DARZALEX 20mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

DARZALEX 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Daratumumab (20 mg Daratumumab pro ml).

Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 400 mg Daratumumab (20 mg Daratumumab pro ml).

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen das CD38-Antigen, hergestelltin einer Säugetier-Zelllinie (Ovarzellen des chinesischen Hamsters [Chinese Hamster Ovary]) durchrekombinante DNA-Technologie.

Jede 5-ml-Durchstechflasche mit Infusionslösung enthält 273,3 mg Sorbitol (E 420).

Jede 20-ml-Durchstechflasche mit Infusionslösung enthält 1 093 mg Sorbitol (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die Lösung ist farblos bis gelb.

DARZALEX ist indiziert:

- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und

Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen

Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

- in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason für die Behandlungerwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe

Stammzelltransplantation geeignet sind.

- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason fürdie Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine

Therapie erhalten haben.

- als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktäremmultiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulatorbehandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.

DARZALEX soll von medizinischem Fachpersonal angewendet werden; eine Ausrüstung zur

Wiederbelebung soll verfügbar sein.

Um das Risiko von Reaktionen im Zusammenhang mit Infusionen (infusion related reactions, IRRs)unter Daratumumab zu reduzieren, sollen vor und nach der Infusion entsprechende Arzneimittelangewendet werden. Siehe unten 'Empfohlene Begleitmedikationen“, 'Behandlung von Reaktionenim Zusammenhang mit Infusionen“ und Abschnitt 4.4.

Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Schema im 4-Wochen-

Zyklus) und für die Monotherapie

Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, die als intravenöse Infusiongemäß dem Dosierungsschema in Tabelle 1 anzuwenden ist.

Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und

Dexamethason (Rd) (Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus) und als

Wochen Schema

Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)

Wochen 9 bis 24a alle zwei Wochen (insgesamt 8 Dosen)

Ab Woche 25 bis zur alle vier Wochen

Krankheitsprogressionba Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.b Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.

Dexamethason soll in einer Dosierung von 40 mg/Woche angewendet werden (oder in einerreduzierten Dosierung von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre).

Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel siehe

Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Schema im 6-Wochen-

Zyklus)

Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, die als intravenöse Infusiongemäß dem Dosierungsschema in Tabelle 2 anzuwenden ist.

Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalanund Prednison ([VMP]; Dosierungsschema im 6-Wochen-Zyklus)

Wochen Schema

Wochen 1 bis 6 wöchentlich (insgesamt 6 Dosen)

Wochen 7 bis 54a alle drei Wochen (insgesamt 16 Dosen)

Ab Woche 55 bis zur alle vier Wochen

Krankheitsprogressionba Die erste Dosis des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 7 angewendet.b Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 55 angewendet.

Bortezomib wird im ersten 6-Wochen-Zyklus zweimal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5gegeben und anschließend über acht weitere 6-Wochen-Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1,2, 4 und 5. Für Informationen zu VMP-Dosis und Dosierungsschema bei Gabe zusammen mit

DARZALEX, siehe Abschnitt 5.1.

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (4-Wochen-

Zyklus) für die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten, die für eine autologe

Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sind

Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, die als intravenöse Infusiongemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 3 anzuwenden ist.

Tabelle 3: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Thalidomidund Dexamethason ([VTd]; Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus)

Behandlungsphase Wochen Schema

Induktion Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)

Wochen 9 bis 16a alle zwei Wochen (insgesamt 4 Dosen)

Unterbrechung für Hochdosischemotherapie und ASZT

Konsolidierung Wochen 1 bis 8b alle zwei Wochen (insgesamt 4 Dosen)a Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.b Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 1 nach Wiederaufnahme der Behandlungnach ASZT angewendet.

Dexamethason soll in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der

Zyklen 1 und 2 sowie in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1-2 und 20 mg an dendarauffolgenden Dosierungstagen (Tage 8, 9, 15, 16) der Zyklen 3-4 angewendet werden.

Dexamethason 20 mg soll an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 der Zyklen 5 und 6 angewendet werden.

Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel siehe

Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Schema im 3-Wochen-Zyklus)

Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, die als intravenöse Infusiongemäß dem Dosierungsschema in Tabelle 4 anzuwenden ist.

Tabelle 4: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und

Dexamethason (Vd) (Dosierungsschema im 3-Wochen-Zyklus)

Wochen Schema

Wochen 1 bis 9 wöchentlich (insgesamt 9 Dosen)

Wochen 10 bis 24a alle drei Wochen (insgesamt 5 Dosen)

Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb alle vier Wochena Die erste Dosis des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 10 angewendet.b Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.

Dexamethason soll in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der ersten8 Behandlungszyklen mit Bortezomib oder in einer reduzierten Dosierung von 20 mg/Woche bei

Patienten > 75 Jahre, Untergewicht (BMI < 18,5), schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder beieiner früheren Unverträglichkeit gegenüber einer Steroidtherapie angewendet werden.

Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel siehe

Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.

Nach der Verdünnung soll DARZALEX mit der in folgender Tabelle 5 angegebenen initialen

Infusionsgeschwindigkeit intravenös angewendet werden. Die dort angegebene schrittweise

Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit soll nur in Betracht gezogen werden, wenn keine Reaktionenim Zusammenhang mit Infusionen auftreten.

Um die Anwendung zu erleichtern, kann die erste verordnete Dosis von 16 mg/kg in Woche 1 aufzwei aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt werden, d. h. jeweils 8 mg/kg an Tag 1 und an Tag 2, sieheuntenstehende Tabelle 5.

Tabelle 5: Infusionsgeschwindigkeit bei Anwendung von DARZALEX (16 mg/kg)

Verdünnungs- Initiale Steigerung der Maximalevolumen Geschwindigkeit Geschwindigkeita Geschwindigkeit(erste Stunde)

Infusion in Woche 1

Option 1 (Infusion einer Einzeldosis)

Woche 1, Tag 1 1 000 ml 50 ml/Stunde stündlich 200 ml/Stunde(16 mg/kg) 50 ml/Stunde

Option 2 (Infusion einer geteilten Dosis)

Woche 1, Tag 1 500 ml 50 ml/Stunde stündlich 200 ml/Stunde(8 mg/kg) 50 ml/Stunde

Woche 1, Tag 2 500 ml 50 ml/Stunde stündlich 200 ml/Stunde(8 mg/kg) 50 ml/Stunde

Infusion in Woche 2 500 ml 50 ml/Stunde stündlich 200 ml/Stunde(16 mg/kg)b 50 ml/Stunde

Anschließende 500 ml 100 ml/Stunde stündlich 200 ml/Stunde

Infusionen (ab 50 ml/Stunde

Woche 3, 16 mg/kg)ca Eine schrittweise Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit soll nur vorgenommen werden, wenn keine Reaktionen im

Zusammenhang mit Infusionen auftreten.

b Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml für die Dosis von 16 mg/kg soll nur verwendet werden, wenn in der vorherigen

Woche keine IRRs aufgetreten sind. Anderenfalls ist ein Verdünnungsvolumen von 1 000 ml anzuwenden.

c Eine Änderung der initialen Infusionsgeschwindigkeit (100 ml/Stunde) bei den anschließenden Infusionen (d. h. ab

Woche 3) soll nur vorgenommen werden, wenn während der vorherigen Infusion keine IRRs aufgetreten sind.

Anderenfalls ist gemäß den in der Tabelle genannten Anweisungen für die Infusionsgeschwindigkeit in Woche 2fortzufahren.

Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollen vor der Infusion von DARZALEX entsprechende

Arzneimittel angewendet werden.

Bei IRRs muss unabhängig vom Schweregrad die Infusion von DARZALEX sofort unterbrochen unddie Symptome behandelt werden.

Zur Behandlung von IRRs kann zudem eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit oder ein

Abbruch der Behandlung mit DARZALEX erforderlich sein, wie im Folgenden beschrieben (siehe

Abschnitt 4.4).

- Grad 1-2 (leicht bis mäßig): Sobald die IRR-Symptome abgeklungen sind, soll die Infusion mitnicht mehr als der Hälfte der Geschwindigkeit, bei der die IRR auftraten, fortgesetzt werden.

Wenn es bei dem Patienten zu keinen weiteren IRR-Symptomen kommt, kann wieder eine

Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in klinisch angemessenen Schritten und Intervallen biszu einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 200 ml/Stunde erfolgen (Tabelle 5).

- Grad 3 (schwer): Sobald die IRR-Symptome abgeklungen sind, kann der erneute Start der

Infusion mit nicht mehr als der Hälfte der Geschwindigkeit, bei der die IRR auftraten, in

Erwägung gezogen werden. Wenn es bei dem Patienten zu keinen weiteren Symptomen kommt,kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in angemessenen Schritten und

Intervallen erfolgen (Tabelle 5). Das oben beschriebene Vorgehen soll im Falle eines

Wiederauftretens von Symptomen Grad 3 wiederholt werden. Wenn eine IRR Grad 3 oderhöher zum dritten Mal auftritt, muss DARZALEX dauerhaft abgesetzt werden.

- Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Behandlung mit DARZALEX ist dauerhaft abzusetzen.

Wurde eine geplante Dosis von DARZALEX versäumt, soll die Dosis sobald wie möglich gegebenund das Dosierungsschema unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasstwerden.

Dosisreduktionen von DARZALEX werden nicht empfohlen. Eine verzögerte Anwendung kannerforderlich sein, damit sich im Falle einer hämatologischen Toxizität die Zellzahl im Blut erhöhenkann (siehe Abschnitt 4.4). Für Informationen bezüglich der Arzneimittel, die in Kombination mit

DARZALEX angewendet werden, siehe entsprechende Fachinformationen.

Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollen allen Patienten 1-3 Stunden vor jeder Infusion von

DARZALEX folgende Arzneimittel gegeben werden:

- Corticosteroide (lang oder mittellang wirksam)

- Monotherapie:

100 mg Methylprednisolon oder Äquivalent, intravenös angewendet. Nach der zweiten

Infusion kann die Dosis des Corticosteroids reduziert werden (60 mg orales oderintravenöses Methylprednisolon).

- Kombinationstherapie:20 mg Dexamethason (oder Äquivalent), angewendet vor jeder Infusion von

DARZALEX. Wenn Dexamethason das Corticosteroid des Hintergrundregimes ist, dientdie Behandlungsdosis Dexamethason an DARZALEX-Infusionstagen stattdessen als

Arzneimittel für die Prämedikation (siehe Abschnitt 5.1).

Dexamethason wird vor der ersten Infusion von DARZALEX intravenös angewendet.

Vor den anschließenden Infusionen kann eine orale Anwendung in Betracht gezogenwerden. Zusätzliche Corticosteroide als Teil weiterer Hintergrundregime (z. B.

Prednison) sollen an DARZALEX-Infusionstagen nicht eingenommen werden, wenn

Patienten Dexamethason als Arzneimittel für die Prämedikation erhalten haben.

- Antipyretika (650 bis 1 000 mg orales Paracetamol)

- Antihistaminikum (25 bis 50 mg orales oder intravenöses Diphenhydramin oder Äquivalent).

Um das Risiko verzögerter IRRs zu reduzieren, sollen nach der Infusion folgende Arzneimittelgegeben werden:

- Monotherapie:

Am ersten und am zweiten Tag nach jeder Infusion (beginnend am Tag nach der

Infusion) soll ein orales Corticosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente

Dosis eines mittellang oder lang wirksamen Corticosteroids entsprechend den lokalen

Standards) angewendet werden.

- Kombinationstherapie:

Die Anwendung von oralem Methylprednisolon in niedriger Dosis (≤ 20 mg) oder eines

Äquivalents ist am Tag nach der Infusion von DARZALEX in Erwägung zu ziehen. Wennjedoch am Tag nach der Infusion von DARZALEX ein Regime-spezifisches Corticosteroid(z. B. Dexamethason, Prednison) angewendet wird, ist eine weitere Postmedikation miteinem Corticosteroid möglicherweise nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Darüber hinaus soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese nachder Infusion die Anwendung kurz und lang wirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer

Corticosteroide in Betracht gezogen werden. Wenn bei diesen Patienten keine bedeutenden IRRsauftreten, können nach den ersten vier Infusionen die Inhalativa nach der Infusion nach Ermessen des

Arztes abgesetzt werden.

Zur Prävention einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung soll eine antivirale Prophylaxe in Erwägunggezogen werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit Daratumumabdurchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit Daratumumabdurchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen sind bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassungen werden für nicht erforderlich erachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von DARZALEX bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

DARZALEX ist zur intravenösen Anwendung. Es wird als intravenöse Infusion nach Verdünnung mit9-mg/ml-Natriumchlorid-Infusionslösung (0,9 %) angewendet. Hinweise zur Verdünnung des

Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

DARZALEX kann schwere IRRs verursachen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen (siehe

Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen können lebensbedrohlich sein und es wurden Fälle mit tödlichem

Ausgang berichtet.

Alle Patienten sollen während der gesamten Infusion auf IRRs überwacht werden. Bei Patienten, beidenen eine IRR beliebigen Grades auftritt, ist die Überwachung nach der Infusion so langefortzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind.

In klinischen Studien wurden IRRs bei etwa der Hälfte aller mit DARZALEX behandelten Patientenberichtet.

Die IRRs traten am häufigsten bei der ersten Infusion auf und waren meistens vom Grad 1-2 (siehe

Abschnitt 4.8). Vier Prozent aller Patienten hatten bei mehr als einer Infusion eine IRR. Zu schweren

IRRs gehörten Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Larynxödem, Lungenödem undokulare Nebenwirkungen (einschließlich chorioidaler Erguss, akute Myopie und akutes

Winkelblockglaukom). Symptome waren überwiegend eine verstopfte Nase, Husten, Rachenreizung,

Schüttelfrost, Erbrechen und Übelkeit. Weniger häufige Symptome waren keuchende Atmung,allergische Rhinitis, Fieber, Beschwerden im Brustraum, Juckreiz, Hypotonie und verschwommenes

Sehen (siehe Abschnitt 4.8).

Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollen Patienten vor der Behandlung mit DARZALEX eine

Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden erhalten. Bei IRRs jeden

Schweregrades soll die Infusion von DARZALEX unterbrochen werden und bei Bedarf sollen IRRsmedikamentös behandelt und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Bei Patienten mit IRRsvom Grad 1, 2 oder 3 soll die Infusionsgeschwindigkeit bei Fortführung der Infusion reduziert werden.

Tritt eine anaphylaktische Reaktion oder eine lebensbedrohliche (Grad 4) Infusionsreaktion auf, istumgehend eine entsprechende Notfall-Reanimation einzuleiten. Die Behandlung mit DARZALEX istumgehend und dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Um das Risiko verzögerter IRRs zu reduzieren, sollen bei allen Patienten nach

DARZALEX-Infusionen orale Corticosteroide angewendet werden. Darüber hinaus soll bei Patientenmit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese nach der Infusion eine Anwendungentsprechender Arzneimittel (z. B. inhalative Corticosteroide, kurz und lang wirksame

Bronchodilatatoren) in Erwägung gezogen werden, um möglicherweise auftretende respiratorische

Komplikationen zu beherrschen. Im Falle eines Auftretens von okularen Symptomen ist die

DARZALEX-Infusion zu unterbrechen und vor der Fortführung der DARZALEX-Behandlung einesofortige augenärztliche Untersuchung durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2).

DARZALEX kann eine Neutropenie und Thrombozytopenie, die durch die in Kombination mit

DARZALEX angewendeten Arzneimittel induziert werden, verstärken (siehe Abschnitt 4.8).

Das gesamte Blutbild soll während der Behandlung gemäß der Fachinformationen für die in

Kombination mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel regelmäßig kontrolliert werden. Patientenmit einer Neutropenie sollen auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden. Eine verzögerte

Anwendung von DARZALEX kann erforderlich sein, damit sich die Zellzahl im Blut erhöhen kann.

Eine Dosisreduktion von DARZALEX wird nicht empfohlen. Unterstützende Maßnahmen mit

Transfusionen oder Wachstumsfaktoren sind in Erwägung zu ziehen.

Daratumumab bindet an CD38, das sich in geringer Konzentration auf Erythrozyten befindet. Daskann zu einem positiven indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflussterindirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion von Daratumumab positivausfallen. Es ist zu berücksichtigen, dass an Erythrozyten gebundenes Daratumumab die Erkennungvon Antikörpern gegen Minor-Antigene im Serum von Patienten maskieren kann. Die Bestimmungder Blutgruppe und des Rhesusfaktors von Patienten sind nicht beeinflusst.

Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine

Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäß den lokalen Standards in Betracht gezogenwerden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kannjederzeit durchgeführt werden.

Bei einer geplanten Transfusion sind die Bluttransfusionszentren über diese Interferenz mit indirekten

Antiglobulin-Tests zu informieren (siehe Abschnitt 4.5). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist,können ungekreuzte AB0/Rh(D)-kompatible Erythrozytenkonzentrate gemäß den Standards der

Blutbanken gegeben werden.

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgGκ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein-

Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese

Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet (siehe

Abschnitt 4.5). Diese Interferenz kann eine Bestimmung des vollständigen Ansprechens und der

Krankheitsprogression bei einigen Patienten mit IgGκ -Myelomprotein beeinflussen.

Bei Patienten, die DARZALEX erhielten, wurde über Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet,einige davon tödlich. Der HBV-Status soll bei allen Patienten vor Einleitung der Behandlung mit

DARZALEX bestimmt werden.

Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollen während der Behandlung mit DARZALEX undfür mindestens sechs Monate danach auf klinische Anzeichen und Laborparameter, die auf eine

HBV-Reaktivierung hindeuten, kontrolliert werden. Die Patienten sollen in Übereinstimmung mit denmedizinischen Leitlinien behandelt werden. Wenn klinisch notwendig, soll die Konsultation eines

Hepatitis-Spezialisten in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die unter DARZALEX eine HBV-Reaktivierung entwickeln, soll die Behandlung mit

DARZALEX unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Eine

Wiederaufnahme der DARZALEX-Behandlung bei Patienten, bei denen die HBV-Reaktivierung unterausreichender Kontrolle ist, soll mit in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Ärzten besprochenwerden.

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol (E 420). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfendieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblickauf Symptome einer HFI zu erheben.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine renale Ausscheidung und eine enzymatische Metabolisierung in der Leber von intaktem

Daratumumab als monoklonaler IgG1қ-Antikörper sind wahrscheinlich keine wesentlichen

Eliminationswege. Daher ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen die Elimination von Daratumumab beeinträchtigen. Wegen der hohen

Affinität zu einem spezifischen Epitop auf CD38 ist nicht davon auszugehen, dass Daratumumab

Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verändert.

Klinische pharmakokinetische Untersuchungen von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid,

Pomalidomid, Thalidomid, Bortezomib und Dexamethason ergaben keine Hinweise auf klinischrelevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Daratumumab und diesen niedermolekularen

Arzneimitteln.

Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätstests, einschließlich

Antikörperscreening und Kreuzproben (siehe Abschnitt 4.4). Methoden zur Aufhebung dieser

Interferenz durch Daratumumab umfassen die Behandlung der Test-Erythrozyten mit Dithiothreitol(DTT), um die Bindung von Daratumumab zu verhindern, oder andere lokal validierte Methoden. Dadas Kell-Blutgruppensystem auch gegen eine DTT-Behandlung empfindlich ist, sollen Kell-negative

Einheiten zugeführt werden, nachdem Alloantikörper mithilfe DTT-behandelter Erythrozytenausgeschlossen oder identifiziert wurden. Alternativ kann auch eine Phänotypisierung oder eine

Genotypisierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Daratumumab kann durch Serum-Protein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE)detektiert werden; diese Methoden werden zur Überwachung krankheitsbedingter monoklonaler

Immunglobuline (M-Protein) angewendet. Dies kann zu falsch positiven Ergebnissen der SPE und

IFE-Assays bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein führen, was die initiale Bewertung desvollständigen Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)beeinflusst. Bei Patienten mit persistierendem, sehr gutem partiellen Ansprechen, bei denen eine

Interferenz mit Daratumumab vermutet wird, ist die Anwendung eines validierten Daratumumab-spezifischen IFE-Assays in Erwägung zu ziehen, um Daratumumab von endogenem M-Protein im

Patientenserum zu unterscheiden und somit die Bestimmung eines vollständigen Ansprechens zuermöglichen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daratumumab und bis 3 Monatenach Beenden der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Daratumumab bei

Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von DARZALEX während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Daratumumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit

DARZALEX verzichtet werden soll/die Behandlung mit DARZALEX zu unterbrechen ist. Dabei istsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu potentiellen Auswirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männernoder Frauen vor (siehe Abschnitt 5.3).

DARZALEX hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurde bei Patienten, die Daratumumab erhielten,über Ermüdung/Fatigue berichtet. Dies ist beim Fahren oder beim Bedienen von Maschinen zuberücksichtigen.

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (≥ 20 % der Patienten) waren IRRs, Ermüdung/Fatigue,

Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Fieber, Dyspnoe, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie,periphere Ödeme, Asthenie, periphere Neuropathie, Infektion der oberen Atemwege,muskuloskelettaler Schmerz und COVID-19. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Sepsis,

Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Influenza, Fieber,

Dehydratation, Diarrhö und Vorhofflimmern.

Tabelle 6 fasst die Nebenwirkungen bei Patienten zusammen, die DARZALEX erhielten. Die Datenstammen von 2 066 Patienten mit multiplem Myelom, die mit DARZALEX (16 mg/kg

Körpergewicht) behandelt wurden, darunter 1 910 Patienten, die DARZALEX in Kombination miteinem Hintergrundregime erhielten und 156 Patienten, die DARZALEX als Monotherapie erhielten.

Nebenwirkungen nach Markteinführung sind ebenfalls berücksichtigt.

In der Studie MMY3006 war die Anzahl der gesammelten CD34+-Zellen im D-VTd-Arm im

Vergleich zum VTd-Arm numerisch niedriger (Median: D-VTd: 6,3 x 106/kg; VTd 8,9 x 106/kg). Bei

Patienten mit abgeschlossener Mobilisierung erhielten mehr Patienten im D-VTd-Arm Plerixafor alsim VTd-Arm (D-VTd: 21,7 %; VTd: 7,9 %). Die Raten des Anwachsens der Stammzellen(Engraftment) und der hämatopoetischen Rekonstitution waren bei den transplantierten Patienten inden Armen D-VTd und VTd ähnlich (D-VTd: 99,8 %; VTd: 99,6 %; gemessen anhand der Erholungvon Neutrophilen > 0,5 x 109/l, Leukozyten > 1,0 x 109/l und Thrombozyten > 50 x 109/l ohne

Transfusion).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit DARZALEX16 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz (%)

Alle Grade Grad 3-4

Infektionen und Infektion der oberen Sehr häufig 46 4parasitäre Erkrankungen Atemwegea

COVID-19a,d 26 7

Pneumoniea 19 11

Bronchitisa 17 2

Harnwegsinfektion Häufig 8 1

Sepsisa 4 4

Zytomegalievirus-Infektiona 1 < 1*

Hepatitis-B-Virus- Gelegentlich - -

Reaktivierungb

Erkrankungen des Blutes Neutropeniea Sehr häufig 44 39und des Lymphsystems Thrombozytopeniea 31 19

Anämiea 27 12

Lymphopeniea 14 11

Leukopeniea 12 6

Erkrankungen des Hypogammaglobulinämiea Häufig 3 < 1*

Immunsystems Anaphylaktische Reaktionb Selten - -

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Sehr häufig 12 1

Ernährungsstörungen Hypokaliämiea 10 3

Hyperglykämie Häufig 7 3

Hypokalzämie 6 1

Dehydratation 3 1*

Psychiatrische Schlaflosigkeit Sehr häufig 16 1*

Erkrankungen

Erkrankungen des Periphere Neuropathiea Sehr häufig 35 4

Nervensystems Kopfschmerzen 12 < 1*

Parästhesie 11 < 1

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit DARZALEX16 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz (%)

Alle Grade Grad 3-4

Schwindelgefühl 10 < 1*

Synkope Häufig 2 2*

Herzerkrankungen Vorhofflimmern Häufig 4 1

Gefäßerkrankungen Hypertoniea Sehr häufig 10 5

Erkrankungen der Hustena Sehr häufig 25 < 1*

Atemwege, des Dyspnoea 21 3

Brustraums und Lungenödema Häufig

Mediastinums 1 < 1

Erkrankungen des Obstipation Sehr häufig 33 1

Gastrointestinaltrakts Diarrhö 32 4

Übelkeit 26 2*

Erbrechen 16 1*

Abdominalschmerza 14 1

Pankreatitisa Häufig 1 1

Erkankungen der Haut Ausschlag Sehr häufig 13 1*und des Pruritus Häufig 7 < 1*

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Muskuloskelettaler Sehr häufig 37 4

Bindegewebs- und Schmerza

Knochenerkrankungen Arthralgie 14 1

Muskelspasmen 14 < 1*

Allgemeine Erkrankungen Peripheres Ödema Sehr häufig 27 1und Beschwerden am Ermüdung/Fatigue 26 4

Verabreichungsort Fieber 23 2

Asthenie 21 2

Schüttelfrost Häufig 9 < 1*

Verletzung, Vergiftung Reaktion im Sehr häufig 40 4und durch Eingriffe Zusammenhang mit einerbedingte Komplikationen Infusionc

* Kein Grad 4.a Gibt eine Gruppierung von Begriffen an.b Nebenwirkung nach Markteinführung.c Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion schließt Begriffe ein, die von Prüfärzten als infusionsbedingt definiertwurden, siehe unten.d Die Inzidenz basiert auf einer Untergruppe von Patienten, die am oder nach dem 1. Februar 2020 (dem Beginn der

COVID-19-Pandemie) mindestens eine Dosis der Studienbehandlung im Rahmen der Studien MMY3003, MMY3006,

MMY3008 und MMY3013 erhalten haben, sowie auf allen mit Daratumumab behandelten Patienten der Studien

MMY3014 und MMY3019 (N = 984).

In klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapien; n = 2 066) betrug die Inzidenz für

IRRs aller Grade 37 % bei der ersten Infusion von DARZALEX (16 mg/kg, Woche 1), 2 % bei der

Infusion in Woche 2 und insgesamt 6 % bei anschließenden Infusionen. Weniger als 1 % der Patientenhatte bei der Infusion in Woche 2 oder anschließenden Infusionen eine IRR Grad 3/4.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion betrug 1,5 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden).

Die Häufigkeit von Unterbrechungen/Anpassungen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei36 %. Die mediane Infusionsdauer bei 16 mg/kg der Infusionen in der 1. Woche, 2. Woche und deranschließenden Infusionen betrug etwa 7, 4 bzw. 3 Stunden.

Schwere IRRs waren Bronchospasmus, Dyspnoe, Larynxödem, Lungenödem, okulare

Nebenwirkungen (einschließlich chorioidaler Erguss, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom),

Hypoxie und Hypertonie. Andere IRRs umfassten eine verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost,

Rachenreizung, verschwommenes Sehen, Erbrechen und Übelkeit (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Unterbrechung der DARZALEX-Anwendung in der ASZT-Situation (Studie MMY3006)über einen Median von 3,75 Monaten (Bereich: 2,4 bis 6,9) betrug die Inzidenz von IRRs bei

Wiedereinleitung von DARZALEX 11 % bei der ersten Infusion nach ASZT. Die Infusionsrate/das

Verdünnungsvolumen, die bei der Wiedereinleitung verwendet wurden, waren diejenigen, die für dieletzte DARZALEX-Infusion vor der Unterbrechung wegen ASZT verwendet wurden. Die bei der

Wiedereinleitung von DARZALEX nach ASZT auftretenden IRRs stimmten in Bezug auf Symptomeund Schweregrad (Grade 3/4: < 1 %) mit denen in früheren Studien in Woche 2 oder nachfolgenden

Infusionen berichteten überein.

In der Studie MMY1001 wurde den Patienten, die eine Daratumumab-Kombinationstherapie erhielten(n = 97), die erste Dosis von 16 mg/kg Daratumumab in Woche 1 aufgeteilt über zwei Tage gegeben,

d. h. jeweils 8 mg/kg an Tag 1 und an Tag 2. Die Inzidenz IRRs aller Grade betrug 42 %, wobei 36 %der Patienten an Tag 1 von Woche 1 IRRs zeigten, 4 % der Patienten an Tag 2 von Woche 1 und 8 %bei den anschließenden Infusionen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion betrug1,8 Stunden (Bereich: 0,1 bis 5,4 Stunden). Die Häufigkeit von Unterbrechungen der Infusionaufgrund von Reaktionen lag bei 30 %. Die mediane Infusionsdauer betrug 4,2 Stunden in

Woche 1-Tag 1; 4,2 Stunden in Woche 1-Tag 2 und 3,4 Stunden bei den anschließenden Infusionen.

Bei Patienten in den DARZALEX-Kombinationsstudien wurden Infektionen Grad 3 oder 4 wie folgtberichtet:

Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 28 %, Rd: 23 %;

DPd: 28 %

Studien mit neu diagnostizierten Patienten: D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DRd: 32 %, Rd: 23 %;

D-VTd: 22 %, VTd: 20 %.

Pneumonie war in allen Studien die am häufigsten berichtete schwere Infektion (Grad 3 oder 4). Inaktiv kontrollierten Studien kam es bei 1-4 % der Patienten zu einem Therapieabbruch aufgrund von

Infektionen. Tödlich verlaufene Infektionen waren hauptsächlich die Folge einer Pneumonie oder

Sepsis.

Bei Patienten, die eine DARZALEX-Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen(Grad 5) wie folgt berichtet:

Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 1 %, Vd: 2 %; DRd: 2 %, Rd: 1 %; DPd: 2 %

Studien mit neu diagnostizierten Patienten: D-VMP: 1 %, VMP: 1 %; DRd: 2 %, Rd: 2 %; DVTd:0 %, VTd: 0 %.

Legende: D = Daratumumab; Vd = Bortezomib-Dexamethason; Rd = Lenalidomid-Dexamethason; Pd = Pomalidomid-

Dexamethason; VMP = Bortezomib-Melphalan-Prednison; VTd = Bortezomib-Thalidomidid-Dexamethason.

Es besteht ein theoretisches Risiko für eine Hämolyse. Eine kontinuierliche Überwachung diesesmöglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach

Marktzulassung erfolgen.

Die Phase-III-Studie MMY3007 bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die füreine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglich die Behandlung mit D-VMPversus VMP. Das Sicherheitsprofil in der Subgruppe von Patienten mit einem ECOG-Score (Eastern

Cooperative Oncology Group) von 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) entsprach den Ergebnissen der

Gesamtpopulation (siehe Abschnitt 5.1).

Von den 2 459 Patienten, die DARZALEX in der empfohlenen Dosis erhielten, waren 38 % zwischen65 und 75 Jahre alt, und 15 % waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden aufgrund des Alters keine

Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war beiälteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten. Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktäremmultiplen Myelom (n = 1 213) waren die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die beiälteren Patienten häufiger auftraten (≥ 65 Jahre), Pneumonie und Sepsis. Bei Patienten mit neudiagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignetsind (n = 710), war Pneumonie die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die häufiger bei älteren

Patienten auftrat (≥ 75 Jahre).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrungen aus klinischen Studien zu Überdosierungen liegen nicht vor. In einer klinischen Studiewurden Dosen von bis zu 24 mg/kg Körpergewicht intravenös angewendet.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Daratumumab. Im Falle einer

Überdosierung soll der Patient auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht undumgehend eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, CD38 (Cluster of Differentiation 38)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FC01.

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Proteinbindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowiein unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das

CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z. B. rezeptorvermittelte Adhäsion,

Signalübertragung und enzymatische Aktivität.

Es wurde nachgewiesen, dass Daratumumab das in vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden

Tumorzellen stark hemmt. Basierend auf in vitro-Studien nutzt Daratumumab möglicherweiseverschiedene Effektorfunktionen, was zum immunvermittelten Tumorzelltod führt. Diese Studienweisen darauf hin, dass Daratumumab bei malignen Erkrankungen, die CD38 exprimieren, die

Tumorzelllyse durch komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte

Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose induzieren kann. Ein Teil der myeloiden

Suppressorzellen (CD38+MDSCs), der regulatorischen T-Zellen (CD38+Tregs) und der B-Zellen(CD38+Bregs) nahm unter der Daratumumab-vermittelten Zelllyse ab. Von T-Zellen (CD3+, CD4+ und

CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie abhängig von Entwicklungsstadium und Aktivierungsgrad CD38exprimieren. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine signifikante Zunahme derabsoluten Zahlen der CD4+- und CD8+-T-Zellen und des Prozentsatzes der Lymphozyten imperipheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Darüber hinaus wurde durch

DNA-Sequenzierung des T-Zellrezeptors nachgewiesen, dass die T-Zell-Klonalität während der

Behandlung mit Daratumumab erhöht war, was auf immunmodulatorische Effekte hinweist, diemöglicherweise zum klinischen Ansprechen beitragen.

Daratumumab löste in vitro nach Fc-vermittelter Vernetzung Apoptose aus. Darüber hinaus modulierte

Daratumumab die enzymatische Aktivität von CD38 durch Hemmung der Cyclaseaktivität und

Stimulierung der Hydrolaseaktivität. Die klinische Bedeutung dieser in vitro beobachteten Effekte undderen Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind nicht vollständig geklärt.

Es ist bekannt, dass NK-Zellen CD38 in hohem Maße exprimieren und für die durch Daratumumabvermittelte Zelllyse empfänglich sind. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine

Abnahme der absoluten Zellzahlen und des Prozentsatzes der Gesamt-NK-Zellen (CD16+CD56+)sowie der aktivierten NK-Zellen (CD16+CD56dim) im peripheren Gesamtblut und im Knochenmarkbeobachtet. Zwischen den Ausgangswerten der NK-Zellen und dem klinischen Ansprechen bestandjedoch kein Zusammenhang.

Weniger als 1 % der Patienten, die in klinischen Studien mit intravenösem Daratumumab behandeltwurden, entwickelten therapiebedingt Anti-Daratumumab-Antikörper.

Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten, die für eine autologe

Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

In der Studie MMY3008, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurdedie Behandlung mit DARZALEX 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit Lenalidomid undniedrig dosiertem Dexamethason (DRd) mit der Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem

Dexamethason (Rd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom verglichen.

Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 innerhalb der sich wiederholenden28-Tage[4-Wochen]-Zyklen) wurde mit niedrig dosiertem oral oder intravenös angewendetem

Dexamethason in einer Dosis von 40 mg/Woche (oder in einer reduzierten Dosis von 20 mg/Wochebei Patienten > 75 Jahre oder mit einem Body Mass Index [BMI] < 18,5) gegeben. An den Tagen der

DARZALEX-Infusion wurde die Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben.

Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäß den Fachinformationen der

Hersteller vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oderbis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 737 Patienten randomisiert, wobei 368 Patienten dem DRd-Arm und 369 Patientendem Rd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und

Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alterbetrug 73 Jahre (Bereich: 45-90), wobei 44 % der Patienten ≥ 75 Jahre alt waren. Die meisten waren

Kaukasier (92 %), Männer (52 %), 34 % hatten einen ECOG-Score von 0; 49,5 % hatten einen

ECOG-Score von 1 und 17 % hatten einen ECOG-Score von ≥ 2. Siebenundzwanzig Prozent hattenein Myelom im ISS-Stadium (internationales System zur Stadieneinteilung, International Staging

System) I, 43 % im ISS-Stadium II und 29 % im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurde anhand desprogressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) nach den Kriterien der International

Myeloma Working Group (IMWG) und des allgemeinen Überlebens (Overall Survival, OS) bewertet.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS in der

Studie MMY3008 eine Verbesserung im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFSwurde im DRd-Arm nicht erreicht und betrug 31,9 Monate im Rd-Arm (Hazard-Ratio [HR] = 0,56;95 % CI: 0,43; 0,73; p < 0,0001). Dies ist gleichbedeutend mit einer 44 %igen Reduktion des Risikoseiner Krankheitsprogression oder des Todes bei Patienten mit DRd. Die Ergebnisse eineraktualisierten PFS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten zeigtenweiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Dasmediane PFS betrug 61,9 Monate im DRd-Arm und 34,4 Monate im Rd-Arm (HR = 0,55; 95 %

CI: 0,45; 0,67).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3008

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56 Monaten zeigte DRd einen OS-Vorteil gegenüberdem Rd-Arm (HR = 0,68; 95 % CI: 0,53; 0,86; p = 0,0013). Die Ergebnisse einer aktualisierten

OS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 89 Monaten zeigten weiterhin eine

Verbesserung des OS für Patienten im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane OS im

DRd-Arm betrug 90,3 Monate und 64,1 Monate im Rd-Arm (HR = 0,67; 95 % CI: 0,55; 0,82).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3008

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3008 sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3008a

DRd (n = 368) Rd (n = 369)

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a 342 (92,9 %) 300 (81,3 %)p-Wertb < 0,0001

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent 112 (30,4 %) 46 (12,5 %)

Complete Response, sCR)

Komplettes Ansprechen (Complete Response, 63 (17,1 %) 46 (12,5 %)

CR)

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good 117 (31,8 %) 104 (28,2 %)

Partial Response, VGPR)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) 50 (13,6 %) 104 (28,2 %)

CR oder besser (sCR + CR) 175 (47,6 %) 92 (24,9 %)p-Wertb < 0,0001

VGPR oder besser (sCR + CR + VGPR) 292 (79,3 %) 196 (53,1 %)p-Wertb < 0,0001

MRD-Negativitätsratea,c n (%) 89 (24,2 %) 27 (7,3 %)95 % CI (%) (19,9 %; 28,9 %) (4,9 %; 10,5 %)

Odds Ratio mit 95 % CId 4,04 (2,55; 6,39)p-Werte < 0,0001

DRd = Daratumumab-Lenalidomid-Dexamethason; Rd = Lenalidomid-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung(Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).a Basierend auf der Intent-to-Treat-Population.b p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.c Basierend auf einem Grenzwert von 10-5.d Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der Odds Ratio für unstratifizierte Tabellen. Eine Odds Ratio > 1 weistauf einen Vorteil für DRd hin.e p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei Respondern betrug 1,05 Monate (Bereich: 0,2 bis12,1 Monate) in der DRd-Gruppe und 1,05 Monate (Bereich: 0,3 bis 15,3 Monate) in der Rd-Gruppe.

Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der DRd-Gruppe nicht erreicht und betrug 34,7 Monate(95 % CI: 30,8; nicht bestimmbar) in der Rd-Gruppe.

Kombinationstherapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) bei Patienten, die für eineautologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

In der Studie MMY3007, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurdedie Behandlung mit DARZALEX 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit Bortezomib,

Melphalan und Prednison (D-VMP) mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neudiagnostiziertem multiplen Myelom verglichen. Bortezomib wurde mittels subkutaner Injektion ineiner Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche im ersten 6-Wochen-Zyklus (Zyklus 1; 8 Dosen)zweimal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 gegeben und anschließend über acht weitere6-Wochen-Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2 bis 9; 4 Dosen pro

Zyklus). Melphalan 9 mg/m2 und Prednison 60 mg/m2 wurden an den Tagen 1 bis 4 der neun6-Wochen-Zyklen (Zyklen 1 bis 9) peroral gegeben. Die Behandlung mit DARZALEX wurde bis zur

Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 706 Patienten randomisiert, wobei 350 Patienten dem D-VMP-Arm und356 Patienten dem VMP-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und

Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alterbetrug 71 Jahre (Bereich: 40-93), wobei 30 % der Patienten ≥ 75 Jahre alt waren. Die meisten waren

Kaukasier (85 %), Frauen (54 %), 25 % hatten einen ECOG-Score von 0, 50 % hatten einen

ECOG-Score von 1 und 25 % hatten einen ECOG-Score von 2. Die Patienten hatten in 64 %, 22 %bzw. 10 % der Fälle ein IgG/IgA/-Leichtkettenmyelom, 19 % ein Myelom im ISS-Stadium I, 42 % im

ISS-Stadium II, 38 % im ISS-Stadium III und 84 % eine Zytogenetik mit Standardrisiko. Die

Wirksamkeit wurde anhand des PFS nach den Kriterien der IMWG und des allgemeinen Überlebens(Overall Survival, OS) bewertet.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,5 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der

Studie MMY3007 im D-VMP-Arm eine Verbesserung im Vergleich zum VMP-Arm. Das mediane

PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug 18,1 Monate im VMP-Arm (HR = 0,5; 95 %

CI: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im

D-VMP-Arm im Vergleich zum VMP-Arm. Das mediane PFS betrug 36,4 Monate im D-VMP-Armund 19,3 Monate im VMP-Arm (HR = 0,42; 95 % CI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), was eine 58 %ige

Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod für D-VMP-behandelte Patienten bedeutet.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3007

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten zeigte D-VMP einen Vorteil des OSgegenüber dem VMP-Arm (HR = 0,60; 95 % CI: 0,46; 0,80; p = 0,0003), was eine 40 %ige Reduktiondes Risikos für Tod für im D-VMP-Arm behandelten Patienten bedeutet. Nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 87 Monaten betrug das mediane OS 83 Monate (95 % CI: 72,5; nichtschätzbar) im D-VMP-Arm und 53,6 Monate (95 % CI: 46,3; 60,9) im VMP-Arm.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3007

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3007 sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3007a

D-VMP (n = 350) VMP (n = 356)

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) 318 (90,9) 263 (73,9)[n (%)]p-Wertb < 0,0001

Stringentes komplettes Ansprechen 63 (18,0) 25 (7,0)(stringent Complete Response, sCR)[n (%)]

Komplettes Ansprechen (Complete 86 (24,6) 62 (17,4)

Response, CR) [n (%)]

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very 100 (28,6) 90 (25,3)

Good Partial Response, VGPR) [n (%)]

Partielles Ansprechen (PR) [n (%)] 69 (19,7) 86 (24,2)

MRD-Negativitätsrate (95 % CI)c (%) 22,3 (18,0; 27,0) 6,2 (3,9; 9,2)

Odds Ratio mit 95 % CId 4,36 (2,64; 7,21)p-Werte < 0,0001

D-VMP = Daratumumab-Bortezomib-Melphalan-Prednison; VMP = Bortezomib-Melphalan-Prednison; MRD = minimale

Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).a Basierend auf der Intent-to-Treat Population.b p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.c Basierend auf einem Grenzwert von 10-5.d Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen. Eine Odds

Ratio > 1 weist auf einen Vorteil für D-VMP hin.e p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei Respondern betrug 0,79 Monate (Bereich: 0,4 bis15,5 Monate) in der D-VMP-Gruppe und 0,82 Monate (Bereich: 0,7 bis 12,6 Monate) in der

VMP-Gruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der D-VMP-Gruppe nicht erreicht undbetrug 21,3 Monate (Bereich: 18,4; nicht bestimmbar) in der VMP-Gruppe.

Es wurde eine Subgruppenanalyse bei Patienten durchgeführt, die mindestens 70 Jahre alt waren, oderdie 65 - 69 Jahre alt waren und einen ECOG-Score von 2 hatten, oder die jünger als 65 Jahre alt warenund eine klinisch relevante Komorbidität oder einen ECOG-Score von 2 hatten (D-VMP: n = 273,

VMP: n = 270). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in dieser Subgruppe entsprachen den Ergebnissender Gesamtpopulation. In dieser Subgruppe wurde das mediane PFS in der D-VMP-Gruppe nichterreicht und betrug 17,9 Monate in der VMP-Gruppe (HR = 0,56; 95 % CI: 0,42; 0,75; p < 0,0001).

Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) betrug 90 % in der D-VMP-Gruppe und 74 %in der VMP-Gruppe (VGPR-Rate: 29 % in der D-VMP-Gruppe und 26 % in der VMP-Gruppe; CR:22 % in der D-VMP-Gruppe und 18 % in der VMP-Gruppe; sCR-Rate: 20 % in der D-VMP-Gruppeund 7 % in der VMP-Gruppe). Die Ergebnisse zur Sicherheit in dieser Subgruppe entsprachen den

Ergebnissen der Gesamtpopulation. Auch die Analysen zur Sicherheit der Subgruppe von Patientenmit einem ECOG-Score von 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) entsprachen den Ergebnissen der

Gesamtpopulation.

Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd) bei Patienten, die füreine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren

Die Studie MMY3006 ist eine 2-teilige, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie. In

Teil 1 wurde die Induktions- und Konsolidierungsbehandlung mit DARZALEX 16 mg/kg in

Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (D-VTd) mit einer Behandlung mit

Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen

Myelom verglichen, die für eine ASZT geeignet waren. Die Konsolidierungsphase der Behandlungbegann mindestens 30 Tage nach der ASZT, sobald sich der Patient ausreichend erholt hatte und das

Anwachsen der Stammzellen (Engraftment) abgeschlossen war. In Teil 2 wurden Patienten mitmindestens einem partiellen Ansprechen (PR) an Tag 100 nach der Transplantation im Verhältnis 1:1in eine Daratumumab-Erhaltungstherapie oder in eine reine Beobachtung re-randomisiert. Nur die

Ergebnisse aus Teil 1 werden im Folgenden beschrieben.

Bortezomib wurde mittels subkutaner oder intravenöser Injektion mit einer Dosis von1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) in den sichwiederholenden 28-tägigen (4-wöchigen) Induktionsbehandlungszyklen (Zyklus 1 bis 4) angewendetsowie in den zwei Konsolidierungszyklen (Zyklus 5 und 6) im Anschluss an die ASZT nach Zyklus 4.

Thalidomid wurde oral mit 100 mg täglich während der sechs Bortezomib-Zyklen angewendet.

Dexamethason (oral oder intravenös) wurde mit 40 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der

Zyklen 1 und 2 angewendet, und mit 40 mg an den Tagen 1 bis 2 und 20 mg an den folgenden

Dosierungstagen (Tage 8, 9, 15, 16) der Zyklen 3 bis 4. Dexamethason 20 mg wurde an den Tagen 1,2, 8, 9, 15, 16 in den Zyklen 5 und 6 angewendet. An den Tagen der DARZALEX-Infusion wurde die

Dexamethason-Dosis intravenös als Prämedikation vor der Infusion angewendet. Die

Dosisanpassungen für Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason wurden gemäß den

Herstellerangaben vorgenommen.

Insgesamt 1 085 Patienten wurden randomisiert: 543 in den D-VTd-Arm und 542 in den VTd-Arm.

Die demographischen und krankheitsspezifischen Merkmale bei Baseline waren zwischen den beiden

Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 22 bis 65). Alle Patientenwaren ≤ 65 Jahre alt: 43 % waren in der Altersgruppe ≥ 60 bis 65 Jahre, 41 % waren in der

Altersgruppe ≥ 50 bis 60 Jahre und 16 % unter 50 Jahre. Die Mehrheit war männlich (59 %), 48 %hatten einen ECOG-Aktivitätsindex von 0; 42 % hatten einen ECOG-Index von 1; 10 % hatten einen

ECOG-Index von 2. Bei 40 % lag eine Erkrankung gemäß International Staging System (ISS) vom

Stadium I vor, bei 45 % lag ISS-Stadium II und bei 15 % ISS-Stadium III vor.

Die Wirksamkeit wurde anhand der Rate des stringenten kompletten Ansprechens (sCR) an Tag 100nach der Transplantation und dem PFS bewertet.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3006a

D-VTd (n = 543) VTd (n = 542) p-Wertb

Bewertung des Ansprechens an Tag 100nach der Transplantation

Stringentes komplettes Ansprechen(stringent Complete Response, sCR) 157 (28,9 %) 110 (20,3 %) 0,0010

Komplettes Ansprechen (Complete

Response, CR) oder besser (sCR+CR) 211 (38,9 %) 141 (26,0 %) < 0,0001

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very

Good Partial Response, VGPR) oderbesser (sCR+CR+VGPR) 453 (83,4 %) 423 (78,0 %)

MRD-Negativitätc, d n (%) 346 (63,7 %) 236 (43,5 %) < 0,000195 % CI (%) (59,5 %; 67,8 %) (39,3 %; 47,8 %)

Odds Ratio mit 95 % CIe 2,27 (1,78; 2,90)

MRD-Negativität in Kombination mit CR 183 (33,7 %) 108 (19,9 %) < 0,0001oder besserc n (%)95 % CI (%) (29,7 %; 37,9 %) (16,6 %; 23,5 %)

Odds Ratio mit 95 % CId 2,06 (1,56; 2,72)

D-VTd = Daratumumab-Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason; VTd = Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason;

MRD = minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).a Basierend auf der Intent-to-Treat Population.b p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.c Basierend auf einem Grenzwert von 10-5.d Unabhängig von den Ansprechkriterien der IMWG.e Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten zeigte die primäre PFS-Analyse durch

Zensur von Patienten, die in der zweiten Randomisierung zur Daratumumab-Erhaltung randomisiertwurden, zum Zeitpunkt der zweiten Randomisierung eine HR = 0,50; 95 % CI: 0,34, 0,75; p = 0,0005.

Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von44,5 Monaten, bei der die Patienten, die in der zweiten Randomisierung zur Daratumumab-Erhaltungrandomisiert wurden, zensiert wurden, zeigten HR = 0,43; 95 % CI: 0,33, 0,55; p < 0,0001. Dasmediane PFS wurde in der D-VTd-Gruppe nicht erreicht und lag in der VTd-Gruppe bei37,8 Monaten.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3006

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der DARZALEX-Monotherapie zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem

Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden und während der letzten Therapieeine Krankheitsprogression zeigten, wurden in zwei offenen Studien nachgewiesen.

In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX bis zur Krankheitsprogression. Das mediane Alter der

Patienten betrug 63,5 Jahre (Bereich: 31 bis 84 Jahre), 11 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre, 49 %waren Männer und 79 % Kaukasier. Die Patienten hatten zuvor im Median 5 Therapielinien erhalten.80 % der Patienten hatten vorher eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. Vorangegangene

Therapien beinhalteten Bortezomib (99 %), Lenalidomid (99 %), Pomalidomid (63 %) und

Carfilzomib (50 %). Vor Studienbeginn waren 97 % der Patienten refraktär gegen die letzte

Therapielinie, 95 % waren sowohl gegen einen Proteasom-Inhibitor (PI) als auch gegen einen

Immunmodulator (IMiD) refraktär, 77 % waren gegen alkylierende Substanzen refraktär, 63 % gegen

Pomalidomid und 48 % gegen Carfilzomib.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit der vorher festgelegten Zwischenanalyse, die auf der Beurteilungdurch eine unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) basieren, sind in

Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Vom IRC beurteilte Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY2002

Wirksamkeitsendpunkt DARZALEX 16 mg/kg

Körpergewichtn = 106

Gesamtansprechrate1 (ORR: sCR + CR + VGPR + PR) 31 (29,2)[n (%)]95 % CI (%) (20,8; 38,9)

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent 3 (2,8)

Complete Response, sCR) [n (%)]

Komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) [n] 0

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial

Response, VGPR) [n (%)] 10 (9,4)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) [n (%)] 18 (17,0)

Klinische Nutzenrate (ORR + MR) [n (%)] 36 (34,0)

Mediane Dauer des Ansprechens [Monate (95 % CI)] 7,4 (5,5; NS)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen [Monate (Bereich)] 1 (0,9; 5,6)1 Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Kriterien der International Myeloma Working Group).

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbar; MR = minimales Ansprechen (Minimal Response);

ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate).

Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) in der Studie MMY2002 war unabhängig vonder Art der vorangegangenen Anti-Myelomtherapie ähnlich.

Bei einem Update der Überlebensdaten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monatenbetrug das mediane OS 17,5 Monate (95 % CI: 13,7, nicht schätzbar).

In der Studie GEN501 erhielten 42 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX bis zur Krankheitsprogression. Das mediane Alter der

Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 44 bis 76 Jahre), 64 % waren Männer und 76 % Kaukasier. Die

Patienten in der Studie hatten zuvor im Median 4 Therapielinien erhalten. 74 % der Patienten hattenvorher eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. Vorangegangene Therapien beinhalteten

Bortezomib (100 %), Lenalidomid (95 %), Pomalidomid (36 %) und Carfilzomib (19 %). Vor

Studienbeginn waren 76 % der Patienten refraktär gegen die letzte Therapielinie, 64 % waren sowohlgegen einen PI als auch gegen einen IMiD refraktär, 60 % waren gegen alkylierende Substanzenrefraktär, 36 % gegen Pomalidomid und 17 % gegen Carfilzomib.

Eine vorher festgelegte Zwischenanalyse ergab, dass die Behandlung mit Daratumumab in der Dosisvon 16 mg/kg Körpergewicht zu einer ORR von 36 % mit einer CR bei 5 % und einer VGPR bei 5 %führte. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens betrug 1 Monat (Bereich: 0,5 bis 3,2).

Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht (95 % CI: 5,6 Monate, nicht schätzbar).

Bei einem Update der Überlebensdaten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monatenwurde das mediane OS nicht erreicht (95 % CI: 19,9 Monate, nicht schätzbar). 74 % der Patientenwaren noch am Leben.

In der Studie MMY3003, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurdedie Behandlung mit DARZALEX 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit Lenalidomid undniedrig dosiertem Dexamethason (DRd) mit der Behandlung mit Lenalidomid und niedrig dosiertem

Dexamethason (Rd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom, die bereitsmindestens eine Therapie erhalten hatten, verglichen. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den

Tagen 1-21 innerhalb der sich wiederholenden 28-Tage[4-Wochen]-Zyklen) wurde mit niedrigdosiertem Dexamethason in einer Dosis von 40 mg/Woche (oder in einer reduzierten Dosis von20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre oder mit einem BMI < 18,5) gegeben. An den Tagen der

DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusionund der Rest am Tag nach der Infusion gegeben. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur

Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 569 Patienten randomisiert, wobei 286 Patienten dem DRd-Arm und 283 Patientendem Rd-Arm zugeordnet wurden. Die demografischen und Krankheitscharakteristika vor

Studienbeginn waren zwischen dem DARZALEX- und dem Kontrollarm vergleichbar. Das mediane

Alter der Patienten betrug 65 Jahre (Bereich: 34 bis 89 Jahre), 11 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt.

Die Mehrzahl der Patienten (86 %) hatte vorher einen PI erhalten. 55 % der Patienten, einschließlich18 % der Patienten, die vorher mit Lenalidomid behandelt worden waren, hatten vorher ein IMiDerhalten. 44 % der Patienten hatten vorher sowohl einen PI als auch ein IMiD erhalten. Vor

Studienbeginn waren 27 % der Patienten gegen die letzte Therapielinie refraktär. 18 % der Patientenwaren ausschließlich gegen einen PI refraktär und 21 % gegen Bortezomib refraktär. Gegen

Lenalidomid refraktäre Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der

Studie MMY3003 im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm eine Verbesserung. Das mediane PFSwurde im DRd-Arm nicht erreicht und betrug 18,4 Monate im Rd-Arm (HR = 0,37; 95 % CI: 0,27;0,52; p < 0,0001). Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im

DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFS betrug 45 Monate im DRd-Arm und17,5 Monate im Rd-Arm (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), was eine 56 %ige Reduktiondes Risikos für Krankheitsprogression oder Tod für mit DRd behandelte Patienten bedeutet (siehe

Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3003

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten zeigte DRd einen Vorteil des OSgegenüber dem Rd-Arm (HR = 0,73; 95 % CI: 0,58; 0,91; p = 0,0044). Das mediane OS betrug67,6 Monate im DRd-Arm und 51,8 Monate im Rd-Arm.

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3003

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3003 sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3003

Für das Ansprechen auswertbare Patientenzahlen DRd (n = 281) Rd (n = 276)

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 261 (92,9) 211 (76,4)p-Werta < 0,0001

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent

Complete Response, sCR) 51 (18,1) 20 (7,2)

Komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) 70 (24,9) 33 (12,0)

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good

Partial Response, VGPR) 92 (32,7) 69 (25,0)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) 48 (17,1) 89 (32,2)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen [Monate (95 % CI)] 1,0 (1,0; 1,1) 1,3 (1,1; 1,9)

Mediane Dauer des Ansprechens [Monate (95 % CI)] NS (NS, NS) 17,4 (17,4; NS)

MRD-Negativitätsrate (95 % CI)b (%) 21,0 (16,4; 26,2) 2,8 (1,2; 5,5)

Odds Ratio (95 % CI)c 9,31 (4,31; 20,09)p-Wertd < 0,0001

DRd = Daratumumab-Lenalidomid-Dexamethason; Rd = Lenalidomid-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung(Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbar.a p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.b Basierend auf der Intent-to-Treat-Population und einem Grenzwert von 10-5.c Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio. Eine Odds Ratio > 1 weist auf einen

Vorteil für DRd hin.d p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

In der Studie MMY3004, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurdedie Behandlung mit DARZALEX 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit Bortezomib und

Dexamethason (DVd) mit der Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd) bei Patienten mitrezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhaltenhatten, verglichen. Bortezomib wurde als subkutane Injektion oder intravenöse Injektion in einer Dosisvon 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen (an den Tagen 1, 4, 8 und 11)innerhalb der sich wiederholenden 21-Tage(3-Wochen)-Zyklen für insgesamt 8 Zyklen angewendet.

Dexamethason wurde oral in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche in zwei der drei Wochen des Bortezomib-Zyklus) oder in einerreduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten > 75 Jahre, mit BMI < 18,5, schlecht eingestelltem

Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegen eine Corticosteroidtherapie gegeben. An den

Tagen der DARZALEX-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der

Infusion gegeben. Die Behandlung mit DARZALEX wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zueiner nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 498 Patienten randomisiert, wobei 251 Patienten dem DVd-Arm und 247 Patientendem Vd-Arm zugeordnet wurden. Die demografischen und Krankheitscharakteristika vor

Studienbeginn waren zwischen dem DARZALEX- und dem Kontrollarm vergleichbar. Das mediane

Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre) und 12 % der Patienten waren ≥ 75 Jahrealt. 69 % der Patienten hatten vorher einen PI erhalten (66 % wurden mit Bortezomib behandelt) und76 % der Patienten hatten vorher ein IMiD (42 % wurden mit Lenalidomid behandelt) erhalten. Vor

Studienbeginn waren 32 % der Patienten refraktär gegen die letzte Therapielinie. 33 % der Patientenwaren ausschließlich gegen ein IMiD und 28 % gegen Lenalidomid refraktär. Gegen Bortezomibrefraktäre Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der

Studie MMY3004 im DVd-Arm im Vergleich zum Vd-Arm eine Verbesserung. Das mediane PFSwurde im DVd-Arm nicht erreicht und betrug 7,2 Monate im Vd-Arm (HR [95 % CI]: 0,39 [0,28;0,53]; p < 0,0001). Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im

DVd-Arm im Vergleich zum Vd-Arm. Das mediane PFS betrug 16,7 Monate im DVd-Arm und7,1 Monate im Vd-Arm (HR [95 % CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-Wert < 0,0001), was eine 69 %ige

Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod für mit DVd behandelte Patienten bedeutet(siehe Abbildung 8).

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3004

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73 Monaten zeigte DVd einen Vorteil des OSgegenüber dem Vd-Arm (HR = 0,74; 95 % CI: 0,59; 0,92; p = 0,0075). Das mediane OS betrug49,6 Monate im DVd-Arm und 38,5 Monate im Vd-Arm.

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3004

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3004 sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3004

Für das Ansprechen auswertbare DVd (n = 240) Vd (n = 234)

Patientenzahlen

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 199 (82,9) 148 (63,2)p-Werta < 0,0001

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent

Complete Response, sCR) 11 (4,6) 5 (2,1)

Komplettes Ansprechen (Complete Response,

CR) 35 (14,6) 16 (6,8)

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good

Partial Response, VGPR) 96 (40,0) 47 (20,1)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) 57 (23,8) 80 (34,2)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen [Monate 0,9 (0,8; 1,4) 1,6 (1,5; 2,1)(Bereich)]

Mediane Dauer des Ansprechens [Monate (95 % NS (11,5; NS) 7,9 (6,7; 11,3)

CI)]

MRD-Negativitätsrate (95 % CI)b (%) 8,8 % (5,6 %; 1,2 % (0,3 %;13,0 %) 3,5 %)

Odds Ratio mit 95 % CIc 9,04 (2,53; 32,21)p-Wertd 0,0001

DVd = Daratumumab-Bortezomib-Dexamethason; Vd = Bortezomib-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung(Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbar.a p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.b Basierend auf der Intent-to-Treat Population und einem Grenzwert von 10-5.c Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio. Eine Odds Ratio > 1 weist auf einen

Vorteil für DVd hin.d p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Daratumumab geht als großes Protein nur mit geringer Wahrscheinlichkeit direkte Interaktionen mit

Ionenkanälen ein. Der Einfluss von Daratumumab auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen Studie(Studie GEN501) bei 83 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom nach Gabevon Daratumumab-Infusionen (4 bis 24 mg/kg Körpergewicht) untersucht. Lineare gemischtepharmakokinetische/pharmakodynamische Analysen zeigten keinen großen Anstieg des mittleren

QTcF-Intervalls (d. h. größer als 20 ms) bei maximaler Konzentration von Daratumumab (Cmax).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für DARZALEX eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab nach intravenöser Gabe von Daratumumab als

Monotherapie wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom in Dosen von0,1 mg/kg bis 24 mg/kg Körpergewicht untersucht.

In den Kohorten mit 1 bis 24 mg/kg Körpergewicht stiegen die maximalen Serumkonzentrationen(Cmax) nach der ersten Dosis etwa proportional zur Dosis an. Das Verteilungsvolumen war konsistentmit einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment. Nach der letzten wöchentlichen Infusionstieg die Cmax mehr als dosisproportional an, was mit der Zielstruktur-vermittelten Arzneimittel-

Disposition übereinstimmte. Die Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (Areaunder the Curve, AUC) war mehr als dosisproportional und die Clearance (Cl) nahm mit steigender

Dosis ab. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass CD38 in höheren Dosen möglicherweisegesättigt wird, wonach der Einfluss der Zielstruktur-Bindung auf die Clearance minimiert wird undsich die Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 nähert. Die

Clearance nahm auch bei mehrfachen Dosen ab, was mit der Abnahme der Tumorlast in

Zusammenhang stehen kann.

Die terminale Halbwertszeit nimmt mit steigender Dosis und wiederholter Gabe zu. Die mittlere(Standardabweichung [SD]) geschätzte terminale Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten

Dosis von 16 mg/kg Körpergewicht betrug 9 Tage (4,3 Tage). Die geschätzte terminale Halbwertszeitvon Daratumumab nach der letzten Dosis von 16 mg/kg Körpergewicht war erhöht, es gibt jedoch nurunzureichende Daten für eine zuverlässige Bestimmung. Basierend auf derpopulationspharmakokinetischen Analyse lag die mittlere (SD), mit nicht spezifischer linearer

Elimination assoziierte Halbwertszeit bei etwa 18 Tagen (9 Tage); dies ist die terminale Halbwertszeit,die bei vollständiger Sättigung der Zielstruktur-vermittelten Clearance und wiederholter Gabeerwartet werden kann.

Am Ende der wöchentlichen Gabe entsprechend dem empfohlenen Dosierungsschema für die

Monotherapie und einer Dosis von 16 mg/kg Körpergewicht betrug die mittlere (SD) Serum-Cmax915 Mikrogramm/ml (410,3 Mikrogramm/ml) und war damit um etwa das 2,9-Fache höher als nachder ersten Infusion. Die mittlere (SD) Serumkonzentration vor der nächsten wöchentlichen Gabe(Talspiegel) betrug 573 Mikrogramm/ml (331,5 Mikrogramm/ml).

Es wurden vier populationspharmakokinetische Analysen durchgeführt, um die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Daratumumab zu beschreiben und den Einfluss von Kovariaten auf die Dispositionvon Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu untersuchen; Analyse 1 (n = 223) bei

Patienten, die eine DARZALEX-Monotherapie erhielten, während Analyse 2 (n = 694), Analyse 3(n = 352) und Analyse 4 (n = 355) bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt wurden, die eine

Daratumumab-Kombinationstherapie erhielten. Analyse 2 umfasste 694 Patienten (n = 326 für

Lenalidomid-Dexamethason; n = 246 für Bortezomib-Dexamethason; n = 99 für Pomalidomid-

Dexamethason; n = 11 für Bortezomib-Melphalan-Prednison sowie n = 12 für Bortezomib-

Thalidomid-Dexamethason), Analyse 3 umfasste 352 Patienten (Bortezomib-Melphalan-Prednison)und Analyse 4 umfasste 355 Patienten (Lenalidomid-Dexamethason).

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse der Daratumumab-Monotherapie(Analyse 1) wird das Steady State von Daratumumab etwa nach 5 Monaten in der Phase mit4-wöchentlicher Dosierung (ab der 21. Infusion) erreicht. Das mittlere (SD) Verhältnis der Cmax im

Steady State zur Cmax nach der ersten Dosis betrug 1,6 (0,5). Das mittlere (SD) zentrale

Verteilungsvolumen betrug 56,98 ml/kg (18,07 ml/kg).

Drei weitere populationspharmakokinetische Analysen (Analyse 2, Analyse 3 und Analyse 4) wurdenbei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in Kombinationstherapienerhielten. Die Konzentrations-Zeit-Profile von Daratumumab waren nach der Monotherapie und den

Kombinationstherapien vergleichbar. Die geschätzte mittlere, mit linearer Clearance assoziierteterminale Halbwertszeit betrug bei der Kombinationstherapie etwa 15 - 23 Tage.

In den vier populationspharmakokinetischen Analysen (Analysen 1-4) wurde das Körpergewicht alsstatistisch signifikante Kovariate für die Daratumumab-Clearance identifiziert. Deshalb ist die aufdem Körpergewicht basierende Dosierung eine geeignete Dosierungsstrategie für Patienten mitmultiplem Myelom.

Bei 1 309 Patienten mit multiplem Myelom wurde eine Simulation der Pharmakokinetik von

Daratumumab für alle empfohlenen Dosierungsschemata durchgeführt. Die Simulationsergebnissebestätigten, dass die Anwendung der ersten Dosis aufgeteilt oder als Einzeldosis eine ähnliche

Pharmakokinetik zeigt, mit Ausnahme des PK-Profils am ersten Behandlungstag.

Die vier einzelnen populationspharmakokinetischen Analysen (1-4) von Patienten, die Daratumumabals Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien (Analysen 1-4) erhielten, zeigten, dassdas Alter (Bereich: 31 bis 93 Jahre) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Daratumumab hatte. Die Exposition von Daratumumab war bei jüngeren Patienten (Alter< 65 Jahre, n = 518) und älteren Patienten (Alter ≥ 65 Jahre bis < 75 Jahre, n = 761; Alter ≥ 75 Jahre,n = 334) vergleichbar.

Das Geschlecht hatte in den populationspharmakokinetischen Analysen keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Exposition von Daratumumab.

Es wurden keine formalen Daratumumab-Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörungdurchgeführt. Es wurden vier einzelne populationspharmakokinetische Analysen basierend aufvorbestehenden Daten zur Nierenfunktion von Patienten, die Daratumumab als Monotherapie oderverschiedene Kombinationstherapien (Analysen 1-4) erhielten, durchgeführt. Diese schlosseninsgesamt 441 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 90 ml/min),621 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl < 90 und ≥ 60 ml/min), 523 Patienten mitmäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl < 60 und ≥ 30 ml/min) und 27 Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) ein. Zwischen den

Patienten mit Nierenfunktionsstörung und den Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keineklinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Daratumumab beobachtet.

Es wurden keine formalen Daratumumab-Studien mit Patienten mit Leberfunktionsstörungdurchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Leberfunktion einen Einfluss auf die

Elimination von Daratumumab haben, da IgG1-Moleküle wie Daratumumab nicht über

Stoffwechselwege in der Leber metabolisiert werden.

Es wurden vier einzelne populationspharmakokinetische Analysen von Patienten, die Daratumumabals Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien (Analysen 1-4) erhielten, durchgeführt.

Diese schlossen insgesamt 1 404 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und

Aspartataminotransferase [AST] ≤ obere Grenze des Normwerts [ULN]), 189 Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (TB 1,0 x bis 1,5 x ULN oder AST > ULN), 8 Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung (TB > 1,5 x bis 3,0 x ULN, n = 7) oder schwerer Leberfunktionsstörung(TB > 3,0 x ULN; n = 1) ein. Zwischen den Patienten mit Leberfunktionsstörung und Patienten mitnormaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von

Daratumumab beobachtet.

Vier einzelne populationspharmakokinetischen Analysen von Patienten, die entweder Daratumumabals Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien (Analysen 1-4) erhielten, zeigten, dassdie Exposition gegenüber Daratumumab zwischen kaukasischen (n = 1 371) und nicht-kaukasischen

Patienten (n = 242) vergleichbar war.

Toxikologische Daten stammen aus Studien mit Daratumumab bei Schimpansen und mit einem

Anti-CD38-Antikörper-Surrogat bei Cynomolgus-Affen. Es wurden keine Untersuchungen zurchronischen Toxizität durchgeführt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung des kanzerogenen Potentials von

Daratumumab durchgeführt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der potentiellen Wirkungen von

Daratumumab auf Reproduktion und Entwicklung durchgeführt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Bestimmung potentieller Wirkungen von

Daratumumab auf die Fertilität bei Männern oder Frauen durchgeführt.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Methionin

Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen3 Jahre.

Die Infusionslösung soll unmittelbar nach Zubereitung verwendet werden, es sei denn die

Zubereitungsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Falls die

Infusionslösung nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungenin der Verantwortung des Anwenders. Die zubereitete Lösung darf maximal 24 Stunden lichtgeschütztbei Kühlschranktemperatur (2 °C - 8 °C) aufbewahrt werden, gefolgt von 15 Stunden (einschließlichder Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15 °C - 25 °C) und Raumlicht. Bei Aufbewahrung im

Kühlschrank soll die Lösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

5 ml Konzentrat mit 100 mg Daratumumab in einer Durchstechflasche aus Glas Typ I mit einem

Elastomerverschluss und einer Aluminiumversiegelung mit einem Schnappdeckel. Packung mit1 Durchstechflasche.

20 ml Konzentrat mit 400 mg Daratumumab in einer Durchstechflasche aus Glas Typ I mit einem

Elastomerverschluss und einer Aluminiumversiegelung mit einem Schnappdeckel. Packung mit1 Durchstechflasche.

DARZALEX ist auch als Starterpackung mit 11 Durchstechflaschen (6 x 5-ml-

Durchstechflaschen + 5 x 20-ml-Durchstechflaschen) erhältlich.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die Infusionslösung ist unter aseptischen Bedingungen wie folgt zuzubereiten:

- Auf Basis des Körpergewichts des Patienten sind die Dosis (mg), das Gesamtvolumen (ml) dererforderlichen DARZALEX-Lösung und die Anzahl der benötigten

DARZALEX-Durchstechflaschen zu berechnen.

- Es ist zu überprüfen, ob die DARZALEX-Lösung farblos bis gelb ist. Nicht verwenden, wenntrübe Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel vorhanden sind.

- Unter aseptischen Bedingungen ist dem Infusionsbeutel/-behältnis die Menge an 9-mg/ml-

Natriumchlorid-Infusionslösung (0,9 %) zu entnehmen, die dem erforderlichen Volumen der

DARZALEX-Lösung entspricht.

- Die erforderliche Menge der DARZALEX-Lösung ist unter aseptischen Bedingungen zuentnehmen und auf das zutreffende Volumen zu verdünnen, indem sie in den/das vorbereitete/n

Infusionsbeutel/-behältnis gegeben wird, der/das 9-mg/ml-Natriumchlorid-Infusionslösung(0,9 %) enthält (siehe Abschnitt 4.2). Die Infusionsbeutel/-behältnisse müssen aus

Polyvinylchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) oder Polyolefinblend (PP + PE)bestehen. Die nicht verwendete, in der Durchstechflasche verbleibende Restmenge ist zuverwerfen.

- Beutel/Behältnis vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln.

- Parenteral anzuwendende Arzneimittel vor der Applikation visuell auf Schwebstoffe und

Verfärbung untersuchen. In der verdünnten Lösung können sich sehr kleine, durchscheinendebis weiße proteinartige Partikel bilden, da Daratumumab ein Protein ist. Nicht verwenden, wenntrübe Partikel, Verfärbungen oder Fremdpartikel sichtbar sind.

- Da DARZALEX kein Konservierungsmittel enthält, sollen verdünnte Lösungen innerhalb von15 Stunden (einschließlich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15 °C - 25 °C) und

Raumlicht angewendet werden.

- Falls die verdünnte Lösung nicht unmittelbar verwendet wird, kann sie vor der Anwendung biszu 24 Stunden bei Kühlschranktemperatur (2 °C - 8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrtwerden. Nicht einfrieren. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank soll die Lösung vor der

Anwendung Raumtemperatur annehmen.

- Die verdünnte Lösung ist durch intravenöse Infusion über ein Infusionsset mit einem

Durchflussregler und einem sterilen, nicht pyrogenen In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES)(Porengröße 0,22 oder 0,20 Mikrometer) mit geringer Proteinbindung anzuwenden. Es müssen

Infusionssets aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE verwendet werden.

- DARZALEX nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln in demselben Schlauchsysteminfundieren.

- Nicht verwendete Restmengen der Infusionslösung nicht zur Wiederverwendung aufbewahren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 302340 Beerse

Belgien

EU/1/16/1101/001

EU/1/16/1101/002

EU/1/16/1101/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Mai 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. Januar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.