DARZALEX 1800mg 120mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

DARZALEX 1800 mg soluție injectabilă.

Fiecare flacon de 15 ml de soluție injectabilă conține daratumumab 1800 mg (120 mg daratumumab per ml).

Daratumumab este un anticorp uman monoclonal anti-CD 38 IgG1κ, produs pe o linie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) folosind tehnologia ADN-ului recombinant.

Fiecare flacon de 15 ml de soluție injectabilă conține 735,1 mg de sorbitol (E420).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă.

Soluția este clară până la opalescentă, incoloră până la galben.

DARZALEX este indicat:

- în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib, melfalan şi prednison pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.

- în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat.

- în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.

- în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior.

- în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior conținând un inhibitor de proteazom și lenalidomidă și care au fost refractari la lenalidomidă, sau care au primit cel puțin două terapii anterioare care au inclus lenalidomidă și un inhibitor proteazom și care au înregistrat progresia bolii în timpul sau după ultimul tratament (vezi pct. 5.1).

- în monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.

Amiloidoza cu lanț ușor (AL)

DARZALEX este indicat în asociere cu ciclofosfamidă, bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu amiloidoză sistemică AL nou diagnosticată.

DARZALEX formă farmaceutică subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, folosind dozele specificate.

DARZALEX trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.

Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției.

Pentru pacienții cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, DARZALEX soluție injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată.

Pentru a reduce riscul de reacții legate de perfuzie (RLP), cu daratumumab trebuie administrate medicamente pre- și post-perfuzie. Vezi mai jos 'Medicații recomandate administrate concomitent“ și pct. 4.4.

Schema de administrare în asociere cu lenalidomida și dexametazona sau pomalidomida și dexametazona (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) și în monoterapie

Doza recomandată de DARZALEX este de 1800 mg soluție injectabilă, administrată subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 1.

Tabelul 1: Schemă de administrare a DARZALEX în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (Rd), pomalidomidă și dexametazonă (Pd) (regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni) și monoterapie

Săptămâni Schemă

Săptămânile 1-8 săptămânal (8 doze în total)

Săptămânile 9-24a la interval de două săptămâni (8 doze în total)

Din săptămâna 25 până la progresia boliib la interval de patru săptămânia Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 25.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg/săptămână (sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână, pentru pacienții cu vârsta > 75 ani).

Pentru doza și schema de administrare a medicamentelor administrate în asociere cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (regim de tratament cu cicluri a câte 6 săptămâni)

Doza recomandată de DARZALEX este de 1800 mg soluție injectabilă, administrată subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 2.

Tabelul 2: Schemă de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib, melfalan șiprednison ([VMP]; regim de administrare cu ciclu de 6 săptămâni)

Săptămâni Schemă

Săptămânile 1-6 săptămânal (6 doze în total)

Săptămânile 7-54a la interval de trei săptămâni (16 doze în total)

Din săptămâna 55 până la progresia boliib la interval de patru săptămânia Prima doză din schema de administrare la interval de 3 săptămâni se administrează în săptămâna 7.b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 55.

Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni. Pentru informații despre doza de VMP și schema de administrare atunci când se asociază cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată, vezi pct. 5.1.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

Doza recomandată de DARZALEX este de 1800 mg soluție injectabilă, administrată subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 3.

Tabelul 3: Schemă de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib, talidomidă șidexametazonă ([VTd]; regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni)

Etapa de tratament Săptămâni Schemă

Inducție Săptămânile 1-8 săptămânal (8 doze în total)

Săptămânile 9-16a la interval de două săptămâni (4 doze în total)

Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS

Consolidare Săptămânile 1-8b la interval de două săptămânia Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.b Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doză de 40 mg în zilele 1-2 și 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona de 20 mg trebuie administrată în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6.

Pentru doză și schema de tratament pentru medicamentele administrate în asociere cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului aferent.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

Doza recomandată de DARZALEX este de 1800 mg soluție injectabilă, administrată subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 4.

Tabelul 4: Schemă de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib, lenalidomidăși dexametazonă ([VRd]; regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni)

Etapa de Săptămâni Schemătratament

Inducție Săptămânile 1-8 săptămânal (8 doze în total)

Săptămânile 9-16a la interval de două săptămâni (4 doze în total)

Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS

Consolidare Săptămânile 17-24b la interval de două săptămâni (4 doze în total)

Întreținere Din săptămâna 25 până la progresia boliic la interval de patru săptămânia Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.b Săptămâna 17 corespunde cu reluarea tratamentului în urma recuperării după TACS.c Tratamentul cu DARZALEX poate fi întrerupt pentru pacienții care au obținut o rată negativă a BMR care este menținută timp de 12 luni și care au fost tratați cu tratament de întreținere timp de cel puțin 24 de luni.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg în zilele 1-4 și 9-12 din fiecare ciclu de 28 de zile, în timpul inducției și al consolidării (ciclurile 1-6).

Pentru doză și schema de tratament pentru medicamentele administrate în asociere cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului aferent.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 3 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care nu sunt eligibili pentru TACS

Doza recomandată este de 1800 mg de DARZALEX soluție injectabilă, administrată subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 5.

Tabelul 5: Schema de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib, lenalidomidăși dexametazonă ([VRd]; regim de administrare cu ciclu de 3 săptămâni)

Săptămâni Schemă

Săptămânile 1-6 săptămânal (6 doze în total)

Săptămânile 7-24a la interval de trei săptămâni (6 doze în total)

Din săptămâna 25 până la progresia boliib la interval de patru săptămânia Prima doză din schema de administrare la interval de 3 săptămâni se administrează în săptămâna 7.b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 25.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 din fiecare ciclu de 21 de zile din cadrul ciclurilor 1-8. Pentru pacienții cu vârsta >75 de ani sau subponderali (IMC <18,5), dexametazona poate fi administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 4, 8 și 11.

Pentru doză și schema medicamentelor administrate în asociere cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului aferent.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib și dexametazonă (regimul de tratament cu ciclu de 3 săptămâni)

Doza recomandată de DARZALEX este de 1800 mg soluție injectabilă, administrată subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 6.

Tabelul 6: Schema de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib și dexametazonă (Vd) (regim de administrare cu ciclu de 3 săptămâni)

Săptămâni Schemă

Săptămânile 1-9 săptămânal (9 doze în total)

Săptămânile 10-24a la interval de trei săptămâni (5 doze în total)

Din săptămâna 25 până la progresia boliib la interval de patru săptămânia Prima doză din schema de administrare la interval de 3 săptămâni se administrează în săptămâna 10.b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 25.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 din primele 8 cicluri de tratament cu bortezomib sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână, pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, subponderali (IMC < 18,5), cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi.

Pentru doza și schema de administrare a medicamentelor utilizate în asociere cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Amiloidoza AL

Schema de administrare în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă (regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni)

Doza recomandată de DARZALEX este de 1800 mg soluție injectabilă administrată subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 7.

Tabelul 7: Schema de administrare a DARZALEX pentru amiloidoza AL în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă ([VCd]; regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni)a

Săptămâni Schemă

Săptămânile 1 - 8 săptămânal (8 doze în total)

Săptămânile 9 - 24b la două săptămâni (8 doze în total)

Începând cu săptămâna 25, până la progresia boliic la patru săptămânia În studiul clinic, DARZALEX a fost administrat până la progresia bolii sau maximum 24 de cicluri (~2 ani) de la prima doză din tratamentul de studiu.b Prima doză din schema de administrare la 2 săptămâni este administrată în săptămâna 9.c Prima doză din schema de administrare la 4 săptămâni este administrată în săptămâna 25.

Pentru doza și schema de administrare a medicamentelor administrate cu DARZALEX soluție injectabilă administrată subcutanat, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Dacă se omite o doză planificată de DARZALEX, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament.

Modificarea dozelor

Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de DARZALEX. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4). Pentru informații despre medicamentele administrate în asociere cu DARZALEX, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător

În studiile clinice nu au fost necesare modificări ale ratei sau dozei de administrare DARZALEX soluție injectabilă subcutanată în scopul gestionării RLP.

Medicamente recomandate administrate concomitent

Medicație administrată înaintea injecției

Pentru a reduce riscul de RLP la toți pacienții trebuie administrate medicamente pre-injecție cu 1-3 ore înainte de fiecare administrare de DARZALEX soluție injectabilă subcutanată, după cum urmează:

- Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară)

- Monoterapie:

Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă. După a doua injecție, doza de corticosteroid poate fi redusă la 60 mg metilprednisolon.

- Tratament asociat:

Dexametazonă 20 mg (sau echivalent), administrată înainte de fiecare injecție subcutanată cu DARZALEX. Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond, doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicație în zilele în care se administrează injecția cu DARZALEX (vezi pct. 5.1).

În zilele de administrare subcutanată cu DARZALEX când pacienții iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicaţie, nu trebuie administrați alți corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison).

- Antipiretice (paracetamol între 650 și 1000 mg).

- Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).

Medicație administrată după injecție

Medicațiile administrate după injecție au rolul de a reduce riscul de RLP și se administrează astfel:

- Monoterapie:

În prima și a doua zi după toate injecțiile trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).

- Tratament asociat:

Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤20 mg) sau echivalent, în prima zi după injecția cu DARZALEX. Totuși, dacă în prima zi după injecția cu DARZALEX se administrează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu, dexametazonă, prednison), există posibilitatea ca alte produse medicinale administrate după injecție să nu mai fie necesare (vezi pct. 5.1).

Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecții, administrarea corticosteroizilor post-injecție (excluzând corticosteroizii specifici tratamentului de fond) poate fi întreruptă.

În plus, la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicații post-injecție, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori. După primele patru injecții, în cazul în care pacientul nu prezintă

RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-injecție se pot întrerupe, la latitudinea medicului.

Profilaxia reactivării virusului herpes zoster

Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienți cu insuficiență renală. Pe baza analizelor farmacocinetice (FC) populaționale nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienți cu insuficiență hepatică.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.5.2).

Siguranța și eficacitatea DARZALEX la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Greutate corporală (>120 kg)

Un număr limitat de pacienți cu o greutate corporală mai mare de 120 kg au fost studiați utilizând

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată în doză fixă (1800 mg) și nu a fost stabilită eficacitatea la acest grup de pacienți. La momentul actual nu poate fi recomandată niciun fel de ajustare a dozei în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.4 și 5.2)

DARZALEX formă farmaceutică subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, folosind dozele specificate. Vezi pct. 6.6 pentru precauții speciale înainte de administrare.

Pentru a evita înfundarea acului, atașați acul hipodermic sau setul de infuzie subcutanată la seringă chiar înainte de efectuarea injecției.

Injectați 15 ml DARZALEX soluție injectabilă subcutanată în țesutul subcutanat al abdomenului, la o distanță de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectați DARZALEX soluție injectabilă subcutanată în alte părți ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop.

Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecție la alta.

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roșie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu țesut cicatrizat.

Întrerupeți sau încetiniți viteza de administrare dacă pacientul acuză durere. Dacă durerea nu este redusă prin încetinirea administrării, restul dozei poate fi administrat într-un alt loc de pe partea opusă a abdomenului.

Pe durata tratamentului cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată, nu administrați altă medicațiesubcutanat în același loc în care a fost administrat DARZALEX.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată poate cauza reacții grave și/sau severe legate de RLP, inclusiv reacții anafilactice. În cadrul studiilor clinice, aprox. 7% (102/1380) dintre pacienți au suferit o RLP. Majoritatea RLP s-au produs după prima injecție și au fost de gradul 1-2. RLP la injecții ulterioare s-au constatat la 1% dintre pacienți (vezi pct. 4.8).

Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecției cu DARZALEX a fost de 2,9ore (interval cuprins între 0,08 și 83 ore). Majoritatea RLP s-au produs în ziua administrării. RLP întârziate s-au produs la 1% dintre pacienți.

Semnele și simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritație faringiană, rinită alergică, respirație șuierată și pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greață, hipotensiune arterială și vedere încețoșată. Au apărut și unele reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, tahicardie și reacții adverse oculare (inclusiv efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom acut cu unghi închis) (vezi pct. 4.8).

Înaintea tratamentului, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi și să li se ofere monitorizare și consiliere privind RLP, în special în timpul și după prima și a doua injecție. Dacă apare o reacție anafilactică sau cu potențial letal (gradul 4), trebuie inițiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgență. Tratamentul cu DARZALEX trebuie întrerupt imediat și definitiv (vezi pct. 4.2 și 4.3).

Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecția cu DARZALEX (vezi pct. 4.2). În plus, la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică trebuie avută în vedere utilizarea unor medicamente post-injecție pentru tratamentul complicațiilor respiratorii. Utilizarea medicamentelor post-injecție (de exemplu, corticosteroizi inhalatori și bronhodilatatoare cu durată scurtă sau lungă de acțiune) poate fi necesară în cazul pacienților cu boală pulmonară obstructivă cronică. Dacă apar simptome oculare, întrerupeți tratamentul cu DARZALEX și solicitați imediat o evaluare oftalmologică înainte de a relua administrarea de DARZALEX (vezi pct. 4.2).

Neutropenie/trombocitopenie

DARZALEX poate accentua neutropenia și trombocitopenia indusă de tratamentul de fond (vezi pct. 4.8).

Pe durata tratamentului trebuie monitorizat periodic numărul total de celule sanguine, conform informațiilor de prescriere ale producătorului pentru tratamentele de fond. Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru a se identifica orice semn de infecție. Temporizarea administrării de

DARZALEX poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. La pacienții cu greutate corporală redusă tratați cu DARZALEX subcutanat au fost observate rate mai mari de neutropenie, dar aceasta nu a fost asociată cu rate mai mare de infecții grave. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de DARZALEX. Trebuie avut în vedere tratamentul de susținere cu transfuzii sau factori de creștere.

Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect)

Daratumumab se leagă la CD38 prezent la valori scăzute în hematii (RBC) și poate duce la un rezultat pozitiv la testul Coombs indirect. Rezultatul pozitiv la testul Coombs indirect mediat de daratumumab poate persista timp de până la 6 luni după ultima administrare de daratumumab. Trebuie recunoscut faptul că daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine și a Rh-ului.

Pacienților trebuie să li se determine grupa sanguină și Rh înaintea începerii tratamentului cu daratumumab. Fenotiparea poate fi luată în considerare înaintea începerii tratamentului cu daratumumab, în conformitate cu practica locală. Determinarea genotipului hematiilor nu este influențată de tratamentul cu daratumumab și poate fi efectuată în orice moment.

În cazul unei transfuzii planificate trebuie să înștiințați centrele de transfuzii de sânge despre această interferență cu testele indirecte antiglobulinice (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgență, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilitățiiîncrucișate, conform practicii băncilor de sânge locale.

Interferența cu determinarea răspunsului complet

Daratumumab este un anticorp monoclonal de tip IgG1қappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice (EPS), cât și prin testul de imunofixare (IFE), folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă (vezi pct. 4.5). Această interferență poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienții cu mielom de proteină IgG kappa.

Reactivare a virusului hepatitei B (VHB)

Reactivarea virusului hepatitei B, în unele cazuri letală, a fost raportată la pacienți cărora li s-a administrat DARZALEX. Testul screening pentru VHB trebuie efectuat la toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu DARZALEX.

La pacienții cu dovezi de serologie HIV pozitivă, se monitorizează semnele clinice și de laborator care reflectă reactivarea VHB pe parcursul tratamentului și timp de minimum șase luni după încheierea tratamentului cu DARZALEX. Abordarea terapeutică a pacienților se va realiza în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare. Se va avea în vedere solicitarea unei consultații efectuate de către un medic specializat în tratamentul hepatitei B, după cum este indicat clinic.

La pacienții în cazul cărora se constată reactivarea VHB pe parcursul tratamentului cu DARZALEX, se suspendă administrarea DARZALEX și se instituie tratamentul adecvat. Reluarea tratamentului cu

DARZALEX la pacienții a căror reactivare a VHB este controlată în mod corespunzător trebuie discutată cu medicii specializați în tratamentul VHB.

Greutate corporală (> 120 kg)

Eficacitatea poate fi limitată folosind DARZALEX soluție injectabilă subcutanată la pacienți cu o greutate corporală mai mare de 120 kg (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Acest medicament conține sorbitol (E420). Pacienților cu afecțiuni ereditare de intoleranță la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament (vezi pct. 2).

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic 'nu conținesodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Fiind un anticorp monoclonal IgG1қ, este puțin probabil ca excreția renală și metabolizarea mediată de enzima hepatică a daratumumab intact să reprezinte căi importante de eliminare. Așadar, nu se anticipează ca variațiile la nivelul enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentelor să afecteze eliminarea daratumumab. Având afinitate ridicată la un epitop unic pe CD38, nu se anticipează ca daratumumab să aibă potențialul de a modifica enzimele cu rol în metabolizarea medicamentelor.

Evaluările farmacocinetice din perspectivă clinică ale daratumumab administrat intravenos sau subcutanat în asociere cu lenalidomidă, pomalidomidă, talidomidă, bortezomib, melfalan, prednison,carfilzomib, ciclofosfamidă și dexametazonă nu au relevat interacțiuni medicamentoase relevante clinic între daratumumab și aceste medicamente cu greutate moleculară mică.

Interferența cu Testul antiglobulinic indirect (testul Coombs indirect)

Daratumumab se leagă de CD38 exprimat în hematii și interferează cu testele de compatibilitate, care includ screening-ul pentru anticorpi și de compatibilitate încrucișată (vezi pct 4.4). Metodele de reducere a interferențelor cauzate de daratumumab includ tratarea RBC cu ditiotreitol (DTT) pentru a împiedica legarea daratumumab sau alte metode locale validate. Deoarece sistemul grupei sanguine

Kell este de asemenea sensibil la tratamentul DTT, trebuie furnizate unități Kell negative după excluderea sau identificarea alo-anticorpilor utilizând RBC tratate cu DTT. În mod alternativ, fenotiparea sau genotiparea poate fi, de asemenea, luată în considerare (vezi pct. 4.4).

Interferența cu testele de electroforeză a proteinelor serice și de imunofixare

Daratumumab poate fi detectat prin testele de electroforeză a proteinelor serice (EPS) și imunofixare (IFS), folosite pentru monitorizarea bolilor cu imunoglobuline monoclonale (proteina M). Acest lucru poate duce la un rezultat fals pozitiv al testelor EPS și IFS la pacienții cu proteină mielomului IgG kappa, cu impact asupra evaluării inițiale a răspunsurilor complete, conform criteriului Grupului

Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). La pacienții cu răspuns parțial foarte bun persistent, în cazul în care există suspiciuni de interferență cu daratumumab, trebuie luată în considerare utilizarea unui test IFS validat specific pentru daratumumab pentru a distinge daratumumab de orice reziduuri de proteină M endogenă din serul pacientului, facilitând astfel evaluarea corectă a unui răspuns complet.

Femeile cu potențial fertil/contracepția

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab.

Nu sunt disponibile date sau datele sunt insuficiente despre utilizarea daratumumab la femeile gravide.

Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). DARZALEX nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Nu se cunoaște dacă daratumumab este excretat în laptele uman.

Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/evita tratamentul cu DARZALEX ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă.

Nu sunt disponibile date pentru a determina efectele potențiale ale daratumumab asupra fertilității la bărbați sau femei (vezi pct. 5.3).

DARZALEX nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuși, în cazul pacienților în tratament cu daratumumab, a fost raportată fatigabilitate și acest lucru trebuie luat în considerare atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad ( ≥ 20% dintre pacienți) cauzate de daratumumab (formă farmaceutică intravenoasă sau subcutanată) la administrarea sub formă de monoterapie sau tratament asociat au fost RLP, fatigabilitate, greață, diaree, constipație, pirexie, dispnee, tuse,neutropenie, trombocitopenie, anemie, edem periferic, neuropatie periferică, infecții ale căilor respiratorii superioare, dureri musculoscheletice și COVID-19. Reacțiile adverse severe care s-au înregistrat au fost septicemie, pneumonie, bronșită, infecții ale căilor respiratorii superioare, edem pulmonar, gripă, pirexie, deshidratare, diaree, fibrilație atrială și sincopă.

Profilul de siguranță al DARZALEX forma farmaceutică subcutanată a fost similar cu cel al formei farmaceutice intravenoase, cu excepția unei rate mai scăzute de RLP. În cadrul studiului MMY3012 de fază III, neutropenia a fost singura reacție adversă raportată cu o frecvență mai mare ≥ 5% pentru

DARZALEX forma farmaceutică subcutanată comparativ cu daratumumab administrat intravenos (gradul 3 sau 4: 13% comparativ cu 8%, valori respective).

Tabelul 8 prezintă pe scurt reacțiile adverse care au apărut la pacienții tratați cu DARZALEX formafarmaceutică subcutanată sau daratumumab cu forma farmaceutică intravenoasă.

Datele reflectă expunerea la DARZALEX forma farmaceutică subcutanată (1800 mg) a 1187 de pacienți cu mielom multiplu (MM). Datele includ 260 de pacienți dintr-un studiu controlat activ de fază III (studiul MMY3012) care au fost tratați cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată sub formă de monoterapie, 149 de pacienți dintr-un studiu controlat activ de fază III (studiul MMY3013) care au fost tratați cu DARZALEX forma subcutanată în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (D-Pd), 351 de pacienți dintr-un studiu controlat activ de fază III (studiul MMY3014) care au fost tratați cu DARZALEX forma subcutanată în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (D-VRd) și 197 de pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat, în cazul cărora transplantul nu a fost prevăzut ca tratament inițial sau care nu au fost eligibili pentru transplant, dintr-un studiu controlat activ de fază III (MMY3019) care au primit tratament cu DARZALEX forma farmaceutică subcutanată în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (D-VRd). Datele reflectă de asemenea și trei studii clinice deschise în care pacienții au fost tratați cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată sub formă de monoterapie (N=31, MMY1004 și MMY1008), și MMY2040, în care pacienții au fost tratați cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată în combinație cu bortezomib, melfalan și prednison (D-VMP, n=67), lenalidomidă și dexametazonă (D-Rd, n=65) sau bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (D-VRd, n=67). În plus, datele reflectă expunerea la 193 de pacienți cu amiloidoză AL nou diagnosticată dintr-un studiu controlat activ de fază III (studiul

AMY3001) în care pacienții au fost tratați cu DARZALEX forma subcutanată în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă (D-VCd).

Datele de siguranță reflectă, de asemenea, expunerea la daratumumab intravenos (16 mg/kg) la 2324 pacienți cu mielom multiplu, inclusiv 1910 pacienți tratați cu daratumumab intravenos în combinație cu regimuri de fond, și la 414 pacienți tratați cu daratumumab sub formă de monoterapie.

Reacțiile adverse post-comercializare sunt, de asemenea, incluse.

Categoriile de frecvență sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) și foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 8: Reacții adverse la pacienții cu mielom multiplu și amiloidoză AL tratați cu daratumumab intravenos sau subcutanat

Aparate, sisteme, organe Reacție adversă Frecvența Frecvența (%)

Toate Gradele gradele 3-4

Infecții și infestări Infecții ale căilor respiratorii Foarte frecvente 45 3superioarea

COVID-19a, g 26 7

Pneumoniea 19 11

Bronșităa 14 1

Infecții ale tractului urinar Frecvente 8 1

Septicemiea 4 4

Infectie cu citomegalovirusa Mai puțin frecvente < 1 < 1#

Reactivare a virusului < 1 < 1hepatitei Ba

Tulburări hematologice și Neutropeniea Foarte frecvente 43 37limfatice Trombocitopeniea 32 19

Anemiea 27 11

Limfopeniea 13 10

Leucopeniea 11 6

Tulburări ale sistemului Hipogamaglobulinemiea Frecvente 3 < 1#imunitar Reacţie anafilacticăb Rare - -

Tulburări metabolice și Hipopotasemiea Foarte frecvente 11 3de nutriție Apetit alimentar scăzut 10 1

Hiperglicemie Frecvente 7 3

Hipocalcemie 6 1

Deshidratare 2 1#

Tulburări psihice Insomnie Foarte frecvente 17 1#

Tulburări ale sistemului Neuropatie periferică Foarte frecvente 33 4nervos Cefalee 10 < 1#

Amețeală Frecvente 9 < 1#

Parestezie 9 < 1

Sincopă 3 2#

Tulburări cardiace Fibrilație atrială Frecvente 4 1

Tulburări vasculare Hipertensiune arterialăa Frecvente 9 4

Tulburări respiratorii, Tusea Foarte frecvente 22 < 1#toracice și mediastinale Dispneea 18 2

Edem pulmonara Frecvente 1 < 1

Tulburări gastro- Diaree Foarte frecvente 33 5intestinale Constipație 29 1

Greață 22 1#

Durere abdominalăa 13 1

Vărsături 13 1#

Pancreatităa Frecvente

Tulburări cutanate și ale Erupție cutanată tranzitorie Foarte frecvente 12 < 1#țesutului subcutanat Prurit Frecvente 6 < 1#

Tulburări Durere musculoscheleticăa Foarte frecvente 35 3musculoscheletice și ale Artralgie 14 1țesutului conjunctiv Spasme musculare 12 1#

Tulburări generale și la Fatigabilitate Foarte frecvente 24 4nivelul locului de Edem periferica 24 1administrare Pirexie 22 1

Astenie 19 2

Frisoane Frecvente 8 < 1#

Reacții la locul injectăriid,e 8 0

Leziuni, intoxicații și Reacție legată de perfuzieccomplicații legate de Daratumumab intravenosf Foarte frecvente 39 5procedurile utilizate Daratumumab subcutanate Frecvente 7 1# Nicio reacție de grad 4.a Indică o grupare de termeni.b Reacție adversă după punerea pe piață a medicamentului.c Reacția legată de perfuzie include termenii determinați de investigatori ca având legătură cu perfuzia/injecția cu daratumumab.d Reacțiile la locul injecției includ termenii determinați de investigatori ca având legătură cu injectarea de daratumumab.e Frecvență bazată exclusiv pe studiile subcutanate cu daratumumab (N=1380).f Frecvență bazată exclusiv pe studiile cu daratumumab intravenos (N=2324).g Incidența se bazează pe un subgrup de pacienți care au primit cel puțin o doză de tratament la sau după 1 februarie 2020 (debutul pandemiei COVID-19) în cadrul studiilor MMY3003, MMY3006, MMY3008 și MMY3013 și pe toți pacienții cu tratament cu daratumumab din cadrul studiilor MMY3014 și MMY3019 (N=984).

Notă: Bazat pe 3704 pacienți cu mielom multiplu și amiloidoză AL tratați cu daratumumab intravenos sau subcutanat.

Reacții legate de perfuzie (RLP)

În studiile clinice (monoterapie și tratamente asociate; N=1380) cu DARZALEX subcutanat, incidența

RLP de orice grad a fost de 6,4% la prima injecție de DARZALEX (1800 mg, săptămâna 1), 0,3% la injecția din săptămâna 2, și 1,2% la injecțiile ulterioare. RLP de gradele 3 și 4 au fost observate la 0,7% și, respectiv, 0,1% dintre pacienți.

Semnele și simptomele severe de RLP pot include simptome respiratorii precum congestie nazală, tuse, iritație faringiană, rinită alergică, respirație șuierată, dar și pirexie, dureri toracice, prurit, frisoane, vărsături, greață, vedere încețoșată și hipotensiune arterială. S-au produs și unele reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, tahicardie și reacții adverse oculare (inclusiv efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom acut cu unghi închis) (vezi pct. 4.4).

Reacții la locul injectării (RLI)

În studii clinice (N=1380) cu DARZALEX formulă subcutanată, incidența reacțiilor la locul injectării de orice grad a fost de 7,8%. Nu s-au produs RLI de gradul 3 sau 4. Cel mai frecvent RLI (> 1%) la locul injectării a fost eritemul și iritația.

La pacienții cu mielom multiplu tratați cu daratumumab sub formă de monoterapie, incidența globală a infecțiilor a fost similară între DARZALEX forma subcutanată (52,9%) comparativ cu grupurile cu tratament intravenos cu daratumumab (50,0%). S-au produs infecții de gradul 3 sau 4 cu frecvențe similare între DARZALEX forma subcutanată (11,7%) și daratumumab intravenos (14,3%).

Majoritatea infecțiilor au fost controlabile și au provocat rar întreruperea tratamentului. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție (gradul 3 sau 4) între studii. În studiile controlate activ, întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor a avut loc la 1-4% dintre pacienți. Infecțiile letale au fost, în principal, provocate de pneumonie și septicemie.

La pacienții cu mielom multiplu cărora li s-a administrat daratumumab intravenos în tratament asociat s-au raportat următoarele:

Infecții de gradul 3 sau 4:

În studiile efectuate la pacienții cu boală recidivantă/refractară: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%.

În studiile efectuate la pacienți recent diagnosticați: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%;

D-VTd: 22%, VTd: 20%.

Infecții de gradul 5 (letale):

În studiile efectuate la pacienții cu boală recidivantă/refractară: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%;

DPd: 2%.

În studiile efectuate la pacienți recent diagnosticați: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; D-

VTd: 0%, VTd: 0%.

La pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează DARZALEX forma subcutanată în tratament asociat, s-au raportat următoarele:

Infecții de gradul 3 sau 4: DPd: 28%, Pd: 23%; D-VRd (eligibili pentru transplant): 35%, VRd(eligibili pentru transplant): 27%; D-VRd (neeligibili pentru transplant): 40%, VRd (neeligibili pentru transplant): 32%

Infecții de gradul 5 (letale): DPd: 5%, Pd: 3%; D-VRd (eligibili pentru transplant): 2%, VRd (eligibili pentru transplant): 3%; D-VRd (neeligibili pentru transplant): 8%, VRd (neeligibili pentru transplant): 6%

Unde: D = daratumumab; Vd = bortezomib-dexametazonă; Rd = lenalidomidă-dexametazonă; Pd = pomalidomidă-dexametazonă; VMP = bortezomib-melfalan-prednison; VTd=bortezomib-talidomidă-dexametazonă; VRd=bortezomib-lenalidomidă-dexametazonă.

La pacienții cu amiloidoză AL cărora li se administrează DARZALEX forma subcutanată în tratament asociat, s-au raportat următoarele:

Infecții de gradul 3 sau 4: D-VCd: 17%, VCd:10%

Infecții de gradul 5: D-VCd: 1%, VCd: 1%

Unde: D=daratumumab; VCd=bortezomib-ciclofosfamidă-dexametazonă

Hemoliză

Există un risc teoretic de hemoliză. Monitorizarea continuă a acestui semnal de siguranță va fi realizată în studiile clinice și supravegherea după punerea pe piață.

Tulburări cardiace și cardiomiopatie asociată amiloidozei AL

Majoritatea pacienților din studiul AMY3001 au prezentat cardiomiopatie asociată cu amiloidoza AL la momentul inițial (D-VCd 72% față de VCd 71%). Tulburările cardiace de gradul 3 sau 4 au avut loc la 11% dintre pacienții D-VCd, comparativ cu 10% dintre pacienții VCd, în timp ce tulburări cardiace grave au avut loc la 16% față de 13% dintre pacienții D-VCd, respectiv VCd. Tulburările cardiace grave care au avut loc la ≥ 2% dintre pacienți au inclus insuficiența cardiacă (D-VCd 6,2% față de

VCd 4,3%), stopul cardiac (D-VCd 3,6% față de VCd 1,6%) și fibrilațiile atriale (D-VCd 2,1% față de

VCd 1,1%). Toți pacienții D-VCd care au avut tulburări cardiace grave sau fatale au prezentat cardiomiopatie asociată cu amiloidoza AL la momentul inițial. Durata mediană mai mare a tratamentului din brațul cu D-VCd comparativ cu brațul cu VCd (9,6 luni, față de 5,3 luni) trebuie luată în considerare la compararea frecvenței tulburărilor cardiace între cele două grupe de tratament.

Ratele de incidență ajustate în funcție de expunere (numărul de pacienți per 100 luni-pacient cu risc) din toate tulburările cardiace de gradul 3 sau 4 (1,2 față de 2,3), insuficiență cardiacă (0,5 față de 0,6), stop cardiac (0,1 față de 0,0) și fibrilații atriale (0,2 față de 0,1) au fost comparabile în brațul cu D-

VCd față de brațul cu VCd.

Cu o valoare mediană a monitorizării de 11,4 luni, rata generală a mortalității (D-VCd 14% față de

VCd 15%) din studiul AMY3001 s-a datorat în principal cardiomiopatiei asociată cu amiloidoza AL în ambele brațe de tratament.

Alte categorii speciale de pacienți

În studiul clinic de fază III MMY3007, care a comparat tratamentul cu D-VMP cu tratamentul cu

VMP la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticați care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog de celule stem, analiza de siguranță a subgrupului de pacienți cu scor de performanță ECOG de 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), a fost în concordanță cu populația generală (vezi pct. 5.1).

Dintre cei 4238 de pacienți cărora li s-a administrat daratumumab (n=1422 subcutanat; n=2816intravenos) în doza recomandată, 38% aveau 65 până la sub 75 de ani, iar 15% aveau 75 de ani sau mai mult. Nu au fost observate diferențe generale privind eficacitatea în funcție de vârstă. Incidența reacțiilor adverse grave a fost mai mare la vârstnici decât la pacienții mai tineri. Printre pacienții cu mielom multiplu recidivat și refractar (n=1976), cele mai frecvente reacții adverse grave care au apărut mai frecvent la vârstnici (≥ 65 ani) au fost pneumonia și septicemia. Printre pacienții cu mielom multiplu recent diagnosticat, care au fost neeligibili pentru transplantul autolog de celule stem (n=777), cea mai frecventă reacție adversă gravă care a apărut la vârstnici (≥ 75 ani) a fost pneumonia.

Dintre pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat care au fost eligibili pentru transplant autolog de celule stem (n=351), cea mai frecventă reacție adversă care a avut loc mai frecvent la persoanele vârstnice (≥ 65 ani) a fost pneumonia. Dintre pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat pentru care transplantul nu a fost prevăzut ca tratament inițial sau care nu au fost eligibili pentru transplantul autolog de celule stem (n=197), cea mai frecventă reacție adversă care a avut loc mai frecvent la persoanele vârstnice (≥ 65 ani) a fost pneumonia. Dintre pacienții cu amiloidoză AL nou diagnosticată (n=193), cea mai frecventă reacție adversă care a avut loc mai frecvent la persoanele vârstnice (≥ 65 ani) a fost pneumonia.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Simptome și semne

Nu au existat cazuri de supradozaj în studiile clinice.

Nu se cunoaște un antidot specific pentru supradozajul cu daratumumab. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne sau simptome ale reacțiilor adverse și trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, anticorpi monoclonali și conjugați anticorp-medicament, inhibitori CD 38 (Cluster de Diferențiere 38), codul ATC: L01FC01.

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată conține hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20). rHuPH20 are rol local și tranzitoriu de degradare a hialuronanului [(HA), un glicoaminoglican produs în mod natural de corp] în matricea celulară a spațiului subcutanat prin întreruperea legăturii între două zaharuri (N-acetilglucozamină și acidul glucuronic) care includ HA. rHuPH20 are un timp de înjumătățire în piele mai mic de 30 de minute. Nivelurile de hialuronan din țesutul subcutanat revin la normal în 24-48 de ore ca urmare a biosintezei rapide a hialuronanulul.

Daratumumab este un anticorp monoclonal (AcM) uman IgG1κ care se leagă de proteina CD38 exprimată pe suprafața celulelor într-o varietate de malignități hematologice, inclusiv celulele plasmatice clonale ale mielomului multiplu și ale amiloidozei AL, precum și în alte tipuri de celule și țesuturi. Proteina CD38 are mai multe funcții, cum este adeziunea mediată de receptor, activitate de semnalizare și enzimatică.

S-a demonstrat că daratumumab inhibă puternic in vivo creșterea celulelor tumorale cu expresie de

CD38. Pe baza studiilor in vitro, daratumumab poate utiliza mai multe funcții efectoare, ducând la moartea celulelor tumorale mediată imun. Aceste studii sugerează că în tumorile maligne cu expresie de CD38, daratumumab poate induce liza celulelor tumorale prin citotoxicitate dependentă de complement, citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi, și fagocitoză celulară dependentă de anticorpi în tumorile cu expresie de CD38. Un subset al celulelor supresoare derivate din mieloid (CD38+MDSCs), celulele T reglatoare (CD38+Tregs) şi celulele B (CD38+Bregs) sunt reduse de liza celulei mediată de daratumumab. Se cunoaște de asemenea că limfocitele T (CD3+, CD4+ și CD8+) exprimă CD38 în funcție de stadiul de dezvoltare și de gradul activării. În contextul tratamentului cu daratumumab au fost observate creșteri semnificative ale numărului absolut de limfocite T CD4+ și

CD8+ și ale procentajului de limfocite în sângele integral periferic și în măduva osoasă. În plus, secvențierea ADN-ului receptorului limfocitului T a confirmat creșterea clonalității limfocitului T în condițiile tratamentului cu daratumumab, indicând efecte imunomodulatoare care pot contribui la răspunsul clinic.

Daratumumab a indus apoptoza in vitro, după reticularea mediată de Fc. În plus, daratumumab a modulat activitate enzimatică a CD38, inhibând activitatea ciclazei și stimulând activitatea hidrolazei.

Semnificația acestor efecte in vitro în context clinic, precum și implicațiile asupra creșterii tumorale, nu sunt bine înțelese.

Numărul de celule natural killer (NK) și de celule T

Este cunoscut faptul că celulele NK au o expresie crescută de CD38 și sunt sensibile la liza celulară mediată de daratumumab. În contextul tratamentului cu daratumumab a fost observată scăderea numărului absolut și a procentelor de celule NK totale (CD16+ CD56+) și celule NK activate (CD16+

CD56dim) în sângele periferic și măduva osoasă. Cu toate acestea, valorile inițiale ale celulelor NK nuau demonstrat o asociere cu răspunsul clinic.

La pacienții cu mielom multiplu și amiloidoză AL cărora li s-a administrat daratumumab subcutanat în studiile clinice în monoterapie și în asociere, mai puțin de 1% dintre aceștia au dezvoltat anticorpianti-daratumumbab ca urmare a tratamentului, iar 7 pacienți au ieșit pozitiv pentru anticorpi neutralizanți.

La pacienții cu mielom multiplu și amiloidoză AL, incidența anticorpilor anti-rHuPH20 non-neutralizanți produși în urma tratamentului a fost de 8,9% (115/1298) la pacienții care au primit fie

DARZALEX în formă farmaceutică subcutanată în monoterapie fie DARZALEX în formă farmaceutică subcutanată în asociere și 1 pacient a ieșit pozitiv pentru anticorpi neutralizanți.

Anticorpii anti-rHuPH20 nu au părut să aibă efecte asupra expunerilor la daratumumab. Relevanța clinică a dezvoltării anticorpilor anti-daratumumab sau anti-rHuPH20 după tratamentul cu

DARZALEX formă farmaceutică subcutanată nu este cunoscut.

Experiență clinică privind DARZALEX soluție injectabilă subcutanată (formă farmaceuticăsubcutanată)

Monoterapie - mielom multiplu recidivat/refractar

MMY3012, un studiu deschis randomizat de non-inferioritate de fază III, a comparat eficacitatea și siguranța tratamentului cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată (1800 mg) comparativ cu daratumumab intravenos (16 mg/kg) la pacienți cu mielom multiplu recidivat sau refractar care au primit cel puțin trei linii anterioare de tratament, inclusiv un inhibitor de proteazomă și un agent imunomodulator, sau care erau dublu refractari la un inhibitor de proteazomă (PI) și un agent imunomodulator (IMiD). Tratamentul a continuat până la atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate sau progresia bolii.

Au fost randomizați un total de 522 pacienți: 263 la brațul DARZALEX formă farmaceuticăsubcutanată și 259 la brațul daratumumab intravenos. Populația de referință și caracteristicile bolii erau similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților era de 67 de ani (interval: 33-92 ani), 55% erau bărbați, iar 78% erau caucazieni. Greutatea mediană a pacienților a fost de 73 kg (interval: 29 - 138 kg). Pacienții au primit în medie patru linii anterioare de tratament. Un total de 51% dintre pacienți aveau un transplant anterior autolog de celule stem (ASCT), 100% dintre pacienți au fost tratați anterior cu PI(s) și IMiD(s), iar majoritatea pacienților erau refractari la un tratament anterior sistemic, inclusiv PI și IMiD (49%).

Studiul a atins criteriile finale co-principale privind rata generală de răspuns (RGR) în funcție de criteriile de răspuns IMWG (tabelul 9) și Ctrough maxim la pre-doză ciclul 3 ziua 1 (vezi pct. 5.2).

Tabelul 9: Rezultate cheie ale studiului MMY3012

Daratumumab Daratumumab subcutanat intravenos(N=263) (N=259)

Criteriu primar final de evaluare

Răspuns general (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a 108 (41,1%) 96 (37,1%)

IÎ 95% (%) (35,1%, 47,3%) (31,2%, 43,3%)

Raportul ratelor de răspuns (IÎ 95%)b 1,11 (0,89, 1,37)

CR sau mai bun, n (%) 5 (1,9%) 7 (2,7%)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 45 (17,1%) 37 (14,3%)

Răspuns parțial (PR) 58 (22,1%) 52 (20,1%)

Criteriu secundar final de evaluare

Rata reacțiilor legate de perfuzie, n (%)c 33 (12,7%) 89 (34,5%)

Supraviețuire fără progresia bolii, luni

Mediană (IÎ 95%) 5,59 (4,67, 7,56) 6,08 (4,67, 8,31)

Rată de pericol (IÎ 95%) 0,99 (0,78, 1,26)a Bazată pe populația în intenție de tratament.b Valoarea p < 0,0001 provine dintr-un test Farrington-Manning pentru ipoteza de non-inferioritate.c Bazat pe populația de siguranță. Valoarea P < 0,0001 pe baza unui test Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.

După o monitorizare mediană de 29,3 luni, SG mediană a fost de 28,2 luni (IÎ 95%: 22,8, NE) îngrupul care a primit DARZALEX formă farmaceutică subcutanată și de 25,6 luni (IÎ 95%: 22,1, NE)în grupul care a primit daratumumab intravenos.

Rezultatele de siguranță și tolerabilitate, inclusiv la pacienții cu greutate redusă, au corespuns profilului cunoscut de siguranță pentru DARZALEX formă farmaceutică subcutanată și daratumumab intravenos.

Rezultatele din CTSQ-modificat, un chestionar de raportare a efectelor care evaluează satisfacția pacienților față de tratament, au demonstrat că pacienții tratați cu DARZALEX formă farmaceuticăsubcutanată erau mai mulțumiți față de tratamentul lor comparativ cu pacienții cărora li se administra daratumumab intravenos. Totuși, studiile deschise pot fi subiective.

Tratamente asociate în mielomul multiplu

Tratament asociat cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd) la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

Studiul MMY3014 a fost un studiu deschis, randomizat, controlat activ, de fază III, care a comparat tratamentul de inducție și de consolidare cu DARZALEX formă farmaceutică subcutanată (1800 mg) în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (D-VRd), urmat de tratamentul de întreținere cu DARZALEX în asociere cu lenalidomidă, cu tratamentul cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd), urmat de tratamentul de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții cu vârsta de până la 70 de ani cu mielom multiplu nou diagnosticat, care sunt eligibili pentru TACS până la progresia documentată a bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile. Înainte de tratament, a fost permis un ciclu scurt de urgență cu corticosteroid (echivalent cu dexametazonă 40 mg/zi timp de maximum 4zile). Pacienților li s-a administrat DARZALEX formă farmaceutică subcutanată (1800 mg), subcutanat, o dată pe săptămână (zilele 1, 8, 15 și 22) pentru ciclurile 1-2, iar apoi o dată la două săptămâni (zilele 1 și 15) pentru ciclurile 3-6. Pentru întreținere (ciclurile 7+), pacienților li s-a administrat DARZALEX formă farmaceutică subcutanată (1800 mg) o dată la patru săptămâni.

Pacienții care au obținut o rată negativă a BMR care a fost menținută timp de 12 luni și care au fost tratați cu tratament de întreținere timp de cel puțin 24 de luni au întrerupt tratamentul cu DARZALEX formă farmaceutică subcutanată (1800 mg). Bortezomib a fost administrat sub formă de injecție subcutanată (SC) în doză de 1,3 mg/m2 suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile repetate 1-6, de 28 de zile (4 săptămâni). Lenalidomida a fost administrată pe cale orală în doză de 25 mg pe zi, în zilele 1 - 21 pe durata ciclurilor 1-6. Pentru întreținere (ciclurile 7+), pacienților li s-a administrat lenalidomidă în doză de 10 mg zilnic în zilele 1-28 (continuu) din fiecare ciclu, până la progresia documentată a bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile. Dexametazona a fost administrată (oral sau intravenos) în doză de 40 mg în zilele 1-4 și în zilele 9-12 din ciclurile 1-6. În zilele în care a fost administrat DARZALEX sub formă de injecțiesubcutanată (1800 mg), doza de dexametazonă a fost administrată pe cale orală sau intravenoasă ca medicament înaintea injecției. Ajustările dozei pentru bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă s-au aplicat conform informațiilor de prescriere ale producătorului.

A fost randomizat un total de 709 de pacienți: 355 pentru brațul de tratament cu D-VRd și 354 pentrubrațul cu VRd. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 60 de ani (interval cuprins între31 și 70 de ani). Majoritatea au fost de sex masculin (59%), 64% au avut un scor de performanță

ECOG de 0, 31% au avut un scor de performanță ECOG de 1, iar 5% au avut un scor de performanță

ECOG de 2. În plus, 51% erau în stadiul I ISS, 34% erau în stadiul II ISS, 15% erau în stadiul III ISS, 75% au prezentat un risc citogenetic standard, 22% au prezentat un risc citogenetic ridicat (del17p, t[4;14], t[14;16]), iar 3% au prezentat un risc citogenetic nedeterminat.

Cu o valoare mediană a monitorizării de 47,5 luni, analiza primară a SFP din studiul MMY3014 a arătat o îmbunătățire a SFP în brațul D-VRd comparativ cu brațul VRd (RR=0,42; 95% IÎ: 0,30, 0,59; p<0,0001). Valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în niciunul din brațe.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în studiul MMY3014

Rezultate suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3014 sunt prezentate în tabelul 10 de mai jos.

Tabelul 10: Rezultate de eficacitate ale studiului MMY3014a

D-VRd (n=355) VRd (n=354) Raportul probabilităților(IÎ 95%)d

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a 343 (96,6%) 332 (93,8%)

Răspuns complet riguros (sCR) 246 (69,3%) 158 (44,6%)

Răspuns complet (CR) 66 (18,6%) 90 (25,4%)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 26 (7,3%) 68 (19,2%)

Răspuns parțial (PR) 5 (1,4%) 16 (4,5%)

CR sau mai bun (sCR+CR) 312 (87,9%) 248 (70,1%) 3,13 (2,11, 4,65)

IÎ 95% (%) (84,0%, 91,1%) (65,0%, 74,8%)

Valoarea pb < 0,0001

Rată globală de negativare a BMRa,c 267 (75,2%) 168 (47,5%) 3,40 (2,47, 4,69)

IÎ 95% (%) (70,4%, 79,6%) (42,2%, 52,8%)

Valoarea pb < 0,0001

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomidă-dexametazonă; VRd=bortezomib-lenalidomidă-dexametazonă;

BMR=boală minimă reziduală; IÎ=interval de încrederea Bazată pe populația în intenție de tratament.b Valoarea p din testul Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszelc Pacienții au obținut atât rata negativă a BMR (prag de 10-5), cât și CR sau mai bund Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților

Tratamentul combinat cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd) la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat pentru care nu se are în vedere TACS ca tratament inițial sau care nu sunt eligibili pentru TACS

Studiul MMY3019 a fost un studiu de fază III în deschis, randomizat, controlat activ, care a comparat tratamentul cu DARZALEX formă farmaceutică subcutanată (1800 mg) în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (D-VRd) cu tratamentul cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd) la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat pentru care nu s-a avut în vedere TACS ca tratament inițial sau care nu au fost eligibili pentru TACS. A fost permisă administrarea de urgență a unei cure scurte de corticosteroizi (echivalentul unei doze de dexametazonă de 40 mg/zi, timp de maximum 4 zile) înainte de tratament. Pacienții au primit DARZALEX formă farmaceutică subcutanată (1800 mg), care a fost administrat subcutanat o dată pe săptămână (în zilele 1, 8 și 15) în ciclurile 1 și 2, urmat de o dată la trei săptămâni în ciclurile 3 - 8 și o dată la patru săptămâni în ciclul 9 și următoarele, până la progresia documentată a bolii sau toxicitate inacceptabilă. Bortezomib a fost administrat prin injecție subcutanată, în doză de 1,3 mg/m2 suprafață corporală, de două ori pe săptămână (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile repetate, 1-8, cu durată de 21 de zile (3 săptămâni).

Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, în doză de 25 mg, zilnic, în zilele 1-14 în timpul ciclurilor 1-8 și în zilele 1-21 în timpul ciclului 9 și următoarele. Dexametazona a fost administrată pe cale orală, în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 din fiecare ciclu 1-8 cu durata de 21 de zile (3 săptămâni ) și în zilele 1, 8, 15 și 22 din fiecare ciclu cu durata de 28 de zile (4 săptămâni), adică ciclul 9 și următoarele. În zilele de administrare injectabilă a DARZALEX formă farmaceutică subcutanată (1800 mg), doza de dexametazonă a fost administrată oral sau intravenos, ca premedicație.

Ajustările dozelor de bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă au fost efectuate în conformitate cu informațiile de prescriere ale producătorului.

Caracteristicile demografice inițiale și caracteristicile bolii au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a fost de 70 de ani (interval: 31 - 80 de ani). Cincizeci la sută au fost de sex masculin, 39% au avut un scor de performanță ECOG de 0, 51% au avut un scor de performanță

ECOG de 1 și 9% au avut un scor de performanță ECOG de 2. Optsprezece la sută au avut vârsta mai mică de 70 de ani și nu au fost eligibili pentru transplant și 27% au avut vârsta mai mică de 70 de ani, iar în cazul lor transplantul a fost temporizat. În plus, 34% erau în stadiul I ISS, 38% în stadiul II ISS, 28% în stadiul III ISS, 75% prezentau risc citogenetic standard, 13% prezentau un risc citogenetic ridicat (del17p, t[4;14], t[14;16]), iar 11% prezentau un risc citogenetic nedeterminat.

Cu o valoare mediană a monitorizării de 22,3 luni, analiza primară a BMR în studiul MMY3019 a demonstrat o îmbunătățire a ratei globale de negativare a BMR (valoare prag evaluată prin NGS [tehnică de secvențiere de nouă generație] de sau sub 10-5) pentru pacienții care au obținut CR sau mai bun în brațul de tratament cu D-VRd comparativ de brațul cu tratament cu VRd. Ratele globale de negativare ale BMR au fost de 53,3% (IÎ 95%: 46,1, 60,4) în brațul de tratament cu D-VRd și de 35,4% (IÎ 95%: 28,7, 42,4) în brațul de tratament cu VRd (raportul probabilităților [D-VRd versus

VRd] 2,07 cu IÎ 95%: 1,38, 3,10; p=0,0004).

La momentul analizei primare a BMR, s-a observat o îmbunătățire a ratei globale de CR sau mai bun în brațul de tratament cu D-VRd comparativ cu brațul de tratament cu VRd. Ratele globale de CR sau mai bun au fost de 76,6% (IÎ 95%: 70,1, 82,4) în brațul de tratament cu D-VRd și de 59,1% (IÎ 95%: 51,9, 66,0) în brațul de tratament cu VRd (raportul probabilităților [D-VRd versus VRd] 2,31; IÎ 95%: 1,48, 3,60; p=0,0002).

Cu o valoare mediană a monitorizării de 39 de luni, o analiză interimară a SFP în studiul MMY3019 a demonstrat o îmbunătățire a SFP în brațul de tratament cu D-VRd comparativ cu brațul de tratament cu VRd. Valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în niciunul dintre brațe. Cu mai multe date privind

SFP în cadrul analizei finale a SFP, efectul tratamentului asupra SFP s-a îmbunătățit cu un raport al probabilităților de 0,57 (IÎ 95%: 0,41, 0,79). Valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul de tratament cu D-VRd și a fost de 52,6 luni în brațul de tratament cu VRd.

Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în cadrul analizei finale în studiul MMY3019

La momentul analizei interimare a SFP, s-a observat o îmbunătățire a ratei de negativare a BMR la 1 an (valoare prag evaluată prin NGS de sau sub 10-5) pentru pacienții care au obținut CR sau mai bun în brațul de tratament cu D-VRd comparativ cu brațul de tratament cu VRd. Ratele susținute de negativare ale BMR au fost de 42,6% (IÎ 95%: 35,6, 49,9) în brațul de tratament cu D-VRd și 25,3% (IÎ 95%: 19,4, 31,9) în brațul de tratament cu VRd (raportul probabilităților [D-VRd versus VRd] 2,18 cu IÎ 95%: 1,42, 3,34; p=0,0003).

Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3019 sunt prezentate mai jos, în tabelul 11.

Tabelul 11: Rezultatele de eficacitate din analiza finală a SFP a studiului MMY3019a

D-VRd (n=197) VRd (n=198)

Rată globală de negativare a BMRb 120 (60,9%) 78 (39,4%)

Raportul probabilităților (IÎ 95%)c 2,37 (1,58, 3,55)

Rată susținută de negativare a BMRd 96 (48,7%) 52 (26,3%)

Raportul probabilităților (IÎ 95%)c 2,63 (1,73, 4,00)

CR global sau mai bun (sCR+CR) 160 (81,2%) 122 (61,6%)

Raportul probabilităților (IÎ 95%)c 2,73 (1,71, 4,34)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a 191 (97,0%) 184 (92,9%)

Răspuns complet riguros (sCR) 128 (65,0%) 88 (44,4%)

Răspuns complet (CR) 32 (16,2%) 34 (17,2%)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 23 (11,7%) 50 (25,3%)

Răspuns parțial (PR) 8 (4,1%) 12 (6,1%)

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomidă-dexametazonă; VRd=bortezomib-lenalidomidă-dexametazonă;

BMR=boală minimă reziduală; IÎ=interval de încrederea Pe baza populației în intenție de tratament, valoarea mediană a monitorizării a fost de 59 de lunib Pacienții au obținut atât rată negativă a BMR (valoare prag de sau sub 10-5), cât și CR sau mai bunc Se utilizează estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare. Factorii de stratificare sunt: stadiul ISS (I, II, III), vârsta/eligibilitatea pentru transplant (<70 de ani neeligibili sau vârsta <70 de ani și refuzul transplantului sau vârsta ≥70 de ani) conform randomizării. Un raport al probabilităților >1 indică un avantaj pentru tratamentul cu D-VRd.

d Rata susținută de negativare a BMR este definită ca BMR negativa confirmată la cel puțin 1 an distanță, fără BMR pozitivă între timp.

Tratamente asociate în mielomul multiplu

MMY2040 a fost un studiu clinic deschis care a evaluat eficacitatea și siguranța DARZALEX formă farmaceutică subcutanată 1800 mg:

- în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (D-VMP) la pacienți cu mielom multiplu (MM) nou diagnosticat care nu sunt eligibili pentru transplant. Bortezomib a fost administrat prin injecție subcutanată la o doză de 1,3 mg/m2 suprafață corporală, de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în primul ciclu de 6 săptămâni (ciclul 1; 8 doze), urmată de administrări o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 timp de încă opt cicluri de 6 săptămâni (ciclurile 2-9; 4 doze per ciclu). S-au administrat oral melfalan în doză de 9 mg/m2 și prednison în doză de 60 mg/m2 în zilele 1-4 din cele nouă cicluri de 6 săptămâni (ciclurile 1-9).

Tratamentul cu DARZALEX formă farmaceutică subcutanată a continuat până la progresia bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile.

- în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (D-Rd) la pacienții cu MM recidivat sau refractar.

S-a administrat lenalidomidă (25 mg o dată pe zi, oral, în zilele 1-21 din ciclurile repetate de 28 zile [4 săptămâni]) cu o doză redusă de dexametazonă de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienții > 75 ani sau BMI < 18,5). Tratamentul cu DARZALEX formă farmaceutică subcutanată a continuat până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate.

- în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (D-VRd) la pacienții cu MM nou diagnosticat care sunt eligibili pentru transplant. Bortezomib a fost administrat prin injecție subcutanată, la o doză de 1,3 mg/m2 suprafață corporală, de două ori pe săptămână în săptămânile 1 și 2. Lenalidomida a fost administrată oral în doză de 25 mg o dată pe zi în zilele 1-14; s-a administrat dexametazonă în doză redusă de 40 mg/săptămână în cicluri de 3 săptămâni. Durata totală a tratamentului a fost de 4 cicluri.

Au fost înscriși un număr total de 199 de pacienți (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Rezultatele de eficacitate au fost determinate cu ajutorul unui algoritm informatic, pe baza criteriilor IMWG. Studiul a atins criteriul final principal ORR pentru D-VMP și D-Rd, și criteriul final principal VGPR sau mai bun pentru D-VRd (vezi tabelul 12).

Tabelul 12: Rezultate de eficacitate ale studiului MMY2040

D-VMP (n=67) D-Rd (n=65) D-VRd (n=67)

Răspuns global 60 (89,6%) 61 (93,8%) 65 (97,0%)(sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a

IÎ 90% (%) (81,3%, 95,0%) (86,5%, 97,9%) (90,9%, 99,5%)

Răspuns complet riguros (sCR) 13 (19,4%) 12 (18,5%) 6 (9,0%)

Răspuns complet (CR) 19 (28,4%) 13 (20,0%) 5 (7,5%)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 20 (29,9%) 26 (40,0%) 37 (55,2%)

Răspuns parțial (PR) 8 (11,9%) 10 (15,4%) 17 (25,4%)

VGPR sau mai bun (sCR + CR + 52 (77,6%) 51 (78,5%) 48 (71,6%)

VGPR)

IÎ 90% (%) (67,6%, 85,7%) (68,4%, 86,5%) (61,2%, 80,6%)

D-VMP=Daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; D-Rd=Daratumumab-lenalidomidă-dexametezonă; D-

VRd=Daratumumab-bortezomib-lenalidomidă-dexametazonă; Daratumumab=DARAZALEX formulă subcutanată;

IÎ=interval de încredere.a Bazată pe subiecții tratați.

Tratament în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Pd)

Studiul MMY3013, un studiu de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu DARZALEX formă subcutanată (1800 mg) în asociere cu pomalidomida și dexametazona în doză mică (D-Pd) cu tratamentul cu pomalidomidă și dexametazonă în doză mică (Pd) la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrase cel puțin un tratament anterior cu lenalidomidă și inhibitor de proteazom (PI). Pomalidomida (4 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4 săptămâni]) a fost administrată împreună cu o doză mică de dexametazonă, administrată pe cale orală sau intravenos, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta >75 ani). În zilele de administrare a DARZALEX în formă subcutanată, s-au administrat 20 mg din doza de dexametazonă ca un medicament înaintea administrării, iar restul dozei s-a administrat în prima zi după administrare. La pacienții tratați cu o doză redusă de dexametazonă, întreaga doză de 20 mg a fost administrată ca medicament înaintea administrării DARZALEX în formă subcutanată. Ajustările dozei pentru pomalidomidă și dexametazonă s-au aplicat conform informațiilor prescrise de producător. Tratamentul a continuat în ambele brațe de studiu până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 304 pacienți: 151 pentru brațul de tratament cu D-Pd și 153 pentru brațul cu Pd. În studiu au fost incluși pacienții cu dovezi documentate de progresie a bolii în timpul sau după ultimul regim de administrare. Pacienții care au avut iritații de gradul ≥ 3 în timpul tratamentului anterior au fost excluși în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului pentru pomalidomidă. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupe de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 67 de ani (interval cuprins între35 și 90 de ani), vârsta a 18% dintre pacienți a fost ≥ 75 ani, 53% de sex masculin și 89% caucazieni.

Pacienților li s-a administrat în medie 2 tratamente anterioare. Toți pacienții au primit anterior un tratament cu un inhibitor de proteazom (IP) și lenalidomidă, iar 56% dintre pacienți au primit un transplant anterior de celule stem (TACS). Nouăzeci și șase la sută (96%) dintre pacienți au primit tratament anterior cu bortezomib. Majoritatea pacienților au fost refractari la lenalidomidă (80%), la un IP (48%), sau atât la un imunomodulator, cât și la un IP (42%). Unsprezece procente dintre pacienți au primit anterior o linie de tratament; toți au fost refractari la lenalidomidă și 32,4% au fost refractari atât la lenalidomidă, cât și la un IP. Eficacitatea a fost evaluată pe baza supraviețuirii fără progresia bolii (SFP), pe baza criteriilor Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

Cu o valoare mediană a monitorizării de 16,9 luni, analiza primară a SFP din studiul MMY3013 a arătat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic în brațul D-Pd comparativ cu brațul

Pd; valoarea mediană a SFP a fost de 12,4 luni în brațul D-Pd și de 6,9 luni în brațul Pd (HR [IÎ 95%]: 0,63 [0,47, 0,85]; valoarea p = 0,0018), reprezentând o reducere cu 37% a riscului de progresie a bolii sau de deces în rândul pacienților tratați cu D-Pd comparativ cu Pd.

Figura 3: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în studiul MMY3013

A fost efectuată o analiză suplimentară de monitorizare a SG după o perioadă medie de monitorizare de 39,6 luni. La maturitate SG de 57%, mediana SG a fost de 34,4 luni în brațul D-Pd, și de 23,7 luni în brațul Pd (HR [95% IÎ]: 0.82 [0.61, 1.11]).

Rezultate suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3013 sunt prezentate în tabelul 13 de mai jos.

Tabelul 13: Rezultate legate de eficacitate din studiul MMY3013a

D-Pd (n=151) Pd (n=153)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a 104 (68,9%) 71 (46,4%)

Valoarea pb < 0,0001

Răspuns complet riguros (sCR) 14 (9,3%) 2 (1,3%)

Răspuns complet (CR) 23 (15,2%) 4 (2,6%)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 40 (26,5%) 24 (15,7%)

Răspuns parțial (PR) 27 (17,9%) 41 (26,8%)

Rata de negativare a BMRc n (%) 13 (8,7%) 3 (2,0%)

IÎ 95% (%) (4,7%, 14,3%) (0,4%, 5,6%)

Valoarea pd 0,0102

D-Pd=daratumumab-pomalidomidă-dexametazonă; Pd=pomalidomidă-dexametazonă; BMR=boală minimă reziduală;

IÎ=interval de încredere.a Bazată pe populația în intenție de tratament.b Valoarea p provine dintr-un test Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel ajustat pentru factorii de stratificare.c Rata negativă a BMR se bazează pe populația în intenție de tratament și un prag de 10-5.d Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

La pacienții care au răspuns la tratament, valoarea mediană a timpului până la obținerea răspunsului a fost de 1 lună (interval: 0,9 - 9,1 luni) în grupul D-Pd și de 1,9 luni (interval: 0,9 - 17,3 luni) în grupul

Pd. Valoarea mediană a duratei răspunsului nu a fost atinsă în grupul D-Pd (interval: 1 - 34,9+ luni) și a fost de 15,9 luni (interval: 1+ - 24,8 luni) în grupul Pd.

Tratamentul în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă la pacienții cu amiloidoză AL

Studiul AMY3001, un studiu clinic de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu DARZALEX formă subcutanată (1800 mg) în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă (D-VCd) cu tratamentul numai cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă (VCd) la pacienții cu amiloidoză AL sistemică recent diagnosticată. Randomizarea a fost stratificată după Sistemul de stadializare cardiacă pentru amiloidoza AL, țările care oferă de regulă transplant autolog de celule stem (TACS) pentru pacienții cu amiloidoză AL și funcția renală.

Toți pacienții înscriși în studiul AMY3001 au avut amiloidoză AL recent diagnosticată cu cel puțin un organ afectat, boală hematologică măsurabilă, stadializare cardiacă I-IIIA (pe baza modificării europene a sistemului de stadializare cardiacă Mayo 2004) și NYHA clasa I-IIIA. Pacienții cu NYHA clasa IIIB și IV au fost excluși.

Bortezomib (SC; 1,3 mg/m2 de arie a suprafeței corporale), ciclofosfamidă (administrată oral sau IV; 300 mg/m2 de arie a suprafeței corporale; doză maximă 500 mg) și dexametazonă (administrată oral sau IV; 40 mg sau o doză redusă de 20 mg pentru pacienții cu vârsta > 70 ani sau cu un indice de masă corporală [IMC] < 18,5 sau cei care au hipervolemie, diabet zaharat insuficient controlat sau intoleranță anterioară la administrarea de steroizi) au fost administrate săptămânal în zilele 1, 8, 15 și22 din ciclurile repetate cu durata de 28 de zile [4 săptămâni]. În zilele de administrare a

DARZALEX, doza de dexametazonă de 20 mg s-a administrat ca medicament înaintea injecției, iar restul s-a administrat în următoarea zi după administrarea DARZALEX. Bortezomib, ciclofosfamida și dexametazona s-au administrat în șase cicluri de 28 de zile [4 săptămâni] în ambele brațe de tratament, în timp ce tratamentul cu DARZALEX a continuat până la progresia bolii, începerea tratamentului ulterior sau timp de maximum 24 de cicluri (~2 ani) de la prima doză a tratamentului de studiu. Ajustările dozelor pentru bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă s-au aplicat în conformitate cu informațiile prescrise de producător.

A fost randomizat un total de 388 de pacienți: 195 pentru brațul de tratament cu D-VCd și 193 pentru brațul cu VCd. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Majoritatea (79%) pacienților au avut boli ale lanțurilor ușoare libere tip lambda. Vârsta mediană a pacienților a fost de 64 de ani (interval cuprins între 34 și 87 de ani); 47% au avut vârsta ≥ 65 ani; 58% au fost de sex masculin; 76% caucazieni, 17% asiatici și 3% afroamericani; 23% au avut amiloidoză AL stadiu cardiac clinic I, 40% au avut stadiul II, 35% au avut stadiul IIIA și 2% au avut stadiul IIIB. Toți pacienții au avut unul sau mai multe organe afectate, iar numărul median de organe implicate a fost 2 (interval: 1-6); 66% dintre pacienți au avut 2 sau mai multe organe implicate. Implicarea organelor vitale a fost: 71% cardiacă, 59% renală și 8% hepatică.

Pacienții cu neuropatie senzorială de gradul 2 sau cu neuropatie periferică dureroasă de gradul 1 au fost excluși. Criteriul final principal de evaluare privind eficacitatea a fost rata răspunsului hematologic complet (HemCR) stabilită prin evaluarea Comisiei de evaluare independentă pe baza

Criteriilor Consensului Internațional. Studiul AMY3001 a demonstrat o îmbunătățire a HemCR în brațul cu D-VCd comparativ cu brațul VCd. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 14.

Tabelul 14: Rezultate legate de eficacitate din studiul AMY3001a

D-VCd VCd P value(n=195) (n=193)

Răspuns hematologic complet (HemCR), n (%) 104 (53,3%) 35 (18,1%) < 0,0001b

Răspuns parțial foarte bun (VGPR), n (%) 49 (25,1%) 60 (31,1%)

Răspuns parțial (PR), n (%) 26 (13,3%) 53 (27,5%)

VGPR hematologic sau mai bun (HemCR + 153 (78,5%) 95 (49,2%) < 0,0001b

VGPR), n (%)

Supraviețuire fără progresia bolii cu deteriorare a 0,58 (0,36, 0,93) 0,0211dorganelor majore (MOD-PFS), Riscul relativ cu IÎ 95%c

D-VCd=daratumumab-bortezomib-ciclofosfamidă-dexametazonă; VCd=bortezomib-ciclofosfamidă-dexametazonă.a Bazată pe populația în intenție de tratament.b Valoarea p din testul Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.c MOD-PFS definită ca progresie hematologică, deteriorarea organelor majore (cardiace sau renale) sau deces.d Valoare p nominală din testul probabilităților inverse ponderat în funcție de testul log-rank.

La pacienții care au răspuns la tratament, valoarea mediană a timpului până la HemCR a fost de 60 de zile (interval: 8 - 299 zile) în grupul D-VCd și 85 de zile (interval: 14 - 340 zile) în grupul VCd.

Timpul median până la VGPR sau mai bun a fost de 17 zile (interval: 5 - 336 zile) în grupul D-VCd și25 de zile (interval: 8 -171 zile) în grupul VCd. Durata mediană a HemCR nu a fost atinsă în niciun braț.

Valoarea mediană a monitorizării pentru acest studiu este de 11,4 luni. Supraviețuirea mediană fără progresia bolii cu deteriorare a organelor majore (MOD-PFS) nu a fost atinsă la pacienții din niciun braț.

Datele privind supraviețuirea globală (SG) nu au fost complete. S-au observat în total 56 de decese [n=27 (13,8%) D-VCd față de n=29 (15%) în grupul VCd].

Experiență clinică cu daratumumab concentrat pentru soluție perfuzabilă (formă farmaceuticăintravenoasă)

Tratament asociat cu lenalidomidă și dexametazonă la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog cu celule stem

Studiul MMY3008, un studiu de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu daratumumab intravenos 16 mg/kg în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă în doză redusă (DRd) cu tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă în doză redusă (Rd) la pacienți cu mielom multiplu recent diagnosticat. Lenalidomida [25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)] a fost administrată în asociere cu dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta > 75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) < 18,5). În zilele de administrare a daratumumab intravenos în perfuzie, doza de dexametazonă s-a administrat ca medicație înaintea perfuziei. Dozele de lenalidomidă și dexametazonă au fost ajustate în conformitate cu informațiile producătorului privind prescrierea. Tratamentul a continuat în ambele brațe de studiu, până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 737 de pacienți: 368 pentru brațul de tratament cu DRd și 369 pentru brațul cu Rd. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 73 de ani (interval cuprins între 45 și 90 de ani), iar 44% dintre pacienți au avut vârsta ≥ 75 de ani. Majoritatea pacienților au fost caucazieni (92%), de sex masculin (52%), 34% au avut un scor de performanță ECOG (Grupul Estic de Cooperare în Oncologie) de 0, 49,5% au avut scor de performanță ECOG 1, iar 17% au avut un scor de performanță ECOG ≥ 2. Douăzeci și șapte la sută dintre pacienți erau în stadiul I conform

Sistemului Internațional de Stadializare (ISS), 43% în stadiul II ISS și 29% în stadiul III ISS.

Eficacitatea a fost evaluată pe baza supraviețuirii fără progresia bolii (SFP), pe baza criteriilor

Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG) și a supraviețuirii globale (SG).

Cu o urmărire mediană de 28 de luni, analiza primară a SFP în studiul MMY3008 a prezentat o îmbunătățire în brațul DRd comparativ cu brațul Rd; valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul

DRd și a fost de 31,9 luni în brațul Rd (riscul relativ [RR]=0,56; IÎ 95%: 0,43, 0,73; p < 0,0001), reprezentând o reducere de 44% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu DRd.

Rezultatele unei analize SFP actualizate după o urmărire mediană de 64 de luni au continuat să demonstreze o îmbunătățire a SFP pentru pacienții din brațul DRd comparativ cu brațul Rd. Valoarea mediană a SFP a fost de 61,9 luni în brațul DRd și 34,4 luni în brațul Rd (RR=0,55; IÎ 95%: 0,45, 0,67).

Figura 4: Curba Kaplan-Meier pentru SFP din studiul MMY3008

Cu o urmărire mediană de 56 de luni, brațul DRd a arătat un avantaj al SG față de brațul Rd (RR=0,68;

IÎ 95%: 0,53, 0,86; p=0,0013). Rezultatele unei analize actualizate a SG după o urmărire mediană de 89 de luni au continuat să arate o îmbunătățire a SG pentru pacienții din brațul DRd comparativ cu brațul Rd. Mediana SG a fost de 90,3 luni în brațul DRd și de 64,1 luni în brațul Rd (RR=0,67; IÎ 95%: 0,55, 0,82).

Figura 5: Curba Kaplan-Meier pentru SG din studiul MMY3008

Rezultate suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3008 sunt prezentate în tabelul 15 de mai jos.

Tabelul 15: Rezultate suplimentare legate de eficacitate din studiul MMY3008a

DRd (n=368) Rd (n=369)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 342 (92,9%) 300 (81,3%)

Valoarea pb < 0,0001

Răspuns complet riguros (sCR) 112 (30,4%) 46 (12,5%)

Răspuns complet (CR) 63 (17,1%) 46 (12,5%)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 117 (31,8%) 104 (28,2%)

Răspuns parțial (PR) 50 (13,6%) 104 (28,2%)

CR sau mai bun (sCR + CR) 175 (47,6%) 92 (24,9%)

Valoarea pb < 0,0001

VGPR sau mai bun (sCR + CR + VGPR) 292 (79,3%) 196 (53,1%)

Valoarea pb < 0,0001

Rata de negativare a BMRa,c n(%) 89 (24,2%) 27 (7,3%)

IÎ 95% (%) (19,9%, 28,9%) (4,9%, 10,5%)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%d 4,04 (2,55, 6,39)

Valoarea pe < 0,0001

DRd=daratumumab-lenalidomidă-dexametazonă; Rd= lenalidomidă-dexametazonă; BMR=boală minimă reziduală;

IÎ=interval de încredere.a Bazată pe populația în intenție de tratament.b Valoarea p provine dintr-un test Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.c Bazată pe pragul de 10-5.d Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților. Un raport al probabilităților > 1 indică un avantaj pentru DRd.e Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

La pacienții care au răspuns la tratament, valoarea mediană a timpului până la obținerea răspunsului a fost de 1,05 de luni (interval: 0,2 -15,3 luni) în grupul Rd. Valoarea mediană a duratei răspunsului nu a fost atinsă în grupul DRd și a fost de 34,7 luni (IÎ 95%: 30,8, nu s-a putut estima) în grupul Rd.

Tratament asociat cu bortezomib, melfalan şi prednison (VMP) la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog cu celule stem

Studiul MMY3007, un studiu de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu daratumumab intravenos 16 mg/kg în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (D-VMP) cu tratamentul cu VMP la pacienți cu mielom multiplu recent diagnosticat. Bortezomib a fost administrat sub formă de injecție subcutanată în doză de 1,3 mg/m2 de arie a suprafeței corporale de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în primul ciclu de 6 săptămâni (ciclul 1; 8 doze), urmat de administrări săptămânale în săptămânile 1, 2, 4 și 5 timp de alte 8 cicluri de 6 săptămâni (ciclurile 2-9; 4 doze per ciclu). Melfalan 9 mg/m2 și prednison 60 mg/m2 au fost administrate pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (ciclurile 1-9). Tratamentul cu daratumumab intravenos a fost continuat până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 706 de pacienți: 350 pentru brațul de tratament cu D-VMP și 356 pentru brațul cu VMP. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 71 de ani (interval cuprins între 40 și 93 de ani), iar 30% dintre pacienți au avut vârsta ≥ 75 de ani. Majoritatea pacienților au fost caucazieni (85%), de sex feminin (54%), 25% au avut un scor de performanță ECOG de 0, 50% au avut scor de performanță ECOG 1, iar 25% au avut un scor de performanță ECOG 2. Pacienții au prezentat mielom de tip IgG/IgA/lanț ușor în procent de 64%/22%/10%, 19% erau în stadiul I ISS, 42% în stadiul II ISS, 38% în stadiul III ISS, iar 84% au prezentat risc citogenetic standard.

Eficacitatea a fost evaluată pe baza SFP, pe baza criteriilor IMWG și a supraviețuirii globale (SG).

Cu o valoare mediană a monitorizării de 16,5 luni, analiza primară a SFP în studiul MMY3007 a arătat o îmbunătățire în brațul D-VMP comparativ cu brațul VMP; valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul D-VMP și a fost de 18,1 luni în brațul VMP (RR=0,5; IÎ 95%: 0,38, 0,65; p < 0,0001).

Rezultatele unei analize SFP actualizate efectuate după o monitorizare mediană de 40 de luni au continuat să demonstreze o îmbunătățire a SFP pentru pacienții din brațul D-VMP comparativ cu brațul VMP. Valoarea mediană a SFP a fost de 36,4 luni în brațul D-VMP și de 19,3 luni în brațul

VMP (RR=0,42; IÎ 95%: 0,34, 0,51; p < 0,0001), reprezentând o scădere cu 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces în rândul pacienților tratați cu D-VMP.

Figura 6: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în studiul MMY3007

După o monitorizare mediană de 40 de luni, D-VMP a prezentat un avantaj din punct de vedere al SG față de brațul VMP (RR=0,60; IÎ 95%: 0,46, 0,80; p=0,0003), reprezentând o scădere cu 40% a riscului de deces la pacienții tratați în brațul D-VMP. După o monitorizare mediană de 87 de luni,mediana SG a fost de 83 de luni (IÎ 95%: 72,5, NE) în brațul D-VMP și de 53,6 luni în brațul VMP (IÎ 95%: 46,3, 60,9).

Figura 7: Curba Kaplan-Meier pentru SG în studiul MMY3007

Rezultate suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3007 sunt prezentate în tabelul 16 de mai jos.

Tabelul 16: Rezultate suplimentare legate de eficacitate din studiul MMY3007a

D-VMP (n = 350) VMP (n = 356)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) [n(%)] 318 (90,9) 263 (73,9)

Valoarea pb < 0,0001

Răspuns complet riguros (sCR) [n(%)] 63 (18,0) 25 (7,0)

Răspuns complet (CR) [n(%)] 86 (24,6) 62 (17,4)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) [n(%)] 100 (28,6) 90 (25,3)

Răspuns parțial (PR) [n(%)] 69 (19,7) 86 (24,2)

Rata de negativare a BMR (IÎ 95%)c (%) 22,3 (18,0; 27,0) 6,2 (3,9, 9,2)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%d 4,36 (2,64; 7,21)

Valoarea pe < 0,0001

D-VMP=daratumumab- bortezomib-melfalan-prednison; VMP=bortezomib-melfalan-prednison; BMR=boală minimă reziduală; IÎ=interval de încredere.a Bazată pe populația în intenție de tratament.b Valoarea p provine dintr-un test Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.c Bazată pe pragul de 10-5.d Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților. Un raport al probabilităților > 1 indică un avantaj pentru D-VMP.e Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

La pacienții care au răspuns la tratament, valoarea mediană a timpului până la obținerea răspunsului a fost de 0,79 de luni (interval: 0,4 -15,5 luni) în grupul D-VMP și de 0,82 de luni (interval: 0,7-12,6 luni) în grupul VMP. Valoarea mediană a duratei răspunsului nu a fost atinsă în grupul D-VMP şi a fost de 21,3 luni (interval: 18,4, nu s-a putut estima) în grupul VMP.

O analiză pe subgrupuri s-a efectuat la pacienții cu vârsta de cel puțin 70 de ani sau cei cu vârsta între 65 și 69 de ani cu scor de performanță ECOG 2 sau cu vârsta sub 65 de ani cu comorbiditate semnificativă sau scor de performanță ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultatele legate de eficacitate în acest subgrup au corespuns celor de la nivelul populației globale. În acest subgrup, valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în grupul D-VMP și a fost de 17,9 luni în grupul VMP (HR=0,56; IÎ 95%: 0,42, 0,75; p < 0,0001). Rata răspunsului global a fost de 90% în grupul D-VMP șide 74% în grupul VMP (rata VGPR: 29% în grupul D-VMP și 26% în grupul VMP; CR: 22% în grupul D-VMP și 18% în grupul VMP; rata sCR: 20% în grupul D-VMP și 7% în grupul VMP).

Rezultatele legate de siguranță din acest subgrup au corespuns, de asemenea, celor de la nivelul populației globale. În plus, analizele de siguranță efectuate în subgrupul de pacienți cu un scor de performanță ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) au corespuns, de asemenea, cu cele de la nivelul populației globale.

Tratamentul în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (VTd) la pacienții eligibili pentrutransplant autolog cu celule stem (TACS)

Studiul MMY3006, un studiu clinic de fază III în două părți, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ. Prima parte a studiului a comparat tratamentul de inducție și de consolidare cu daratumumab intravenos 16 mg/kg în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (D-VTd) cu tratamentul cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (VTd) la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care sunt eligibili pentru TACS. Etapa de consolidare a tratamentului a început la 30 de zile după TACS, când pacientul s-a recuperat suficient iar grefarea era completă. În partea a 2-a a studiului, pacienții cu cel puțin un răspuns parțial (PR) până în ziua 100 post-transplant au fost re-randomizați într-un raport de 1:1 cu daratumumab doar pentru întreținere sau observare. De acum înainte sunt descrise doar rezultatele din partea 1 a studiului.

Bortezomib a fost administrat prin injecție subcutanată sau intravenoasă în doză de 1,3 mg/m2 de arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) și două cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4. Talidomida a fost administrată oral în doze de 100 mg pe zi în șase cicluri cu bortezomib. Dexametazona (orală sau intravenoasă) a fost administrată în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doze de 40 mg în zilele 1-2 și de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg a fost administrată în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6. În zilele de administrare a perfuziei de daratumumab intravenos, dexametazona a fost administrată intravenos ca medicament pre-perfuzie. Dozele de bortezomib, talidomidă și dexametazonă au fost ajustate conform informațiilor privind prescrierea ale producătorului.

A fost randomizat un total de 1085 de pacienți: 543 pentru brațul de tratament cu D-VTd și 542 pentru brațul cu VTd. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 58 de ani (interval cuprins între 22 și 65 de ani). Toți pacienții aveau vârsta ≤ 65 de ani: 43% făceau parte din grupa de vârstă ≥ 60-65 de ani, 41% din grupa de vârstă ≥ 50-60 de ani și 16% aveau vârsta mai mică de 50 de ani.

Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (59%), 48% au avut un scor de performanță ECOG (Grupul Estic de Cooperare în Oncologie) de 0, 42% au avut scor de performanță ECOG 1, iar 10% au avut un scor de performanță ECOG 2. Patruzeci la sută dintre pacienți erau în stadiul I conform

Sistemului Internațional de Stadializare (ISS), 45% în stadiul II ISS și 15% în stadiul III ISS.

Eficacitatea a fost evaluată pe baza ratei răspunsului complet riguros (sCR) în ziua 100 după transplant și fără SFP.

Tabelul 17: Rezultate legate de eficacitate din studiul MMY3006a

D-VTd VTd (n=542) Valoarea P b(n=543)

Evaluarea răspunsului în ziua 100 post-transplant

Răspuns complet riguros (sCR) 157 (28,9%) 110 (20,3%) 0,0010

CR sau mai bun (sCR+CR) 211 (38,9%) 141 (26,0%) < 0,0001

Răspuns parțial foarte bun sau mai bun (sCR+CR+VGPR) 453 (83,4%) 423 (78,0%)

Rata de negativare a BMRc, d n(%) 346 (63,7%) 236 (43,5%) < 0,0001

IÎ 95% (%) (39,3%, (59,5%, 67,8%) 47,8%)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%e 2,27 (1,78, 2,90)

Rata de negativare a BMR în combinație cu 183 (33,7%) 108 (19,9%) < 0,0001

CR sau mai bunăc n(%)

IÎ 95% (%) (29,7%, 37,9%) (16,6%, 23,5%)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%e 2,06 (1,56, 2,72)

D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomidă-dexametazonă; VTd=bortezomib-talidomidă-dexametazonă;

BMR=boala minimă reziduală; IÎ=interval de încredere.a Bazată pe populația în intenție de tratament.b Valoarea p provine dintr-un test Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.c Bazată pe pragul de 10-5.d Indiferent de răspuns conform criteriului Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG).e Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților pentru tabele stratificate.

Cu o monitorizare mediană de 18,8 luni, rezultatele unei analize SFP prin cenzurarea pacienților care au fost randomizați pentru întreținerea cu daratumumab în a doua randomizare, la data celei de-a doua randomizări au arătat HR=0,50; IÎ 95%: 0,34, 0,75; p=0,0005. Rezultatele unei analize actualizate a

SFP cu o monitorizare mediană de 44,5 luni, prin cenzurarea pacienților care au fost randomizați pentru întreținerea cu daratumumab în a doua randomizare, au arătat HR=0,43; IÎ 95%: 0,33, 0,55; p < 0,0001. Valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în grupul D-VTd și a fost de 37,8 luni în grupul

VTd.

Figura 8: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în studiul MMY3006

Mielom multiplu recidivant/refractar

Eficacitatea și siguranța clinică a monoterapiei cu daratumumab intravenos în tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar al căror tratament anterior a inclus un inhibitor de proteazom și un medicament imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament a fost demonstrată în cadrul a două studii deschise.

În studiul MMY2002, 106 pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar au fost tratați cu daratumumab intravenos 16 mg/kg până la progresia bolii. Vârsta medie a pacienților a fost de 63,5 ani (interval 31-84 ani), 11% dintre pacienți au avut ≥ 75 ani, 49% au fost pacienți de sex masculin și 79% au fost caucazieni. Pacienții utilizaseră anterior în medie 5 linii de tratament. Optzeci la sută dintre pacienți efectuaseră anterior transplant autolog de celule stem (TACS). Tratamentele anterioare au inclus bortezomib (99%), lenalidomidă (99%), pomalidomidă (63%) și carfilzomib (50%). La momentul inițial, 97% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament, 95% erau refractari atât la inhibitori de proteazom (IP) cât și la agenți imunomodulatori (IMiD), 77% erau refractari la agenți alchilanți, 63% erau refractari la pomalidomidă și 48% dintre pacienți erau refractari la carfilzomib.

Rezultatele privind eficacitatea obținute la analiza interimară pre-planificată bazată pe evaluarea

Comisiei de Evaluare Independentă (IRC) sunt prezentate în tabelul 18 de mai jos.

Tabelul 18: Rezultatele privind eficacitatea evaluate de IRC pentru studiul MMY2002

Criteriul final de evaluare privind eficacitatea Daratumumab intravenos 16 mg/kg

N = 106

Rata răspunsului global1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 31 (29,2)

IÎ 95% (%) (20,8, 38,9)

Răspuns complet riguros (sCR) [n (%)] 3 (2,8)

Răspuns complet (CR) [n] 0

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) [n (%)] 10 (9,4)

Răspuns parțial (PR) [n (%)] 18 (17,0)

Rata beneficiului clinic (ORR+MR) [n (%)] 36 (34,0)

Mediana duratei răspunsului [luni (IÎ 95%)] 7,4 (5,5, NE)

Durata medie de timp până la răspuns [luni (interval)] 1 (0,9; 5,6)1 Criteriul final de evaluare privind eficacitatea (conform criteriilor Grupului internațional de lucru pentru mielom).

IÎ=interval de încredere; NE=nu poate fi estimată; MR=răspuns minim.

Rata răspunsului global (RRG) în studiul MMY2002 a fost similară, indiferent de tipul de tratament anti-mielom urmat anterior.

La actualizarea privind supraviețuirea, cu o durată medie a monitorizării de 14,7 luni, mediana SG a fost de 17,5 luni (IÎ 95%: 13,7, nu poate fi estimată).

În studiul GEN501, 42 pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar au fost tratați cu daratumumab intravenos 16 mg/kg până la progresia bolii. Vârsta mediană a pacienților a fost de 64 ani (interval 44-76 ani), 64% au fost pacienți de sex masculin și 76% au fost caucazieni. Pacienții din studiu primiseră anterior în medie 4 linii de tratament. Șaptezeci și patru la sută dintre pacienți au utilizat anterior TACS. Terapiile anterioare au inclus bortezomib (100%), lenalidomidă (95%), pomalidomidă (36%) și carfilzomib (19%). La momentul inițial, 76% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament, 64% erau refractari atât la IP cât și la IMiD, 60% erau fost refractari la agenți alchilanți, 36% erau refractari la pomalidomidă și 17% erau refractari la carfilzomib.

Analiză interimară pre-planificată a arătat că tratamentul cu daratumumab la doza de 16 mg/kg a condus la o RRG de 36% cu CR 5% și VGPR 5%. Durata medie de timp până la răspuns a fost de 1 lună (interval: 0,5-3,2). Durata medie a răspunsului nu a fost atinsă (IÎ 95%: 5,6 luni, nu poate fi estimată).

La actualizarea privind supraviețuirea, cu o durată medie a monitorizării de 15,2 luni, mediana SG nu a fost atinsă (IÎ 95%: 19,9 luni, nu poate fi estimată), 74% dintre subiecți fiind încă în viață.

Tratament asociat cu lenalidomidă

Studiul MMY3003, un studiu clinic de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu daratumumab intravenos 16 mg/kg în asociere cu lenalidomida și dexametazona în doză mică (DRd) cu tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă în doză mică (Rd) la pacienți cu mielom multiplu recidivant sau refractar cărora li se administrase cel puțin un tratament anterior. Lenalidomida (25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4 săptămâni]) a fost utilizată împreună cu o doză mică de dexametazonă, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta > 75 de ani sau cu

IMC  18,5). În zilele de administrare a daratumumab intravenos în perfuzie, s-au administrat 20 mg din doza de dexametazonă ca medicament înaintea perfuziei, iar restul dozei s-a administrat în prima zi după perfuzie. Tratamentul a continuat în ambele brațe de studiu, până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 569 de pacienți: 286 pentru brațul de tratament cu DRd și 283 pentru brațul cu Rd. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial erau similare între daratumumab intravenos și brațul de control cu tratament activ. Vârsta mediană a pacienților a fost de 65 de ani (interval cuprins între 34 și 89 de ani), iar vârsta a 11% dintre pacienți a fost ≥ 75 de ani.

Majoritatea pacienților (86%) utilizase anterior un IP, 55% dintre pacienți utilizaseră anterior un

IMiD, inclusiv 18% dintre pacienții cărora li se administrase anterior lenalidomidă, iar 44% dintre pacienți utilizaseră anterior atât un IP cât și un IMiD. La momentul inițial, 27% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament. 18% dintre pacienți erau refractari la un singur IP, iar 21% erau refractari la bortezomib. Pacienții refractari la lenalidomidă au fost excluși din studiu.

Cu o valoare mediană a monitorizării de 13,5 luni, analiza primară a SFP din studiul MMY3003 a arătat o îmbunătățire a SFP în brațul de tratament cu DRd comparativ cu brațul de tratament cu Rd; valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul de tratament cu DRd și a fost de 18,4 luni în brațul de tratament cu Rd (HR=0,37; IÎ 95%: 0,27, 0,52; p < 0,0001). Rezultatele unei analize SFP actualizate efectuate după o monitorizare mediană de 55 de luni au continuat să demonstreze o îmbunătățire a SFP pentru pacienții din brațul DRd comparativ cu brațul Rd. Valoarea mediană a SFP a fost de 45,0 luni în brațul DRd și de 17,5 luni în brațul Rd (RR=0,44; IÎ 95%: 0,35, 0,54; p < 0,0001), reprezentând o scădere cu 56% a riscului de progresie a bolii sau de deces în rândul pacienților tratați cu DRd (vezi figura 9).

Figura 9: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în studiul MMY3003

După o urmărire mediană de 80 de luni, brațul de tratament cu DRd a arătat o îmbunătățire a SGcomparativ cu brațul de tratament cu Rd (HR=0,73; IÎ 95%: 0,58, 0,91; p=0,0044). Valoarea mediană a SG a fost de 67,6 luni în brațul DRd și de 51,8 luni în brațul Rd.

Figura 10: Curba Kaplan-Meier pentru SG în studiul MMY3003

Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3003 sunt prezentate în tabelul 19 de mai jos.

Tabelul 19: Rezultate suplimentare legate de eficacitate din studiul MMY3003

Numărul pacienților cu răspuns evaluabil DRd (n = 281) Rd (n = 276)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 261 (92,9) 211 (76,4)

Valoarea pa < 0,0001

Răspuns complet riguros (sCR) 51 (18,1) 20 (7,2)

Răspuns complet (CR) 70 (24,9) 33 (12,0)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 92 (32,7) 69 (25,0)

Răspuns parțial (PR) 48 (17,1) 89 (32,2)

Valoarea mediană a timpului până la apariția 1,0 (1,0; 1,1) 1,3 (1,1; 1,9)răspunsului [luni (IÎ 95%)]

Durata mediană a răspunsului [luni (IÎ 95%)] NE (NE, NE) 17,4 (17,4, NE)

Rata de negativare a BMR (IÎ 95%) b (%) 21,0 (16,4; 26,2) 2,8 (1,2; 5,5)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%c 9,31 (4,31; 20,09)

Valoarea pd < 0,0001

DRd=daratumumab-lenalidomidă-dexametazonă; Rd=lenalidomidă-dexametazonă; BMR=boala minimă reziduală;

IÎ=interval de încredere; NE=nu poate fi estimat.a Valoarea p din testul Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.b Bazată pe populația în intenție de tratament și pragul de 10-5.c Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților. Un raport al probabilităților > 1 indică un avantaj pentru DRd.d Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

Tratament asociat cu bortezomib

Studiul MMY3004, un studiu clinic de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu daratumumab intravenos 16 mg/kg asociat cu bortezomib și dexametazonă (DVd) cu tratamentul cu bortezomib și dexametazonă (Vd) la pacienți cu mielom multiplu recidivant sau refractar la tratament cărora li se administrase cel puțin un tratament anterior. Bortezomib a fost administrat prin injecție subcutanată sau injecție intravenoasă, în doză de 1,3 mg/m2 de suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total.

Dexametazona a fost administrată pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta > 75 de ani, cu IMC  18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi. În zilele de administrare a daratumumab intravenos în perfuzie, s-au administrat 20 mg din doza de dexametazonă ca medicament înaintea perfuziei. Tratamentul cu daratumumab intravenos a continuat până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 498 de pacienți: 251 pentru brațul cu DVd și 247 pentru brațul cu Vd.

Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial erau similare între daratumumab intravenos și brațul de control cu tratament activ. Valoarea mediană a vârstei pacienților a fost de 64 de ani (interval cuprins între 30 și 88 de ani), iar vârsta a 12% dintre pacienți a fost ≥ 75 de ani.

Șaizeci și nouă procente (69%) dintre pacienți utilizaseră anterior un IP (la 66% s-a administrat bortezomib), iar 76% dintre pacienți utilizaseră un IMiD (la 42% s-a administrat lenalidomidă). La momentul inițial, 32% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament. Treizeci și trei procente (33%) dintre pacienți erau refractari la un singur IMiD, iar 28% erau refractari la lenalidomidă. Pacienții refractari la bortezomib au fost excluși din studiu.

Cu o valoare mediană a monitorizării de 7,4 luni, analiza primară a SFP din studiul MMY3004 a arătat o îmbunătățire a SFP la brațul cu DVd față de brațul cu Vd; valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul de tratament cu DVd și a fost de 7,2 luni în brațul de tratament cu Vd (risc relativ [IÎ95%]: 0,39 [0,28, 0,53]; valoare p < 0,0001). Rezultatele unei analize SFP actualizate efectuate după o monitorizare mediană de 50 de luni au continuat să demonstreze o îmbunătățire a SFP pentru paciențiidin brațul DVd comparativ cu brațul Vd. Valoarea mediană a SFP a fost de 16,7 luni în brațul DVd șide 7,1 luni în brațul Vd (RR [IÎ 95% CI]: 0,31 [0,24, 0,39]; p < 0,0001), reprezentând o scădere cu 69% a riscului de progresie a bolii sau de deces în rândul pacienților tratați cu DVd (vezi figura 11).

Figura 11: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în studiul MMY3004

După o urmărire mediană de 73 de luni, brațul de tratament cu DVd a arătat o îmbunătățire a SGcomparativ cu brațul de tratament cu Vd (HR=0,74; IÎ 95%: 0,59, 0,92; p=0,0075). Valoarea mediană a SG a fost de 49,6 luni în brațul DVd și de 38,5 luni în brațul Vd.

Figura 12: Curba Kaplan-Meier pentru SG în studiul MMY3004

Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din studiul MMY3004 sunt prezentate în tabelul 20 de mai jos.

Tabelul 20: Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din Studiul MMY3004

Numărul pacienților cu răspuns evaluabil DVd (n = 240) Vd (n = 234)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 199 (82,9) 148 (63,2)

Valoarea pa < 0,0001

Răspuns complet riguros (sCR) 11 (4,6) 5 (2,1)

Răspuns complet (CR) 35 (14,6) 16 (6,8)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) 96 (40,0) 47 (20,1)

Răspuns parțial (PR) 57 (23,8) 80 (34,2)

Valoarea mediană a timpului până la apariția 0,9 (0,8; 1,4) 1,6 (1,5; 2,1) răspunsului [luni (interval)]

Durata mediană a răspunsului [luni (IÎ 95%)] NE (11,5, NE) 7,9 (6,7; 11,3)

Rata de negativare a BMR (IÎ 95%) b 8,8% (5,6%, 13,0%) 1,2% (0,3%, 3,5%)

Raportul probabilităților cu IÎ 95%c 9,04 (2,53; 32,21)

Valoarea pd 0,0001

DVd=daratumumab-bortezomib-dexametazonă; Vd=bortezomib-dexametazonă; BMR=boala minimă reziduală;

IÎ=interval de încredere; NE=nu poate fi estimat.a Valoarea p din testul Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.b Bazată pe populația în intenție de tratament și pragul de 10-5.c Se utilizează o estimare Mantel-Haenszel a raportului generic al probabilităților. Un raport al probabilităților > 1 indică un avantaj pentru DVd.d Valoarea p provine dintr-un test exact al lui Fisher.

Daratumumab este o proteină mare cu o probabilitate redusă de interacțiune directă cu canalele de ioni. Efectul daratumumab asupra intervalului QT a fost evaluat într-un studiu deschis cu 83 pacienți (studiul GEN501) cu mielom multiplu recidivant și refractar, după perfuzia cu daratumumab (4 până la 24mg/kg). O analiză lineară mixtă FC-FD nu a indicat o creștere mare a intervalului QTcF ( de exemplu, mai mare de 20ms) la Cmax de daratumumab.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu DARZALEX la toate subgrupele de copii și adolescenți în mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

La pacienții cu mielom multiplu, expunerea la daratumumab într-un studiu monoterapeutic ulterior administrării dozei recomandate de 1800 mg de DARZALEX formă farmaceutică subcutanată (săptămânal timp de 8 săptămâni, bi-săptămânal timp de 16 săptămâni, ulterior lunar), comparativ cu 16 mg/kg daratumumab intravenos cu același plan de administrare, a indicat non-inferioritatea criteriului co-primar final de evaluare al Ctrough maxim (pre-doză ciclul 3, ziua 1), cu o medie ± SD de 593 ± 306 µg/ml comparativ cu 522 ± 226 µg/ml pentru daratumumab intravenos, cu o rată medie geometrică de 107,93% (90% IÎ: 95,74-121,67).

Într-un studiu combinat, AMY3001, la pacienții cu amiloidoză AL, Ctrough maxim (pre-doză ciclul 3, ziua 1) a fost similar cu cel al pacienților cu mielom multiplu cu o medie ± SD de 597 ± 232 µg/ml ca urmare a administrării dozei recomandate de 1800 mg de DARZALEX formă subcutanată (săptămânal, timp de 8 săptămâni, la două săptămâni timp de 16 săptămâni, apoi lunar).

În urma administrării dozei recomandate de 1800 mg DARZALEX soluție injectabilă subcutanată, concentrațiile de vârf (Cmax) au crescut de 4,8 ori, iar expunerea totală (AUC0-7 zile) a crescut de 5,4 ori de la prima doză la ultima doză săptămânală (a opta doză). Cele mai mari concentrații minime pentru

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată sunt observate de obicei la sfârșitul regimurilor de dozaj bi-săptămânale, atât la monoterapie, cât și la tratament asociat.

La pacienții cu mielom multiplu, concentrațiile minime simulate în urma administrării a 6 doze săptămânale de 1800 mg DARZALEX soluție injectabilă subcutanată în tratament asociat au fost similare cu doza de 1800 mg DARZALEX soluție injectabilă subcutanată în monoterapie.

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, care sunt eligibili pentru TACS, expunerea la daratumumab în cadrul unui studiu combinat cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (MMY3014) a fost similară cu cea din monoterapie, cu Ctrough maxim (pre-doză ziua 1 ciclul 3) cu o medie ± SD de 526±209 µg/ml ca urmare a administrării dozei recomandate de 1800 mg de

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată (săptămânal, timp de 8 săptămâni, la două săptămâni, timp de 16 săptămâni, apoi lunar).

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat pentru care TACS nu a fost prevăzut ca tratament inițial sau care nu au fost eligibili pentru TACS, expunerea la daratumumab în cadrul unui studiu, combinat cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (MMY3019), a fost similară cu cea din monoterapie și alte tratamente combinate cu schemă de administrare similară, cu Ctrough maxim (pre-doză ziua 1 ciclul 3) cu o medie ± SD de 407 ± 183 µg/ml ca urmare a administrării dozei recomandate de 1800 mg de DARZALEX soluție injectabilă subcutanată (săptămânal, timp de 6 săptămâni, la trei săptămâni, timp de 18 săptămâni, apoi lunar).

La pacienții cu mielom multiplu, expunerea la daratumumab în cadrul unui studiu combinat cu pomalidomidă și dexametazonă (studiul MMY3013) a fost similară cu cea din monoterapie, cu Ctroughmaxim (pre-doză ciclul 3 ziua 1) cu o medie ± SD de 537±277 µg/ml ca urmare a administrării dozei recomandate de 1800 mg de DARZALEX soluție injectabilă subcutanată (săptămânal, timp de 8 săptămâni, la două săptămâni, timp de 16 săptămâni, apoi lunar).

La doza recomandată de 1800 mg la pacienții cu mielom multiplu, biodisponibilitatea absolută a

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată este 69%, cu o rată de absorbție de 0,012 oră-1, cu concentrații maxime produse la 70 - 72 h (Tmax). La doza recomandată de 1800 mg la pacienții cu amiloidoză AL, biodisponibilitatea absolută nu a fost estimată, constanta ratei de absorbție a fost de 0,77 zile-1 (8,31% CV) și s-au atins concentrații maxime la 3 zile.

Estimarea model medie prognosticată a volumului de distribuție pentru compartimentul central a fost de 5,25 l (36,9% CV), iar compartimentului periferic (V2) a fost de 3,78 l în monoterapia cu daratumumab, iar estimarea model medie a volumului de distribuție pentru V1 a fost de 4,36 l (28,0%

CV) și V2 a fost de 2,80 l atunci când daratumumab a fost administrat în asociere cu pomalidomida șidexametazona la pacienții cu mielom multiplu. La pacienții cu amiloidoză AL, volumul aparent estimat după model, de distribuție după administrarea subcutanată, este de 10,8 l (3,1% CV). Aceste rezultate sugerează că daratumumab este localizat în principal în sistemul vascular, cu o distribuție limitată în țesutul extravascular.

Metabolism și eliminare

Daratumumab prezintă o farmacocinetică deopotrivă de concentrație și dependentă de timp, cu eliminare paralelă liniară și non-liniară (saturabilă) caracteristică clearance-ului mediat de țintă.

Valoarea medie a clearance-ului de daratumumab estimată pe baza modelului FC populațional este de 4,96 ml/h (58,7% CV) în monoterapia cu daratumumab și 4,32 ml/h (43,5% CV) atunci când daratumumab este administrat în asociere cu pomalidomida și dexametazona la pacienții cu mielom multiplu. La pacienții cu amiloidoză AL, clearance-ul aparent după administrarea subcutanată este de 210 ml/zi (4,1% CV). Media geometrică model pentru timpul de înjumătățire asociată cu eliminarea liniară este de 20,4 zile (22,4% CV) în monoterapia cu daratumumab și 19,7 zile (15,3% CV) atunci când daratumumab a fost administrat în asociere cu pomalidomida și dexametazona la pacienții cu mielom multiplu și 27,5 zile (74,0% CV) la pacienții cu amiloidoză AL. Pentru regimurilemonoterapeutic și asociat, starea stabilă este obținută la aproximativ 5 luni pentru fiecare perioadă de dozare de 4 săptămâni la doza și planul recomandate (1800 mg; o dată pe săptămână timp de 8 săptămâni, la fiecare 2 săptămâni timp de 16 săptămâni, și ulterior la fiecare 4 săptămâni).

A fost efectuată o analiză FC populațională utilizând date din monoterapia și tratamentul asociat cu

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată din studiile privind mielomul multiplu, iar expunerile FC prognozate sunt rezumate în tabelul 21. Expunerile la daratumumab au fost similare la pacienții tratați cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată în monoterapie și în tratamente asociate.

Tabelul 21: Expunerea la daratumumab în urma administrării de DARZALEX formă farmaceutică subcutanată (1800 mg) sau daratumumab intravenos (16 mg/kg) în monoterapie la pacienții cu mielom multiplu

Parametri FC Cicluri Daratumumab Daratumumab subcutanat intravenos

Mediană Mediană(percentila 5; 95) (percentila 5; 95)

Ciclu 1, prima doză săpt. 123 (36; 220) 112 (43; 168)

Ctrough (µg/ml) Ciclu 2, ultima doză săpt. 563 (177; 1063) 472 (144; 809)(ciclu 3 ziua 1 Ctrough)

Ciclu 1, prima doză săpt. 132 (54; 228) 256 (173; 327)

Cmax (µg/ml)

Ciclu 2, ultima doză săpt. 592 (234; 1114) 688 (369; 1061)

AUC0-7 zile Ciclu 1, prima doză săpt. 720 (293; 1274) 1187 (773; 1619)(µg/ml*zi) Ciclu 2, ultima doză săpt. 4017 (1515; 7564) 4019 (1740; 6370)

Expunerile FC prognozate pentru 526 de pacienți cu mielom multiplu, eligibili pentru transplant, cărora li s-a administrat DARZALEX soluție injectabilă subcutanată în asociere cu VRd sunt prezentate pe scurt în tabelul 22.

Tabelul 22: Expunerea la daratumumab în urma administrării de DARZALEX formă farmaceutică subcutanată (1800 mg) în asociere cu VRd la pacienții cu mielom multiplu, eligibili pentru transplant

Parametri FC Cicluri Daratumumab subcutanat

Mediană (percentila 5; 95)

Ciclu 1, prima doză săpt. 113 (66; 171)

Ctrough (µg/ml) Ciclu 2, ultima doză săpt. 651 (413; 915)(ciclu 3 ziua 1 Ctrough)

Ciclu 1, prima doză săpt. 117 (67; 179)

Cmax (µg/ml)

Ciclu 2, ultima doză săpt. 678 (431; 958)

Ciclu 1, prima doză săpt. 643 (322; 1027)

AUC0-7 zile (µg/ml*zi)

Ciclu 2, ultima doză săpt. 4637 (2941; 6522)

A fost efectuată o analiză FC populațională utilizând date din terapia asociată cu DARZALEX soluție injectabilă subcutanată la pacienții cu amiloidoză AL, cu date de la 211 pacienți. La doza recomandată de 1800 mg, concentrațiile prognozate de daratumumab au fost ușor mai mari, dar în general s-au situat în același interval, în comparație cu pacienții cu mielom multiplu.

Tabelul 23: Expunerea la daratumumab ca urmare a administrării de DARZALEX formă subcutanată (1800 mg) la pacienții cu amiloidoză AL

Parametri FC Cicluri Daratumumab subcutanat

Mediană (percentile 5; 95)

Ciclu 1, prima doză săptămânală 138 (86; 195)

Ctrough (µg/ml) Ciclu 2, ultima doză săptămânală 662 (315; 1037)(ciclu 3 ziua 1 Ctrough)

Ciclu 1, prima doză săptămânală 151 (88; 226)

Cmax (µg/ml)

Ciclu 2, ultima doză săptămânală 729 (390; 1105)

Ciclu 1, prima doză săptămânală 908 (482; 1365)

AUC0-7 zile (µg/ml*zi)

Ciclu 2, ultima doză săptămânală 4855 (2562; 7522)

Vârstă și sex

Pe baza analizelor FC populaționale la pacienții (33-92 ani) cu monoterapie sau diverse tratamente asociate, vârsta nu a avut niciun efect semnificativ statistic asupra FC daratumumab. Nu este necesară o individualizare a pacienților pe baza vârstei.

Sexul a avut un efect statistic semnificativ asupra parametrilor FC la pacienții cu mielom multiplu, dar nu și la pacienții cu amiloidoză AL. S-au observat expuneri puțin mai mari la femei decât la bărbați, dar diferența de expunere nu a fost considerată semnificativă clinic. Nu este necesară o individualizare a pacienților pe baza sexului.

Nu au fost efectuate studii formale cu DARZALEX formă farmaceutică subcutanată la pacienți cu insuficiență renală. Au fost efectuate analize FC populaționale pe baza datelor pre-existente privind funcția renală la pacienții cu mielom multiplu tratați cu DARZALEX formă farmaceutică subcutanată în monoterapie sau diverse tratamente asociate la pacienții cu mielom multiplu sau amiloidoză AL. Nu s-au observat diferențe importante din punct de vedere clinic privind expunerea la daratumumab între pacienții cu insuficiență renală și cei cu funcție renală normală.

Insuficiența hepatică

Nu au fost efectuate studii formale cu DARZALEX formă farmaceutică subcutanată la pacienți cu insuficiență renală.

Au fost efectuate analize FC populaționale la pacienți cu mielom multiplu tratați cu DARZALEX formă farmaceutică subcutanată în monoterapie sau diverse tratamente asociate la pacienți cu mielom multiplu și amiloidoză AL. Nu au fost observate diferențe clinice importante în expunerea la daratumumab între pacienții cu funcție hepatică normală și insuficiență hepatică ușoară. Au fost foarte puțini pacienți cu insuficiență hepatică moderată și severă pentru a trage concluzii relevante privind aceste grupuri

Pe baza analizelor FC populaționale efectuate în rândul pacienților tratați cu DARZALEX formulă subcutanată în monoterapie sau în diverse tratamente asociate, expunerea la daratumumab a fost similară între rase.

Administrarea în doză fixă de DARZALEX 1800 mg formă farmaceutică subcutanată în monoterapie a condus la o expunere adecvată pentru toate subgrupurile de greutate corporală. La pacienții cu mielom multiplu, valoarea medie ciclu 3 ziua 1 Ctrough în subgrupul de greutate corporală redusă (≤ 65 kg) a fost cu 60% mai mare, iar în subgrupul de greutate corporală mare (> 85 kg), cu 12% mai mic decât la subgrupul cu daratumumab intravenos. La unii pacienți cu o greutate corporală > 120 kg, a fost observată o expunere redusă care poate conduce la scăderea eficacității. Totuși, această observație se bazează pe un număr limitat de pacienți.

La pacienții cu amiloidoză AL, nu s-au observat diferențe semnificative ale Ctrough de la o greutate corporală la alta.

Datele toxicologice au fost obținute din studii cu daratumumab la cimpanzei și cu un anticorp surogat anti-CD38 la maimuțe cynomolgus. Nu au fost efectuate teste privind toxicitatea cronică.

Nu au fost efectuate studii la animale pentru stabilirea potențialului carcinogenic al daratumumab.

Nu au fost efectuate studii la animale pentru a evalua efectele potențiale ale daratumumab asupra reproducerii sau dezvoltării sau pentru a determina posibilele efecte asupra fertilității la masculi sau femele.

Nu au fost efectuate studii de cancerigenitate, genotoxicitate sau fertilitate pentru hialuronidază umană recombinantă. Nu s-au observat efecte asupra țesuturilor și funcției reproductive și nicio expunere sistemică de hialuronidază la maimuțe cărora li s-au administrat subcutanat 22000 U/kg/săptămână (de 12 ori mai mult decât doza umană) timp de 39 săptămâni. Deoarece hialuronidaza este o formă recombinantă a hialuronidazei umane endogene, nu sunt preconizate efecte de cancerigenicitate, mutageneză sau asupra fertilității.

Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

L-histidină

Clorhidrat monohidrat de L-histidină

L-metionină

Polisorbat 20

Sorbitol (E420)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacoane nedeschise3 ani.

Pe durata perioadei de valabilitate, produsul poate fi păstrat în flacoane nedeschise la temperatura ambiantă (≤ 30 °C) o singură perioadă de până la 24 de ore. Produsul scos din frigider nu se va reintroduce în frigider (vezi pct. 6.6).

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării seringii a fost dovedită pentru un timp de 24 ore în condiții de refrigerare (2 °C-8 °C), urmate de nu mai mult de 12 ore la 15 °C-25 °C și la lumină ambiantă. Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare până la utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (între 2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale flaconului după deschidere, vezi pct. 6.3.

15 ml soluție în flacon din sticlă de tip 1 cu dop din cauciuc elastomeric și sigiliu din aluminiu, cu capac detașabil (flip-off) conținând daratumumab 1800 mg. Ambalaj cu un flacon.

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată este un produs de unică folosință și poate fi utilizat imediat.

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată trebuie să fie clară până la opalescentă și incoloră până la galben. Nu utilizați dacă sunt prezente particule opace, modificări de culoare sau alte particule străine.

DARZALEX soluție injectabilă subcutanată este compatibilă cu seringile din polipropilenă sau polietilenă; seturi de perfuzie din polipropilenă, polietilenă sau clorură de polivinil (PVC); și ace de transfer și injecție din oțel inoxidabil.

Scoateți flaconul de DARZALEX soluție injectabilă subcutanată din frigider (2 °C-8 °C) și lăsați la temperatură ambiantă (≤30 °C). Flaconul nedeschis poate fi păstrat la temperatură și lumină ambiantă maximum 24 de ore, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A nu se păstra în lumina directă a soarelui. Nu agitați.

Pregătiți seringa de dozaj în condiții aseptice controlate și confirmate. După ce a fost transferat din flacon în seringă, păstrați DARZALEX soluție injectabilă subcutanată până la 24 de ore refrigerat urmate de nu mai mult de 12 ore la 15 °C-25 °C și lumină ambiantă (vezi pct 6.3). Dacă este păstrată la frigider, lăsați soluția să ajungă la temperatura ambiantă înainte de administrare.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/16/1101/004

Data primei autorizări: 20 mai 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 6 ianuarie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.