CYSTAGON 150mg kapseln merkblatt medikamente

CYSTAGON 150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Cysteamin (als Mercaptaminbitartrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Weiße, opake Hartkapseln, beschriftet mit CYSTAGON 150 auf dem Kapselunterteil und

RECORDATI RARE DISEASES auf dem Kapseloberteil.

CYSTAGON ist zur Behandlung der nachgewiesenen nephropathischen Cystinose bei Kindern und

Erwachsenen indiziert. Cysteamin bremst die Anhäufung von Cystin in bestimmten Zellen (z. B.

Leukozyten, Muskel- und Leberzellen) bei Patienten mit nephropathischer Cystinose; bei frühzeitigem

Behandlungsbeginn verzögert CYSTAGON die Entstehung eines Nierenversagens.

Die Einleitung der CYSTAGON-Therapie sollte unter der Kontrolle eines Arztes erfolgen, der über

Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit nephropathischer Cystinose verfügt.

Das therapeutische Ziel besteht darin, den Cystingehalt der Leukozyten unter 1 nmol Hemicystin/mg

Protein zu halten. Der Cystingehalt der Leukozyten muß regelmäßig gemessen werden, um die

Dosierung optimal anzupassen. Der leukozytäre Cystingehalt sollte 5-6 Stunden nach Verabreichungder CYSTAGON-Verabreichung bestimmt und in der Anfangsphase der Therapie häufig kontrolliertwerden (z. B. monatlich); sobald eine stabile Dosierung ermittelt wurde, kann die Bestimmung alle 3-4 Monate erfolgen.

* Bei Kindern bis zu 12 Jahren muss CYSTAGON auf Basis der Körperoberfläche (g/m2/Tag)dossiert werden. Die empfohlene Dosierung beträgt 1,30 g/m2/Tag der freien Cysteamin-Base,verteilt auf 4 Tagesgaben.

* Bei Patienten über 12 Jahren und mit einem Körpergewicht über 50 kg wird eine Dosierung von2 g/Tag empfohlen, verteilt auf 4 Tagesgaben.

Zu Therapiebeginn sollte die Dosierung 1/4 bis 1/6 der erwarteten Erhaltungsdosis betragen undanschließend über einen Zeitraum von 4-6 Wochen erhöht werden, um Unverträglichkeitsreaktionenzu vermeiden. Die Dosis sollte erhöht werden, wenn der Patient das Arzneimittel gut verträgt und der

Cystingehalt der Leukozyten weiterhin über 1 nmol Hemicystin/mg Protein liegt; die maximale

CYSTAGON-Dosierung, die in klinischen Studien verwendet wurde, beträgt 1,95/m2/Tag.

Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen (vergl. Abschnitt 4.4).

Die Magen-Darm-Verträglichkeit von Cysteamin ist besser, wenn das Arzneimittel während oderunmittelbar nach der Aufnahme von Nahrung eingenommen wird.

Bei Kindern im Alter bis zu sechs Jahren, bei denen ein Aspirationsrisiko besteht, werden die

Hartkapseln geöffnet und der Inhalt über die Nahrung gestreut. Erfahrungsgemäß sind Lebensmittelwie Milch und Kartoffeln sowie andere stärkehaltige Produkte gut geeignet, um mit dem Pulververmengt zu werden. Säurehaltige Getränke wie z. B. Orangensaft sollten dagegen vermieden werden,da sich das Pulver in ihnen schlecht löst und ausfallen kann.

Hämodialyse-Patienten und transplantierte Patienten:

Gelegentlich wurde festgestellt, daß Dialyse-Patienten bestimmte Cysteamin-Formen weniger gutvertragen (d.h. es treten mehr Nebenwirkungen auf). Bei diesen Patienten ist eine engmaschigere

Kontrolle des leukozytären Cystingehalts erforderlich.

Bei diesen Patienten ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Der leukozytäre Cystingehaltsollte jedoch regelmäßig kontrolliert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Die Verwendung von CYSTAGON ist während der Stillzeit kontraindiziert. Da CYSTAGON im Tierteratogen ist, sollte CYSTAGON nicht in der Schwangerschaft, vor allem nicht während des ersten

Trimesters , verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (siehe Abschnitt 4.6 und

Abschnitt 5.3).

CYSTAGON ist bei Patienten kontraindiziert, die gegenüber Penicillamin eine Überempfindlichkeitentwickelt haben.

Die CYSTAGON-Therapie muss unmittelbar nach Bestätigung der Diagnose einer nephropathischen

Cystinose beginnen, damit eine maximale therapeutische Wirksamkeit erreicht wird.

Diese Diagnose muss sowohl klinisch als auch klinisch-chemisch (Messung des Cystingehalts der

Leukozyten) gesichert sein.

Bei Kindern wurde unter einer Behandlung mit hohen Dosen von unterschiedlichen Cysteamin-

Präparaten (Cysteaminchlorhydrat oder Cystamin oder Cysteaminbitartrat), die meist die maximale

Tagesdosis von 1,95 g/m2 überschritten, über das Auftreten eines Syndroms ähnlich dem Ehlers-

Danlos-Syndrom und Gefäßstörungen im Bereich der Ellbogen berichtet. Diese Hautläsionen warenmit vaskulärer Profileration, Hautstreifen und Knochenläsionen assoziiert.

Es wird deshalb empfohlen, regelmäßige Hautuntersuchungen durchzuführen und bei Bedarf

Röntgenkontrollen der Knochen in Erwägung zu ziehen. Zudem ist den Patienten oder den Eltern zuraten, die Haut immer wieder selbst zu untersuchen. Sollten ähnliche Haut- oder Knochenanomalienauftreten, empfiehlt sich eine Reduzierung der CYSTAGON-Dosis.

Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen (vergl. Abschnitt 4.2. und4.8).

Es sollten regelmäßige Kontrollen des Blutbildes durchgeführt werden.

Bislang wurde nicht nachgewiesen, dass oral verabreichtes Cysteamin die Anreicherung von

Cystinkristallen im Auge verhindert. Daher sollten Patienten, die zu diesem Zwecke Cysteamin-haltige Augenlösungen erhalten, diese weiterverwenden.

Im Gegensatz zu Phosphocysteamin enthält CYSTAGON kein Phosphat. Die meisten Patientenerhalten Phosphat-Supplemente; die Dosierung dieser Supplemente muss unter Umständen geändertwerden, wenn Phosphocysteamin durch CYSTAGON ersetzt wird.

Kinder unter sechs Jahren dürfen wegen der Aspirationsgefahr keine intakten CYSTAGON

Hartkapseln erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

CYSTAGON kann in Kombination mit den zur Behandlung des Fanconi-Syndroms erforderlichen

Elektrolyt- und Mineralstoffsupplementen sowie mit Vitamin D und Schilddrüsenhormonen gegebenwerden. Indomethacin und CYSTAGON wurden bei einigen Patienten gleichzeitig verabreicht. Beinierentransplantierten Patienten wurden Behandlungen gegen die Abstoßung des Transplantats beigleichzeitiger Anwendung von Cysteamin eingesetzt.

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Verwendung von Cysteaminbitartrat bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität einschließlich Teratogenitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die

Auswirkung einer unbehandelten Cystinose auf die Schwangerschaft ist ebenfalls nicht bekannt.

Aus diesem Grund sollte CYSTAGON nicht in der Schwangerschaft, vor allem nicht während desersten Trimesters, verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird oder geplant ist, sollte die Therapie sorgfältigüberdacht werden, und die Patientin muss über das mit der Einnahme von Cysteamin verbundeneteratogene Risiko aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob CYSTAGON mit der humanen Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrundder Resultate von tierexperimentellen Studien an säugenden Muttertieren und neugeborenen

Jungtieren (siehe Abschnitt 5.3) ist das Stillen bei Frauen, die mit CYSTAGON behandelt werden,kontraindiziert.

CYSTAGON hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen.

CYSTAGON kann zu Schläfrigkeit führen. Zu Beginn der Behandlung sollten die Patienten solangekeine potentiell gefährlichen Tätigkeiten verrichten, bis bekannt ist, welches ihre individuellen

Reaktionen auf das Arzneimittel sind.

Es kann davon ausgegangen werden, dass bei ca. 35% der Patienten Nebenwirkungen auftreten. Diesebetreffen in der Hauptsache den Verdauungstrakt und das zentrale Nervensystem. Wenn diese

Nebenwirkungen zu Beginn der Cysteamin-Therapie auftreten, kann die Verträglichkeit unter

Umständen verbessert werden, indem die Behandlung vorübergehend abgesetzt und anschließendschrittweise wieder aufgenommen wird.

Bekannte unerwünschte Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle nach Organsystemklasseund Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥1/100 bis ≤1/10) und gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werdendie Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad angegeben.

Untersuchungen

Häufig: Abnormale Leberfunktionstests

Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich: Leukopenie

Lymphsystems

Häufig: Kopfschmerzen, Enzephalopathie

Gelegentlich: Somnolenz, Krampfanfälle

Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, Durchfall

Häufig: Bauchschmerzen, Atemgeruch, Dyspepsie,

Gastroenteritis

Gelegentlich:Gastrointestinale Ulzerationen

Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes Häufig: Abnormaler Körpergeruch, Hautausschlag

Gelegentlich: Veränderung der Haarfarbe, Hautstreifen,

Sprödigkeit der Haut (molluskoider Pseudotumor im Bereichder Ellbogen)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen Gelegentlich: Gelenk-Überstreckung, Beinschmerzen, X-

Bein, Osteopenie, Kompressionsfraktur, Skoliose

Sehr häufig: Anorexie

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Lethargie, Pyrexie

Häufig: Asthenie

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion

Gelegentlich:Nervosität, Halluzinationen

Berichtet wurde über Fälle von nephrotischem Syndrom, die innerhalb von sechs Monaten nach

Beginn der Therapie auftraten und die sich nach Abbruch der Behandlung fortschreitend erholt haben.

In einigen Fällen zeigten histologische Untersuchungen eine membranöse Glomerulonephritis des

Nierenallotransplantats und eine allergische interstitielle Nephritis.

Bei Kindern, die eine chronische Behandlung mit hohen Dosen von unterschiedlichen Cysteamin-

Präparaten (Cysteaminchlorhydrat oder Cystamin oder Cysteaminbitartrat) erhielten, die meist diemaximale Tagesdosis von 1,95 g/m2 überschritten, wurde über das Auftreten eines Syndroms ähnlichdem Ehlers-Danlos-Syndrom sowie Gefäßstörungen im Bereich der Ellbogen berichtet.

In einigen Fällen waren diese Hautläsionen mit vaskulärer Proliferation, Hautstreifen und

Knochenläsionen assoziiert, die erstmals bei einer Röntgenuntersuchung auffielen. Bei den berichteten

Knochenerkrankungen handelte es sich um X-Beine, Beinschmerzen und Überstreckung der Gelenkesowie Osteopenie, Kompressionsfrakturen und Skoliose.

In den Fällen, in denen eine histopathologische Untersuchung der Haut vorgenommen wurde, ließendie Ergebnisse auf eine Angioendotheliomatose schließen.

Ein Patient verstarb anschließend an den Folgen einer akuten Zerebralischämie mit ausgeprägter

Vaskulopathie.

Bei einigen Patienten bildeten sich die Hautläsionen an den Ellbogen nach einer Reduktion der

CYSTAGON-Dosis zurück. Für Cysteamin wird ein Wirkungsmechanismus postuliert, der in die

Vernetzung der Kollagenfasern eingreift (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Überdosierung von Cysteamin kann es zu progressiver Lethargie kommen.

Im Falle einer Überdosierung, ist eine entsprechende Überwachung bzw. Unterstützung von Atmungund Herz-Kreislauf-System erforderlich. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es ist nichtbekannt, ob Cysteamin durch Hämodialyse aus dem Körper eliminiert werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Therapeutika für Verdauungstrakt und Stoffwechsel, ATC-Code:

A16AA04.

Die Leukozyten gesunder Personen haben einen Cystingehalt von < 0,2 nmol Hemicystin/mg Protein.

Bei Personen, die für Cystinose heterozygot veranlagt sind, beträgt der Cystingehalt in der Regel< 1,0 nmol Hemicystin/mg Protein. Bei Personen mit nephropathischer Cystinose liegt der leukozytäre

Cystingehalt dagegen über 2 nmol Hemicystin/mg Protein.

Bei der Reaktion von Cysteamin mit Cystin entstehen das Mischdisulfid aus Cysteamin und Cysteinsowie Cystein. Dieses Mischdisulfid wird anschließend durch das intakte Lysin-Transportsystem ausden Lysosomen geschleust. Die Abnahme des leukozytären Cystingehalts korreliert nach der

Verabreichung von CYSTAGON für 6 Stunden mit der Cysteamin-Plasmakonzentration.

Der leukozytäre Cystingehalt erreicht seinen Minimalwert (Mittelwert ± SD; nach 1,8 ± 0,8 Std.)etwas später als die höchste Plasma-Cysteaminkonzentration (Mittelwert ± SD; nach 1,4 ± 0,4 Std.)und kehrt zu seinem Ausgangswert zurück, wenn die Plasma-Cysteaminkonzentration sechs Stundennach der Verabreichung der Dosis abfällt.

In einer klinischen Studie betrugen die Ausgangswerte des leukozytären Cystingehalts 3,73 (0,13 bis19,8) nmol Hemicystin/mg Protein; diese Werte konnten mit Cysteamin-Dosierungen von 1,3 bis 1,95g/m2/Tag nahe 1 nmol Hemicystin/mg Protein gehalten werden.

In einer früheren Studie erhielten 94 an nephropathischer Cystinose erkrankte Kinder steigende

Cysteamin-Dosen, so daß der leukozytäre Cystingehalt 5 bis 6 Stunden nach Cysteamin-Applikationunter 2 nmol Hemicystin/mg Protein lag; diese Ergebnisse wurden mit denjenigen einer historischen

Kontrollgruppe von 17 plazebobehandelten Kindern verglichen. Die Hauptkriterien zur Beurteilungder Wirksamkeit waren das Serumkreatinin, die Kreatinin-Clearance sowie die Körpergröße. Unter der

Behandlung lag der mittlere leukozytäre Cystingehalt bei 1,7  0,2 nmol Hemicystin/mg Protein. Inder Cysteamin-Gruppe konnte die glomeruläre Funktion erhalten werden. Demgegenüber kam es beiden plazebobehandelten Patienten zu einem allmählichen Anstieg des Serumkreatinins. Im Gegensatzzu den Patienten der Kontrollgruppe wiesen die Patienten der Cysteamin-Gruppe ein Körperwachstumauf; dennoch konnte trotz Zunahme der Wachstumsgeschwindigkeit die Altersnorm nicht erreichtwerden. Die Behandlung hatte keinen Einfluß auf die tubuläre Nierenfunktion. In zwei weiteren

Studien wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

In sämtlichen durchgeführten Studien sprachen die Patienten besser auf die Therapie an, wenn sie zu

Therapiebeginn noch jung waren und eine gute Nierenfunktion hatten.

Nach einer oralen Einzelgabe von Cysteamin-Bitartrat gleichwertig einer 1,05 g Cysteamin freier Basebei gesunden Freiwilligen betragen die mittleren ( sd) Werte bis zum Erreichen der plasmatischen

Maximalkonzentration 1,4 (0,5) Stunden bzw. 4,0 ( 1,0) µg/ml. Bei Patienten im Steady-Statebetragen diese Werte 1,4 (0,4) Stunden bzw. 2,6 ( 0,9) nach Verabreichung einer Dosis zwischen 225bis 550 mg.

Cysteaminbitartrat (CYSTAGON) entspricht biologisch Cysteaminhydrochlorid und

Phosphocysteamin.

Die in vitro Proteinbindung von Cysteamin im Plasma, die meistens an Albumin erfolgt, istunabhängig von der Medikamentenkonzentration im Plasma über den therapeutischen Bereich, miteinem mittleren ( sd) Wert von 54,1 % ( 1,5). Die Proteinbindung im Plasma bei Patienten im

Steady-state ist ähnlich: 53,1% ( 3,6) bzw. 51,1 % ( 4,5) nach 1,5 bzw. 6 Stunden nach der

Verabreichung der Dosis.

In einer an 24 gesunden Freiwilligen und über einen Zeitraum von 24 Stunden durchgeführten Studieüber die pharmakokinetischen Eigenschaften betrug der mittlere Schätzwert (±SD) für die terminale

Eliminationshalbwertzeit 4,8 (±1,8) Stunden.

Die Ausscheidung des unveränderten Cysteamins im Urin lag bei vier Patienten zwischen 0,3% und1,7% der gesamten Tagesdosis; der größte Teil des Cysteamins wird als Sulfat ausgeschieden.

Nach den vorliegenden sehr begrenzten Erkenntnissen besteht Grund für die Annahme, daß sich diepharmakokinetischen Parameter von Cysteamin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Niereninsuffizienz nicht in signifikanter Weise verändern. Es liegen keine Erkenntnisse über Patientenmit schwerer Niereninsuffizienz vor.

Es wurden Genotoxizitäts-Studien durchgeführt: Obwohl in veröffentlichten Studien bei Verwendungvon Cysteamin über eine Induktion von Chromosomenaberrationen in kultivierten eukaryonten

Zellinien berichtet wurde, zeigten sich in spezifischen Studien mit Cysteaminbitartrat im Ames-Testkeine mutagenen Wirkungen und im Micronucleus-Test an der Maus keine klastogenen Wirkungen.

Reproduktionstoxikologische Studien zeigten embryofetotoxische Effekte (Resorptionen und Post-

Implantations-Verluste) bei Ratten in Cysteamin-Dosierungen von 100 mg/kg/Tag und bei Kaninchenin Dosierungen von 50 mg/kg/Tag.

Teratogene Effekte sind bei Ratten beobachtet worden, bei denen Cysteamin während der

Organogeneseperiode in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Dies entspricht bei der

Ratte 0,6 g/m²/Tag, welches weniger als die Hälfte der empfohlenen klinischen Erhaltungsdosis von

Cysteamin (d.h. 1,3 g/m2/Tag) ist. Bei Verabreichung von 375 mg/kg/Tag wurde bei Ratten einereduzierte Fertilität beobachtet, eine Dosis, bei der die Gewichtszunahme verzögert wurde. Bei dieser

Dosis wurde während der Stillzeit auch die Gewichtszunahme und die Überlebensrate des

Nachwuchses reduziert. Cysteamin beeinträchtigt in hoher Dosierung die Fähigkeit der Muttertierezum Stillen ihrer Jungen. Einzeldosen des Medikaments hemmen bei Tieren die Prolaktinsekretion.

Die Gabe von Cysteamin führte bei neugeborenen Ratten zu Katarakten.

Hohe Cysteamindosen führen sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Applikation zu

Duodenalulzera bei Ratten und Mäusen, nicht jedoch bei Affen. Experimentelle Verabreichung des

Pharmakons führt bei verschiedenen Tierspezies zu einer Verarmung an Somatostatin. Die

Auswirkung hiervon auf die klinische Anwendung des Pharmakons ist nicht bekannt.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit CYSTAGON durchgeführt.

Mikrokristalline Cellulose,

Maisquellstärke,

Magnesiumstearat/Natriumdodecylsulfat,

Hochdisperses Siliciumdioxid,

Croscarmellose-Natrium

Kapselhülse:

Gelatine,

Titandioxid,

Die schwarze Drucktinte auf den Hartkapseln enthält E172

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nicht über +25ºC lagern.

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

HDPE-Flaschen mit 100 und 500 Hartkapseln. Ein Trockenmittel mit schwarzer Aktivkohle und

Silicagel-Granula ist in der Flasche enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht zutreffend.

Recordati Rare Diseases

Immeuble 'Le Wilson'70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Frankreich

EU/1/97/039/003 (100 Hartkapseln pro Flasche), EU/1/97/039/004 (500 Hartkapseln pro Flasche).

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Juni 1997.

Datum der letzten Verlängerung der Zullassung: 23 Juni 2007.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.