CYSTAGON 150mg capsule prospect medicament

CYSTAGON capsule 150 mg

Fiecare capsulă conţine 150 mg de cisteamină (sub formă de mercaptamină bitartrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule albe, opace, având inscripţia CYSTAGON 150 pe corp şi RECORDATI RARE DISEASES pe capac.

CYSTAGON este indicat pentru tratamentul cistinozei nefropatice confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare şi hepatice) la pacienţii cu cistinoză nefropatică şi întârzie dezvoltarea insuficienţei renale în cazul în care tratamentul este iniţiat în primele faze ale bolii.

Tratamentul cu CYSTAGON trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul cistinozei.

Obiectivul terapiei este de a menţine nivelurile de cistină leucocitară sub 1 nmol de hemicisteină/mg proteină. Monitorizarea nivelurilor de cistină leucocitară este deci necesară pentru ajustarea dozei.

Nivelurile de cistină leucocitară trebuie determinate după 5 până la 6 ore de la administrare şi trebuie controlate frecvent la începutul terapiei (de exemplu, lunar) şi la fiecare 3-4 luni, după stabilizarea dozei.

* Pentru copii cu vârste până la 12 ani, dozajul de CYSTAGON trebuie stabilit în funcţie de suprafaţa corporală (g/m2/ şi zi). Doza recomandată de cisteamină sub formă de bază liberă este de 1,30 g /m2/ şi zi, divizată în patru prize zilnice.

* Pentru pacienţi cu vârste peste 12 ani şi greutate corporală peste 50 kg, doza recomandată de

CYSTAGON este de 2 g/pe zi, divizată în patru prize zilnice.

Dozele iniţiale trebuie să reprezinte între 1/4 şi 1/6 din doza de întreţinere prevăzută şi trebuie crescute progresiv, într-un interval de 4 - 6 săptămâni, pentru a evita apariţia intoleranţei. Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranţă şi dacă nivelul de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicisteină/mg de proteină. Doza maximă de CYSTAGON utilizată în studiile clinice a fost de 1,95 g/m2/ şi zi.

Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/ şi zi (vezi pct. 4.4).

Toleranţa digestivă a cisteaminei este îmbunătăţită când medicamentul se administrează imediat după masă sau în timpul meselor.

La copiii cu vârste de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul aspiraţiei, capsulele trebuie deschise şi conţinutul acestora trebuie presărat pe alimente. Experienţa acumulată sugerează că alimente precum laptele, cartofii şi alte produse pe bază de amidon par să fie adecvate pentru a fi amestecate cu pulberea de CYSTAGON. Cu toate acestea, băuturile acide, de exemplu sucul de portocale, trebuie în general evitate deoarece pulberea nu se amestecă bine şi poate să precipite.

Pacienţi dializaţi sau în stări post-transplant:

Ocazional s-a observat că unele forme de cisteamină sunt mai puţin tolerate la pacienţii dializaţi (de exemplu provoacă mai multe reacţii adverse). La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea strictă a nivelurilor de cistină leucocitară.

În general ajustarea dozelor nu este necesară, dar nivelurile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Utilizarea CYSTAGONULUI este contraindicată în timpul alăptării. CYSTAGON nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (vezi pct. 4.6. şi pct. 5.3.), deoarece este teratogen la animale.

CYSTAGON este contraindicat la pacienţii care au manifestat hipersensibilitate la penicilamină.

Tratamentul cu CYSTAGON trebuie iniţiat imediat după confirmarea diagnosticului de cistinoză nefropatică, pentru a obţine un beneficiu terapeutic maxim.

Diagnosticul cistinozei nefropatice trebuie bazat atât pe semne clinice cât şi pe investigaţii biochimice (determinările nivelurilor de cistină leucocitară).

S-au raportat cazuri de pseudosindrom Ehlers-Danlos şi leziuni vasculare la nivelul cotului, la copii trataţi cu doze mari ale diferitor medicamente pe bază de cisteamină (cisteamină clorhidrat sau cistamină sau cisteamină bitartrat); în general aceste doze au depăşit doza maximă de 1,95 g/m2/ şi zi.

Aceste leziuni cutanate au fost asociate cu proliferare vasculară, striuri cutanate şi leziuni osoase

În consecinţă, se recomandă observarea periodică a pielii şi, dacă se consideră necesar, efectuarea examinărilor radiografice la nivelul osului. Auto-examinarea pielii de către pacienţi sau de către părinţii acestora trebuie de asemenea recomandată. Dacă apar astfel de anomalii cutanate sau osoase, se recomandă reducerea dozei de CYSTAGON.

Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/ şi zi (vezi pct. 4.2. şi 4.8).

Se recomandă monitorizarea numărului de celule sanguine în mod regulat.

Administrarea orală de cisteamină nu previne depunerile oculare de cristale de cistină; de aceea, dacă se utilizează o soluţie oftalmică de cisteamină în acest scop, utilizarea acesteia trebuie continuată.

Spre deosebire de fosfocisteamină, CYSTAGON nu conţine fosfat. Majoritatea pacienţilor primesc deja suplimente de fosfaţi, şi va fi probabil necesară modificarea dozelor când fosfocisteamina este înlocuită cu CYSTAGON.

Capsulele întregi de CYSTAGON nu trebuie administrate la copii cu vârste de aproximativ 6 ani sau mai mici, datorită riscului de aspiraţie (vezi pct. 4.2).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Interacţiunile cu alte medicamente nu au fost studiate. CYSTAGON poate fi administrat împreună cu suplimente pe bază de electroliţi şi minerale, necesare în tratamentul sindromului Fanconi, dar şi cu vitamina D şi hormoni tiroidieni. Indometacina şi CYSTAGON au fost utilizate concomitent la unii pacienţi. La pacienţii cu transplanturi renale, cisteamina s-a utilizat în asociere cu tratamente antirejet.

Nu există date adecvate privind utilizarea de cisteamină bitartrat la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, incluzând teratogeneza (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Efectul cistinozei netratate asupra sarcinii este de asemenea necunoscut.

În consecinţă, CYSTAGON nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în special în timpul primului trimestru, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Dacă se confirmă sau se planifică o sarcină, tratamentul trebuie reconsiderat cu atenţie iar pacienta trebuie avertizată despre posibilul risc teratogen al cisteaminei.

Nu se cunoaşte dacă CYSTAGON este excretat în laptele matern la om. Cu toate acestea, pe baza rezultatelor obţinute în studiile la animale la femele care alăptează şi nou-născuţi (vezi pct. 5.3), alăptarea este contraindicată la femeile cărora li se administrează CYSTAGON.

CYSTAGON are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

CYSTAGON poate provoca somnolenţă. La începutul terapiei, pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase până când efectele medicamentului asupra fiecărui individ devin cunoscute.

Aproximativ 35% dintre pacienţi pot prezenta reacţii adverse, în principal la nivelul aparatului digestiv şi al sistemului nervos central. Dacă aceste efecte apar la începutul terapiei cu cisteamină, întreruperea temporară a tratamentului urmată de reintroducerea progresivă pot fi eficace în ameliorarea toleranţei la medicament.

Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 până la 1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 până la 1/100).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii

Frecvente: Valori anormale ale testelor care reflectă funcţionalitatea hepatică

Mai puţin frecvente: Leucopenie

Frecvente: Cefalee, encefalopatie

Mai puţin frecvente: Somnolenţă, convulsii

Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, diaree

Frecvente: Durere abdominală, halitoză, dispepsie, gastroenterită

Mai puţin frecvente: Ulcer gastrointestinal

Mai puţin frecvente: Sindrom nefrotic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Modificarea mirosului pielii, erupţii cutanate

Mai puţin frecvente: Modificări ale culorii părului, striuri cutanate, fragilitate cutanată (pseudotumori moluscoide la nivelul cotului)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: Hiperextensie articulară, durere la nivelul membrului inferior, genu valgum, osteopenie, fractură prin compresie, scolioză.

Foarte frecvente: Anorexie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Letargie, pirexie

Frecvente: Astenie

Mai puţin frecvente: Reacţie anafilactică

Mai puţin frecvente: Nervozitate, halucinaţii

S-au raportat cazuri de sindrom nefrotic în primele 6 luni de la începutul terapiei, cu recuperare progresivă după întreruperea tratamentului. În anumite cazuri, examenul histologic a evidenţiat glomerulonefrită membranoasă de alotransplant renal şi nefrită interstiţială de hipersensibilitate.

S-au raportat cazuri de pseudosindrom Ehlers-Danlos şi leziuni vasculare la nivelul cotului, la copii sub tratament cronic cu doze mari ale diferitor medicamente pe bază de cisteamină (cisteamină clorhidrat sau cistamină sau cisteamină bitartrat); în general aceste doze au depăşit doza maximă de 1,95 g/m2/ şi zi.

În câteva cazuri, aceste leziuni cutanate au fost asociate cu proliferare vasculară, striuri cutanate şi leziuni osoase evidenţiate iniţial cu ocazia unei examinări radiologice. Tulburările osoase raportate au fost genu valgum, dureri ale membrului inferior, hiperextensie articulară, osteopenie, fracturi prin compresie şi scolioză.

În cazurile în care s-a efectuat examinarea histopatologică a pielii, rezultatele au sugerat angioendoteliomatoză.

Un pacient a decedat ulterior prin ischemie cerebrală acută asociată cu vasculopatie gravă.

La unii pacienţi, leziunile cutanate de la nivelul cotului au regresat după reducerea dozei de

CYSTAGON.

S-a presupus că mecanismul de acţiune al cisteaminei constă în interferenţa cu legăturile reticulare ale fibrelor de colagen (vezi pct. 4.4).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul cisteaminei poate produce letargie progresivă.

În caz de supradozaj, se impun măsuri specifice de susţinere a sistemelor respirator şi cardiovascular.

Nu se cunoaşte nici un antidot specific. Nu se cunoaşte dacă cisteamina poate fi eliminată prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Produs pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AA04.

Persoanele sănătoase şi subiecţii heterozigoţi pentru cistinoză prezintă de obicei niveluri de cistină leucocitară < 0,2 şi, respectiv, sub 1 nmol de hemicisteină/mg de proteină. Persoanele cu cistinoză nefropatică prezintă creşteri ale nivelurilor de cistină leucocitară de peste 2 nmol de hemicisteină/mg de proteină.

Cisteamina reacţionează cu cistina, formând disulfura mixtă de cisteamină şi cistină, şi cistină.

Disulfura mixtă este ulterior extrasă din lizozomi, prin intermediul unui sistem intact de transport al lizinei. Scăderea nivelurilor de cistină leucocitară este asociată cu concentraţia plasmatică a cisteaminei în cursul primelor şase ore după administrarea de CYSTAGON.

Cistina leucocitară atinge nivelul minim (valoarea medie ( ds): 1,8  0,8 ore), ceva mai târziu în raport cu concentraţia plasmatică maximă a cisteaminei (valoarea medie ( ds): 1,4  0,4 ore) şi revine la nivelul bazal când concentraţia plasmatică de cisteamină scade, după 6 ore de la administrarea dozei.

Într-un studiu clinic, nivelurile bazale de cistină leucocitară au fost de 3,73 (valori extreme între 0,13 şi 19,8) nmol hemicisteină/mg de proteină şi s-au menţinut la valori apropiate de 1 nmol hemicisteină/mg de proteină, pentru doze de cisteamină cuprinse în intervalul 1,3 şi 1,95 g/m2/ şi zi.

Într-un studiu precedent, 94 de copii cu nefropatie cistinozică au fost trataţi cu cisteamină în doze crescânde, astfel încât să se obţină niveluri de cistină leucocitară inferioare valorii de 2 nmol de hemicisteină/mg de proteină, la 5-6 ore de la administrarea dozei. Evoluţia acestor copii a fost comparată cu aceea a unui grup de control istoric, format din 17 copii trataţi cu placebo. Principalele criterii de evaluare a eficacităţii au fost creatinina serică, clearance-ul calculat al creatininei şi creşterea în înălţime. Nivelul mediu de cistină leucocitară obţinut în timpul tratamentului a fost de 1,7 + 0,2 nmol de hemicisteină/mg de proteină. Funcţia glomerulară s-a menţinut nemodificată în timp la pacienţii trataţi cu cisteamină. Pacienţii trataţi cu placebo au prezentat, în schimb, o creştere progresivă a creatininei serice. În comparaţie cu copiii netrataţi, creşterea în înălţime a continuat la copiii cărora li s-a administrat tratamentul, dar viteza de creştere nu a fost suficient de rapidă pentru ca aceşti copii să atingă valorile normale de creştere corespunzătoare vârstei lor. Funcţia tubulară renală nu a fost afectată prin tratament. Alte două studii au prezentat rezultate similare.

În toate studiile, răspunsul pacienţilor a fost superior când tratamentul a început la vârste mai mici, în condiţiile unei bune funcţionalităţi renale.

După administrarea unei doze orale unice de cisteamină bitartrat echivalentă cu 1,05 mg de cisteamină sub formă de bază liberă la voluntari sănătoşi, valorile medii (ds) ale timpului necesar pentru a atinge nivelul maxim şi concentraţia plasmatică maximă au fost de 1,4 ( 0,5) ore şi, respectiv, de 4,0 ( 1,0) µg/ml. La pacienţii în stare stabilă, aceste valori au fost de 1,4 ( 0,4) ore şi respectiv de 2,6 ( 0,9) µg/ml, după administrarea unor doze între 225 şi 550 mg.

Cisteamina bitartrat (CYSTAGON) este bioechivalentă cu cisteamina clorhidrat şi cu fosfocisteamina.

În condiţii in vitro, legarea cisteaminei de proteinele plasmatice, în principal de albumină, este independentă de concentraţia plasmatică a medicamentului în intervalul terapeutic, cu o valoare medie ( ds) de 54,1 % ( 1,5) Legarea cisteaminei de proteinele plasmatice în cazul pacienţilor în stare stabilă este similară: 53,1 % ( 3,6) şi 51,1 % ( 4,5) la 1,5 şi respectiv la 6 ore după administrarea dozei.

Într-un studiu farmacocinetic de 24 de ore la 24 de voluntari sănătoşi, valoarea medie estimată ( ds) pentru timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare a fost de 4,8 ( 1,8) ore.

S-a demonstrat că eliminarea cisteaminei nemodificate în urină variază între 0,3% şi 1,7% din doza zilnică totală la 4 pacienţi; cea mai mare parte a cisteaminei este eliminată sub formă de sulfat.

Date foarte limitate sugerează faptul că parametrii farmacocinetici ai cisteaminei nu prezintă modificări semnificative la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Nu există informaţii disponibile privind pacienţii cu insuficienţă renală gravă.

S-au efectuat studii privind genotoxicitatea: Cu toate că unele studii publicate au raportat inducerea unor aberaţii cromozomiale în linii celulare eucariotice în cultură după administrarea de cisteamină, studiile specifice cu cisteamină bitartrat nu au evidenţiat efecte mutagene în testul Ames sau efecte clastogene în testul micronucleului la şoarece.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale de laborator au evidenţiat efecte embriotoxice şi fetotoxice (resorbţie şi avort post-implantare) la şobolani, la un nivel de dozaj de 100 mg/kg/ şi zi şi la iepuri cărora li s-au administrat 50 mg/kg/ şi zi de cisteamină. Efectele teratogene au fost descrise la şobolani, când cisteamina a fost administrată în timpul perioadei de organogeneză la o doză de 100 mg/kg/ şi zi.

Această doză este echivalentă cu doza de 0,6 g/m2/ şi zi la şobolan, adică mai puţin de jumătate din doza clinică de întreţinere recomandată pentru cisteamină, de 1,30 g/ m2/ şi zi. S-a observat reducerea fertilităţii la şobolani, la doza de 375 mg/kg/ şi zi, doză la care creşterea ponderală a fost întârziată. La această doză, creşterea ponderală şi supravieţuirea puilor în perioada alăptării au fost de asemenea reduse. Dozele mari de cisteamină reduc capacitatea femelelor de a-şi alăpta puii. Dozele unice inhibă secreţia de prolactină la animale. Administrarea de cisteamină la şobolanii nou-născuţi a provocat cataractă.

Dozele mari de cisteamină administrate pe cale orală sau parenterală produc ulcere duodenale la şobolani şi la şoareci dar nu la maimuţe. Administrarea experimentală a acestui medicament produce o diminuare accentuată a somatostatinei la mai multe specii animale. Consecinţele acestor fenomene în condiţiile utilizării clinice a medicamentului nu sunt cunoscute.

Nu s-au efectuat studii de carcinogeneză cu CYSTAGON.

Conţinutul capsulei celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu/laurilsulfat de sodiu, dioxid de siliciu coloidal, croscarmeloză sodică,

gelatină, dioxid de titan, cerneală neagră pe capsulele conţinând E172.

Nu este cazul.

2 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Flacoane PEID (din polietilenă de înaltă densitate) cu 100 şi 500 de capsule . În fiecare flacon este inclus un desicant care conţine carbon negru activat şi granule de gel siliciu.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Nu este cazul.

Recordati Rare Diseases

Immeuble “Le Wilson” 70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Franţa

EU/1/97/039/003 (flacon cu 100 de capsule), EU/1/97/039/004 (flacon cu 500 de capsule).

Data primei autorizări: 23 iunie 1997.

Data ultimei reînnoiri: 23 iunie 2007

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.