2 (n=694), analiza 3 (n=352) și analiza 4 (n=355) au fost efectuate la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat daratumumab în tratamente asociate. Analiza 2 a inclus 694 de pacienți (n=326 pentru lenalidomidă-dexametazonă; n=246 pentru bortezomib-dexametazonă; n=99 pentru pomalidomidă-dexametazonă; n=11 pentru bortezomib-melfalan-prednison şi n=12 pentru bortezomib-talidomidă-dexametazonă), analiza 3 a inclus 352 de pacienți(bortezomib-melfalan-prednison), iar analiza 4 a inclus 355 de pacienți (lenalidomidă-dexametazonă).

Pe baza analizei FC populaționale a daratumumab administrat în monoterapie (analiza 1), starea de echilibru a daratumumab este atinsă la aproximativ 5 luni pentru fiecare perioadă de dozare de 4 săptămâni (până la perfuzia 21), iar raportul mediu (SD) dintre Cmax la starea de echilibru și Cmax după prima doză a fost de 1,6 (0,5). Media (DS) volumului de distribuție central este de 56,98 (18,07) ml/kg.

Trei analize FC populaționale (analiza 2, analiza 3 și analiza 4) suplimentare au vizat pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat daratumumab în tratamente asociate. Profilurile concentrație-timp pentru daratumumab au fost similare după monoterapie și tratamentele asociate. În cadrul tratamentului asociat, valoarea medie estimată a fazei terminale a timpului de înjumătățire plasmatică asociat cu clearance-ul liniar a fost de aproximativ 15-23 de zile.

Pe baza a patru analize FC populaționale (analizele 1-4), greutatea corporală a fost identificată ca fiind o covariabilă semnificativă statistic pentru clearance-ul daratumumab. Prin urmare, administrareadozei în funcție de greutatea corporală este o strategie de dozare adecvată pentru pacienții cu mielom multiplu.

Simularea farmacocineticii daratumumab a fost efectuată pentru toate schemele de administrare recomandate la un număr de 1309 pacienți cu mielom multiplu. Rezultatele simulării au confirmat că prima doză ar trebui să prezinte o farmacocinetică similară indiferent dacă este administrată în doză unică sau divizată în două doze, cu excepția profilului FC în prima zi de tratament.

Vârstă și sex

Pe baza a patru analize farmacocinetice populaționale individuale (1-4) în rândul pacienților cărora li s-a administrat daratumumab în monoterapie sau în diverse tratamente asociate (analizele 1-4), vârsta (interval: 31-93 ani) nu a avut niciun efect clinic important asupra FC daratumumab, iar expunerea daratumumab a fost similară la pacienții tineri (cu vârsta < 65 de ani, n=518) și la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 până la < 75 de ani, n=761; cu vârsta ≥ 75 de ani, n=334).

Sexul nu a afectat expunerea daratumumab într-o măsură relevantă clinic în analizele FC populațional.

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienții cu insuficiență renală. Au fost efectuate patru analize farmacocinetice populaționale pe baza datelor pre-existente privind funcția renală la pacienții tratați cu daratumumab în monoterapie sau în diverse tratament asociate (analizele 1-4) și au inclus un total de 441 de pacienți cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 90 ml/min), 621 de pacienți cu insuficiență renală ușoară (ClCr < 90 și ≥ 60 ml/min), 523 de pacienți cu insuficiență renală moderată (ClCr < 60 și ≥ 30 ml/min) și 27 de pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (ClCr < 30 ml/min). Nu s-au observat diferențe importante din punct de vedere clinic privind expunerea la daratumumab între pacienții cu insuficiență renală și cei cu funcție renală normală.

Insuficiența hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienții cu insuficiență hepatică. Este puțin probabil ca modificările funcției hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării daratumumab, deoarece moleculele IgG1, asemenea daratumumab, nu sunt metabolizate pe cale hepatică.

Au fost efectuate patru analize farmacocinetice populaționale individuale la pacienții cărora li s-a administrat daratumumab în monoterapie sau în diverse tratamente asociate (analizele 1-4), care au inclus un total de 1404 pacienți cu funcție hepatică normală (bilirubina totală (BT) și aspartat-aminotransferaza (AST)  limita superioară a valorilor normale (LSVN)), 189 de pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (BT 1,0 x până la 1,5 x LSVN sau AST > LSVN) și 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (BT > 1,5 x până la 3,0 x LSVN; n=7) sau insuficiență hepatică severă (BT > 3,0 x LSVN; n=1). Nu s-au înregistrat diferențe importante din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerea la daratumumab între pacienții cu insuficiență hepatică și cei cu funcție hepatică normală.

Pe baza a patru analize FC populaționale individuale efectuate în rândul pacienților cărora li s-a administrat daratumumab fie în monoterapie fie în diverse tratamente asociate (analizele 1-4), expunerea la daratumumab a fost similară la pacienții caucazieni (n=1371) cu expunerea la paciențiinon-caucazieni (n=242).

Datele toxicologice au fost obținute din studii cu daratumumab la cimpanzei și cu un anticorp surogat anti-CD38 la maimuțe cynomolgus. Nu au fost efectuate teste privind toxicitatea cronică.

Nu au fost efectuate studii la animale pentru stabilirea potențialului carcinogenic al daratumumab.

Efecte toxice asupra funcției de reproducere

Nu au fost efectuate studii la animale pentru a evalua efectele potențiale ale daratumumab asupra reproducerii sau dezvoltării.

Nu au fost efectuate studii la animale pentru a determina efectele potențiale asupra fertilității la masculi sau femele.

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat

L-metionină

Polisorbat 20

Sorbitol (E420)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacoane nedeschise3 ani.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/diluare exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare până la utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 de ore, în condiții de refrigerare (între 2 °C - 8 °C), urmate de 15 ore (inclusiv timpul de perfuzie) la temperatura camerei (între 15 °C - 25 °C) și la lumina ambientală. Dacă este păstrată la frigider, soluția trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare.

A se păstra la frigider (între 2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

5 ml concentrat, în flacon din sticlă de tip 1 cu dop din cauciuc elastomeric și sigiliu din aluminiu, cu capac detașabil (flip-off) conținând daratumumab 100 mg. Ambalaj cu 1 flacon.

20 ml concentrat pentru de soluție, în flacon din sticlă de tip 1 cu dop din cauciuc elastomeric și sigiliu din aluminiu, cu capac detașabil (flip-off) conținând daratumumab 400 mg. Ambalaj cu 1 flacon.

DARZALEX este furnizat, de asemenea, sub forma unui pachet de inițiere conținând 11 flacoane (6 flacoane x 5 ml + 5 flacoane x 20 ml).

Acest medicament este de unică folosință.

Pregătiți soluția perfuzabilă, respectând tehnica aseptică, astfel:

- Calculați doza (mg), volumul total (ml) de soluție de DARZALEX necesare și numărul de flacoane cu DARZALEX necesare în funcție de greutatea pacientului.

- Verificați ca soluția de DARZALEX să fie incoloră până la galben. Nu utilizați dacă sunt prezente particule opace, modificări de culoare sau alte particule străine.

- Utilizând o tehnică aseptică, scoateți un volum de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluțieinjectabilă din punga/recipientul de perfuzie care este egal cu volumul necesar de soluție

DARZALEX.

- Extrageți cantitatea necesară de soluție DARZALEX și diluați la volumul corespunzător prin adăugarea într-o pungă/recipient de perfuzie care conține clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)soluție injectabilă (vezi pct. 4.2). Pungile/recipientele de perfuzie trebuie să fie din policlorură de vinil (PVC), polipropilenă (PP), polietilenă (PE) sau amestec de poliolefine (PP + PE). Se diluează în condiții aseptice adecvate. Aruncați orice cantitate rămasă neutilizată în flacon.

- Întoarceți ușor punga/recipientul pentru a amesteca soluția. A nu se agita.

- Înainte de administrare, inspectați vizual medicamentele cu administrare parenterală pentru prezența de particule și modificări de culoare. În soluția diluată pot apărea particule proteice foarte mici, translucide spre albe, deoarece daratumumab este o proteină. A nu se utiliza dacă se observă particule vizibile opace, modificări de culoare sau particule străine.

- Deoarece DARZALEX nu conține conservanți, soluțiile diluate trebuie administrate în decurs de 15 ore (inclusiv timpul de perfuzare) la temperatura camerei (15 °C - 25 °C) și la lumina ambientală.

- Dacă nu este utilizată imediat, soluția diluată poate fi păstrată înainte de administrare timp de până la 24 de ore la frigider (între 2 °C-8 °C) și ferit de lumină. A nu se congela. Dacă este păstrată la frigider, soluția trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare.

- Soluția diluată se administrează prin perfuzie intravenoasă cu ajutorul unui set de perfuzie echipat cu un regulator de debit și cu un filtru încorporat în linia de perfuzie, steril, apirogen, cu legare redusă a proteinelor, din polietersulfonă (PES) (dimensiunea porilor 0,22 sau 0,2 microni). Trebuie utilizate seturi de administrare din poliuretan (PU), polibutadienă (PBD), din

PVC, PP sau PE.

- Nu administrați DARZALEX concomitent în aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente.

- Nu păstrați niciun rest de soluție perfuzabilă în vederea reutilizării. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/16/1101/001

EU/1/16/1101/002

EU/1/16/1101/003

Data primei autorizări: 20 mai 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 6 ianuarie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.