CYSTADANE 1g pulbere orală prospect medicament

Cystadane 1 g pulbere orală

1 g de pulbere conţine betaină anhidră 1 g .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere orală

Pulbere cristalină albă, cu curgere liberă.

Tratamentul adjuvant al homocistinuriei, implicând deficienţe sau defecte ale:

* cistationin beta-sintetazei (CBS),

* 5,10-metilen-tetrahidrofolat reductazei (MTHFR),

* cofactorului metabolic al cobalaminei (cbl).

Cystadane trebuie utilizat ca supliment al altor tratamente precum vitamina B6 (piridoxina), vitamina

B12 (cobalamina), folatul şi dieta specifică.

Tratamentul cu Cystadane trebuie supervizat de către un medic experimentat în tratarea pacienţilor cu homocistinurie.

Copii şi adulţi

Doza totală zilnică recomandată este de 100 mg/kg/zi, administrată în 2 doze zilnice. Cu toate acestea, schema de tratament trebuie individualizată în funcţie de concentraţiile plasmatice ale homocistinei şi metioninei. La unii pacienţi, au fost necesare doze de peste 200 mg/kg/zi pentru atingerea obiectivelor terapeutice. Trebuie acordată o atenție deosebită în cazul suplimentării schemei de tratament la pacienţii cu deficit de CBS, având în vedere riscul de hipermetioninemie. Concentraţiile plasmatice de metionină trebuie monitorizate îndeaproape în cazul acestor pacienţi.

Experienţa cu tratamentul cu betaină anhidră la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu steatoză hepatică non-alcoolică nu a indicat necesitatea adaptării regimului de dozare pentru Cystadane.

Flaconul trebuie scuturat uşor înainte de deschidere. Sunt furnizate trei linguri de măsurare, care distribuie 100 mg, 150 mg şi respectiv 1 g de betaină anhidră. Se recomandă extragerea din flacon a unei linguri încărcate cu vârf, apoi nivelarea vârfului lingurii de măsurare prin trecerea unei muchii drepte, cum ar fi lama unui cuţit. Aceasta va conduce la obţinerea următoarelor doze: măsura mică 100 mg, măsura mijlocie 150 mg şi măsura mare 1 g de betaină anhidră.

Pulberea trebuie amestecată cu apă, suc de fructe, lapte, formulă de lapte pentru sugari sau alimente până la dizolvarea completă, apoi ingerată imediat după amestecare.

Scopul tratamentului este de a menţine concentraţiile plasmatice ale homocistinei totale sub 15 µM sau cât mai mici cu putinţă. Răspunsul la starea de echilibru apare de obicei într-o lună.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Cazuri mai puţin frecvente de edem cerebral grav asociat cu hipermetioninemie au fost raportate în urma tratamentului cu betaină anhidră la pacienţii cu deficit de CBS (vezi pct. 4.8). După întreruperea tratamentului s-a observat o recuperare completă:

- Concentraţiile plasmatice de metionină trebuie menţinute sub valoarea de 1000 µM. Se recomandă măsurarea concentraţiei plasmatice de metionină la începutul tratamentului şi o dată pe an sau de două ori pe an ulterior. În eventualitatea în care concentraţia de metionină depăşeşte în special primul prag de siguranţă de 700 µmol/l, pacientul trebuie monitorizat mai frecvent şi trebuie verificată complianţa la dietă. Pentru a reduce concentraţiile de metionină, trebuie avute în vedere modificarea dietei şi reducerea dozei de Cystadane sau întreruperea temporară a tratamentului cu Cystadane

- Dacă apar simptome de edem cerebral precum cefaleea matinală cu vărsături şi/sau tulburări vizuale, trebuie verificate concentraţia plasmatică a metioninei şi complianţa la dietă, iar tratamentul cu Cystadane trebuie întrerupt.

- Dacă, după reintroducerea tratamentului, reapar simptomele de edem cerebral, tratamentul cu betaină anhidră trebuie întrerupt definitiv.

Pentru a minimiza riscul potenţialelor interacţiuni medicamentoase, se recomandă o pauză de 30 de minute între administrarea betainei anhidre şi a amestecurilor de aminoacizi şi/sau medicamentelor care conţin vigabatrin şi analogi de GABA (vezi pct. 4.5).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Conform datelor in vitro, betaina anhidră poate interacţiona cu amestecurile de aminoacizi şi cu medicamentele care conţin vigabatrin şi analogi de GABA.

Utilizarea betainei în cursul unui număr limitat de sarcini nu a indicat efecte adverse ale betainei anhidre asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Nu au fost efectuate studii asupra funcţiei de reproducere la animale. În timpul sarcinii, administrarea betainei anhidre în combinaţie cu piridoxina, folatul, anticoagulantele şi dieta, în condiţiile unei monitorizări atente a homocistinei plasmatice nu exclude o evoluţie favorabilă, maternă şi fetală. Cu toate acestea, Cystadane nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Nu se cunoaşte dacă betaina anhidră este excretată în laptele uman (deşi precursorul său metabolic, colina, apare în laptele uman în concentraţii mari). Din cauza lipsei datelor, trebuie manifestată o atitudine precaută în cazul prescrierii Cystadane la femeile care alăptează.

Nu sunt disponibile date în acest sens.

Cystadane nu influenţează sau are efecte neglijabile asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În general, reacţiile adverse raportate în cazul tratamentului cu betaină anhidră nu au fost grave, fiind asociate în principal sistemului gastro-intestinal. În cazuri rare pot apărea tulburări gastro-intestinale precum diaree, glosită, greaţă, disconfort stomacal, vărsături şi afecţiuni dentare.

Reacţia adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului a fost creşterea metioninei sanguine.

După întreruperea tratamentului s-a observat o recuperare completă (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, pe aparate, sisteme şi organe, şi sunt clasificate în funcţie de frecvenţa de apariţie.

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare ( ≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: anorexie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: agitaţie, iritabilitate

Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente: edem cerebral*

Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: diaree, glosită, greaţă, disconfort stomacal, vărsături

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Mai puţin frecvente: căderea părului, erupţii cutanate, subcutanat miros anormal al pielii

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: incontinenţă urinară

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: creşterea metioninei sanguine*

*Cazuri mai puţin frecvente de edem cerebral grav şi hipermetioninemie au fost raportate în decurs de 2 săptămâni până la 6 luni de la începerea tratamentului cu betaină anhidră la pacienţii cu deficit de

CBS, cu recuperare completă după întreruperea tratamentului.

Printre simptomele edemului cerebral se numără cefaleea matinală cu vărsături şi/sau tulburări vizuale.

La aceşti pacienţi au fost notate creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice de metionină, în intervalul 1000 - 3000 µM. Întrucât edemul cerebral a fost raportat şi la pacienţii cu hipermetioninemie, a fost propusă hipermetioninemia secundară, ca rezultat al tratamentului cu betaină anhidră, ca posibil mecanism de acţiune.

Pentru recomandări specifice, vezi pct. 4.4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul alimentar şi metabolism, cod ATC: A16AA06.

S-a constatat că betaina anhidră scade concentraţiile plasmatice ale homocistinei în cele trei tipuri de homocistinurie, adică deficitul de CBS, deficitul de MTHFR şi defectul cbl. Magnitudinea acestui efect a fost dependentă de gradul de hiperhomocistinemie absolută, el fiind mai mare în hiperhomocistinemia gravă.

Betaina anhidră acţionează ca un donor de grup metil în reacţia de remetilare a homocistinei la metionină, la pacienţii cu homocistinurie. Drept rezultat, concentraţiile plasmatice ale homocistinei trebuie să scadă la aceşti pacienţi, la 20-30% faţă de concentraţiile dinaintea începerii tratamentului.

S-a constatat de asemenea că betaina anhidră creşte concentraţiile plasmatice de metionină şi S-adenozil metionină (SAM) la pacienţii cu deficit de MTHFR şi la cei cu defecte de cbl. La pacienţii cu deficit de CBS fără restricţii de dietă la metionină s-a observat o acumulare excesivă a metioninei. S-a constatat că suplimentele de betaină anhidră ameliorează anomaliile metabolice în lichidul cefalorahidian al pacienţilor cu homocistinurie.

Concentraţiile plasmatice crescute ale homocistinei sunt asociate cu evenimente cardiovasculare precum tromboza, cu osteoporoza, anomaliile scheletale şi dislocările de cristalin. În studiile de tip observaţional, medicul curant a raportat îmbunătăţiri de ordin clinic (cardiovasculare şi cele care ţin de dezvoltarea neurologică) la aproximativ 75% dintre pacienţii cărora li s-a administrat betaină anhidră.

Cea mai mare parte a acestor pacienţi au primit şi alte tratamente, precum vitamina B6 (piridoxina), vitamina B6 (cobalamina) şi folatul, cu răspunsuri biochimice variate. În majoritatea cazurilor, adăugarea betainei anhidre a condus la o reducere suplimentară a concentraţiei plasmatice a homocistinei. Este probabil ca, datorită naturii multiple a tratamentului aplicat acestor pacienţi (dietetic, farmacologic, de suport), să existe o anumită supraestimare a efectelor clinice ale tratamentului cu betaină anhidră. Detectarea tardivă a homocistinuriei, în stadiu simptomatic, este responsabilă pentru morbiditatea reziduală datorată afectării ireversibile a ţesutului conjunctiv (cu localizare oftalmologică, scheletală) care nu poate fi corectată prin tratament ulterior. Datele clinice disponibile nu permit corelarea posologiei cu eficacitatea clinică. Nu există nici o dovadă a instalării toleranţei.

În câteva cazuri, creşterea concentraţiilor plasmatice de metionină a fost asociată cu edemul cerebral (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale homocistinei a demonstrat faptul că instalarea acţiunii betainei anhidre a intervenit în decurs de câteva zile, iar răspunsul în condiţiile stării de stabilitate a fost obţinut în decurs de o lună.

La copiii cu vârste mai mici de 10 ani, regimul de dozare eficient uzual este de 100 mg/kg/zi, administrat în 2 doze zilnice; creşterea frecvenţei de administrare la mai mult de două prize pe zi şi/sau creşterea dozei la mai mult de 150 mg/kg/zi nu aduc o îmbunătăţire a efectului de scădere a homocistinei.

Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de betaină nu are valoare în definirea eficacităţii tratamentului, întrucât aceste concentraţii nu corespund în mod direct fluxului existent pe calea metabolică a metil-transferazei citosolice, betaină-homocistină.

Datele farmacocinetice ale pacienţilor homocistinurici în condiţiile suplimentării cu betaină anhidră pe termen lung sunt foarte similare cu cele ale voluntarilor sănătoşi. Aceasta demonstrează faptul că diferenţele de cinetică a betainei anhidre se datorează, cel mai probabil, depleţiei de betaină anhidră în cazurile de homocistinurie netratate, ele fiind semnificative numai pentru fazele iniţiale ale tratamentului.

Biodisponibilitatea absolută a betainei anhidre nu a fost determinată. La voluntarii adulţi sănătoşi (cu vârste cuprinse între 21 şi 49 de ani), după o doză orală unică de betaină anhidră (50 mg/kg), absorbţia a fost rapidă (tmax = 0,9 ± 0,3 ore şi Cmax = 0,9 ± 0,2 mM).

După un regim de dozare repetată de 100 mg/kg/zi timp de 5 zile, parametrii de cinetică a absorbţiei nu s-au modificat.

Betaina anhidră a fost distribuită rapid într-un volum relativ mare (V/F = 1,3 l/kg).

După un regim de dozare repetată de 100 mg/kg/zi timp de 5 zile, timpul de înjumătăţire prin distribuţie s-a prelungit semnificativ (până la 36 de ore), ceea ce indică un proces saturabil de transport şi redistribuţie.

Betaina anhidră acţionează ca un donor de grup metil.

Cu o rată de eliminare lentă (timpul de înjumătăţire mediu = 14 ore, valoarea medie a clearance-ului total al organismului, CL/F, = 84 ml/h/kg), clearance-ul renal este neglijabil (5% din valoarea clearance-ului total al organismului), presupunând o biodisponibilitate de 100%.

La şobolani, la doze ridicate, a fost observat un efect de deprimare a SNC şi de iritare a tractului gastrointestinal. Nu s-au efectuat studii pe termen lung de carcinogenitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, cu betaină anhidră. Un set standard de teste de genotoxicitate nu evidenţiază nici un pericol specific pentru om.

Nici unul.

Nu este cazul.

Flacon nedeschis: 3 ani

După prima deschidere: 3 luni.

A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C.

A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a medicamentului, consultaţi pct. 6.3.

Flacoane din PEID, securizate împotriva deschiderii de către copii.

Fiecare ambalaj conţine 1 flacon cu 180 g de pulbere și trei linguri de măsurare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle

F - 92800 Puteaux

Franţa

EU/1/06/379/001

Data primei autorizări: 15 februarie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 noiembrie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamentului: http://www.ema.europa.eu.