CYSTADANE 1g pulver zum einnehmen merkblatt medikamente

Cystadane 1 g Pulver zum Einnehmen

1 g Pulver enthält 1 g Betain.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zum Einnehmen.

Weißes, kristallines, lockeres Pulver.

Adjuvante Therapie der Homocystinurie, die folgende Mängel oder Defekte umfasst:

* Cystathioninbetasynthase (CBS),

* 5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR),

* Cobalamin-Cofaktor-Metabolismus (Cbl).

Cystadane sollte als Zusatz zu anderen Therapien wie Vitamin B6 (Pyridoxin), Vitamin B12(Cobalamin), Folsäure und spezieller Diät verwendet werden.

Die Cystadane-Therapie muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der Therapie von

Patienten mit Homocystinurie hat.

Kinder und Erwachsene

Die empfohlene tägliche Gesamtdosis beträgt 100 mg/kg/Tag, angewendet in 2 Tagesdosen. Es solltejedoch eine individuelle Dosistitration nach den Homocystein- und Methioninplasmaspiegelnerfolgen. Bei einigen Patienten waren Dosierungen von über 200 mg/kg/Tag erforderlich, umtherapeutische Ziele zu erreichen. Bei Patienten mit CBS-Mangel ist aufgrund des Risikos einer

Hypermethioninämie erhöhte Vorsicht bei der Dosiserhöhung geboten. Bei diesen Patienten sind die

Methioninspiegel engmaschig zu kontrollieren.

Anwendung bei Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Erfahrungen mit einer Therapie mit Betain bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder nicht alkoholischbedingter Fettleber haben gezeigt, dass das Dosierungsschema von Cystadane nicht angepasst werdenmuss.

Die Flasche muss vor dem Öffnen leicht geschüttelt werden. Es sind drei Messlöffel beigefügt, mitdenen entweder 100 mg, 150 mg oder 1 g Betain abgemessen werden können. Es wird empfohlen,einen gehäuften Messlöffel Betain aus der Flasche zu entnehmen und einen flachen Gegenstand, z.B.einen Messerrücken, über den Messlöffel zu ziehen. So erhält man folgende Dosierungen: kleines Maß100 mg, mittleres Maß 150 mg und großes Maß 1 g wasserfreies Betain.

Das Pulver muss mit Wasser, Fruchtsaft, Milch, künstlicher Säuglingsnahrung oder Nahrung sovermischt werden, dass es vollständig gelöst ist, und sofort nach dem Mischen eingenommen werden.

Therapiekontrolle

Ziel der Therapie ist es, die Plasmaspiegel des Gesamthomocysteins unter 15 µM oder so gering wiemöglich zu halten. Ein Ansprechen in Form eines Steady-state tritt normalerweise innerhalb eines

Monats ein.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gelegentliche Fälle von Hirnödem in Verbindung mit Hypermethioninämie wurden bei der Therapiemit Betain bei Patienten mit CBS-Mangel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Nach Absetzen der

Therapie trat eine vollständige Genesung ein:

- Die Methioninkonzentration im Plasma muss unter 1,000 µM liegen. Es wird empfohlen, den

Methioninspiegel im Plasma zu Beginn der Therapie und anschließend etwa jährlich oder allezwei Jahre zu überprüfen. Bei einem Anstieg des Methioninspiegels insbesondere über den ersten

Sicherheitsgrenzwert von 700 µmol/l hinaus muss der Patient häufiger untersucht und das

Einhalten der Diät überprüft werden. Zur Senkung des Methioninspiegels sollte eine Anpassungder Diät und Verringerung der Cystadane-Dosis oder vorübergehende Unterbrechung der

Therapie mit Cystadane in Betracht gezogen werden.

- Treten Symptome eines Hirnödems wie morgendliche Kopfschmerzen mit Erbrechen und/oder

Sehstörungen auf, müssen der Methioninspiegel im Plasma und das Einhalten der Diät überprüftund die Therapie mit Cystadane unterbrochen werden.

- Treten Symptome eines Hirnödems erneut auf, nachdem die Therapie wieder aufgenommenwurde, muss die Therapie mit Betain endgültig abgesetzt werden.

Zur Minimierung des Risikos potenzieller Arzneimittel-Wechselwirkungen wird empfohlen, zwischender Einnahme von Betain und Aminosäuremischungen und/oder Arzneimitteln, die Vigabatrin und

GABA-Analoga enthalten, eine Zeitspanne von 30 Minuten einzuhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Auf der Basis von in-vitro-Daten könnte Betain zu Wechselwirkungen mit Aminosäuremischungen,

Arzneimitteln, die Vigabatrin und GABA-Analoga enthalten, führen.

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften lassen nicht auf

Nebenwirkungen von Betain auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenenschließen. Bisher sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.

Tierexperimentelle Studien wurden nicht durchgeführt. Während der Schwangerschaft sollte eine

Anwendung von Betain in Kombination mit Pyridoxin, Folsäure, Antikoagulans und Diät unterengmaschiger Kontrolle des Homocysteinspiegels im Plasma vereinbar mit guten Ergebnissen sowohlfür die Mutter als auch das ungeborene Kind sein. Dennoch sollte Cystadane nicht während der

Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Betain in die Muttermilch übergeht (obwohl sein metabolischer Vorläufer,

Cholin, in großen Mengen in der Muttermilch vorkommt). Aufgrund fehlender Daten ist bei der

Anwendung von Cystadane an stillenden Frauen Vorsicht geboten.

Fruchtbarkeit

Es sind keine Daten verfügbar

Cystadane hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Allgemeinen schienen die mit Betain beobachteten Nebenwirkungen nicht schwerwiegend zu seinund stehen hauptsächlich mit dem Gastrointestinaltrakt in Verbindung. Gelegentlich könnengastrointestinale Störungen wie Durchfall, Glossitis, Übelkeit, Magenbeschwerden, Erbrechen unddentale Störungen auftreten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung ist ein erhöhter

Methioninspiegel im Blut. Nach Absetzen der Behandlung war eine vollständige Genesung zubeobachten (siehe Abschnitt 4.4).

Die berichteten Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeitangegeben.

Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1,000, < 1/100), selten (≥ 1/10,000, < 1/1,000), sehr selten (< 1/10,000). Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Agitiertheit, Reizbarkeit

Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich: Hirnödem*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Diarrhoe, Glossitis, Übelkeit,

Magenbeschwerden, Erbrechen

Erkankungen der Haut und des Gelegentlich: Haarausfall, Quaddeln, anomaler Geruch

Unterhautzellgewebes der Haut

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: Harninkontinenz

Untersuchungen Sehr häufig: Erhöhung des Methioninspiegels im Blut*

*Gelegentliche Fälle von schwerwiegendem Hirnödem und Hypermethioninämie wurden innerhalbvon 2 Wochen bis 6 Monaten nach Beginn einer Therapie mit Betain bei Patienten mit CBS-Mangelberichtet, mit vollständiger Genesung nach Absetzen der Therapie.

Zu den Symptomen von Hirnödemen gehören Kopfschmerzen am Morgen mit Erbrechen und/oder

Sehstörungen. Bei diesen Patienten war ein starker Anstieg der Methioninspiegel im Plasma im

Bereich von 1,000 bis 3,000 µM zu verzeichnen. Da Hirnödeme auch bei Patienten mit

Hypermethioninämie berichtet wurden, wurde eine sekundäre Hypermethioninämie aufgrund der

Therapie mit Betain als möglicher Wirkmechanismus vermutet.

Besondere Empfehlungen siehe Abschnitt 4.4.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

ATC-Code: A16AA06.

Es hat sich gezeigt, dass Betain bei drei Formen der Homocystinurie die Homocystein-Spiegel im

Plasma senkt: bei CBS-Mangel, MTHFR-Mangel und Cbl-Defekt. Das Ausmaß dieser Wirkung warvom absoluten Grad der Homocysteinämie abhängig; bei schwerwiegender Homocysteinämie war die

Wirkung stärker.

Betain wirkt bei Patienten mit Homocysteinurie als Methylgruppendonator bei der Remethylierungvon Homocystein zu Methionin. Infolge dessen müssten die Homocystein-Spiegel bei diesen Patienten20-30 % unter den vor der Therapie ermittelten Wert sinken.

Es hat sich auch gezeigt, dass Betain die Plasmaspiegel von Methionin und S-Adenosylmethionin(SAM) bei Patienten mit MTHFR-Mangel und Cbl-Defekten erhöht. Bei Patienten mit CBS-Mangelohne diätetische Einschränkung der Methioninzufuhr fand sich eine exzessive Anreicherung von

Methionin.

Es hat sich gezeigt, dass der Zusatz von Betain zu einer Verbesserung der Stoffwechselstörungen im

Liquor von Patienten mit Homocystinurie führte.

Erhöhte Plasmaspiegel von Homocystein gehen mit kardiovaskulären Ereignissen wie Thrombose,

Osteoporose, Skelettanomalien und Luxation der Augenlinse einher. In Beobachtungsstudien wurdeeine klinische Besserung (kardiovaskulär und in der neurologischen Entwicklung) vom behandelten

Arzt bei etwa 75 % der Patienten angegeben, die Betain einnahmen. Die meisten dieser Patientenerhielten auch andere Behandlungen, u.a. mit Vitamin B6 (Pyridoxin), Vitamin B12 (Cobalamin) und

Folsäure mit unterschiedlichem biochemischen Ansprechen. In den meisten Fällen führte der Zusatzvon Betain zu einer weiteren Reduktion des Homocysteinspiegels im Plasma. Es ist wahrscheinlich,dass es bei diesen Patienten aufgrund der vielfältigen Therapie (diätetisch, medikamentös,unterstützend) möglicherweise zum Teil zu einer Überschätzung der klinischen Wirkungen der

Therapie mit Betain kommt. Eine späte Diagnose einer Homocystinurie im symptomatischen Stadiumist verantwortlich für die Restmorbidität aufgrund einer irreversiblen Schädigung des Bindegewebes(Augen, Skelett), die sich nicht durch weitere Therapien korrigieren lässt. Die verfügbaren klinischen

Daten erlauben es nicht, die Dosierung mit der klinischen Wirkung zu korrelieren. Es gibt keine

Belege für eine Toleranzentwicklung.

In wenigen Fällen waren die erhöhten Methioninspiegel im Plasma mit einem Hirnödem assoziiert(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Überwachung der Plasmaspiegel von Homocystein hat gezeigt, dass die Wirkung von Betaininnerhalb weniger Tage eintrat und dass ein Ansprechen in Form eines Steady-state innerhalb eines

Monats erreicht wurde.

Bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren beträgt das üblicherweise wirksame Dosierungsschema100 mg/kg/Tag, angewendet in 2 Tagesdosen; wird die Häufigkeit auf über zweimal täglich und/oderdie Dosis auf über 150 mg/kg/Tag gesteigert, führt dies nicht zu einer Verstärkung der

Homocystein-senkenden Wirkung.

Eine Überwachung der Plasmakonzentrationen von Betain dient nicht zur Bestimmung der

Wirksamkeit der Therapie, da diese Konzentrationen nicht in direktem Zusammenhang mit der

Einspeisung von Betain in den Stoffwechselweg Homocystein-Methyltransferase im Zytosol steht.

Die Daten zur Pharmakokinetik von Patienten mit Homocystinurie, die langfristig Betain erhalten,sind den Daten von gesunden Freiwilligen sehr ähnlich. Das zeigt, dass die Differenzen in der Kinetikvon Betain vermutlich Folge eines Abbaus von Betain bei unbehandelter Homocystinurie und nur fürdie anfängliche Therapie von Bedeutung sind.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Betain wurde nicht ermittelt. Bei gesunden erwachsenen

Freiwilligen (im Alter zwischen 21 und 49 Jahren) wurde die Substanz nach einer Einzeldosis Betainzum Einnehmen (50 mg/kg) rasch resorbiert (tmax = 0,9 ± 0,3 Stunden und Cmax = 0,9 ± 0,2 mM).

Nach Dosierungsschema mit wiederholter Anwendung von 100 mg/kg/Tag über 5 Tage verändertesich die Resorptionskinetik nicht.

Betain wurde rasch in einem relativ großen Volumen verteilt (V/F = 1,3 l/kg).

Nach Dosierungsschema mit wiederholter Anwendung 100 mg/kg/Tag über 5 Tage veränderte sich die

Resorptionskinetik nicht, die Verteilungs-Halbwertzeit war jedoch signifikant verlängert (bis zu36 Std.), was auf einen sättigbaren Transport- und Umverteilungsprozess hinweist.

Betain ist ein Methylgruppendonator

Mit einer langsamen Eliminationsrate (mittlere Halbwertzeit 14 Std., mittlere Clearance aus dem

Körper insgesamt, Cl/F, = 84 ml/Std./kg) ist die renale Clearance unter Annahme einer

Bioverfügbarkeit von 100 % vernachlässigbar (5 % der Clearance aus dem Körper insgesamt).

In hohen Dosen fand sich bei Ratten eine ZNS-dämpfende Wirkung und Reizung des

Gastrointestinaltrakts. Langfristige Studien zur Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden mit

Betain nicht durchgeführt. Eine Standard-Testbatterie zur Genotoxizität lässt keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Keine.

Nicht zutreffend.

Ungeöffnete Flasche: 3 Jahre

Nach erstmaligem Öffnen: 3 Monate.

Nicht über 25°C lagern.

Die flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss.

Jede Packung enthält 1 Flasche mit 180 g Pulver sowie drei Messlöffel.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla52 avenue du Général de Gaulle

F-92 800 Puteaux

Frankreich

EU/1/06/379/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Februar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. November 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar