Merkblatt DARZALEX 1800mg 120mg / ml injektionslösung

DARZALEX 1 800 mg Injektionslösung

Jede 15-ml-Durchstechflasche mit Injektionslösung enthält 1 800 mg Daratumumab (120 mg

Daratumumab pro ml).

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen das CD38-Antigen, hergestelltin einer Säugetier-Zelllinie (Ovarzellen des chinesischen Hamsters [Chinese Hamster Ovary]) durchrekombinante DNA-Technologie.

Jede 15-ml-Durchstechflasche mit Injektionslösung enthält 735,1 mg Sorbitol (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Die Lösung ist klar bis opaleszent, farblos bis gelb mit einem pH-Wert von 5,6 und einer Osmolalitätvon 343 bis 395 mOsm/kg.

Multiples Myelom

DARZALEX ist indiziert:

- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und

Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen

Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

- in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlungerwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom.

- in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason für die Behandlungerwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe

Stammzelltransplantation geeignet sind.

- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason fürdie Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine

Therapie erhalten haben.

- in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener

Patienten mit multiplem Myelom, die bereits eine vorherige Therapie mit einem Proteasom-

Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren oder diebereits mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen

Proteasom-Inhibitor enthielten, und die während oder nach der letzten Therapie eine

Krankheitsprogression gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.1).

- als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktäremmultiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulatorbehandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.

Schwelendes multiples Myelom (smouldering multiple myeloma, SMM)

DARZALEX als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mitschwelendem multiplen Myelom, die ein hohes Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myelomshaben (siehe Abschnitt 5.1).

Leichtketten-(AL)-Amyloidose

DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason fürdie Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter systemischer AL-Amyloidose.

Die subkutane Darreichungsform von DARZALEX ist nicht zur intravenösen Anwendung bestimmtund darf nur durch subkutane Injektion unter Anwendung der angegebenen Dosis angewendet werden.

Die ersten 4 Dosen von DARZALEX sollen von medizinischem Fachpersonal angewendet werden;die erste Dosis soll in einer Umgebung angewendet werden, in der eine Ausrüstung zur

Wiederbelebung verfügbar ist.

DARZALEX ist zur Anwendung unter Anleitung von medizinischem Fachpersonal vorgesehen. Nachentsprechender Schulung in der Vorbereitung des Arzneimittels und der Technik der subkutanen

Injektion kann nach den ersten 4 Dosen auch der Patient selbst oder eine Betreuungsperson des

Patienten die weiteren Dosen von DARZALEX anwenden, sofern das medizinische Fachpersonal diesfür angemessen hält und eine medizinische Nachsorge bei Bedarf gewährleistet ist. Die Patienten sindanzuweisen, sich an ihr zuständiges medizinisches Fachpersonal zu wenden, wenn Symptome im

Zusammenhang mit der subkutanen Injektion oder Krankheitszeichen auftreten.

Es ist wichtig, die Kennzeichnung der Durchstechflaschen zu überprüfen, um sicherzustellen, dassdem Patienten die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan) und Dosis gemäß

Verschreibung gegeben wird.

Bei Patienten, die derzeit eine intravenöse Darreichungsform von Daratumumab erhalten, kann die

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung ab der nächsten geplanten Dosis als

Alternative zur intravenösen Darreichungsform von Daratumumab angewendet werden.

Um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen (infusion related reactions, IRRs) unter

Daratumumab zu reduzieren, sollen vor und nach der Injektion entsprechende Arzneimittelangewendet werden. Siehe unten 'Empfohlene Begleitmedikationen“ und Abschnitt 4.4.

Multiples Myelom

Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Pomalidomid und

Dexamethason (Schema im 4-Wochen-Zyklus) und für die Monotherapie

Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung,die über einen Zeitraum von etwa 3 - 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in

Tabelle 1 anzuwenden ist.

Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und

Dexamethason (Rd), Pomalidomid und Dexamethason (Pd) (Dosierungsschemaim 4-Wochen-Zyklus) und als Monotherapie

Wochen Schema

Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)

Wochen 9 bis 24a alle zwei Wochen (insgesamt 8 Dosen)

Ab Woche 25 bis zur alle vier Wochen

Krankheitsprogressionba Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.b Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.

Dexamethason soll in einer Dosierung von 40 mg/Woche angewendet werden (oder in einerreduzierten Dosierung von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre).

Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendungangewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Schema im 6-Wochen-

Zyklus)

Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung,die über einen Zeitraum von etwa 3 - 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in

Tabelle 2 anzuwenden ist.

Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalanund Prednison ([VMP]; Dosierungsschema im 6-Wochen-Zyklus)

Wochen Schema

Wochen 1 bis 6 wöchentlich (insgesamt 6 Dosen)

Wochen 7 bis 54a alle drei Wochen (insgesamt 16 Dosen)

Ab Woche 55 bis zur alle vier Wochen

Krankheitsprogressionba Die erste Dosis des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 7 angewendet.b Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 55 angewendet.

Bortezomib wird im ersten 6-Wochen-Zyklus zweimal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5gegeben und anschließend über acht weitere 6-Wochen-Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1,2, 4 und 5. Für Informationen zu VMP-Dosis und Dosierungsschema bei Gabe zusammen mit

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, siehe Abschnitt 5.1.

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (Schema im4-Wochen-Zyklus) für die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten, die für eine autologe

Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sind

Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung,die über einen Zeitraum von etwa 3 - 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in

Tabelle 3 anzuwenden ist.

Tabelle 3: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Thalidomidund Dexamethason ([VTd]; Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus)

Behandlungsphase Wochen Schema

Induktion Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)

Wochen 9 bis 16a alle zwei Wochen (insgesamt 4 Dosen)

Unterbrechung für Hochdosischemotherapie und ASZT

Konsolidierung Wochen 1 bis 8b alle zwei Wochen (insgesamt 4 Dosen)a Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.b Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 1 nach Wiederaufnahme der Behandlungnach ASZT angewendet.

Dexamethason soll in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der

Zyklen 1 und 2 sowie in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1-2 und 20 mg an dendarauffolgenden Dosierungstagen (Tage 8, 9, 15, 16) der Zyklen 3-4 angewendet werden.

Dexamethason 20 mg soll an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 der Zyklen 5 und 6 angewendet werden.

Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendungangewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Schema im4-Wochen-Zyklus) für die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten, die für eine autologe

Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sind

Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung,die über einen Zeitraum von etwa 3 - 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in

Tabelle 4 anzuwenden ist.

Tabelle 4: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomidund Dexamethason ([VRd]; Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus)

Behandlungsphase Wochen Schema

Induktion Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)

Wochen 9 bis 16a alle zwei Wochen (insgesamt4 Dosen)

Unterbrechung für Hochdosischemotherapie und ASZT

Konsolidierung Wochen 17 bis 24b alle zwei Wochen (insgesamt4 Dosen)

Erhaltung Ab Woche 25 bis zur alle vier Wochen

Krankheitsprogressionca Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.b Woche 17 entspricht der Wiederaufnahme der Behandlung nach der Erholung von ASZT.c DARZALEX kann bei Patienten abgesetzt werden, die eine für 12 Monate anhaltende MRD-Negativität erreicht habenund seit mindestens 24 Monaten eine Erhaltungstherapie erhalten haben.

Dexamethason soll in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1 - 4 und 9 - 12 eines jeden28-tägigen Zyklus während der Induktion und Konsolidierung (Zyklus 1 - 6) angewendet werden.

Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendungangewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Schema im3-Wochen-Zyklus) für die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten, die für eine ASZT nichtgeeignet sind

Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung,die über einen Zeitraum von etwa 3 - 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in

Tabelle 5 anzuwenden ist.

Tabelle 5: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomidund Dexamethason ([VRd]; Dosierungsschema im 3-Wochen-Zyklus)

Wochen Schema

Wochen 1 bis 6 wöchentlich (insgesamt 6 Dosen)

Wochen 7 bis 24a alle drei Wochen (insgesamt 6 Dosen)

Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb alle vier Wochena Die erste Dosis des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 7 angewendet.b Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.

Dexamethason soll in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 eines jeden21-tägigen Zyklus der Zyklen 1-8 angewendet werden. Bei Patienten > 75 Jahre oder beiuntergewichtigen Patienten (BMI < 18,5) kann Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg an den

Tagen 1, 4, 8 und 11 angewendet werden.

Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendungangewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Schema im 3-Wochen-Zyklus)

Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung,die über einen Zeitraum von etwa 3 - 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in

Tabelle 6 anzuwenden ist.

Tabelle 6: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und

Dexamethason (Vd) (Dosierungsschema im 3-Wochen-Zyklus)

Wochen Schema

Wochen 1 bis 9 wöchentlich (insgesamt 9 Dosen)

Wochen 10 bis 24a alle drei Wochen (insgesamt 5 Dosen)

Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb alle vier Wochena Die erste Dosis des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 10 angewendet.b Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.

Dexamethason soll in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der ersten8 Behandlungszyklen mit Bortezomib oder in einer reduzierten Dosierung von 20 mg/Woche bei

Patienten > 75 Jahre, Untergewicht (BMI < 18,5), schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder beieiner früheren Unverträglichkeit gegenüber einer Steroidtherapie angewendet werden.

Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendungangewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.

Schwelendes multiples Myelom

Dosierungsschema für die Monotherapie (Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus)

Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung,die über einen Zeitraum von etwa 3 - 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in

Tabelle 7 anzuwenden ist.

Tabelle 7: Dosierungsschema für DARZALEX als Monotherapie bei schwelendem multiplen

Myelom (Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus)a

Wochen Schema

Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)

Wochen 9 bis 24a alle zwei Wochen (insgesamt 8 Dosen)

Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogression alle vier Wochenoder maximal 3 Jahreba Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.b Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.

AL-Amyloidose

Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (Schema im4-Wochen-Zyklus)

Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung,die über einen Zeitraum von etwa 3 - 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 8anzuwenden ist.

Tabelle 8: Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib,

Cyclophosphamid und Dexamethason ([VCd]; Dosierungsschema im 4-Wochen-

Zyklus) bei AL-Amyloidosea

Wochen Schema

Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)

Wochen 9 bis 24b alle zwei Wochen (insgesamt 8 Dosen)

Ab Woche 25 bis zur alle vier Wochen

Krankheitsprogressionca In der klinischen Studie wurde DARZALEX bis zur Krankheitsprogression oder maximal 24 Zyklen (~ 2 Jahre) ab derersten Dosis der Studienbehandlung angewendet.

b Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.c Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.

Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendungangewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.

Wurde eine geplante Dosis von DARZALEX versäumt, soll die Dosis sobald wie möglich gegebenund das Dosierungsschema unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasstwerden.

Dosisreduktionen von DARZALEX werden nicht empfohlen. Eine verzögerte Anwendung kannerforderlich sein, damit sich im Falle einer hämatologischen Toxizität die Zellzahl im Blut erhöhenkann (siehe Abschnitt 4.4). Für Informationen bezüglich der Arzneimittel, die in Kombination mit

DARZALEX angewendet werden, siehe entsprechende Fachinformationen.

In klinischen Studien war keine Änderung der Rate oder Dosis von DARZALEX-Injektionslösung zursubkutanen Anwendung erforderlich, um die IRRs zu beherrschen.

Arzneimittel vor der Injektion

Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollen allen Patienten 1 - 3 Stunden vor jeder Anwendung von

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung folgende Arzneimittel zur Prämedikation(oral oder intravenös) gegeben werden:

- Corticosteroide (lang oder mittellang wirksam)

- Monotherapie:

100 mg Methylprednisolon oder Äquivalent. Nach der zweiten Injektion kann die Dosisdes Corticosteroids auf 60 mg Methylprednisolon reduziert werden.

- Kombinationstherapie:20 mg Dexamethason (oder Äquivalent) vor jeder Injektion mit DARZALEX-

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung. Wenn Dexamethason das Corticosteroiddes Hintergrundregimes ist, dient die Behandlungsdosis Dexamethason an DARZALEX-

Anwendungstagen stattdessen als Arzneimittel für die Prämedikation (siehe

Abschnitt 5.1).

An den DARZALEX-Anwendungstagen, an denen Patienten Dexamethason (oder

Äquivalent) als Prämedikation vor der Injektion erhalten haben, sollen keine zusätzlichen

Kortikosteroide (z. B. Prednison) als Hintergrundregime angewendet werden.

- Antipyretika (650 bis 1 000 mg Paracetamol)

- Antihistaminikum (25 bis 50 mg orales oder intravenöses Diphenhydramin oder Äquivalent).

- Bei Patienten mit schwelendem multiplen Myelom wird an Tag 1 des 1. Zyklus ein

Leukotrieninhibitor (Montelukast 10 mg oral oder Äquivalent) empfohlen.

Arzneimittel nach der Injektion

Um das Risiko verzögerter IRRs zu reduzieren, sollen nach der Injektion folgende Arzneimittelgegeben werden:

- Monotherapie:

Am ersten und am zweiten Tag nach jeder Injektion (beginnend am Tag nach der

Injektion) soll ein orales Corticosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente

Dosis eines mittellang oder lang wirksamen Corticosteroids entsprechend den lokalen

Standards) angewendet werden.

- Kombinationstherapie:

Die Anwendung von oralem Methylprednisolon in niedriger Dosis (≤ 20 mg) oder eines

Äquivalents ist am Tag nach der Injektion von DARZALEX in Erwägung zu ziehen.

Wenn jedoch am Tag nach der Injektion von DARZALEX ein Regime-spezifisches

Corticosteroid (z. B. Dexamethason, Prednison) angewendet wird, ist eine weitere

Postmedikation mit einem Corticosteroid möglicherweise nicht erforderlich (siehe

Abschnitt 5.1).

Wenn bei dem Patienten nach den ersten drei Injektionen keine schweren IRRs auftreten, kann die

Gabe von Kortikosteroiden nach der Injektion (ausgenommen Kortikosteroide des

Hintergrundregimes) abgesetzt werden.

Darüber hinaus soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese nachder Injektion die Anwendung kurz und lang wirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer

Corticosteroide in Betracht gezogen werden. Wenn bei diesen Patienten keine schweren IRRsauftreten, können nach den ersten vier Injektionen die Inhalativa nach der Injektion nach Ermessen des

Arztes abgesetzt werden.

Zur Prävention einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung soll eine antivirale Prophylaxe in Erwägunggezogen werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit Daratumumabdurchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit Daratumumabdurchgeführt. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassungen werden für nicht erforderlich erachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von DARZALEX bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Körpergewicht (> 120 kg)

Es wurde nur eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einem Körpergewicht von über 120 kg, die eine

Festdosis (1 800 mg) von DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung erhielten,untersucht und die Wirksamkeit bei diesen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Eine Dosisanpassungauf der Grundlage des Körpergewichts kann derzeit nicht empfohlen werden (siehe Abschnitte 4.4 und5.2).

Die subkutane Darreichungsform von DARZALEX ist nicht zur intravenösen Anwendung bestimmtund soll nur als subkutane Injektion unter Anwendung der angegebenen Dosis angewendet werden.

Verwenden Sie eine sachgemäße Technik, wenn Sie DARZALEX aus der Durchstechflascheentnehmen. Um die Bildung von Stopfenpartikeln zu reduzieren, vermeiden Sie die Verwendung von

Transfernadeln mit großem Durchmesser oder stumpfen Spitzen oder mehrere Punktionen des

Stopfens. Siehe Abschnitt 6.6 für besondere Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung.

Um ein Verstopfen der Nadel zu vermeiden, befestigen Sie die subkutane Injektionsnadel oder dassubkutane Infusionsset erst unmittelbar vor der Injektion an der Spritze.

Injizieren Sie 15 ml DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung über etwa3 - 5 Minuten in das subkutane Gewebe des Abdomens etwa 7,5 cm rechts oder links neben dem

Bauchnabel. Injizieren Sie DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung nicht ananderen Körperstellen, da hierzu keine Daten vorliegen.

Die Injektionsstellen sollen bei aufeinanderfolgenden Injektionen gewechselt werden.

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung soll niemals in Bereiche injiziert werden,in denen die Haut gerötet ist, blaue Flecken aufweist, empfindlich oder hart ist oder in Bereiche, indenen Narben vorhanden sind.

Unterbrechen oder verlangsamen Sie die Applikationsgeschwindigkeit, wenn der Patient Schmerzenhat. Falls die Schmerzen durch eine Verlangsamung der Injektion nicht gelindert werden, kann einezweite Injektionsstelle auf der gegenüberliegenden Seite des Abdomens gewählt werden, um den Restder Dosis zu applizieren.

Applizieren Sie während der Behandlung mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen

Anwendung keine anderen Arzneimittel zur subkutanen Anwendung an der gleichen Stelle wie

DARZALEX.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung kann schwere und/oder schwerwiegende

IRRs verursachen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen. In klinischen Studien kam es bei etwa8,5 % (134/1 573) der Patienten zu einer IRR. Die IRRs traten am häufigsten nach der ersten Injektionauf und waren meistens vom Grad 1-2. Bei nachfolgenden Injektionen wurden bei 1 % der Patienten

IRRs beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der IRRs nach der DARZALEX-Injektion betrug 3,3 Stunden(Bereich 0,08-83 Stunden). Die meisten IRRs traten am Behandlungstag auf. Verzögerte IRRs tratenbei 1 % der Patienten auf.

Zu den Symptomen von IRRs können Atemwegssymptome wie verstopfte Nase, Husten,

Rachenreizung, allergische Rhinitis, keuchende Atmung sowie Fieber, Schmerzen im Brustraum,

Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen, Übelkeit, Hypotonie und verschwommenes Sehen gehören. Zuschweren aufgetretenen IRRs gehörten Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardieund okulare Nebenwirkungen (einschließlich chorioidaler Erguss, akute Myopie und akutes

Winkelblockglaukom) (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden vorbehandelt sowieüberwacht und hinsichtlich der IRRs beraten werden, insbesondere während und nach der ersten undzweiten Injektion. Bei Patienten mit schwelendem multiplen Myelom soll eine Prämedikation mit

Leukotrieninhibitoren an Tag 1 des 1. Zyklus in Betracht gezogen werden. Tritt eine anaphylaktische

Reaktion oder eine lebensbedrohliche (Grad 4) Reaktion auf, ist umgehend eine entsprechende

Notfallbehandlung einzuleiten. Die Behandlung mit DARZALEX ist umgehend und dauerhaftabzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Um das Risiko verzögerter IRRs zu reduzieren, sollen bei allen Patienten nach der Injektion von

DARZALEX orale Corticosteroide angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Darüber hinaus soll bei

Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese nach der Injektion zusätzlicheine Anwendung entsprechender Arzneimittel in Erwägung gezogen werden, um möglicherweiseauftretende respiratorische Komplikationen zu beherrschen. Eine entsprechende Medikation nach der

Injektion (z. B. kurz und lang wirksame Bronchodilatatoren und inhalative Corticosteroide) soll bei

Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in Betracht gezogen werden. Im Falle eines

Auftretens von okularen Symptomen ist die DARZALEX-Infusion zu unterbrechen und vor der

Fortführung der DARZALEX-Behandlung eine sofortige augenärztliche Untersuchung durchzuführen(siehe Abschnitt 4.2).

DARZALEX kann eine Neutropenie und Thrombozytopenie, die durch die in Kombination mit

DARZALEX angewendeten Arzneimittel induziert werden, verstärken (siehe Abschnitt 4.8).

Das gesamte Blutbild soll während der Behandlung gemäß der Fachinformationen für die in

Kombination mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel regelmäßig kontrolliert werden. Patientenmit einer Neutropenie sollen auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden. Es kann erforderlichsein, mit der Anwendung von DARZALEX zu warten, damit sich die Zellzahl im Blut erhöhen kann.

Bei Patienten mit geringerem Körpergewicht, die die subkutane Darreichungsform von DARZALEXerhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Ratenschwerwiegender Infektionen verbunden. Eine Dosisreduktion von DARZALEX wird nichtempfohlen. Unterstützende Maßnahmen mit Transfusionen oder Wachstumsfaktoren sind in Erwägungzu ziehen.

DARZALEX kann schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen verursachen (siehe

Abschnitt 4.8).

Patienten sollen vor und während der Behandlung mit DARZALEX engmaschig auf Anzeichen und

Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Eine antimikrobielle

Prophylaxe gemäß den Behandlungsleitlinien soll vor, während oder nach der Behandlung in

Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Interferenz mit indirektem Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test)

Daratumumab bindet an CD38, das sich in geringer Konzentration auf Erythrozyten befindet. Daskann zu einem positiven indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflussterindirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Anwendung von Daratumumab positivausfallen. Es ist zu berücksichtigen, dass an Erythrozyten gebundenes Daratumumab die Erkennungvon Antikörpern gegen Minor-Antigene im Serum von Patienten maskieren kann. Die Bestimmungder Blutgruppe und des Rhesusfaktors von Patienten sind nicht beeinflusst.

Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine

Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäß den lokalen Standards in Betracht gezogenwerden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kannjederzeit durchgeführt werden.

Bei einer geplanten Transfusion sind die Bluttransfusionszentren über diese Interferenz mit indirekten

Antiglobulin-Tests zu informieren (siehe Abschnitt 4.5). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist,können ungekreuzte AB0/Rh(D)-kompatible Erythrozytenkonzentrate gemäß den Standards der

Blutbanken gegeben werden.

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgGκ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein-

Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese

Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet (siehe

Abschnitt 4.5). Diese Interferenz kann eine Bestimmung des vollständigen Ansprechens und der

Krankheitsprogression bei einigen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein beeinflussen.

Bei Patienten, die DARZALEX erhielten, wurde über Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet,einige davon tödlich. Der HBV-Status soll bei allen Patienten vor Einleitung der Behandlung mit

DARZALEX bestimmt werden.

Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollen während der Behandlung mit DARZALEX undfür mindestens sechs Monate danach auf klinische Anzeichen und Laborparameter, die auf eine

HBV-Reaktivierung hindeuten, kontrolliert werden. Die Patienten sollen in Übereinstimmung mit denmedizinischen Leitlinien behandelt werden. Wenn klinisch notwendig, soll die Konsultation eines

Hepatitis-Spezialisten in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die unter DARZALEX eine HBV-Reaktivierung entwickeln, soll die Behandlung mit

DARZALEX unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Eine

Wiederaufnahme der DARZALEX-Behandlung bei Patienten, bei denen die HBV-Reaktivierung unterausreichender Kontrolle ist, soll mit in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Ärzten besprochenwerden.

Körpergewicht (> 120 kg)

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von über 120 kg besteht die Möglichkeit für eine verminderte

Wirksamkeit von DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol (E 420). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfendieses Arzneimittel nicht erhalten.

Dieses Arzneimittel enthält außerdem weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine renale Ausscheidung und eine enzymatische Metabolisierung in der Leber von intaktem

Daratumumab als monoklonaler IgG1қ-Antikörper sind wahrscheinlich keine wesentlichen

Eliminationswege. Daher ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen die Elimination von Daratumumab beeinträchtigen. Wegen der hohen

Affinität zu einem spezifischen Epitop auf CD38 ist nicht davon auszugehen, dass Daratumumab

Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verändert.

Klinische pharmakokinetische Untersuchungen mit Daratumumab in intravenösen oder subkutanen

Darreichungsformen und Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid, Bortezomib, Melphalan, Prednison,

Carfilzomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Daratumumab und diesen niedermolekularen Arzneimitteln.

Interferenz mit indirektem Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test)

Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätstests, einschließlich

Antikörperscreening und Kreuzproben (siehe Abschnitt 4.4). Methoden zur Aufhebung dieser

Interferenz durch Daratumumab umfassen die Behandlung der Test-Erythrozyten mit Dithiothreitol(DTT), um die Bindung von Daratumumab zu verhindern, oder andere lokal validierte Methoden. Dadas Kell-Blutgruppensystem auch gegen eine DTT-Behandlung empfindlich ist, sollen Kell-negative

Einheiten zugeführt werden, nachdem Alloantikörper mithilfe DTT-behandelter Erythrozytenausgeschlossen oder identifiziert wurden. Alternativ kann auch eine Phänotypisierung oder eine

Genotypisierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Daratumumab kann durch Serum-Protein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE)detektiert werden; diese Methoden werden zur Überwachung krankheitsbedingter monoklonaler

Immunglobuline (M-Protein) angewendet. Dies kann zu falsch positiven Ergebnissen der SPE und

IFE-Assays bei Patienten mit IgGκ-Myelomprotein führen, was die initiale Bewertung desvollständigen Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)beeinflusst. Bei Patienten mit persistierendem, sehr gutem partiellen Ansprechen, bei denen eine

Interferenz mit Daratumumab vermutet wird, ist die Anwendung eines validierten Daratumumab-spezifischen IFE-Assays in Erwägung zu ziehen, um Daratumumab von endogenem M-Protein im

Patientenserum zu unterscheiden und somit die Bestimmung eines vollständigen Ansprechens zuermöglichen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daratumumab und bis 3 Monatenach Beenden der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Daratumumab bei

Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von DARZALEX während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Daratumumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit

DARZALEX verzichtet werden soll/die Behandlung mit DARZALEX zu unterbrechen ist. Dabei istsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu potentiellen Auswirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männernoder Frauen vor (siehe Abschnitt 5.3).

DARZALEX hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurde bei Patienten, die Daratumumab erhielten,über Ermüdung/Fatigue berichtet. Dies ist beim Fahren oder beim Bedienen von Maschinen zuberücksichtigen.

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (≥ 20 % Patienten) unter Anwendung von Daratumumab(entweder intravenös oder subkutan) bei Anwendung als Mono- oder Kombinationstherapie waren

IRRs, Ermüdung/Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Fieber, Husten, Neutropenie,

Thrombozytopenie, Anämie, periphere Ödeme, periphere Neuropathie, Infektion der oberen

Atemwege, muskuloskelettaler Schmerz und COVID-19. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren

Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Sepsis, Lungenödem, Influenza, Fieber,

Dehydratation, Diarrhö, Vorhofflimmern und Synkope.

Das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX war vergleichbar mit demder intravenösen Darreichungsform, mit Ausnahme einer niedrigeren Rate an IRRs. In der Phase-III-

Studie MMY3012 war Neutropenie die einzige Nebenwirkung, für die eine ≥ 5 % höhere

Auftretenshäufigkeit für die subkutane Darreichungsform von DARZALEX im Vergleich zuintravenösem Daratumumab berichtet wird (Grad 3 oder 4: 13 % vs. 8 %).

Tabelle 9 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten auftraten, die eine subkutane

Darreichungsform oder eine intravenöse Darreichungsform von DARZALEX/Daratumumab erhielten.

Die Daten stammen von 1 187 Patienten mit multiplem Myelom, die mit der subkutanen

Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) behandelt wurden. Die Daten umfassen 260 Patientenaus einer aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie (MMY3012), die DARZALEX als Injektionslösung zursubkutanen Anwendung als Monotherapie erhielten, 149 Patienten aus einer aktiv-kontrollierten

Phase-III-Studie (MMY3013), die die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in Kombinationmit Pomalidomid und Dexamethason (D-Pd) erhielten, 351 Patienten aus einer aktiv-kontrollierten

Phase-III-Studie (MMY3014), die DARZALEX als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung in

Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) erhielten, und 197 Patientenmit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, bei denen keine Transplantation als Ersttherapievorgesehen war oder die für eine Transplantation nicht geeignet waren, aus einer aktiv-kontrollierten

Phase-III-Studie (MMY3019), in der die Patienten mit der subkutanen Darreichungsform von

DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) behandeltwurden. Die Daten reflektieren auch drei offene klinische Studien, in denen Patienten DARZALEXals Injektionslösung zur subkutanen Anwendung entweder als Monotherapie erhielten (N = 31,

MMY1004 und MMY1008) oder in denen Patienten DARZALEX als Injektionslösung zursubkutanen Anwendung in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n = 67),mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und

Dexamethason (D-VRd, n = 67) erhielten (MMY2040). Die Daten geben die Exposition von193 Patienten mit schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen

Myeloms aus einer randomisierten Phase-III-Studie (SMM3001) wieder, in der die Patienten diesubkutane Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie erhielten. Zusätzlich geben die

Daten die Exposition von 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose aus einer aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) wieder, in der die Patienten die subkutane

Darreichungsform von DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und

Dexamethason (D-VCd) erhielten.

Die Sicherheitsdaten stammen zusätzlich von 2 324 Patienten mit multiplem Myelom, die mitintravenösem Daratumumab (16 mg/kg Körpergewicht) behandelt wurden, darunter 1 910 Patienten,die intravenöses Daratumumab in Kombination mit einem Hintergrundregime erhielten und414 Patienten, die intravenöses Daratumumab als Monotherapie erhielten. Nebenwirkungen nach

Markteinführung sind ebenfalls berücksichtigt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 9: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, einschließlichschwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung einesmultiplen Myeloms, und bei Patienten mit AL-Amyloidose, die mit intravenösemoder subkutanem Daratumumab behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz (%)

Alle Grade Grad 3-4

Infektionen und Infektion der oberen Sehr häufig 46 3parasitäre Erkrankungen Atemwegea

COVID-19a,g 23 6

Pneumoniea 19 11

Bronchitisa 14 1

Harnwegsinfektion Häufig 7 1

Sepsisa 4 4

Zytomegalievirus-Infektiona Gelegentlich < 1 < 1#

Hepatitis-B- < 1 < 1

Virus-Reaktivierunga

Erkrankungen des Blutes Neutropeniea Sehr häufig 42 36und des Lymphsystems Thrombozytopeniea 30 18

Anämiea 26 11

Lymphopeniea 12 10

Leukopeniea 11 6

Erkrankungen des Hypogammaglobulinämiea Häufig 3 < 1#

Immunsystems Anaphylaktische Reaktionb Selten - -

Stoffwechsel- und Hypokaliämiea Sehr häufig 10 3

Ernährungsstörungen Verminderter Appetit 10 < 1

Hyperglykämie Häufig 6 3

Hypokalzämie 6 1

Dehydratation 2 1#

Psychiatrische Schlaflosigkeit Sehr häufig 17 1#

Erkrankungen

Erkrankungen des Periphere Neuropathie Sehr häufig 31 4

Nervensystems Kopfschmerz 11 < 1#

Schwindelgefühl Häufig 9 < 1#

Parästhesie 9 < 1

Synkope 3 2#

Herzerkrankungen Vorhofflimmern Häufig 4 1

Gefäßerkrankungen Hypertoniea Häufig 9 4

Erkrankungen der Hustena Sehr häufig 22 < 1#

Atemwege, des Dyspnoea 18 2

Brustraums und Lungenödema Häufig 1 < 1

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig 33 5

Gastrointestinaltrakts Obstipation 28 1

Übelkeit 22 1#

Abdominalschmerza 14 1

Erbrechen 13 1#

Tabelle 9: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, einschließlichschwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung einesmultiplen Myeloms, und bei Patienten mit AL-Amyloidose, die mit intravenösemoder subkutanem Daratumumab behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz (%)

Alle Grade Grad 3-4

Pankreatitisa Häufig 1 < 1

Erkrankungen der Haut Ausschlag Sehr häufig 12 1#und des Pruritus Häufig 6 < 1#

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Muskuloskelettaler Sehr häufig 35 3

Bindegewebs- und Schmerza,h

Knochenerkrankungen Arthralgie 14 1

Muskelspasmen 12 < 1#

Allgemeine Erkrankungen Ermüdung/Fatigue Sehr häufig 24 4und Beschwerden am Peripheres Ödema 24 1

Verabreichungsort Fieber 22 1

Asthenie 19 2

Reaktionen an der 10 0

Injektionsstelled,e

Schüttelfrost Häufig 8 < 1#

Verletzung, Vergiftung Infusionsbedingte Reaktioncund durch Eingriffe Intravenöses Daratumumabf Sehr häufig 39 5bedingte Komplikationen Subkutanes Daratumumabe Häufig 9 1# Kein Grad 4.a Gibt eine Gruppierung von Begriffen an.b Basierend auf Nebenwirkung nach Markteinführung.c Infusionsbedingte Reaktion schließt Begriffe ein, die von Prüfärzten als mit der Infusion/Injektion von Daratumumabim Zusammenhang stehend definiert wurden.d Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Begriffe, die von Prüfärzten als mit der Injektion von Daratumumab im

Zusammenhang stehend definiert wurden.e Die Häufigkeit basiert nur auf Studien mit subkutanem Daratumumab (N = 1 573).f Die Häufigkeit basiert nur auf Studien mit intravenösem Daratumumab (N = 2 324).g Die Inzidenz basiert auf einer Untergruppe von Patienten, die am oder nach dem 1. Februar 2020 (dem Beginn der

COVID-19-Pandemie) mindestens eine Dosis der Studienbehandlung im Rahmen der Studien MMY3003, MMY3006,

MMY3008 und MMY3013 erhalten haben, sowie auf allen mit Daratumumab behandelten Patienten der Studien

MMY3014, MMY3019 und SMM3001 (N = 1 177).

h Muskuloskelettaler Schmerz schließt Rückenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Brustschmerzen die

Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie,

Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs und Schmerzen in einer Extremität ein.

Hinweis: Basierend auf 3 897 Patienten mit multiplem Myelom und bei Patienten mit AL-Amyloidose, die mitintravenösem Daratumumab oder subkutanem Daratumumab behandelt wurden.

Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs)

In klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapien; n = 1 573) mit der subkutanen

Darreichungsform von DARZALEX betrug die Inzidenz für IRRs aller Grade 7,5 % bei der ersten

Injektion von DARZALEX (1 800 mg, Woche 1), 0,5 % bei der Injektion in Woche 2 und 1,3 % beianschließenden Injektionen. Bei 0,8 % bzw. 0,1 % der Patienten wurden IRRs vom Grad 3 bzw. 4beobachtet.

Zu den Symptomen von IRRs können Atemwegssymptome wie verstopfte Nase, Husten,

Rachenreizung, allergische Rhinitis, keuchende Atmung sowie Fieber, Schmerzen im Brustraum,

Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen, Übelkeit, verschwommenes Sehen und Hypotonie gehören.

Schwere Reaktionen waren Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardie undokulare Nebenwirkungen (einschließlich chorioidaler Erguss, akute Myopie und akutes

Winkelblockglaukom) (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection Site Reactions, ISRs)

In klinischen Studien (n = 1 573) mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX betrug die

Inzidenz einer ISR beliebigen Grades 10,2 %. ISRs vom Grad 3 oder 4 traten nicht auf. Die häufigsten(> 1 %) ISRs waren Erytheme und Ausschlag an der Injektionsstelle.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, die Daratumumab als Monotherapie erhielten, war die

Gesamtinzidenz von Infektionen zwischen der Gruppe unter subkutaner Darreichungsform von

DARZALEX (52,9 %) und der Gruppen unter intravenöser Darreichungsform von Daratumumab(50,0 %) vergleichbar. Auch traten Infektionen vom Grad 3 oder 4 bei der subkutanen

Darreichungsform von DARZALEX (11,7 %) und intravenösem Daratumumab (14,3 %) ähnlichhäufig auf. Die meisten Infektionen waren beherrschbar und führten selten zum Therapieabbruch.

Pneumonie war in allen Studien die am häufigsten berichtete Infektion vom Grad 3 oder 4. In aktivkontrollierten Studien kam es bei 1-4 % der Patienten zu einem Therapieabbruch aufgrund von

Infektionen. Tödlich verlaufene Infektionen waren hauptsächlich die Folge einer Pneumonie oder

Sepsis.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Kombinationstherapie mit intravenösem Daratumumaberhielten, wurde Folgendes berichtet:

Infektionen vom Grad 3 oder 4:

Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 28 %, Rd: 23 %; DPd:28 %

Studien mit neu diagnostizierten Patienten: D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DRd: 32 %, Rd: 23 %;

D-VTd: 22 %, VTd: 20 %.

Infektionen (mit letalem Ausgang) vom Grad 5:

Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 1 %, Vd: 2 %; DRd: 2 %, Rd: 1 %; DPd: 2 %

Studien mit neu diagnostizierten Patienten: D-VMP: 1 %, VMP: 1 %; DRd: 2 %, Rd: 2 %;

DVTd: 0 %, VTd: 0 %.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Kombinationstherapie mit der subkutanen

Darreichungsform von DARZALEX erhielten, wurde Folgendes berichtet:

Infektionen vom Grad 3 oder 4: DPd: 28 %, Pd: 23 %; D-VRd (für eine Transplantation geeignet):35 %, VRd (für eine Transplantation geeignet): 27 %; D-VRd (für eine Transplantation nichtgeeignet): 40 %; VRd (für eine Transplantation nicht geeignet): 32 %

Infektionen (mit letalem Ausgang) vom Grad 5: DPd: 5 %, Pd: 3 %; D-VRd (für eine Transplantationgeeignet): 2 %, VRd (für eine Transplantation geeignet): 3 %; D-VRd (für eine Transplantation nichtgeeignet): 8 %; VRd (für eine Transplantation nicht geeignet): 6 %

Legende: D = Daratumumab; Vd = Bortezomib-Dexamethason; Rd = Lenalidomid-Dexamethason; Pd = Pomalidomid-

Dexamethason; VMP = Bortezomib-Melphalan-Prednison; VTd = Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason;

VRd = Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason.

Bei Patienten mit schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen

Myeloms, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie erhielten,wurde Folgendes berichtet:

Infektionen vom Grad 3 oder 4: subkutane Darreichungsform von DARZALEX: 16 %

Infektionen vom Grad 5: subkutane Darreichungsform von DARZALEX: 1 %

Bei Patienten mit AL-Amyloidose, die eine Kombinationstherapie mit der subkutanen

Darreichungsform von DARZALEX erhielten, wurde Folgendes berichtet:

Infektionen vom Grad 3 oder 4: D-VCd: 17 %, VCd: 10 %

Infektionen vom Grad 5: D-VCd: 1 %, VCd: 1 %

Legende: D = Daratumumab; VCd = Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason

Es besteht ein theoretisches Risiko für eine Hämolyse. Eine kontinuierliche Überwachung diesesmöglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach

Marktzulassung erfolgen.

Kardiale Erkrankungen und AL-Amyloidose-bedingte Kardiomyopathie

Die Mehrzahl der Patienten in der Studie AMY3001 hatte zu Studienbeginn eine AL-Amyloidose-bedingte Kardiomyopathie (D-VCd 72 % vs. VCd 71 %). Kardiale Erkrankungen der Grade 3 oder 4traten bei 11 % der D-VCd-Patienten im Vergleich zu 10 % der VCd-Patienten auf, währendschwerwiegende kardiale Erkrankungen bei 16 % bzw. 13 % der D-VCd- und VCd-Patientenauftraten. Zu den schwerwiegenden kardialen Erkrankungen, die bei ≥ 2 % der Patienten auftraten,gehörten Herzinsuffizienz (D-VCd 6,2 % vs. VCd 4,3 %), Herzstillstand (D-VCd 3,6 % vs.

VCd 1,6 %) und Vorhofflimmern (D-VCd 2,1 % vs. VCd 1,1 %). Alle D-VCd-Patienten, bei denenschwerwiegende oder tödliche kardiale Erkrankungen auftraten, hatten zu Studienbeginn eine

AL-Amyloidose-bedingte Kardiomyopathie. Die längere mediane Behandlungsdauer im D-VCd-Armim Vergleich zum VCd-Arm (9,6 Monate bzw. 5,3 Monate) sollte beim Vergleich der Häufigkeit vonkardialen Erkrankungen in den beiden Behandlungsgruppen berücksichtigt werden. Dieexpositionsbereinigten Inzidenzraten (Anzahl der Patienten mit dem Ereignis pro 100 Patientenmonateunter Risiko) von kardialen Erkrankungen vom Gesamtgrad 3 oder 4 (1,2 vs. 2,3), Herzinsuffizienz(0,5 vs. 0,6), Herzstillstand (0,1 vs. 0,0) und Vorhofflimmern (0,2 vs. 0,1) waren im D-VCd-Armgegenüber dem VCd-Arm vergleichbar.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten waren die Gesamttodesfälle (D-VCd14 % vs. VCd 15 %) in der Studie AMY3001 in beiden Behandlungsarmen hauptsächlich auf eine

AL-Amyloidose-bedingte Kardiomyopathie zurückzuführen.

Die Phase-III-Studie MMY3007 bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die füreine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglich die Behandlung mit D-VMPversus VMP. Das Sicherheitsprofil in der Subgruppe von Patienten mit einem ECOG-Score (Eastern

Cooperative Oncology Group) von 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) entsprach den Ergebnissen der

Gesamtpopulation (siehe Abschnitt 5.1).

Von den 4 553 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (n = 1 615 subkutan;n = 2 938 intravenös), waren 38 % zwischen 65 bis unter 75 Jahre alt, und 15 % waren 75 Jahre oderälter. Insgesamt wurden aufgrund des Alters keine Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet. Die

Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren

Patienten. Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom (n = 1 976) waren diehäufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten häufiger auftraten(≥ 65 Jahre), Pneumonie und Sepsis. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, diefür eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 777), war Pneumonie diehäufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die häufiger bei älteren Patienten auftrat (≥ 75 Jahre). Bei

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantationgeeignet waren (n = 351), war Pneumonie die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die häufigerbei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) auftrat. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom,bei denen keine Transplantation als Ersttherapie vorgesehen war oder die für eine autologe

Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 197), war Pneumonie die häufigsteschwerwiegende Nebenwirkung, die häufiger bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) auftrat. Bei Patientenmit schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms(n = 193) war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung Pneumonie, die häufiger bei älteren

Patienten (≥ 65 Jahre) auftrat. Bei Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose (n = 193) wardie häufigste schwerwiegende Nebenwirkung Pneumonie, die häufiger bei älteren Patienten(≥ 65 Jahre) auftrat.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrungen aus klinischen Studien zu Überdosierungen liegen nicht vor.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Daratumumab. Im Falle einer

Überdosierung soll der Patient auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht undumgehend eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FC01.

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung enthält rekombinante humane

Hyaluronidase (rHuPH20). rHuPH20 baut lokal und vorübergehend Hyaluronan ((HA), ein natürlichim ganzen Körper vorkommendes Glykosaminoglykan) in der extrazellulären Matrix des subkutanen

Raums ab, indem es die Verbindung zwischen den beiden Zuckern (N-Acetylglucosamin und

Glucuronsäure), aus denen HA besteht, spaltet. rHuPH20 hat eine Halbwertszeit in der Haut vonweniger als 30 Minuten. Die Hyaluronan-Spiegel im subkutanen Gewebe normalisieren sich aufgrundder schnellen Biosynthese von Hyaluronan innerhalb von 24 bis 48 Stunden.

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (monoclonal antibody, mAb), der andas CD38-Protein bindet, das auf der Oberfläche von Zellen bei einer Vielzahl hämatologischermaligner Erkankungen, einschließlich klonaler Plasmazellen des multiplen Myeloms und der

AL-Amyloidose, sowie auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hatverschiedene Funktionen, wie z. B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung undenzymatische Aktivität.

Es wurde nachgewiesen, dass Daratumumab das in vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden

Tumorzellen stark hemmt. Basierend auf in vitro-Studien nutzt Daratumumab möglicherweiseverschiedene Effektorfunktionen, was zum immunvermittelten Tumorzelltod führt. Diese Studienweisen darauf hin, dass Daratumumab bei malignen Erkrankungen, die CD38 exprimieren, die

Tumorzelllyse durch komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte

Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose induzieren kann. Ein Teil der myeloiden

Suppressorzellen (CD38+MDSCs), der regulatorischen T-Zellen (CD38+Tregs) und der B-Zellen(CD38+Bregs) nahm unter der Daratumumab-vermittelten Zelllyse ab. Von T-Zellen (CD3+, CD4+ und

CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie abhängig von Entwicklungsstadium und Aktivierungsgrad CD38exprimieren. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine signifikante Zunahme derabsoluten Zahlen der CD4+- und CD8+-T-Zellen und des Prozentsatzes der Lymphozyten imperipheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Darüber hinaus wurde durch

DNA-Sequenzierung des T-Zellrezeptors nachgewiesen, dass die T-Zell-Klonalität während der

Behandlung mit Daratumumab erhöht war, was auf immunmodulatorische Effekte hinweist, diemöglicherweise zum klinischen Ansprechen beitragen.

Daratumumab löste in vitro nach Fc-vermittelter Vernetzung Apoptose aus. Darüber hinaus modulierte

Daratumumab die enzymatische Aktivität von CD38 durch Hemmung der Cyclaseaktivität und

Stimulierung der Hydrolaseaktivität. Die klinische Bedeutung dieser in vitro beobachteten Effekte undderen Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind nicht vollständig geklärt.

Es ist bekannt, dass NK-Zellen CD38 in hohem Maße exprimieren und für die durch Daratumumabvermittelte Zelllyse empfänglich sind. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine

Abnahme der absoluten Zellzahlen und des Prozentsatzes der Gesamt-NK-Zellen (CD16+CD56+)sowie der aktivierten NK-Zellen (CD16+CD56dim) im peripheren Gesamtblut und im Knochenmarkbeobachtet. Zwischen den Ausgangswerten der NK-Zellen und dem klinischen Ansprechen bestandjedoch kein Zusammenhang.

Weniger als 1 % der Patienten mit multiplem Myelom, einschließlich derer mit schwelendemmultiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms, oder mit

AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit subkutanem Daratumumab als Monotherapie oder

Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelten therapiebedingt Anti-Daratumumab-

Antikörper, und 8 Patienten wurden positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, einschließlich derer mit schwelendem multiplen Myelom mithohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms, oder mit AL-Amyloidose, die entweder mitder subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie oder mit Kombinationstherapiebehandelt wurden, betrug die Inzidenz von therapieassoziierten Anti-rHuPH20-Antikörpern 8,9 %(133/1 491), und 1 Patient wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet. Die Anti-rHuPH20-

Antikörper schienen keinen Einfluss auf die Daratumumab-Exposition zu haben. Die klinische

Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach der

Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt.

Klinische Erfahrungen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (subkutane

Darreichungsform)

Monotherapie - rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom

In der Studie MMY3012, einer offenen, randomisierten Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie, wurdedie Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen

Anwendung (1 800 mg) mit intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertemoder refraktärem multiplen Myelom verglichen, die zuvor mindestens drei Therapielinieneinschließlich eines Proteasom-Inhibitors (PI) und eines Immunmodulators (Immunomodulatory Drug,

IMiD) erhalten hatten oder die doppelt refraktär gegenüber einem PI und einem IMiD waren. Die

Behandlung wurde bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zur Krankheitsprogressionfortgesetzt.

Insgesamt 522 Patienten wurden randomisiert: 263 in den Arm, der DARZALEX als subkutane

Darreichungsform enthielt, und 259 in den Arm, der intravenöses Daratumumab enthielt. Zu

Studienbeginn waren die demografischen Charakteristika und Krankheitscharakteristika zwischen denbeiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten betrug 67 Jahre (Bereich: 33bis 92 Jahre), 55 % waren Männer und 78 % Kaukasier. Das mediane Patientengewicht betrug 73 kg(Bereich: 29 bis 138 kg). Die Patienten hatten zuvor im Median 4 Therapielinien erhalten. Insgesamt51 % der Patienten hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten, 100 % der

Patienten waren zuvor sowohl mit PI(s) als auch mit IMiD(s) behandelt worden und die meisten

Patienten waren refraktär gegenüber einer vorherigen systemischen Therapie, einschließlich sowohl PIals auch IMiD (49 %).

Die Studie erreichte ihre co-primären Endpunkte der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate,

ORR) anhand der Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) (Tabelle 10)und des maximalen Ctrough vor der Anwendung in Zyklus 3 an Tag 1 (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 10: Wesentliche Ergebnisse aus Studie MMY3012

Subkutanes Intravenöses

Daratumumab Daratumumab(n = 263) (n = 259)

Primärer Endpunkt

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) 108 (41,1 %) 96 (37,1 %)n (%)a95 % CI (%) (35,1 %; 47,3 %) (31,2 %; 43,3 %)

Verhältnis der Ansprechraten (95 % CI)b 1,11 (0,89; 1,37)

Komplettes Ansprechen, (Complete Response, 5 (1,9 %) 7 (2,7 %)

CR) oder besser, n (%)

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good 45 (17,1 %) 37 (14,3 %)

Partial Response, VGPR)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) 58 (22,1 %) 52 (20,1 %)

Sekundärer Endpunkt

Rate der infusionsbedingten Reaktionen, n (%)c 33 (12,7 %) 89 (34,5 %)

Progressionsfreies Überleben, Monate

Median (95 % CI) 5,59 (4,67; 7,56) 6,08 (4,67; 8,31)

Hazard-Ratio (95 % CI) 0,99 (0,78; 1,26)a Basierend auf der Intent-to-Treat Population.b p-Wert < 0,0001 berechnet mit dem Farrington-Manning-Test für die Nichtunterlegenheitshypothese.c Basierend auf der Sicherheitspopulation. p-Wert < 0,0001 berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-

Test.

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); sCR = stringentes komplettes Ansprechen (stringent Complete Response).

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,3 Monaten betrug das mediane OS 28,2 Monate(95 % CI: 22,8, NS) in der Gruppe mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und25,6 Monate (95 % CI: 22,1, NS) in der Gruppe mit intravenösem Daratumumab.

Die Ergebnisse hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit stimmten auch bei Patienten mitgeringerem Körpergewicht mit dem bekannten Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsformvon DARZALEX und intravenösem Daratumumab überein.

Die Ergebnisse des modifizierten CTSQ (Cancer Therapy Satisfaction Questionnaire), ein Fragebogenmit von Patienten berichteten Ergebnissen, der die Zufriedenheit der Patienten mit ihrer Therapiebewertet, zeigten, dass Patienten, die die subkutane Darreichungsform von DARZALEX erhielten, mitihrer Therapie zufriedener waren als Patienten, die intravenöses Daratumumab erhielten. Offene

Studien unterliegen jedoch Verzerrungen.

Kombinationstherapien beim multiplen Myelom

Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) bei Patienten mitneu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT)geeignet waren

Die Studie MMY3014 war eine offene, randomisierte, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie, in der die

Induktions- und Konsolidierungsbehandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX(1 800 mg) in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd), gefolgt vonder Erhaltungstherapie mit DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid, verglichen wurde, undzwar mit der Behandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd), gefolgt von der

Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, bei Patienten im Alter bis 70 Jahre mit neu diagnostiziertemmultiplen Myelom, die für eine ASZT geeignet waren, bis zur nachgewiesenen Krankheitsprogressionoder nicht akzeptablen Toxizität. Vor der Behandlung war eine kurzzeitige Noteinnahme von

Kortikosteroiden (entsprechend Dexamethason 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) zulässig. Die

Patienten erhielten DARZALEX (1 800 mg) als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung einmalwöchentlich (an den Tagen 1, 8, 15 und 22) in den Zyklen 1 bis 2, gefolgt von einmal alle zwei

Wochen (an den Tagen 1 und 15) in den Zyklen 3 bis 6. In der Erhaltungstherapie (Zyklen 7+)erhielten die Patienten DARZALEX als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (1 800 mg)einmal alle vier Wochen. Bei Patienten, die eine MRD-Negativität erreichten, die 12 Monate langanhielt, und die mindestens 24 Monate lang mit der Erhaltungstherapie behandelt worden waren,wurde die Anwendung von DARZALEX (1 800 mg) als Injektionslösung zur subkutanen Anwendungabgesetzt. Bortezomib wurde als subkutane (s.c.) Injektion in einer Dosis von1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) inwiederholten 28-tägigen (4-wöchigen) Zyklen 1-6 angewendet. Lenalidomid wurde oral in einer

Dosierung von 25 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 der Zyklen 1-6 angewendet. In der

Erhaltungsphase (Zyklen 7+) erhielten die Patienten täglich 10 mg Lenalidomid an den Tagen 1 bis 28(kontinuierlich) jedes Zyklus bis zur dokumentierten Krankheitsprogression oder inakzeptablen

Toxizität. Dexamethason (oral oder intravenös) wurde in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1-4 und 9-12 der Zyklen 1-6 angewendet. An den Tagen, an denen DARZALEX-Injektionslösung zursubkutanen Anwendung (1 800 mg) angewendet wurde, wurde die Dexamethason-Dosis oral oderintravenös als Prä-Injektionsarzneimittel angewendet. Die Anpassung der Dosierung von Bortezomib,

Lenalidomid und Dexamethason erfolgte gemäß den Fachinformationen der Hersteller.

Insgesamt wurden 709 Patienten randomisiert: 355 in den D-VRd-Arm und 354 in den VRd-Arm. Diedemografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in den beiden Behandlungsgruppenähnlich. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 31 bis 70 Jahre). Die Mehrheit war männlich(59 %), 64 % hatten einen ECOG Performance Score von 0, 31 % einen ECOG Performance Scorevon 1 und 5 % einen ECOG Performance Score von 2. Außerdem hatten 51 % ein ISS-Stadium I,34 % ein ISS-Stadium II, 15 % ein ISS-Stadium III, 75 % ein zytogenetisches Standardrisiko, 22 %ein hohes zytogenetisches Risiko (del17p, t[4;14], t[14;16]) und 3 % ein unbestimmteszytogenetisches Risiko.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,5 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS inder Studie MMY3014 eine Verbesserung des PFS im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm(HR = 0,42; 95 % CI: 0,30, 0,59; p < 0,0001). Das mediane PFS wurde in beiden Armen nichterreicht.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3014

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie MMY3014 sind unten in Tabelle 11 aufgeführt.

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3014a

D-VRd (n = 355) VRd (n = 354) Odds Ratio(95 % CI)d

Gesamtansprechen(sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a 343 (96,6 %) 332 (93,8 %)

Stringentes komplettes Ansprechen(stringent Complete Response, sCR) 246 (69,3 %) 158 (44,6 %)

Komplettes Ansprechen (Complete

Response, CR) 66 (18,6 %) 90 (25,4 %)

Sehr gutes partielles Ansprechen(Very Good Partial Response,

VGPR) 26 (7,3 %) 68 (19,2 %)

Partielles Ansprechen (Partial

Response, PR) 5 (1,4 %) 16 (4,5 %)

CR oder besser (sCR+CR) 312 (87,9 %) 248 (70,1 %) 3,13 (2,11, 4,65)95 % CI (%) (84,0 %, 91,1 %) (65,0 %, 74,8 %)p-Wertb < 0,0001

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3014a

D-VRd (n = 355) VRd (n = 354) Odds Ratio(95 % CI)d

Gesamt-MRD-Negativitätsratea,c 267 (75,2 %) 168 (47,5 %) 3,40 (2,47, 4,69)95 % CI (%) (70,4 %, 79,6 %) (42,2 %, 52,8 %)p-Wertb < 0,0001

D-VRd = Daratumumab-Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason; VRd = Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason;

MRD = minimale Resterkrankung; CI = Konfidenzintervalla Basierend auf der Intent-to-Treat Populationb p-Wert aus Cochran Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Testc Die Patienten erreichten sowohl MRD-Negativität (Schwellenwert von 10-5) als auch ein CR oder besserd Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen

Kombinationstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) bei Patienten mit neudiagnostiziertem multiplen Myelom, bei denen keine ASZT als Ersttherapie vorgesehen ist oder die füreine ASZT nicht geeignet sind

Studie MMY3019 war eine offene, randomisierte, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie, in der die

Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) in Kombination mit

Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) mit der Behandlung mit Bortezomib,

Lenalidomid und Dexamethason (VRd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, beidenen keine ASZT als Ersttherapie vorgesehen war oder die für eine ASZT nicht geeignet waren,verglichen wurde. Vor der Behandlung war ein kurzer Zyklus mit Kortikosteroiden (entsprechend40 mg Dexamethason/Tag für maximal 4 Tage) als Notfallbehandlung zulässig. Die Patientenerhielten die subkutane Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg), die in den Zyklen 1-2 einmalwöchentlich (an den Tagen 1, 8 und 15) und in den Zyklen 3-8 alle drei Wochen und ab Zyklus 9 allevier Wochen angewendet wurde, bis zur dokumentierten Krankheitsprogression oder bis zum

Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität. Bortezomib wurde als subkutane Injektion in einer Dosisvon 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich (an den Tagen 1, 4, 8 und 11) in wiederholten21-tägigen (3-wöchigen) Zyklen 1-8 angewendet. Lenalidomid wurde oral in einer Dosierung von25 mg täglich an den Tagen 1-14 während der Zyklen 1-8 und an den Tagen 1-21 während Zyklus 9und darüber hinaus angewendet. Dexamethason wurde oral in einer Dosierung von 20 mg an den

Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 aller 21-tägigen (3-wöchigen) Zyklen 1-8 und an den Tagen 1, 8, 15und 22 aller 28-tägigen (4-wöchigen) Zyklen ab Zyklus 9 angewendet. An den Tagen, an denen

DARZALEX (1 800 mg) als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung angewendet wurde, wurdedie Dexamethason-Dosis oral oder intravenös als Prämedikation vor der Injektion angewendet. Die

Anpassung der Dosierung von Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason erfolgte gemäß den

Fachinformationen der Hersteller.

Insgesamt wurden 395 Patienten randomisiert: 197 in den D-VRd-Arm und 198 in den VRd-Arm. Zu

Studienbeginn waren die demografischen und Krankheitscharakteristika zwischen den beiden

Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 70 Jahre (Bereich: 31 bis 80 Jahre).

Fünfzig Prozent waren männlich, 39 % hatten einen ECOG Performance Score von 0, 51 % hatteneinen ECOG Performance Score von 1 und 9 % hatten einen ECOG Performance Score von 2.

Achtzehn Prozent waren jünger als 70 Jahre und für eine Transplantation nicht geeignet und 27 %waren jünger als 70 Jahre und wurden für eine Transplantation zurückgestellt. Darüber hinaus hatten34 % ein ISS-Stadium I, 38 % ein ISS-Stadium II, 28 % ein ISS-Stadium III, 75 % ein zytogenetisches

Standardrisiko, 13 % ein hohes zytogenetisches Risiko (del17p, t[4;14], t[14;16]) und 11 % einunbestimmtes zytogenetisches Risiko.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,3 Monaten zeigte die MRD-Primäranalyse in der

Studie MMY3019 eine Verbesserung der Gesamt-MRD-Negativitätsrate (NGS von 10-5 oder darunter)bei Patienten, die im D-VRd-Arm ein CR oder besser erreichten, im Vergleich zum VRd-Arm. Die

Gesamt-MRD-Negativitätsraten betrugen 53,3 % (95 % CI: 46,1; 60,4) im D-VRd-Arm und 35,4 %(95 % CI: 28,7; 42,4) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,07 bei einem 95 % CI: 1,38;3,10; p = 0,0004).

Zum Zeitpunkt der MRD-Primäranalyse wurde im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm eine

Verbesserung der Gesamtraten an CR oder besser beobachtet. Die Gesamtraten an CR oder besserbetrugen 76,6 % (95 % CI: 70,1; 82,4) im D-VRd-Arm und 59,1 % (95 % CI: 51,9; 66,0) im VRd-

Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,31; 95 % CI: 1,48; 3,60; p = 0,0002).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39 Monaten zeigte eine Zwischenanalyse des PFS in

Studie MMY3019 eine Verbesserung des PFS im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm(HR = 0,61; 95 % CI: 0,42; 0,90; p = 0,0104). Das mediane PFS wurde in keinem der beiden Armeerreicht. Bei der abschließenden PFS-Analyse mit ausgereifteren PFS-Daten verbesserte sich der

Behandlungseffekt hinsichtlich des PFS mit einer Hazard Ratio von 0,57 (95 % CI: 0,41; 0,79). Dasmediane PFS wurde im D-VRd-Arm nicht erreicht und betrug im VRd-Arm 52,6 Monate.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des PFS bei der abschließenden Analyse in

Studie MMY3019

Zum Zeitpunkt der PFS-Zwischenanalyse wurde im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm eine

Verbesserung der anhaltenden 1-Jahres-MRD-Negativitätsrate (NGS von 10-5 oder darunter) bei

Patienten, die ein CR oder besser erreichten, beobachtet. Die anhaltenden MRD-Negativitätsratenbetrugen 42,6 % (95 % CI: 35,6; 49,9) im D-VRd-Arm und 25,3 % (95 % CI: 19,4; 31,9) im VRd-

Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,18 bei einem 95 % CI: 1,42; 3,34; p = 0,0003).

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie MMY3019 sind unten in Tabelle 12 aufgeführt.

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der abschließenden PFS-Analyse in

Studie MMY3019a

D-VRd (n = 197) VRd (n = 198)

Gesamt-MRD-Negativitätsrateb 120 (60,9 %) 78 (39,4 %)

Odds Ratio (95 % CI)c 2,37 (1,58; 3,55)

Anhaltende MRD-Negativitätsrated 96 (48,7 %) 52 (26,3 %)

Odds Ratio (95 % CI)c 2,63 (1,73; 4,00)

Gesamtrate des CR oder besser (sCR+CR) 160 (81,2 %) 122 (61,6 %)

Odds Ratio (95 % CI)c 2,73 (1,71; 4,34)

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a 191 (97,0 %) 184 (92,9 %)

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent

Complete Response, sCR) 128 (65,0 %) 88 (44,4 %)

Komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) 32 (16,2 %) 34 (17,2 %)

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good

Partial Response, VGPR) 23 (11,7 %) 50 (25,3 %)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) 8 (4,1 %) 12 (6,1 %)

D-VRd = Daratumumab-Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason; VRd = Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason;

MRD = minimale Resterkrankung; CI = Konfidenzintervalla Basierend auf der Intent-to-Treat-Population; mediane Nachbeobachtungszeit von 59 Monatenb Die Patienten erreichten sowohl MRD-Negativität (Schwellenwert von 10-5 oder darunter) als auch ein CR oderbesser.c Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung des gemeinsamen Verhältnisses für stratifizierte Tabellen. Die

Stratifizierungsfaktoren sind folgende: ISS-Stadium (I, II, III), Alter/Eignung für Transplantation (< 70 Jahre, nichtgeeignet oder < 70 Jahre und Ablehnung einer Transplantation oder ≥ 70 Jahre), wie randomisiert. Eine Odds Ratio> 1 weist auf einen Vorteil für D-VRd hin.

d Anhaltende MRD-Negativität ist definiert als bestätigte MRD-Negativität seit mindestens 1 Jahr ohnezwischenzeitliche MRD-Positivität.

Kombinationstherapien beim multiplen Myelom

Studie MMY2040 war eine offene Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen

Darreichungsform von DARZALEX 1 800 mg untersucht wurde:

- in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) bei Patienten mit neudiagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine Transplantation nicht geeignet sind.

Bortezomib wurde mittels subkutaner Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberflächeim ersten 6-Wochen-Zyklus (Zyklus 1; 8 Dosen) zweimal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4und 5 gegeben und anschließend über acht weitere 6-Wochen-Zyklen einmal wöchentlich in den

Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2 bis 9; 4 Dosen pro Zyklus). Melphalan 9 mg/m2 und Prednison60 mg/m2 wurden an den Tagen 1 bis 4 der neun 6-Wochen-Zyklen (Zyklen 1 bis 9) peroralgegeben. Die Behandlung mit DARZALEX in der subkutanen Darreichungsform wurde bis zur

Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

- in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) bei Patienten mit rezidiviertemoder refraktärem multiplen Myelom. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1bis 21 innerhalb der sich wiederholenden 28-Tage[4-Wochen]-Zyklen) wurde mit niedrigdosiertem Dexamethason in einer Dosis von 40 mg/Woche (oder in einer reduzierten Dosis von20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre oder mit einem BMI < 18,5) gegeben. Die Behandlungmit DARZALEX in der subkutanen Darreichungsform wurde bis zur Krankheitsprogressionoder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

- in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) bei Patienten mitneu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine Transplantation geeignet sind. Bortezomibwurde mittels subkutaner Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimalwöchentlich in den Wochen 1 und 2 gegeben. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mgeinmal täglich an den Tagen 1 bis 14 gegeben; niedrig dosiertes Dexamethason wurde in einer

Dosis von 40 mg/Woche in 3-Wochen-Zyklen gegeben. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug4 Zyklen.

Insgesamt wurden 199 Patienten (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67) in die Studie aufgenommen. Die

Wirksamkeitsergebnisse wurden durch einen Computeralgorithmus unter Verwendung der

IMWG-Kriterien bestimmt. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt ORR für D-VMP und D-Rdund den primären Endpunkt VGPR oder besser für D-VRd (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY2040

D-VMP D-Rd (n = 65) D-VRd (n = 67)(n = 67)

Gesamtansprechen 60 (89,6 %) 61 (93,8 %) 65 (97,0 %)(sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a90 % CI (%) (81,3 %, 95,0 %) (86,5 %, 97,9 %) (90,9 %, 99,5 %)

Stringentes komplettes Ansprechen 13 (19,4 %) 12 (18,5 %) 6 (9,0 %)(stringent Complete Response,sCR)

Komplettes Ansprechen (Complete 19 (28,4 %) 13 (20,0 %) 5 (7,5 %)

Response, CR)

Sehr gutes partielles Ansprechen 20 (29,9 %) 26 (40,0 %) 37 (55,2 %)(Very Good Partial Response,

VGPR)

Partielles Ansprechen (Partial 8 (11,9 %) 10 (15,4 %) 17 (25,4 %)

Response, PR)

VGPR oder besser (sCR + CR + 52 (77,6 %) 51 (78,5 %) 48 (71,6 %)

VGPR)90 % CI (%) (67,6 %, 85,7 %) (68,4 %, 86,5 %) (61,2 %, 80,6 %)

D-VMP = Daratumumab-Bortezomib-Melphalan-Prednison; D-Rd = Daratumumab-Lenalidomid-Dexamethason;

D-VRd = Daratumumab-Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason; Daratumumab = DARAZALEX subkutane

Darreichungsform; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).a Basierend auf den behandelten Patienten.

Kombinationstherapie mit Pomalidomid und Dexamethason (Pd)

In der Studie MMY3013, einer offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie, wurdedie Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) in Kombinationmit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (D-Pd) mit der Behandlung mit Pomalidomidund niedrig dosiertem Dexamethason (Pd) bei Patienten mit multiplem Myelom verglichen, diemindestens eine vorherige Therapielinie mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor (PI) erhaltenhatten. Pomalidomid (4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1 - 21 von wiederholten 28-tägigen[4-wöchigen] Zyklen) wurde mit niedrig dosiertem oralem oder intravenösem Dexamethason40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosierung von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre)angewendet. An den Tagen der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEXwurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Arzneimittel vor der Anwendung und der Rest am Tagnach der Anwendung gegeben. Bei Patienten, die eine reduzierte Dexamethason-Dosis erhielten,wurde die gesamte 20-mg-Dosis als Arzneimittel vor der Anwendung der subkutanen

Darreichungsform von DARZALEX gegeben. Dosisanpassungen von Pomalidomid und

Dexamethason wurden gemäß den Fachinformationen der Hersteller vorgenommen. Die Behandlungwurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizitätfortgesetzt.

Insgesamt wurden 304 Patienten randomisiert: 151 in den D-Pd-Arm und 153 in den Pd-Arm.

Patienten mit dokumentiertem Nachweis einer Krankheitsprogression unter oder nach der letzten

Therapie wurden in die Studie aufgenommen. Patienten, die während der vorherigen Therapie einen

Hautausschlag ≥ Grad 3 hatten, wurden gemäß der Fachinformation von Pomalidomid ausgeschlossen.

Die demografischen Charakteristika und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn waren zwischenden beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten betrug 67 Jahre(Bereich 35 bis 90 Jahre), 18 % waren ≥ 75 Jahre alt, 53 % waren Männer und 89 % Kaukasier. Die

Patienten hatten im Median 2 vorherige Therapielinien erhalten. Alle Patienten hatten eine vorherige

Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid erhalten, und 56 % der Patientenhatten eine vorherige Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Sechsundneunzig Prozent (96 %) der

Patienten erhielten eine vorherige Therapie mit Bortezomib. Die Mehrzahl der Patienten war refraktärgegenüber Lenalidomid (80 %), einem PI (48 %) oder sowohl gegenüber einem Immunmodulator alsauch einem PI (42 %). Elf Prozent der Patienten hatten eine vorherige Therapielinie erhalten; allewaren refraktär gegenüber Lenalidomid und 32,4 % waren refraktär sowohl gegenüber Lenalidomidals auch einem PI. Die Wirksamkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression

Free Survival, PFS) nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) bewertet.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,9 Monaten ergab die primäre Analyse des PFS inder Studie MMY3013 eine statistisch signifikante Verbesserung im D-Pd-Arm im Vergleich zum

Pd-Arm; das mediane PFS betrug 12,4 Monate im D-Pd-Arm und 6,9 Monate im Pd-Arm (HR [95 %

CI]: 0,63 [0,47; 0,85]; p-Wert = 0,0018), entsprechend einer 37 %igen Reduktion des Risikos für eine

Krankheitsprogression oder Tod für Patienten, die mit D-Pd gegenüber Pd behandelt wurden.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3013

Eine zusätzliche geplante Follow-up-Analyse des OS nach einem medianen Follow-up von39,6 Monaten wurde durchgeführt. Bei einer OS-Reife von 57 % betrug das mediane OS 34,4 Monateim D-Pd-Arm und 23,7 Monate im Pd-Arm (HR [95 % CI]: 0,82 [0,61; 1,11]).

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3013 sind in Tabelle 14 unten dargestellt.

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3013a

D-Pd (n = 151) Pd (n = 153)

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a 104 (68,9 %) 71 (46,4 %)p-Wertb < 0,0001

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3013a

D-Pd (n = 151) Pd (n = 153)

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent

Complete Response, sCR) 14 (9,3 %) 2 (1,3 %)

Komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) 23 (15.2 %) 4 (2,6 %)

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good

Partial Response, VGPR) 40 (26,5 %) 24 (15.7 %)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) 27 (17,9 %) 41 (26,8 %)

MRD-Negativitätsratec n(%) 13 (8,7 %) 3 (2,0 %)95 % CI (%) (4,7 %, 14,3 %) (0,4 %, 5,6 %)p-Wertd 0,0102

D-Pd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason; Pd = Pomalidomid-Dexamethason; MRD = minimale

Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).a Basierend auf der Intent-to-treat-Population.b p-Wert aus Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test, bereinigt um Stratifikationsfaktoren.c MRD-Negativierungsrate basiert auf der Intent-to-treat-Population und einem Schwellenwert von 10-5.d p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Bei Respondern betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1 Monat (Bereich: 0,9 bis 9,1 Monate)in der D-Pd-Gruppe und 1,9 Monate (Bereich: 0,9 bis 17,3 Monate) in der Pd-Gruppe. Die mediane

Dauer des Ansprechens wurde in der D-Pd-Gruppe nicht erreicht (Bereich: 1 bis 34,9+ Monate) undbetrug 15,9 Monate (Bereich: 1+ bis 24,8 Monate) in der Pd-Gruppe.

Monotherapie - Schwelendes multiples Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen

Myeloms

In der Studie SMM3001, einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie, wurden Wirksamkeit und

Sicherheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) mitaktiver Überwachung bei Patienten mit schwelendem multiplen Myelom (SMM), die ein hohes Risikozur Entwicklung eines multiplen Myeloms haben, verglichen. Patienten, die in den Behandlungsarmrandomisiert wurden, erhielten die subkutane Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg)subkutan einmal wöchentlich (Tag 1, 8, 15 und 22) in den Zyklen 1 bis 2, dann alle 2 Wochen (Tag 1und 15) in den Zyklen 3 bis 6 und danach alle 4 Wochen bis zu 39 Zyklen oder bis zu 36 Monate oderbis zur bestätigten Krankheitsprogression.

Insgesamt wurden 390 Patienten randomisiert: 194 in den Arm mit der subkutanen Darreichungsformvon DARZALEX und 196 in den Arm mit aktiver Überwachung. Die demografischen undkrankheitsspezifischen Merkmale bei Baseline waren in den beiden Studienarmen ähnlich. Dasmediane Patientenalter betrug 64 Jahre (Bereich: 31-86 Jahre); 12 % waren ≥ 75 Jahre alt; 48 % warenmännlich; 83 % waren Kaukasier, 8 % Asiaten und 3 % Afroamerikaner. Dreiundachtzig Prozenthatten einen ECOG-Performance-Score von 0 und 17 % von 1. Der mediane prozentuale Anteil der

Plasmazellen im Knochenmark betrug 20 %, und die mediane Zeit vom Datum der Erstdiagnose desschwelenden multiplen Myeloms bis zur Randomisierung betrug 0,7 Jahre. Achtzig Prozent der

Patienten wiesen weniger als 3 Risikofaktoren auf, die mit einer Progression zu einem multiplen

Myelom verbunden werden. Zu den Risikofaktoren gehörten: M-Protein im Serum ≥ 30 g/l; IgA

SMM; Immunparese mit Reduktion von 2 nicht-involvierten Immunglobulin-Isotypen; Verhältnis voninvolvierten zu nicht-involvierten freien Leichtketten (FLC) im Serum ≥ 8 und < 100, klonale

Knochenmarkplasmazellen (clonal bone marrow plasma cells, BMPCs) > 50 % bis < 60 % mitmessbarer Erkrankung. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie SMM3001 war, dass die

Patienten mindestens einen dieser Risikofaktoren aufwiesen und einen BMPC-Wert von ≥ 10 %hatten. Neunzehn Prozent der Patienten hatten einen Serum-M-Protein-Wert von ≥ 30 g/l, 25 % hatten

IgA SMM, 60 % hatten eine Immunparese mit Reduktion von 2 nicht-involvierten Immunglobulin-

Isotypen, 72 % hatten ein Verhältnis von involvierten zu nicht-involvierten FLC im Serum von ≥ 8und < 100 und 3 % hatten klonale BMPCs von > 50 % bis < 60 % mit messbarer Erkrankung.

Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, das vom unabhängigen Überprüfungsausschuss(Independent Review Committee, IRC) bewertet wurde. Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in

Abbildung 4 dargestellt und die Wirksamkeitsergebnisse der Studie SMM3001 sind in Tabelle 15unten dargestellt.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie SMM3001

Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie SMM3001a

DARZALEX, Aktive Odds Ratiosubkutane Überwachung (95 % CI)b

Darreichungsform (n = 196)(n = 194)

Progressionsfreies Überleben(Progression-free Survival, PFS), Monatec

Median (95 % CI) NS (66,7-NS) 41,5 (26,4-53,3)

Hazard Ratio (95 % CI) 0,49 (0,36; 0,67)p-Wertd < 0,0001

Gesamtansprechen 83,80(sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a (29,69; 236,54),123 (63,4 %) 4 (2,0 %) p < 0,0001

Stringentes komplettes Ansprechen(stringent Complete Response, sCR) 5 (2,6 %) 0

Komplettes Ansprechen (Complete

Response, CR) 12 (6,2 %) 0

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good

Partial Response, VGPR) 41 (21,1 %) 2 (1,0 %)

Partielles Ansprechen (Partial Response,

PR) 65 (33,5 %) 2 (1,0 %)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbara Basierend auf der Intent-to-Treat-Population.b Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen.c Mediane Nachbeobachtung über 65,2 Monate.d p-Wert aus einem Log-Rank-Test mit Anwendung des Stratifizierungsfaktors.

Kombinationstherapie mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason bei Patienten mit

AL-Amyloidose

In der Studie AMY3001, einer offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie, wurdeeine Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) in Kombinationmit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) mit einer Behandlung mit

Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCd) allein bei Patienten mit neu diagnostiziertersystemischer AL-Amyloidose verglichen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem

AL-Amyloidose Cardiac Staging System, nach den Ländern, die typischerweise eine autologe

Stammzelltransplantation (ASCT) für Patienten mit AL-Amyloidose anbieten und nach der

Nierenfunktion.

Alle Patienten, die in die Studie AMY3001 aufgenommen wurden, hatten eine neu diagnostizierte

AL-Amyloidose mit mindestens einem betroffenen Organ, eine messbare hämatologische Erkrankung,das kardiale Stadium I-IIIA (basierend auf der European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stage)und die NYHA-Klasse I-IIIA. Patienten mit NYHA-Klasse IIIB und IV wurden ausgeschlossen.

Bortezomib (subkutan; 1,3 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (oral oder intravenös;300 mg/m2 Körperoberfläche; maximale Dosis 500 mg) und Dexamethason (oral oder intravenös;40 mg oder eine reduzierte Dosis von 20 mg bei Patienten > 70 Jahre oder mit Body Mass Index[BMI] < 18,5 oder bei Patienten mit Hypervolämie, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oderfrüherer Unverträglichkeit gegenüber einer Steroidtherapie) wurden wöchentlich an den Tagen 1, 8, 15und 22 der wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen angewendet. An den Tagen der

DARZALEX-Gabe wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Präinjektions-Arzneimittel und der

Rest am Tag nach der DARZALEX-Gabe angewendet. Bortezomib, Cyclophosphamid und

Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen für sechs 28-tägige [4-wöchige] Zyklenangewendet, während die DARZALEX-Behandlung bis zur Krankheitsprogression, bis zum Beginneiner Folgetherapie oder für maximal 24 Zyklen (~2 Jahre) ab der ersten Dosis der Studienbehandlungfortgesetzt wurde. Die Dosisanpassungen für Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethasonwurden gemäß der Fachinformation der Hersteller vorgenommen.

Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert: 195 in den D-VCd-Arm und 193 in den VCd-Arm. Diedemografischen Charakteristika und Krankheitscharakteristika zu Beginn der Studie waren zwischenden beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Mehrzahl (79 %) der Patienten hatte eine freielambda-Leichtkettenerkrankung. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis87); 47 % waren ≥ 65 Jahre; 58 % waren Männer; 76 % waren Kaukasier, 17 % Asiaten und 3 %

Afroamerikaner; 23 % hatten AL-Amyloidose im klinisch-kardialen Stadium I, 40 % im Stadium II,35 % im Stadium IIIA und 2 % im Stadium IIIB. Alle Patienten hatten ein oder mehrere betroffene

Organe und die mediane Anzahl der betroffenen Organe war 2 (Bereich: 1-6) und 66 % der Patientenhatten 2 oder mehr betroffene Organe. Die Organbeteiligung lebenswichtiger Organe betrug: 71 %kardial, 59 % renal und 8 % hepatisch. Patienten mit sensorischer Neuropathie vom Grad 2 oderschmerzhafter peripherer Neuropathie vom Grad 1 wurden ausgeschlossen. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war die Rate des vollständigen hämatologischen Ansprechens (HemCR),welches auf der Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (Independent Review

Committee, IRC) basierte. Die Studie AMY3001 ergab eine Verbesserung des HemCR im D-VCd-

Arm im Vergleich zum VCd-Arm. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 16 zusammengefasst.

Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie AMY3001a

D-VCd VCd p-Wert(n = 195) (n = 193)

Vollständiges hämatologisches Ansprechen 104 (53,3 %) 35 (18,1 %) < 0,0001b(HemCR), n (%)

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good

Partial Response, VGPR), n (%) 49 (25,1 %) 60 (31,1 %)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR),n (%) 26 (13,3 %) 53 (27,5 %)

Hämatologisches VGPR oder besser (HemCR + 153 (78,5 %) 95 (49,2 %) < 0,0001b

VGPR), n (%)

Schwere Organschädigung-progressionsfreies 0,58 (0,36, 0,93) 0,0211d

Überleben (Major Organ Deterioration

Progression-free Survival, MOD-PFS), Hazard

Ratio mit 95 % CIc

D-VCd = Daratumumab-Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason; VCd = Bortezomib-Cyclophosphamid-

Dexamethason; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).a Alle Ergebnisse der geplanten Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten basierend aufder Intent-to-treat-Population.b p-Wert aus Cochran Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test.c MOD-PFS definiert als hämatologische Progression, schwere Organschädigung (kardial oder renal) oder Tod.d Nomineller p-Wert aus dem nach der inversen Wahrscheinlichkeitszensierung gewichteten Log-Rank-Test.

Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11,4 Monaten betrug bei den Respondern diemediane Dauer bis zum HemCR 60 Tage (Bereich: 8 bis 299 Tage) in der D-VCd-Gruppe und85 Tage (Bereich: 14 bis 340 Tage) in der VCd-Gruppe. Die mediane Dauer bis zum VGPR oderbesser betrug 17 Tage (Bereich: 5 bis 336 Tage) in der D-VCd-Gruppe und 25 Tage (Bereich: 8 bis171 Tage) in der VCd-Gruppe. Die mediane Dauer des HemCR wurde in beiden Armen nicht erreicht.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61,4 Monaten betrugen die HemCR-Gesamtraten59,5 % (95 % CI: 52,2; 66,4) in der D-VCd-Gruppe und 19,2 % (95 % CI: 13,9; 25,4) in der VCd-

Gruppe (Odds Ratio [D-VCd versus VCd] 6,03 mit 95 % CI: 3,80; 9,58).

Die Ergebnisse einer MOD-PFS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von61,4 Monaten zeigten eine Verbesserung des MOD-PFS für Patienten in der D-VCd-Gruppe im

Vergleich zur VCd-Gruppe. Die Hazard Ratio (HR) für das MOD-PFS betrug 0,44 (95 % CI: 0,31;0,63) und der p-Wert < 0,0001. Das mediane MOD-PFS wurde in der D-VCd-Gruppe nicht erreichtund lag in der VCd-Gruppe bei 30,2 Monaten. Die nach Kaplan-Meier geschätzte 60-Monats-MOD-

PFS-Rate betrug 60 % (95 % CI: 52; 67) in der D-VCd-Gruppe und 33 % (95 % CI: 23; 44) in der

VCd-Gruppe.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des MOD-PFS in Studie AMY3001

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61,4 Monaten wurden insgesamt 112 Todesfällebeobachtet [n = 46 (23,6 %) D-VCd vs. n=66 (34,2 %) VCd-Gruppe]. Das mediane OS wurde inbeiden Gruppen nicht erreicht; die HR für OS betrug jedoch 0,62 (95 % CI: 0,42; 0,90) und der p-Wert0,0121.

Die 60-Monats-OS-Rate betrug 76 % (95 % CI: 69; 82) in der D-VCd-Gruppe und 65 % (95 % CI: 57;71) in der VCd-Gruppe.

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie AMY3001

Klinische Erfahrungen mit Daratumumab-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung(intravenöse Darreichungsform)

Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten, die für eine autologe

Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

In der Studie MMY3008, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurdedie Behandlung mit intravenösem Daratumumab 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit

Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) mit der Behandlung mit Lenalidomid undniedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelomverglichen. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 innerhalb der sichwiederholenden 28-Tage[4-Wochen]-Zyklen) wurde mit niedrig dosiertem oral oder intravenösangewendetem Dexamethason in einer Dosis von 40 mg/Woche (oder in einer reduzierten Dosis von20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre oder mit einem Body Mass Index [BMI] < 18,5) gegeben. Anden Tagen der intravenösen Daratumumab-Infusion wurde die Dexamethason-Dosis als Prämedikationvor der Infusion gegeben. Dosisanpassungen von Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäß den

Fachinformationen der Hersteller vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur

Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 737 Patienten randomisiert, wobei 368 Patienten dem DRd-Arm und 369 Patientendem Rd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und

Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alterbetrug 73 Jahre (Bereich: 45-90), wobei 44 % der Patienten ≥ 75 Jahre alt waren. Die meisten waren

Kaukasier (92 %), Männer (52 %), 34 % hatten einen ECOG-Score von 0; 49,5 % hatten einen

ECOG-Score von 1 und 17 % hatten einen ECOG-Score von ≥ 2. Siebenundzwanzig Prozent hattenein Myelom im ISS-Stadium (internationales System zur Stadieneinteilung, International Staging

System) I, 43 % eines im ISS-Stadium II und 29 % eines im ISS-Stadium III. Die Wirksamkeit wurdeanhand des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) nach den Kriterien der

International Myeloma Working Group (IMWG) und des allgemeinen Überlebens (Overall Survival,

OS) bewertet.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS in der

Studie MMY3008 eine Verbesserung im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFSwurde im DRd-Arm nicht erreicht und betrug 31,9 Monate im Rd-Arm (HR = 0,56; 95 % CI: 0,43;0,73; p < 0,0001). Dies ist gleichbedeutend mit einer 44 %igen Reduktion des Risikos einer

Krankheitsprogression oder des Todes bei Patienten mit DRd. Die Ergebnisse einer aktualisierten

PFS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten zeigten weiterhin eine

Verbesserung des PFS bei Patienten im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFSbetrug 61,9 Monate im DRd-Arm und 34,4 Monate im Rd-Arm (HR = 0,55; 95 % CI: 0,45; 0,67).

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3008

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56 Monaten zeigte DRd einen OS-Vorteil gegenüberdem Rd-Arm (HR = 0,68; 95 % CI: 0,53; 0,86; p = 0,0013). Die Ergebnisse einer aktualisierten

OS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 89 Monaten zeigten weiterhin eine

Verbesserung des OS für Patienten im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane OS betrug90,3 Monate im DRd-Arm und 64,1 Monate im Rd-Arm (HR = 0,67; 95 % CI: 0,55; 0,82).

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3008

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3008 sind in Tabelle 17 dargestellt.

Tabelle 17: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3008a

DRd (n = 368) Rd (n = 369)

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a 342 (92,9 %) 300 (81,3 %)p-Wertb < 0,0001

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent

Complete Response, sCR) 112 (30,4 %) 46 (12,5 %)

Komplettes Ansprechen (Complete Response,

CR) 63 (17,1 %) 46 (12,5 %)

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good

Partial Response, VGPR) 117 (31,8 %) 104 (28,2 %)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) 50 (13,6 %) 104 (28,2 %)

CR oder besser (sCR + CR) 175 (47,6 %) 92 (24,9 %)p-Wertb < 0,0001

VGPR oder besser (sCR + CR + VGPR) 292 (79,3 %) 196 (53,1 %)p-Wertb < 0,0001

Tabelle 17: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3008a

DRd (n = 368) Rd (n = 369)

MRD-Negativitätsratea,c n (%) 89 (24,2 %) 27 (7,3 %)95 % CI (%) (19,9 %; 28,9 %) (4,9 %; 10,5 %)

Odds Ratio mit 95 % CId 4,04 (2,55; 6,39)p-Werte < 0,0001

DRd = Daratumumab-Lenalidomid-Dexamethason; Rd = Lenalidomid-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung(Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).a Basierend auf der Intent-to-Treat-Population.b p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.c Basierend auf einem Grenzwert von 10-5.d Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der Odds Ratio für unstratifizierte Tabellen. Eine Odds Ratio > 1 weistauf einen Vorteil für DRd hin.e p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei Respondern betrug 1,05 Monate (Bereich: 0,2 bis12,1 Monate) in der DRd-Gruppe und 1,05 Monate (Bereich: 0,3 bis 15,3 Monate) in der Rd-Gruppe.

Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der DRd-Gruppe nicht erreicht und betrug 34,7 Monate(95 % CI: 30,8; nicht bestimmbar) in der Rd-Gruppe.

Kombinationstherapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) bei Patienten, die für eineautologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

In der Studie MMY3007, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurdedie Behandlung mit intravenösem Daratumumab 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit

Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neudiagnostiziertem multiplen Myelom verglichen. Bortezomib wurde mittels subkutaner Injektion ineiner Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche im ersten 6-Wochen-Zyklus (Zyklus 1; 8 Dosen)zweimal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 gegeben und anschließend über acht weitere6-Wochen-Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2 bis 9; 4 Dosen pro

Zyklus). Melphalan 9 mg/m2 und Prednison 60 mg/m2 wurden an den Tagen 1 bis 4 der neun6-Wochen-Zyklen (Zyklen 1 bis 9) peroral gegeben. Die Behandlung mit intravenösem Daratumumabwurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 706 Patienten randomisiert, wobei 350 Patienten dem D-VMP-Arm und356 Patienten dem VMP-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und

Krankheitscharakteristika zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alterbetrug 71 Jahre (Bereich: 40-93), wobei 30 % der Patienten ≥ 75 Jahre alt waren. Die meisten waren

Kaukasier (85 %), Frauen (54 %), 25 % hatten einen ECOG-Score von 0, 50 % hatten einen

ECOG-Score von 1 und 25 % hatten einen ECOG-Score von 2. Die Patienten hatten in 64 %, 22 %bzw. 10 % der Fälle ein IgG/IgA/-Leichtkettenmyelom, 19 % ein Myelom im ISS-Stadium I, 42 % im

ISS-Stadium II, 38 % im ISS-Stadium III und 84 % eine Zytogenetik mit Standardrisiko. Die

Wirksamkeit wurde anhand des PFS nach den Kriterien der IMWG und des allgemeinen Überlebens(Overall Survival, OS) bewertet.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,5 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der

Studie MMY3007 im D-VMP-Arm eine Verbesserung im Vergleich zum VMP-Arm. Das mediane

PFS wurde im D-VMP-Arm nicht erreicht und betrug 18,1 Monate im VMP-Arm (HR = 0,5; 95 %

CI: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im

D-VMP-Arm im Vergleich zum VMP-Arm. Das mediane PFS betrug 36,4 Monate im D-VMP-Armund 19,3 Monate im VMP-Arm (HR = 0,42; 95 % CI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), was eine 58 %ige

Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod für D-VMP-behandelte Patienten bedeutet.

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3007

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten zeigte D-VMP einen Vorteil des OSgegenüber dem VMP-Arm (HR = 0,60; 95 % CI: 0,46; 0,80; p = 0,0003), was eine 40 %ige Reduktiondes Risikos für Tod für im D-VMP-Arm behandelten Patienten bedeutet. Nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 87 Monaten betrug das mediane OS 83 Monate (95 % CI: 72,5, nichtschätzbar) im D-VMP-Arm und 53,6 Monate (95 % CI: 46,3; 60,9) im VMP-Arm.

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3007

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3007 sind in Tabelle 18 dargestellt.

Tabelle 18: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3007a

D-VMP (n = 350) VMP (n = 356)

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) 318 (90,9) 263 (73,9)[n (%)]p-Wertb < 0,0001

Stringentes komplettes Ansprechen 63 (18,0) 25 (7,0)(stringent Complete Response, sCR)[n (%)]

Komplettes Ansprechen (Complete 86 (24,6) 62 (17,4)

Response, CR) [n (%)]

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very 100 (28,6) 90 (25,3)

Good Partial Response, VGPR) [n (%)]

Partielles Ansprechen (Partial Response, 69 (19,7) 86 (24,2)

PR) [n (%)]

MRD-Negativitätsrate (95 % CI)c (%) 22,3 (18,0; 27,0) 6,2 (3,9; 9,2)

Odds Ratio mit 95 % CId 4,36 (2,64; 7,21)p-Werte < 0,0001

D-VMP = Daratumumab-Bortezomib-Melphalan-Prednison; VMP = Bortezomib-Melphalan-Prednison; MRD = minimale

Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).a Basierend auf der Intent-to-Treat Population.b p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.c Basierend auf einem Grenzwert von 10-5.d Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen. Eine Odds

Ratio > 1 weist auf einen Vorteil für D-VMP hin.e p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei Respondern betrug 0,79 Monate (Bereich: 0,4 bis15,5 Monate) in der D-VMP-Gruppe und 0,82 Monate (Bereich: 0,7 bis 12,6 Monate) in der

VMP-Gruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde in der D-VMP-Gruppe nicht erreicht undbetrug 21,3 Monate (Bereich: 18,4; nicht bestimmbar) in der VMP-Gruppe.

Es wurde eine Subgruppenanalyse bei Patienten durchgeführt, die mindestens 70 Jahre alt waren oderdie 65-69 Jahre alt waren und einen ECOG-Score von 2 hatten oder die jünger als 65 Jahre alt warenund eine klinisch relevante Komorbidität oder einen ECOG-Score von 2 hatten (D-VMP: n = 273,

VMP: n = 270). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in dieser Subgruppe entsprachen den Ergebnissender Gesamtpopulation. In dieser Subgruppe wurde das mediane PFS in der D-VMP-Gruppe nichterreicht und betrug 17,9 Monate in der VMP-Gruppe (HR = 0,56; 95 % CI: 0,42; 0,75; p < 0,0001).

Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) betrug 90 % in der D-VMP-Gruppe und 74 %in der VMP-Gruppe (VGPR-Rate: 29 % in der D-VMP-Gruppe und 26 % in der VMP-Gruppe;

CR: 22 % in der D-VMP-Gruppe und 18 % in der VMP-Gruppe; sCR-Rate: 20 % in der D-VMP-

Gruppe und 7 % in der VMP-Gruppe). Die Ergebnisse zur Sicherheit in dieser Subgruppe entsprachenden Ergebnissen der Gesamtpopulation. Auch die Analysen zur Sicherheit der Subgruppe von

Patienten mit einem ECOG-Score von 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) entsprachen den Ergebnissender Gesamtpopulation.

Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd) bei Patienten, die füreine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren

Die Studie MMY3006 ist eine 2-teilige, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie. In

Teil 1 wurde die Induktions- und Konsolidierungsbehandlung mit intravenösem Daratumumab16 mg/kg in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (D-VTd) mit einer

Behandlung mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd) bei Patienten mit neudiagnostiziertem multiplen Myelom verglichen, die für eine ASZT geeignet waren. Die

Konsolidierungsphase der Behandlung begann mindestens 30 Tage nach der ASZT, sobald sich der

Patient ausreichend erholt hatte und das Anwachsen der Stammzellen (Engraftment) abgeschlossenwar. In Teil 2 wurden Patienten mit mindestens einem partiellen Ansprechen (PR) an Tag 100 nachder Transplantation im Verhältnis 1:1 in eine Daratumumab-Erhaltungstherapie oder in eine reine

Beobachtung re-randomisiert. Nur die Ergebnisse aus Teil 1 werden im Folgenden beschrieben.

Bortezomib wurde mittels subkutaner oder intravenöser Injektion mit einer Dosis von1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11) in den sichwiederholenden 28-tägigen (4-wöchigen) Induktionsbehandlungszyklen (Zyklus 1 bis 4) angewendetsowie in den zwei Konsolidierungszyklen (Zyklus 5 und 6) im Anschluss an die ASZT nach Zyklus 4.

Thalidomid wurde oral mit 100 mg täglich während der sechs Bortezomib-Zyklen angewendet.

Dexamethason (oral oder intravenös) wurde mit 40 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der

Zyklen 1 und 2 angewendet, und mit 40 mg an den Tagen 1 bis 2 und 20 mg an den folgenden

Dosierungstagen (Tage 8, 9, 15, 16) der Zyklen 3 bis 4. Dexamethason 20 mg wurde an den Tagen 1,2, 8, 9, 15, 16 in den Zyklen 5 und 6 angewendet. An den Tagen der intravenösen Daratumumab-

Infusion wurde die Dexamethason-Dosis intravenös als Prämedikation vor der Infusion angewendet.

Die Dosisanpassungen für Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason wurden gemäß den

Herstellerangaben vorgenommen.

Insgesamt 1 085 Patienten wurden randomisiert: 543 in den D-VTd-Arm und 542 in den VTd-Arm.

Die demographischen und krankheitsspezifischen Merkmale bei Baseline waren zwischen den beiden

Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 22 bis 65). Alle Patientenwaren ≤ 65 Jahre alt: 43 % waren in der Altersgruppe ≥ 60 bis 65 Jahre, 41 % waren in der

Altersgruppe ≥ 50 bis 60 Jahre und 16 % unter 50 Jahre. Die Mehrheit war männlich (59 %), 48 %hatten einen ECOG-Aktivitätsindex von 0; 42 % hatten einen ECOG-Index von 1; 10 % hatten einen

ECOG-Index von 2. Bei 40 % lag eine Erkrankung gemäß International Staging System (ISS) vom

Stadium I vor, bei 45 % lag ISS-Stadium II und bei 15 % ISS-Stadium III vor.

Die Wirksamkeit wurde anhand der Rate des stringenten kompletten Ansprechens (sCR) an Tag 100nach der Transplantation und dem PFS bewertet.

Tabelle 19: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3006a

D-VTd (n = 543) VTd (n = 542) p-Wertb

Bewertung des Ansprechens an Tag 100nach der Transplantation

Stringentes komplettes Ansprechen(stringent Complete Response, sCR) 157 (28,9 %) 110 (20,3 %) 0,0010

Komplettes Ansprechen (Complete

Response, CR) oder besser (sCR+CR) 211 (38,9 %) 141 (26,0 %) < 0,0001

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very

Good Partial Response, VGPR) oderbesser (sCR+CR+VGPR) 453 (83,4 %) 423 (78,0 %)

MRD-Negativitätc, d n (%) 346 (63,7 %) 236 (43,5 %) < 0,000195 % CI (%) (59,5 %; 67,8 %) (39,3 %; 47,8 %)

Odds Ratio mit 95 % CIe 2,27 (1,78; 2,90)

MRD-Negativität in Kombination mit CR 183 (33,7 %) 108 (19,9 %) < 0,0001oder besserc n (%)95 % CI (%) (29,7 %; 37,9 %) (16,6 %; 23,5 %)

Odds Ratio mit 95 % CId 2,06 (1,56; 2,72)

D-VTd = Daratumumab-Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason; VTd = Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason;

MRD = minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).a Basierend auf der Intent-to-Treat-Population.b p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.c Basierend auf einem Grenzwert von 10-5.d Unabhängig von den Ansprechkriterien der IMWG.e Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio für stratifizierte Tabellen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten zeigte die primäre PFS-Analyse durch

Zensur von Patienten, die in der zweiten Randomisierung zur Daratumumab-Erhaltung randomisiertwurden, zum Zeitpunkt der zweiten Randomisierung eine HR = 0,50; 95 % CI: 0,34; 0,75; p = 0,0005.

Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von44,5 Monaten, bei der die Patienten, die in der zweiten Randomisierung zur Daratumumab-Erhaltungrandomisiert wurden, zensiert wurden, zeigten HR = 0,43; 95 % CI: 0,33; 0,55; p < 0,0001. Dasmediane PFS wurde in der D-VTd-Gruppe nicht erreicht und lag in der VTd-Gruppe bei37,8 Monaten.

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3006

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Daratumumab-Monotherapie zur

Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, diebereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden und währendder letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten, wurden in zwei offenen Studiennachgewiesen.

In der Studie MMY2002 erhielten 106 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom16 mg/kg Körpergewicht intravenöses Daratumumab bis zur Krankheitsprogression. Das mediane

Alter der Patienten betrug 63,5 Jahre (Bereich: 31 bis 84 Jahre), 11 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre,49 % waren Männer und 79 % Kaukasier. Die Patienten hatten zuvor im Median 5 Therapielinienerhalten. 80 % der Patienten hatten vorher eine autologe Stammzelltransplantation erhalten.

Vorangegangene Therapien beinhalteten Bortezomib (99 %), Lenalidomid (99 %), Pomalidomid(63 %) und Carfilzomib (50 %). Vor Studienbeginn waren 97 % der Patienten refraktär gegen dieletzte Therapielinie, 95 % waren sowohl gegen einen Proteasom-Inhibitor (PI) als auch gegen einen

Immunmodulator (IMiD) refraktär, 77 % waren gegen alkylierende Substanzen refraktär, 63 % gegen

Pomalidomid und 48 % gegen Carfilzomib.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit der vorher festgelegten Zwischenanalyse, die auf der Beurteilungdurch eine unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) basieren, sind in

Tabelle 20 dargestellt.

Tabelle 20: Vom IRC beurteilte Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY2002

Wirksamkeitsendpunkt Intravenöses Daratumumab16 mg/kg Körpergewichtn = 106

Gesamtansprechrate1 (ORR: sCR + CR + VGPR + PR) 31 (29,2)[n (%)]95 % CI (%) (20,8; 38,9)

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent 3 (2,8)

Complete Response, sCR) [n (%)]

Komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) [n] 0

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial

Response, VGPR) [n (%)] 10 (9,4)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) [n (%)] 18 (17,0)

Klinische Nutzenrate (ORR + MR) [n (%)] 36 (34,0)

Mediane Dauer des Ansprechens [Monate (95 % CI)] 7,4 (5,5; NS)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen [Monate (Bereich)] 1 (0,9; 5,6)1 Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Kriterien der International Myeloma Working Group).

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbar; MR = minimales Ansprechen (Minimal Response);

ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate).

Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) in der Studie MMY2002 war unabhängig vonder Art der vorangegangenen Anti-Myelomtherapie ähnlich.

Bei einem Update der Überlebensdaten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monatenbetrug das mediane OS 17,5 Monate (95 % CI: 13,7, nicht schätzbar).

In der Studie GEN501 erhielten 42 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom16 mg/kg Körpergewicht intravenöses Daratumumab bis zur Krankheitsprogression. Das mediane

Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 44 bis 76 Jahre), 64 % waren Männer und 76 %

Kaukasier. Die Patienten in der Studie hatten zuvor im Median 4 Therapielinien erhalten. 74 % der

Patienten hatten vorher eine autologe Stammzelltransplantation erhalten. Vorangegangene Therapienbeinhalteten Bortezomib (100 %), Lenalidomid (95 %), Pomalidomid (36 %) und Carfilzomib (19 %).

Vor Studienbeginn waren 76 % der Patienten refraktär gegen die letzte Therapielinie, 64 % warensowohl gegen einen PI als auch gegen einen IMiD refraktär, 60 % waren gegen alkylierende

Substanzen refraktär, 36 % gegen Pomalidomid und 17 % gegen Carfilzomib.

Eine vorher festgelegte Zwischenanalyse ergab, dass die Behandlung mit Daratumumab in der Dosisvon 16 mg/kg Körpergewicht zu einer ORR von 36 % mit einer CR bei 5 % und einer VGPR bei 5 %führte. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens betrug 1 Monat (Bereich: 0,5 bis 3,2).

Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht (95 % CI: 5,6 Monate, nicht schätzbar).

Bei einem Update der Überlebensdaten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monatenwurde das mediane OS nicht erreicht (95 % CI: 19,9 Monate, nicht schätzbar). 74 % der Patientenwaren noch am Leben.

In der Studie MMY3003, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurdedie Behandlung mit intravenösem Daratumumab 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit

Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (DRd) mit der Behandlung mit Lenalidomid undniedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen

Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten hatten, verglichen. Lenalidomid (25 mg einmaltäglich oral an den Tagen 1-21 innerhalb der sich wiederholenden 28-Tage[4-Wochen]-Zyklen) wurdemit niedrig dosiertem Dexamethason in einer Dosis von 40 mg/Woche (oder in einer reduzierten Dosisvon 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre oder mit einem BMI < 18,5) gegeben. An den Tagen derintravenösen Daratumumab-Infusion wurden 20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vorder Infusion und der Rest am Tag nach der Infusion gegeben. Die Behandlung wurde in beiden Armenbis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 569 Patienten randomisiert, wobei 286 Patienten dem DRd-Arm und 283 Patientendem Rd-Arm zugeordnet wurden. Die demografischen und Krankheitscharakteristika vor

Studienbeginn waren zwischen dem intravenösem Daratumumab- und dem Kontrollarm vergleichbar.

Das mediane Alter der Patienten betrug 65 Jahre (Bereich: 34 bis 89 Jahre), 11 % der Patienten waren≥ 75 Jahre alt. Die Mehrzahl der Patienten (86 %) hatte vorher einen PI erhalten. 55 % der Patienten,einschließlich 18 % der Patienten, die vorher mit Lenalidomid behandelt worden waren, hatten vorherein IMiD erhalten. 44 % der Patienten hatten vorher sowohl einen PI als auch ein IMiD erhalten. Vor

Studienbeginn waren 27 % der Patienten gegen die letzte Therapielinie refraktär. 18 % der Patientenwaren ausschließlich gegen einen PI refraktär und 21 % gegen Bortezomib refraktär. Gegen

Lenalidomid refraktäre Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der

Studie MMY3003 im DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm eine Verbesserung. Das mediane PFSwurde im DRd-Arm nicht erreicht und betrug 18,4 Monate im Rd-Arm (HR = 0,37; 95 % CI: 0,27;0,52; p < 0,0001). Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im

DRd-Arm im Vergleich zum Rd-Arm. Das mediane PFS betrug 45 Monate im DRd-Arm und17,5 Monate im Rd-Arm (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), was eine 56 %ige Reduktiondes Risikos für Krankheitsprogression oder Tod für mit DRd behandelte Patienten bedeutet (siehe

Abbildung 12).

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3003

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten zeigte DRd einen Vorteil des OSgegenüber dem Rd-Arm (HR = 0,73; 95 % CI: 0,58; 0,91; p = 0,0044). Das mediane OS betrug67,6 Monate im DRd-Arm und 51,8 Monate im Rd-Arm.

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3003

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3003 sind in Tabelle 21 dargestellt.

Tabelle 21: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3003

Für das Ansprechen auswertbare Patientenzahlen DRd (n = 281) Rd (n = 276)

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 261 (92,9) 211 (76,4)p-Werta < 0,0001

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent

Complete Response, sCR) 51 (18,1) 20 (7,2)

Komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) 70 (24,9) 33 (12,0)

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good

Partial Response, VGPR) 92 (32,7) 69 (25,0)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) 48 (17,1) 89 (32,2)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen [Monate (95 % CI)] 1,0 (1,0; 1,1) 1,3 (1,1; 1,9)

Mediane Dauer des Ansprechens [Monate (95 % CI)] NS (NS, NS) 17,4 (17,4; NS)

MRD-Negativitätsrate (95 % CI)b (%) 21,0 (16,4; 26,2) 2,8 (1,2; 5,5)

Odds Ratio (95 % CI)c 9,31 (4,31; 20,09)p-Wertd < 0,0001

DRd = Daratumumab-Lenalidomid-Dexamethason; Rd = Lenalidomid-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung(Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbar.a p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.b Basierend auf der Intent-to-Treat-Population und einem Grenzwert von 10-5.c Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio. Eine Odds Ratio > 1 weist auf einen

Vorteil für DRd hin.d p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

In der Studie MMY3004, einer offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie, wurdedie Behandlung mit intravenösem Daratumumab 16 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit

Bortezomib und Dexamethason (DVd) mit der Behandlung mit Bortezomib und Dexamethason (Vd)bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom, die bereits mindestens eine

Therapie erhalten hatten, verglichen. Bortezomib wurde als subkutane Injektion oder intravenöse

Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen (anden Tagen 1, 4, 8 und 11) innerhalb der sich wiederholenden 21-Tage(3-Wochen)-Zyklen fürinsgesamt 8 Zyklen angewendet. Dexamethason wurde oral in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1,2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 8 Bortezomib-Zyklen (80 mg/Woche in zwei der drei Wochen des

Bortezomib-Zyklus) oder in einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche für Patienten > 75 Jahre, mit

BMI < 18,5, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder früherer Unverträglichkeit gegen eine

Corticosteroidtherapie gegeben. An den Tagen der intravenösen Daratumumab-Infusion wurden20 mg der Dexamethason-Dosis als Prämedikation vor der Infusion gegeben. Die Behandlung mitintravenösem Daratumumab wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen

Toxizität fortgesetzt.

Insgesamt wurden 498 Patienten randomisiert, wobei 251 Patienten dem DVd-Arm und 247 Patientendem Vd-Arm zugeordnet wurden. Die demografischen und Krankheitscharakteristika vor

Studienbeginn waren zwischen dem Arm, der intravenöses Daratumumab erhielt, und dem

Kontrollarm vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre)und 12 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. 69 % der Patienten hatten vorher einen PI erhalten (66 %wurden mit Bortezomib behandelt) und 76 % der Patienten hatten vorher ein IMiD (42 % wurden mit

Lenalidomid behandelt) erhalten. Vor Studienbeginn waren 32 % der Patienten refraktär gegen dieletzte Therapielinie. 33 % der Patienten waren ausschließlich gegen ein IMiD und 28 % gegen

Lenalidomid refraktär. Gegen Bortezomib refraktäre Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der

Studie MMY3004 im DVd-Arm im Vergleich zum Vd-Arm eine Verbesserung. Das mediane PFSwurde im DVd-Arm nicht erreicht und betrug 7,2 Monate im Vd-Arm (HR [95 % CI]: 0,39 [0,28;0,53]; p < 0,0001). Die Ergebnisse einer aktualisierten PFS-Analyse nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten zeigten weiterhin eine Verbesserung des PFS bei Patienten im

DVd-Arm im Vergleich zum Vd-Arm. Das mediane PFS betrug 16,7 Monate im DVd-Arm und7,1 Monate im Vd-Arm (HR [95 % CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-Wert < 0,0001), was eine 69 %ige

Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod für mit DVd behandelte Patienten bedeutet(siehe Abbildung 14).

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Studie MMY3004

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73 Monaten zeigte DVd einen Vorteil des OSgegenüber dem Vd-Arm (HR = 0,74; 95 % CI: 0,59; 0,92; p = 0,0075). Das mediane OS betrug49,6 Monate im DVd-Arm und 38,5 Monate im Vd-Arm.

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve des OS in Studie MMY3004

Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3004 sind in Tabelle 22 dargestellt.

Tabelle 22: Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie MMY3004

Für das Ansprechen auswertbare DVd (n = 240) Vd (n = 234)

Patientenzahlen

Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 199 (82,9) 148 (63,2)p-Werta < 0,0001

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent

Complete Response, sCR) 11 (4,6) 5 (2,1)

Komplettes Ansprechen (Complete Response,

CR) 35 (14,6) 16 (6,8)

Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good

Partial Response, VGPR) 96 (40,0) 47 (20,1)

Partielles Ansprechen (Partial Response, PR) 57 (23,8) 80 (34,2)

Mediane Zeit bis zum Ansprechen [Monate 0,9 (0,8; 1,4) 1,6 (1,5; 2,1)(Bereich)]

Mediane Dauer des Ansprechens [Monate NS (11,5; NS) 7,9 (6,7; 11,3)(95 % CI)]

MRD-Negativitätsrate (95 % CI)b (%) 8,8 % (5,6 %; 1,2 % (0,3 %;13,0 %) 3,5 %)

Odds Ratio mit 95 % CIc 9,04 (2,53; 32,21)p-Wertd 0,0001

DVd = Daratumumab-Bortezomib-Dexamethason; Vd = Bortezomib-Dexamethason; MRD = minimale Resterkrankung(Minimal Residual Disease); CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NS = nicht schätzbar.a p-Wert berechnet mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test.b Basierend auf der Intent-to-Treat-Population und einem Grenzwert von 10-5.c Anwendung einer Mantel-Haenszel-Schätzung der gemeinsamen Odds Ratio. Eine Odds Ratio > 1 weist auf einen

Vorteil für DVd hin.d p-Wert mittels exaktem Test nach Fisher.

Daratumumab geht als großes Protein nur mit geringer Wahrscheinlichkeit direkte Interaktionen mit

Ionenkanälen ein. Der Einfluss von Daratumumab auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen Studie(Studie GEN501) bei 83 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom nach Gabevon Daratumumab-Infusionen (4 bis 24 mg/kg Körpergewicht) untersucht. Lineare gemischtepharmakokinetische/pharmakodynamische Analysen zeigten keinen großen Anstieg des mittleren

QTcF-Intervalls (d. h. größer als 20 ms) bei maximaler Konzentration von Daratumumab (Cmax).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für DARZALEX eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei Patienten mit multiplem Myelom zeigte die Behandlung mit Daratumumab in einer

Monotherapiestudie nach empfohlenener Gabe von 1 800 mg der subkutanen Darreichungsform von

DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, zweiwöchentlich über 16 Wochen, danach monatlich) im

Vergleich zu 16 mg/kg intravenösem Daratumumab bei gleichem Dosierungsschema keine

Unterlegenheit für den co-primären Endpunkt des maximalen Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der

Anwendung), mit einem Mittelwert ± SD von 593 ± 306 µg/ml im Vergleich zu 522 ± 226 µg/ml fürintravenöses Daratumumab, mit einem geometrischen Mittelwert von 107,93 % (90 %

CI: 95,74-121,67).

In einer Kombinationsstudie, AMY3001, bei Patienten mit AL-Amyloidose war die maximale Ctrough(Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung) ähnlich wie beim multiplen Myelom mit einem Mittelwert ± SDvon 597 ± 232 µg/ml nach der empfohlenen Anwendung von 1 800 mg der subkutanen

Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für 16 Wochen,danach monatlich).

Nach der empfohlenen Dosis von 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen

Anwendung erhöhten sich die Spitzenkonzentrationen (Cmax) von der ersten Dosis bis zur letztenwöchentlichen Dosis (8. Dosis) um das 4,8-Fache und die Gesamtexposition (AUC0-7Tage) um das5,4-Fache. Die höchsten Talspiegel für die DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendungwerden sowohl für die Mono- als auch für die Kombinationstherapie typischerweise am Ende derwöchentlichen Dosierungsschemata beobachtet.

Bei Patienten mit multiplem Myelom waren die simulierten Talspiegel nach 6 wöchentlichen Dosenvon 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung für die

Kombinationstherapie ähnlich wie die der Monotherapie mit 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösungzur subkutanen Anwendung.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine ASZT geeignet waren, war die

Exposition gegenüber Daratumumab in einer Kombinationsstudie mit Bortezomib, Lenalidomid und

Dexamethason (MMY3014) vergleichbar mit derjenigen in der Monotherapie, mit einer maximalen

Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung) mit einem Mittelwert ± SD von 526 ± 209 µg/ml nach derempfohlenen Anwendung von 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung(wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für 16 Wochen, danach monatlich).

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, bei denen keine ASZT als Ersttherapievorgesehen war oder die für eine ASZT nicht geeignet waren, war die Exposition gegenüber

Daratumumab in einer Kombinationsstudie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason(MMY3019) vergleichbar mit derjenigen in der Monotherapie und anderen Kombinationstherapienmit ähnlichem Dosierungsschema, mit einer maximalen Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung)mit einem Mittelwert ± SD von 407 ± 183 µg/ml nach der empfohlenen Anwendung von 1 800 mg

DARZALEX Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (wöchentlich für 6 Wochen,dreiwöchentlich für 18 Wochen, danach monatlich).

Bei Patienten mit multiplem Myelom war die Exposition gegenüber Daratumumab in einer

Kombinationsstudie mit Pomalidomid und Dexamethason (Studie MMY3013) vergleichbar mitderjenigen in der Monotherapie, mit einer maximalen Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung) miteinem Mittelwert ± SD von 537±277 µg/ml nach der empfohlenen Anwendung von 1 800 mg

DARZALEX-Lösung zur subkutanen Injektion (wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für16 Wochen, danach monatlich).

Bei Patienten mit schwelendem multiplen Myelom, die ein hohes Risiko zur Entwicklung einesmultiplen Myeloms haben, war die Exposition gegenüber Daratumumab in einer Monotherapie-

Studie (SMM3001) ähnlich wie bei einer Monotherapie bei multiplem Myelom mit einer maximalen

Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung) mit einem Mittelwert ± SD von 654 ± 243 µg/ml nach derempfohlenen Anwendung von 1 800 mg DARZALEX Injektionslösung zur subkutanen Anwendung(wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für 16 Wochen, danach monatlich).

Bei der empfohlenen Dosis von 1 800 mg bei Patienten mit multiplem Myelom beträgt die absolute

Bioverfügbarkeit der DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung 69 %, mit einer

Absorptionsrate von 0,012 Stunden-1, wobei die Spitzenkonzentrationen nach 70 bis 72 Stunden (Tmax)auftreten. Bei der empfohlenen Dosis von 1 800 mg bei Patienten mit AL-Amyloidose wurde dieabsolute Bioverfügbarkeit nicht geschätzt, die Absorptionsratenkonstante betrug 0,77 Tag-1 (8,31 %

CV, Clearance Value) und die Spitzenkonzentrationen traten nach 3 Tagen auf.

Das Modell sagte eine mittlere Schätzung des Verteilungsvolumens für das zentrale Kompartimentvon 5,25 l (36,9 % CV, Clearance Value) und das periphere Kompartiment (V2) von 3,78 l bei der

Daratumumab-Monotherapie voraus, die mittlere Schätzung des Verteilungsvolumens für V1 betrug4,36 l (28,0 % CV) und V2 betrug 2,80 l, wenn Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und

Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom angewendet wurde. Bei Patienten mit

AL-Amyloidose beträgt das durch das Modell geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen nachsubkutaner Anwendung 10,8 l (3,1 % CV). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Daratumumabprimär auf das Gefäßsystem mit begrenzter extravaskulärer Gewebeverteilung lokalisiert ist.

Daratumumab weist eine sowohl konzentrations- als auch zeitabhängige Pharmakokinetik mitparalleler linearer und nichtlinearer (sättigbarer) Elimination auf, die für eine zielvermittelte

Clearance charakteristisch ist. Der im populationspharmakokinetischen Modell geschätzte mittlere

Clearance-Wert von Daratumumab beträgt 4,96 ml/h (58,7 % CV) bei Daratumumab-Monotherapieund 4,32 ml/h (43,5 % CV), wenn Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und

Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom angewendet wird. Bei Patienten mit

AL-Amyloidose beträgt die scheinbare Clearance nach subkutaner Anwendung 210 ml/Tag (4,1 %

CV). Der modellbasierte geometrische Mittelwert für die Halbwertszeit im Zusammenhang mit derlinearen Elimination beträgt 20,4 Tage (22,4 % CV) bei Daratumumab-Monotherapie und 19,7 Tage(15,3 % CV) bei Anwendung von Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethasonbei Patienten mit multiplem Myelom und 27,5 Tage (74,0 % CV) bei Patienten mit AL-Amyloidose.

Bei der Monotherapie und bei den Kombinationstherapien wird der Steady State etwa nach 5 Monatenin der Phase mit 4-wöchentlicher Dosierung in der empfohlenen Dosis und nach dem empfohlenen

Schema (1 800 mg; einmal wöchentlich über 8 Wochen, alle 2 Wochen über 16 Wochen und danachalle 4 Wochen) erreicht.

Mit den Daten aus den Studien zur Monotherapie und Kombinationstherapie bei multiplem Myelom,einschließlich schwelendem multiplen Myelom, mit der DARZALEX-Injektionslösung zursubkutanen Anwendung wurden populationspharmakokinetische Analysen durchgeführt. Dievorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 23 zusammengefasst. Die Exposition gegenüber

Daratumumab war bei Patienten, die mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendungals Monotherapie und mit Kombinationstherapien behandelt wurden, ähnlich.

Tabelle 23: Daratumumab-Exposition nach Anwendung der subkutanen Darreichungsformvon DARZALEX (1 800 mg) oder einer intravenösen Monotherapie mit

Daratumumab (16 mg/kg) bei Patienten mit multiplem Myelom, einschließlichschwelendem multiplen Myelom

Pharmakokinetische Zyklen Subkutanes Subkutanes Intravenöses

Parameter Daratumumab Daratumumab Daratumumab

Median (5.; Median (5.; Median (5.;95. Perzentil) bei 95. Perzentil) 95. Perzentil)multiplem bei

Myelom schwelendemmultiplen

Myelom

Zyklus 1, erste 123 (36; 220) 155 (104; 235) 112 (43; 168)wöchentliche

Dosis

Zyklus 2, letzte 563 (177; 1 063) 690 (269; 472 (144; 809)

Ctrough (µg/ml)wöchentliche 1 034)

Dosis(Zyklus 3

Tag 1 Ctrough)

Zyklus 1, erste 132 (54; 228) 158 (106; 241) 256 (173; 327)wöchentliche

Dosis

Cmax (µg/ml)

Zyklus 2, letzte 592 (234; 1 114) 780 (340; 688 (369; 1 061)wöchentliche 1 152)

Dosis

Zyklus 1, erste 720 (293; 1 274) 861 (529; 1 187 (773;wöchentliche 1 325) 1 619)

AUC0-7 Tage Dosis(µg/ml*Tag) Zyklus 2, letzte 4 017 (1 515; 5 043 (2 242; 4 019 (1 740;wöchentliche 7 564) 7 426) 6 370)

Dosis

Die vorhergesagten PK-Expositionen bei 526 Patienten mit transplantationsfähigem multiplem

Myelom, die DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung in Kombination mit VRderhielten, sind in Tabelle 24 zusammengefasst.

Tabelle 24: Daratumumab-Exposition nach Anwendung der subkutanen Darreichungsformvon DARZALEX (1 800 mg) in Kombination mit VRd bei Patienten mittransplantationsfähigem multiplen Myelom

PK-Parameter Zyklen Subkutanes Daratumumab

Median (5.; 95. Perzentil)

Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 113 (66; 171)

Ctrough (µg/ml) Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 651 (413; 915)(Zyklus 3 Tag 1 Ctrough)

Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 117 (67; 179)

Cmax (µg/ml)

Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 678 (431; 958)

Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 643 (322; 1 027)

AUC0-7 Tage (µg/ml*Tag)

Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 4 637 (2 941; 6 522)

Es wurde eine populationspharmakokinetische Analyse anhand von Daten aus der

Kombinationstherapie mit DARZALEX-Lösung zur subkutanen Injektion bei Patienten mit

AL-Amyloidose mit Daten von 211 Patienten durchgeführt. Bei der empfohlenen Dosis von 1 800 mgwaren die vorhergesagten Daratumumab-Konzentrationen im Vergleich zu Patienten mit multiplem

Myelom etwas höher, lagen aber im Allgemeinen innerhalb des gleichen Bereichs.

Tabelle 25: Daratumumab-Exposition nach Anwendung der subkutanen Darreichungsformvon DARZALEX (1 800 mg) bei Patienten mit AL-Amyloidose

PK-Parameter Zyklen Subkutanes Daratumumab

Median (5.; 95. Perzentil)

Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 138 (86; 195)

Ctrough (µg/ml) Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 662 (315; 1 037)(Zyklus 3 Tag 1 Ctrough)

Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 151 (88; 226)

Cmax (µg/ml)

Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 729 (390; 1 105)

Zyklus 1, erste wöchentliche Dosis 908 (482; 1 365)

AUC0-7 Tage (µg/ml*Tag)

Zyklus 2, letzte wöchentliche Dosis 4 855 (2 562; 7 522)

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten (33 bis 92 Jahre), die Daratumumab als

Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, zeigten, dass das Alter keinenstatistisch signifikanten Einfluss auf die PK von Daratumumab hatte. Eine individualisierte Therapiein Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Das Geschlecht hatte eine statistisch signifikante Wirkung auf die PK-Parameter bei Patienten mitmultiplem Myelom, aber nicht bei Patienten mit AL-Amyloidose. Die Exposition bei Frauen waretwas höher als bei Männern. Jedoch wird der Unterschied in der Exposition nicht als klinischbedeutsam angesehen. Eine individualisierte Therapie in Abhängigkeit vom Geschlecht ist nichterforderlich.

Es wurden keine formalen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Es wurden populationspharmakokinetische

Analysen basierend auf vorbestehenden Daten zur Nierenfunktion von Patienten mit multiplem

Myelom, die die subkutane Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie erhielten, oder von

Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapienerhielten, durchgeführt. Zwischen den Patienten mit Nierenfunktionsstörung und den Patienten mitnormaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von

Daratumumab beobachtet.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit der subkutanen

Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt.

Es wurden populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit multiplem Myelom, die diesubkutane Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie erhielten, oder von Patienten mitmultiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten,durchgeführt. Zwischen den Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler

Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Daratumumabbeobachtet. Es gab nur sehr wenige Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung, umaussagekräftige Schlussfolgerungen für diese Populationen zu ziehen.

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten, die entweder die subkutane

Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapienerhielten, zeigten, dass die Exposition gegenüber Daratumumab bei Patienten unterschiedlicherethnischer Zugehörigkeit vergleichbar war.

Die Gabe der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX in einer Festdosis von 1 800 mg als

Monotherapie erreichte eine angemessene Exposition für alle Körpergewicht-Untergruppen. Bei

Patienten mit multiplem Myelom war in der Untergruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤ 65 kg)die mittlere Ctrough in Zyklus 3 Tag 1 um 60 % höher und in der Untergruppe mit höherem

Körpergewicht (> 85 kg) um 12 % niedriger als in der Untergruppe, die intravenöses Daratumumaberhielt. Bei einigen Patienten mit einem Körpergewicht von > 120 kg wurde eine geringere Expositionbeobachtet, was zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann. Diese Beobachtung beruht jedochauf einer begrenzten Anzahl von Patienten.

Bei Patienten mit AL-Amyloidose wurden keine bedeutsamen Unterschiede bei der Ctrough bezüglichdes Körpergewichts festgestellt.

Toxikologische Daten stammen aus Studien mit Daratumumab bei Schimpansen und mit einem

Anti-CD38-Antikörper-Surrogat bei Cynomolgus-Affen. Es wurden keine Untersuchungen zurchronischen Toxizität durchgeführt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung des kanzerogenen Potentials von

Daratumumab durchgeführt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der potentiellen Wirkungen von

Daratumumab auf Reproduktion und Entwicklung oder zur Bestimmung der potentiellen Wirkungenauf die Fertilität bei Männern oder Frauen durchgeführt.

Es wurden keine Karzinogenitäts-, Genotoxizitäts- oder Fertilitätsstudien für rekombinantemenschliche Hyaluronidase durchgeführt. Bei Affen, denen Hyaluronidase in einer Dosis von22 000 U/kg/Woche subkutan (das 12-Fache der beim Menschen angewendeten Dosis) über39 Wochen gegeben wurde, wurden keine Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane und die

Fortpflanzungsfähigkeit und keine systemische Exposition festgestellt. Da es sich bei Hyaluronidaseum eine rekombinante Form der endogenen humanen Hyaluronidase handelt, sind keine

Karzinogenität, Mutagenese oder Auswirkungen auf die Fertilität zu erwarten.

Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Methionin

Polysorbat 20 (E 432)

Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht zusammen mit anderen

Materialien verwendet werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Während der Dauer der Haltbarkeit kann das Arzneimittel in der ungeöffneten Durchstechflascheeinmalig für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) aufbewahrt werden.

Sobald das Produkt aus dem Kühlschrank entnommen wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrankzurückgelegt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die chemische und physikalische Stabilität in der vorbereiteten Spritze wurde über einen Zeitraumvon 24 Stunden unter gekühlten Bedingungen (2 °C - 8 °C) nachgewiesen, gefolgt von höchstens12 Stunden bei 15 °C - 25 °C und Raumlicht. Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimittel sofortverwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens schließt ein mikrobielles

Kontaminationsrisiko aus. Falls das Arzneimittel nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die

Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

15 ml Lösung mit 1 800 mg Daratumumab in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit einem

Elastomerverschluss und einer Aluminiumversiegelung mit einem Schnappdeckel. Packung mit1 Durchstechflasche.

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung ist nur zur einmaligen Anwendungbestimmt und gebrauchsfertig.

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung soll eine klare bis opaleszente, farblose bisgelbe Lösung sein. Nicht verwenden, wenn trübe Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdpartikelvorhanden sind.

DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung ist kompatibel mit Spritzenmaterial aus

Polypropylen oder Polyethylen, mit subkutanen Infusionssets aus Polypropylen, Polyethylen oder

Polyvinylchlorid (PVC) sowie mit Transfer- und Injektionsnadeln aus Edelstahl.

Die Durchstechflasche mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung aus dergekühlten Lagerung (2 °C - 8 °C) nehmen und Raumtemperatur (≤ 30 °C) annehmen lassen. Dieungeöffnete Durchstechflasche kann zum Schutz vor Licht maximal 24 Stunden bei Raumtemperaturund Raumlicht im Originalkarton gelagert werden. Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Nichtschütteln.

Bereiten Sie die Dosierspritze unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vor.

Ziehen Sie 15 ml aus der Durchstechflasche in eine Spritze mit einer 18G - 22G Transfernadel mitregelmäßiger Abschrägung auf, um das Risiko der Bildung von Stopfenpartikeln zu minimieren.

Führen Sie die Nadel in einem 90°-Winkel innerhalb des Rings des Stopfens in die Durchstechflascheein und halten Sie die Anzahl der Einstiche gering, um eine Beschädigung des Stopfens zu verhindern.

Überprüfen Sie den Inhalt der Spritze, um sicherzustellen, dass sie frei von Schwebstoffen,

Verfärbungen oder anderen Fremdpartikeln ist.

Nach der Übertragung aus der Durchstechflasche in die Spritze ist die DARZALEX-Injektionslösungzur subkutanen Anwendung für bis zu 24 Stunden gekühlt aufzubewahren, gefolgt von bis zu12 Stunden bei 15 °C - 25 °C und Raumlicht (siehe Abschnitt 6.3). Bei Aufbewahrung im

Kühlschrank soll die Lösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 302340 Beerse

Belgien

EU/1/16/1101/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Mai 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. Januar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.