COSENTYX 75mg 75mg / 0.5ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Cosentyx 75 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine secukinumab 75 mg în 0,5 ml.

Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman, obţinut în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecţie)

Soluţia este limpede şi incoloră până la uşor gălbuie.

Cosentyx este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci, moderat până la sever, la copii și adolescenți, începând cu vârsta de 6 ani, care sunt candidați pentru terapie sistemică.

Artrită idiopatică juvenilă (AIJ)

Artrita asociată entezitei (AAE)

Cosentyx, în monoterapie sau în asociere cu metotrexat (MTX), este indicat în tratamentul artritei asociate entezitei active, la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste această vârstă, a căror boală a răspuns inadecvat la terapia convențională sau care nu pot tolera terapia convențională (vezi pct. 5.1).

Artrită psoriazică juvenilă (APsJ)

Cosentyx, în monoterapie sau în asociere cu metotrexat (MTX), este indicat în tratamentul artritei psoriazice juvenile active, la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste această vârstă, a căror boală a răspuns inadecvat la terapia convențională sau care nu pot tolera terapia convențională (vezi pct. 5.1).

Cosentyx se va utiliza sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea afecțiunilor pentru care este indicat Cosentyx.

Doza recomandată este în funcție de greutatea corporală (Tabelul 1) și se administrează prin injecție subcutanată, în doza inițială în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmată de o doză lunară de întreținere.

Fiecare doză de 75 mg este administrată sub forma unei injecții subcutanate a 75 mg. Fiecare doză de 150 mg este administrată sub forma unei injecții subcutanate a 150 mg. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma unei injecții subcutanate a 300 mg sau a două injecții subcutanate a câte 150 mg.

Tabelul 1 Doza recomandată în psoriazisul în plăci la copii și adolescenți

Greutatea corporală la momentul

Doza recomandată administrării dozei <25 kg 75 mg 25 to <50 kg 75 mg 150 mg (*poate fi crescută până la ≥50 kg 300 mg)

*Unii pacienți pot avea beneficii suplimentare utilizând doza mai mare.

Artrită idiopatică juvenilă (AIJ)

Artrită asociată entezitei (AAE) și artrită psoriazică juvenilă (APsJ)

Doza recomandată este în funcție de greutatea corporală (Tabelul 2) și se administrează prin injecție subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmată de doza lunară de întreținere. Fiecare doză de 75 mg este administrată sub forma unei injecții subcutanate a 75 mg. Fiecare doză de 150 mg este administrată sub forma unei injecții subcutanate a 150 mg.

Tabelul 2 Doza recomandată în artrita idiopatică juvenilă

Greutatea corporală la momentul Doza recomandată administrării <50 kg 75 mg ≥50 kg 150 mg

Cosentyx poate fi disponibil în alte concentrații și/sau prezentări în funcție de nevoile terapeutice ale pacientului.

Pentru toate indicațiile de mai sus, datele disponibile sugerează faptul că, de obicei, se obține un răspuns clinic într-un interval de 16 săptămâni de tratament. Trebuie avută în vedere întreruperea definitivă a tratamentului la pacienții care nu prezintă răspuns într-un interval de 16 săptămâni de tratament. Unii pacienți care prezintă un răspuns inițial parțial pot obține ulterior îmbunătățiri la continuarea tratamentului după cele 16 săptămâni.

Siguranţa şi eficacitatea Cosentyx la copii cu vârsta sub 6 ani, cu psoriazis în plăci și în categoriile artritei idiopatice juvenile (AIJ) AAE și APsJ nu au fost stabilite.

Siguranța și eficacitatea Cosentyx la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani în alte indicații nu fost stabilite încă. Nu sunt disponibile date.

Cosentyx nu a fost studiat la aceste grupe de pacienţi. Nu pot fi făcute recomandări privind administrarea dozelor.

Cosentyx se va administra prin injectare subcutanată. Dacă este posibil, trebuie evitată injectarea în zonele de piele afectate de psoriazis. Nu agitaţi seringa.

După o instruire adecvată în tehnica de injectare subcutanată, pacienţii îşi pot autoinjecta Cosentyx sau acesta poate fi administrat de un aparținător dacă medicul consideră că acest lucru este adecvat. Cu toate acestea, medicul trebuie să asigure urmărirea pacienţilor. Pacienţii sau aparținătorii trebuie instruiţi să injecteze întreaga cantitate de Cosentyx în conformitate cu instrucţiunile furnizate în prospect. Instrucţiuni complete de administrare sunt furnizate în prospect.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţie activă, importantă din punct de vedere clinic, de exemplu, tuberculoză activă (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Secukinumab poate creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Au fost observate infecții severe la pacienții care au administrat secukinumab după punerea pe piață. Trebuie avută grijă atunci când se are în vedere utilizarea secukinumab la pacienții cu infecție cronică sau antecedente de infecție recurentă.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală dacă apar semne sau simptome ale unei infecții.

Dacă un pacient prezintă o infecție gravă, pacientul trebuie monitorizat atent și secukinumab nu trebuie administrat până la rezolvarea infecției.

În studiile clinice, au fost observate infecţii la pacienţii cărora li s-a administrat secukinumab (vezi pct. 4.8). Cele mai multe dintre aceste reacţii au fost infecţii uşoare sau moderate ale căilor respiratorii, cum este rinofaringita, şi nu au necesitat încetarea tratamentului.

În ceea ce priveşte mecanismul de acţiune al secukinumab, în studiile clinice referitoare la psoriazis candidozele mucocutanate, non-grave, au fost mai frecvent raportate la administrarea secukinumab decât la administrarea placebo, (3,55 la 100 pacienţi ani pentru secukinumab 300 mg comparativ cu 1,00 la 100 pacienţi ani pentru placebo) (vezi pct. 4.8).

Tuberculoza (activă și/sau latentă) a fost raportată la pacienții tratați cu secukinumab. Pacienții trebuie evaluați pentru identificarea infecției cu tuberculoză înaintea iniţierii tratamentului cu secukinumab.

Secukinumab nu trebuie administrat la pacienţii cu tuberculoză activă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu tuberculoză latentă, inițierea tratamentului pentru tuberculoză trebuie avută în vedere înaintea iniţierii tratamentului cu secukinumab, în conformitate cu recomandările clinice. Pacienții care administrează secukinumab trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor tuberculozei active.

Boală intestinală inflamatorie (inclusiv boala Crohn și colită ulcerativă)

Au fost raportate cazuri de debut sau exacerbări ale bolii inflamatorii intestinale la administrarea secukinumab (vezi pct. 4.8). Secukinumab nu este recomandat la pacienții cu boala inflamatorie intestinală. Dacă un pacient dezvoltă semne și simptome ale bolii inflamatorii intestinale sau prezintă o exacerbare a bolii inflamatorii intestinale preexistente, administrarea secukinumab trebuie întreruptă și trebuie inițiat tratament medical adecvat.

Au fost observate cazuri rare de reacții anafilactice și angioedem la pacienții cărora li s-a administrat secukinumab. Dacă apar o reacţie anafilactică, angioedem sau alte reacţii alergice grave, administrarea secukinumab trebuie încetată imediat şi trebuie iniţiat tratament adecvat.

Persoane sensibile la latex

Capacul detaşabil al acului Cosentyx 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută conţine un derivat din latex, cauciuc natural. Până în prezent, nu a fost detectat latex, cauciuc natural la nivelul capacului detaşabil al acului. Cu toate acestea, nu a fost studiată utilizarea în siguranţă a Cosentyx 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută la persoanele sensibile la latex şi, prin urmare, există un risc potenţial de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate care nu poate fi exclus complet.

Nu trebuie administrate vaccinuri cu virusuri vii concomitent cu secukinumab.

Pacienţilor cărora li se administrează secukinumab li se pot administra concomitent vaccinuri cu virusuri inactivate sau non-vii. Într-un studiu, după administrarea vaccinurilor antimeningococic şi antigripal inactivat, un procent similar dintre voluntarii sănătoşi trataţi cu secukinumab 150 mg şi dintre cei trataţi cu placebo a putut obţine un răspuns imun adecvat la titruri de anticorpi de cel puţin 4 ori mai mari la vaccinurile antimeningococice şi antigripale. Datele sugerează că secukinumab nu suprimă răspunsul imun umoral la vaccinurile antimeningococice şi antigripale.

Înainte de începerea terapiei cu Cosentyx, se recomandă ca pacienții copii și adolescenți să aibă administrate toate imunizările adecvate vârstei, conform recomandărilor actuale privind imunizarea.

În studiile privind psoriazisul, nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea secukinumab în combinaţie cu imunosupresoare, inclusiv biologice, sau fototerapie (vezi şi pct. 4.5).

Reactivarea virusului hepatitic B poate apărea la pacienţii trataţi cu secukinumab. În conformitate cu ghidurile clinice pentru imunosupresoare, trebuie avută în vedere testarea pacienţilor pentru infecţia cu

VHB înainte de iniţierea tratamentului cu secukinumab. Pacienţii cu dovezi de serologie VHB pozitivă trebuie monitorizaţi pentru semne clinice şi de laborator de reactivare a VHB în timpul tratamentului cu secukinumab. Dacă apare reactivarea VHB în timpul tratamentului cu secukinumab, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului, iar pacienţii trebuie trataţi conform ghidurilor clinice.

Nu trebuie administrate vaccinuri cu virusuri vii concomitent cu secukinumab (vezi şi pct. 4.4).

Într-un studiu la pacienți adulți cu psoriazis în plăci, nu s-a observat nicio interacțiune între secukinumab și midazolam (substrat CYP3A4).

Nu a fost observată nicio interacțiune când secukinumab a fost administrat concomitent cu metotrexat (MTX) și/sau corticosteroizi în studiile privind artrita (inclusiv la pacienții cu artrită psoriazică și spondiloartrită axială).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepţie în timpul tratamentului şi timp de minimum 20 săptămâni după tratament.

Nu există date adecvate privind utilizarea secukinumab la femeile gravide.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra toxicității asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea

Cosentyx în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă secukinumab se excretă în laptele uman. Imunoglobulinele sunt excretate în laptele uman şi nu se cunoaşte dacă secukinumab este absorbit sistemic după ingerare. Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse la sugari, determinate de secukinumab, decizia de a întrerupe alăptarea în timpul tratamentului şi până la 20 săptămâni după tratament sau de a întrerupe tratamentul cu Cosentyx trebuie luată avându-se în vedere beneficiul alăptării pentru sugar şi beneficiul pentru mamă.

Efectul secukinumab asupra fertilităţii umane nu a fost evaluat. Studiile la animale nu indică efecte nocive, directe sau indirecte, asupra fertilităţii.

Cosentyx nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt infecţii ale căilor respiratorii superioare (17,1%) (cel mai frecvent, rinofaringită, rinită).

Reacțiile adverse din studiile clinice și din raportările de după punerea pe piață (Tabelul 3) sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacțiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, cu cele mai frecvente reacţii menţionate primele. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus, categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecărei reacţii adverse se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/00); foarte rare (<1/10 000); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Peste 20 000 pacienţi au fost trataţi cu secukinumab în studii clinice oarbe şi deschise, în diverse indicaţii (psoriazis în plăci, artrită psoriazică, spondiloartrită axială, hidradenită supurativă [HS] şi alte afecțiuni autoimune), reprezentând 34 908 pacienți ani de expunere. Dintre aceştia, peste 14 000 pacienţi au fost expuşi la secukinumab timp de minimum un an. Profilul de siguranță al secukinumab este același pentru toate indicațiile.

Tabelul 3 Lista reacţiilor adverse din studii clinice1) și din experiența de după punerea pe piață

Aparate, sisteme şi Frecvență Reacții adverse organe

Infecţii şi infestări Foarte Infecţii ale căilor respiratorii superioare frecvente

Frecvente Herpes oral

Mai puțin Candidoză orală frecvente Otită externă

Infecții ale căilor respiratorii inferioare

Tinea pedis

Cu frecvență Candidoză mucocutanată (inclusiv candidoză necunoscută esofagiană)

Tulburări Mai puțin Neutropenie hematologice şi frecvente limfatice

Tulburări ale Rare Reacții anafilactice sistemului imunitar Angioedem

Tulburări ale Frecvente Cefalee sistemului nervos

Tulburări oculare Mai puțin Conjunctivită frecvente

Tulburări respiratorii, Frecvente Rinoree toracice şi mediastinale

Tulburări Frecvente Diaree gastro-intestinale Greață

Mai puțin Boală intestinală inflamatorie frecvente

Afecţiuni cutanate şi Frecvente Eczemă ale ţesutului Mai puțin Urticarie subcutanat frecvente Eczemă dishidrozică

Rare Dermatită exfoliativă 2)

Vasculită de hipersensibilitate

Cu frecvență Piodermită gangrenoasă necunoscută

Tulburări generale şi Frecvente Fatigabilitate la nivelul locului de administrare 1) Studii clinice controlate cu placebo (fază III) la pacienţii cu psoriazis în plăci, artrită psoriazică,

SpAax-nr și HS, expuşi la 300 mg, 150 mg, 75 mg sau placebo timp de până la 12 săptămâni (psoriazis) sau 16 săptămâni (artrită psoriazică, SpAax-nr și HS) de tratament 2) Au fost raportate cazuri la pacienți diagnosticați cu psoriazis

În perioada controlată cu placebo a studiilor clinice privind psoriazisul în plăci (un total de 1 382 pacienţi trataţi cu secukinumab şi 694 pacienţi trataţi cu placebo timp de până la 12 săptămâni), au fost raportate infecţii la 28,7% dintre pacienţii trataţi cu secukinumab comparativ cu 18,9% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Majoritatea infecţiilor au constat în infecţii ale căilor respiratorii superioare, uşoare până la moderate, non-grave, cum este rinofaringita, care nu au necesitat încetarea tratamentului. A existat o creştere a candidozei mucoaselor sau pielii, în concordanţă cu mecanismul de acţiune, dar cazurile au fost uşoare sau moderate ca severitate, non-grave, care au răspuns la tratamentul standard şi nu au necesitat încetarea tratamentului. Infecţiile grave au apărut la 0,14% dintre pacienţii trataţi cu secukinumab şi la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu placebo (vezi pct. 4.4).

Pe întreaga durată a tratamentului (un total de 3 430 pacienţi trataţi cu secukinumab timp de până la 52 săptămâni la majoritatea pacienţilor), infecţiile au fost raportate la 47,5% dintre pacienţii trataţi cu secukinumab (0,9 per pacient-an de urmărire). Au fost raportate infecţii grave la 1,2% dintre pacienţii trataţi cu secukinumab (0,015 per pacient-an de urmărire).

Ratele de apariție a infecțiilor, observate în studiile clinice privind artrita psoriazică și spondiloartrita axială (spondilita anchilozantă și spondiloartrita axială, fără afectare radiografică), au fost similare celor observate în studiile privind psoriazisul.

Pacienții cu hidradenită supurativă sunt mai susceptibili la infecții. În perioada controlată cu placebo a studiilor clinice privind hidradenita supurativă (un total de 721 pacienți cărora li s-a administrat secukinumab și 363 pacienți cărora li s-a administrat placebo timp de până la 16 săptămâni), infecțiile au fost numeric mai mari comparativ cu cele observate în studiile privind psoriazisul (30,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat secukinumab comparativ cu 31,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo). Cele mai multe au fost non-grave, ușoare sau moderate ca severitate și nu au necesitat întreruperea definitivă sau temporară a tratamentului.

În studii clinice de fază 3 privind psoriazisul, neutropenia a fost observată mai frecvent la administrarea de secukinumab decât la administrarea de placebo, cu toate acestea, majoritatea cazurilor au fost uşoare, tranzitorii şi reversibile. Neutropenia <1,0-0,5x109/l (CTCAE Grad 3) a fost raportată la 18 din 3 430 (0,5%) pacienţi cărora li s-a administrat secukinumab, fără dependenţă de doză şi fără relaţie temporală cu infecţiile în 15 din 18 cazuri. Nu au fost raportate cazuri de neutropenie mai severă. În celelalte 3 cazuri au fost raportate infecţii uşoare, cu răspuns obişnuit la tratamentul standard şi care nu au necesitat întreruperea tratamentului cu secukinumab.

Frecvența neutropeniei în artrita psoriazică, spondiloartrita axială (spondilita anchilozantă și spondiloartrita axială, fără afectare radiografică) și hidradenita supurativă a fost similară frecvenței în psoriazis.

Au fost raportate cazuri rare de neutropenie <0,5x109/l (grad 4 CTCAE).

În studiile clinice privind psoriazisul, artrita psoriazică, spondiloartrită axială (spondilita anchilozantă și spondiloartrita axială, fără afectare radiografică) și hidradenita supurativă, mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu secukinumab au dezvoltat anticorpi la secukinumab până la 52 săptămâni de tratament. Aproximativ jumătate din anticorpii determinaţi de tratament au fost neutralizanţi, dar acest lucru nu a fost asociat cu pierderea eficacităţii sau cu anomaliile farmacocinetice.

Reacții adverse la pacienții copii și adolescenți, începând cu vârsta de 6 ani, cu psoriazis în plăci

Siguranța secukinumab a fost evaluată în două studii de fază 3, la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci. Primul studiul (studiul 1 la copii și adolescenți) a fost un studiu dublu orb, controlat cu placebo, la 162 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani, cu psoriasis sever în plăci. Al doilea studiu (studiul 2 la copii și adolescenți) este un studiu deschis, care include 84 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani, cu psoriazis în plăci moderat până la sever. Profilul de siguranță raportat în aceste două studii a corespuns profilului de siguranță raportat la pacienții adulți cu psoriazis în plăci.

Reactii adverse la pacienții copii și adolescenți cu AIJ

Siguranța secukinumab a fost evaluată și într-un studiu de fază 3, la 86 pacienți cu artrită idiopatică juvenilă, cu AAE și APsJ, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani. Profilul de siguranță raportat în acest studiu a corespuns profilului de siguranță raportat la pacienții adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice, au fost administrate intravenos doze de până la 30 mg/kg (aproximativ 2000 până la 3000 mg), fără toxicitate care să limiteze dozele administrate. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru a se identifica orice semne sau simptome ale reacţiilor adverse şi să se instituie imediat tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC10

Secukinumab este un anticorp IgG1/κ monoclonal complet uman care se leagă selectiv şi neutralizează citokina proinflamatorie interleukină-17A (IL-17A). Secukinumab funcţionează prin acţiune asupra

IL-17A şi inhibarea interacţiunii sale cu receptorul IL-17, care este exprimat în diverse tipuri de celule, inclusiv keratinocite. Ca rezultat, secukinumab inhibă eliberarea citokinelor proinflamatorii, chemokinelor şi mediatorilor deteriorării tisulare şi reduce contribuţiile mediate de IL-17A la bolile autoimune şi inflamatorii. Concentrațiile relevante clinic de secukinumab ajung la nivelul pielii şi reduc markerii inflamatori locali. Ca o consecinţă directă, tratamentul cu secukinumab reduce eritemul, induraţia şi descuamarea prezente la nivelul leziunilor specifice psoriazisului în plăci.

IL-17A este o citokină naturală care este implicată în răspunsurile inflamatorii şi imune normale.

IL-17A joacă un rol esenţial în patogeneza psoriazisului în plăci, artritei psoriazice și spondiloartrită axială (spondilitei anchilozante and spondiloartrită axială, fără afectare radiografică) şi este prezentă în concentrații crescute la nivelul pielii care prezintă leziuni spre deosebire de pielea care nu prezintă leziuni la pacienţii cu psoriazis în plăci precum și la nivelul țesutului sinovial la pacienții cu artrită psoriazică. De asemenea, frecvența celulelor care produc IL-17 a fost semnificativ mai mare în măduva osoasă subcondrală de la nivelul suprafeţelor articulare la pacienții cu spondilită anchilozantă.

De asemenea, a fost identificat un număr crescut de limfocite care produc IL-17A la pacienții cu spondiloartrită axială, fără afectare radiografică. Inhibarea IL-17A s-a dovedit eficace în tratamentul spondilitei anchilozante, astfel stabilind rolul-cheie al acestei citokine în spondiloartrita axială.

Concentraţiile plasmatice ale IL-17A totale (IL-17A liberă şi legată de secukinumab) cresc iniţial la pacienţii cărora li se administrează secukinumab. Această creştere este urmată de o scădere lentă din cauza clearance-ului redus al IL-17A legată de secukinumab, indicând faptul că secukinumab capturează selectiv IL-17A liberă, care joacă un rol esenţial în patogeneza psoriazisului în plăci.

Într-un studiu cu secukinumab, concentrațiile de neutrofile epidermice infiltrante şi diverşi markeri asociaţi neutrofilelor care sunt crescute la nivelul leziunilor cutanate la pacienţii cu psoriazis în plăci au scăzut semnificativ după una până la două săptămâni de tratament.

S-a demonstrat că secukinumab scade (în 1 până la 2 săptămâni de tratament) valorile proteinei C reactive, care este un marker al inflamației.

Siguranţa şi eficacitatea secukinumab au fost evaluate în patru studii randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, de fază III, la pacienţi cu psoriazis în plăci moderat până la sever, care sunt candidaţi pentru fototerapie sau terapie sistemică [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE].

Eficacitatea şi siguranţa secukinumab 150 mg şi 300 mg au fost evaluate comparativ fie cu placebo, fie cu etanercept. Suplimentar, un studiu a evaluat schema cronică de tratament comparativ cu o schemă de 'readministrare a tratamentului la nevoie” [SCULPTURE].

Dintre cei 2 403 pacienţi înrolaţi în studiile controlate cu placebo, 79% nu mai utilizaseră tratament biologic, 45% prezentau eşec la tratament non-biologic şi 8% prezentau eşec la tratament biologic (6% prezentau eşec la terapie anti-TNF şi 2% prezentau eşec la terapie anti-p40). Aproximativ 15 până la 25% dintre pacienţii din studiile de fază III aveau artrită psoriazică (APs) la momentul iniţial.

Studiul 1 (ERASURE) privind psoriazisul a evaluat 738 pacienţi. Pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună. Studiul 2 (FIXTURE) privind psoriazisul a evaluat 1 306 pacienţi. Pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună. Pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat etanercept au primit doze de 50 mg de două ori pe săptămână, timp de 12 săptămâni, urmate de 50 mg o dată pe săptămână. Atât în Studiul 1, cât şi în

Studiul 2, pacienţii randomizaţi în grupul în care s-a administrat placebo și care nu au răspuns la tratament în săptămâna 12, au fost trecuţi ulterior în grupul în care s-a administrat secukinumab (150 mg sau 300 mg) în săptămânile 12, 13, 14 şi 15, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună, începând cu săptămâna 16. Toţi pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 52 săptămâni după prima administrare a tratamentului de studiu.

Studiul 3 (FEATURE) privind psoriazisul a evaluat 177 pacienţi care au utilizat seringa preumplută comparativ cu placebo timp de 12 săptămâni de tratament și a evaluat siguranţa, tolerabilitatea şi utilitatea auto-administrării secukinumab cu ajutorul seringii preumplute. Studiul 4 (JUNCTURE) privind psoriazisul a evaluat 182 pacienţi care au utilizat un stilou injector preumplut comparativ cu placebo timp de 12 săptămâni de tratament și a evaluat siguranţa, tolerabilitatea şi utilitatea auto-administrării secukinumab cu ajutorul stiloului injector preumplut. Atât în Studiul 3, cât şi în

Studiul 4, pacienţii randomizaţi pentru a li se administra secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză în fiecare lună. Pacienţii au fost, de asemenea, randomizaţi pentru a li se administra placebo în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de aceeaşi doză în fiecare lună.

Studiul 5 (SCULPTURE) privind psoriazisul a evaluat 966 pacienţi. Toţi pacienţii au primit secukinumab în doze de 150 mg sau 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, 8 şi 12 şi ulterior au fost randomizaţi pentru a li se administra fie o schemă de întreţinere cu aceeaşi doză în fiecare lună, începând cu săptămâna 12, fie o schemă de 'readministrare a tratamentului la nevoie” în aceeaşi doză.

Pacienţii randomizaţi pentru a li se administra o schemă de 'readministrare a tratamentului la nevoie” nu au obţinut o menţinere adecvată a răspunsului şi, prin urmare, se recomandă o schemă de întreţinere lunară, fixă.

Criteriile finale principale compuse, în studiile cu placebo şi controlate activ au fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns PASI 75 şi un răspuns IGA mod 2011 'curat” sau 'aproape curat” comparativ cu placebo în săptămâna 12 (vezi Tabelele 4 şi 5). Doza de 300 mg a asigurat o curăţare îmbunătăţită a pielii, mai ales pentru piele 'curată” sau 'aproape curată” în ceea ce priveşte criteriile finale de eficacitate PASI 90, PASI 100, şi IGA mod 201 sau 1 răspuns în toate studiile, cu efecte maxime observate în săptămâna 16, prin urmare, se recomandă această doză.

Tabelul 4 Rezumat al răspunsurilor PASI 50/75/90/100 şi IGA⃰ mod 2011 'curat” şi 'aproape curat” în Studiile 1, 3 şi 4 (ERASURE, FEATURE şi JUNCTURE) privind psoriazisul Săptămâna 12 Săptămâna 16 Săptămâna 52 Placebo 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg

Studiu 1

Număr de pacienţi 246 244 245 244 245 244 245

Răspuns PASI 50 n (%) 22 203 222 212 224 187 207 (8,9%) (83,5%) (90,6%) (87,2%) (91,4%) (77%) (84,5%)

Răspuns PASI 75 n (%) 174 200 188 2146 182 (4,5%) (71,6%)** (81,6%)** (77,4%) (86,1%) (60,1%) (74,3%)

Răspuns PASI 90 n (%) 3 (1,2%) 95 145 130 171 88 147 (39,1%)** (59,2%)** (53,5%) (69,8%) (36,2%) (60,0%)

Răspuns PASI 100 n (%) 2 (0,8%) 31 70 502 49 96 (12,8%) (28,6%) (21,0%) (41,6%) (20,2%) (39,2%)

Răspuns IGA mod 2011 6 125 160 142 180 1048 'curat” sau 'aproape (2,40%) (51,2%)** (65,3%)** (58,2%) (73,5%) (41,4%) (60,4%) curat” n (%)

Studiu 3

Număr de pacienţi 59 59 58 - - - -

Răspuns PASI 50 n (%) 3 (5,1%) 51 51 - - - - (86,4%) (87,9%)

Răspuns PASI 75 n (%) 0 (0,0%) 41 44 - - - - (69,5%)** (75,9%)**

Răspuns PASI 90 n (%) 0 (0,0%) 27 35 - - - - (45,8%) (60,3%)

Răspuns PASI 100 n (%) 0 (0,0%) 5 25 - - - - (8,5%) (43,1%)

Răspuns IGA mod 201 (0,0%) 31 40 - - - - 'curat” sau 'aproape (52,5%)** (69,0%)** curat” n (%)

Studiu 4

Număr de pacienţi 61 60 60 - - - -

Răspuns PASI 50 n (%) 5 (8,2%) 48 58 - - - - (80,0%) (96,7%)

Răspuns PASI 75 n (%) 2 (3,3%) 43 52 - - - - (71,7%)** (86,7%)**

Răspuns PASI 90 n (%) 0 (0,0%) 24 33 - - - - (40,0%) (55,0%)

Răspuns PASI 100 n(%) 0 (0,0%) 10 16 - - - - (16,7%) (26,7%)

IGA mod 2011 'curat” 0 (0,0%) 32 44 - - - - sau 'aproape curat” (53,3%)** (73,3%)** n (%)

* IGA mod 2011 este o scală cu 5 categorii, incluzând '0 = curat”, '1 = aproape curat”, '2 = uşor”, '3 = moderat” sau '4 = sever”, indicând evaluarea globală a medicului cu privire la severitatea psoriazisului, cu accent pe induraţie, eritem şi descuamare. Reuşita tratamentului, şi anume răspuns 'curat” sau 'aproape curat” a constat în absenţa semnelor psoriazisului sau colorarea normală până la culoarea roz a leziunilor, absenţa îngroşării plăcilor şi absenţa descuamării minime focale.

** valorile p comparativ cu placebo şi ajustate pentru multiplicitate: p<0,0001.

Tabelul 5 Rezumat al răspunsului clinic din Studiul 2 privind psoriazisul (FIXTURE) Săptămâna 12 Săptămâna 16 Săptămâna 52 Placebo 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept

Număr de 324 327 323 323 327 323 323 327 323 323 pacienţi

Răspuns 49 266 296 226 290 302 257 (79,6%) 249 274 234 (72,4%)

PASI 50 (15,1%) (81,3%) (91,6%) (70,0%) (88,7%) (93,5%) (76,1%) (84,8%) n (%)

Răspuns 16 219 249 142 247 280 189 (58,5%) 215 254 179 (55,4%)

PASI 75 (4,9%) (67,0%) (77,1%) (44,0%) (75,5%) (86,7%) (65,7%) (78,6%) n (%) ** **

Răspuns 5 (1,5%) 137 175 67 (20,7%) 176 234 101 (31,3%) 147 210 108 (33,4%)

PASI 90 (41,9%) (54,2%) (53,8%) (72,4%) (45,0%) (65,0%) n (%)

Răspuns 0 (0%) 47 78 14 (4,3%) 84 119 24 (7,4%) 65 117 32 (9,9%)

PASI 100 (14,4%) (24,1%) (25,7%) (36,8%) (19,9%) (36,2%) n (%)

Răspuns IGA 9 (2,8%) 167 202 88 (27,2%) 200 244 127 (39,3%) 168 219 120 (37,2%) mod 2011 (51,1%) (62,5%) (61,2%) (75,5%) (51,4%) (67,8%) 'curat” sau ** ** 'aproape curat” n (%)

** valori p comparativ cu etanercept: p=0,0250

Într-un studiu suplimentar privind psoriazisul (CLEAR) au fost evaluaţi 676 pacienţi. Secukinumab 300 mg a îndeplinit criteriile finale principale şi secundare, demonstrând superioritate faţă de ustekinumab, prin prisma răspunsului PASI 90 în săptămâna 16(criteriu final principal), viteza debutului răspunsului PASI 75 în săptămâna 4 și răspunsul PASI 90 pe termen lung în săptămâna 52.

La începutul studiului, a fost observată o eficacitate mai mare a secukinumab comparativ cu ustekinumab pentru criteriile finale PASI 75/90/100 şi răspuns IGA mod 201 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat”), care a continuat să existe până în săptămâna 52 (Tabelul 6).

Tabelul 6 Rezumat al răspunsului clinic din Studiul CLEAR Săptămâna 4 Săptămâna 16 Săptămâna 52 Secukinumab Ustekinumab* Secukinumab Ustekinumab* Secukinumab Ustekinumab* 300 mg 300 mg 300 mg

Număr de pacienţi 334 335 334 335 334 335

Răspuns PASI 75 166 (49,7%)** 69 (20,6%) 311 (93,1%) 276 (82,4%) 306 (91,6%) 262 (78,2%) n (%)

Răspuns PASI 90 70 (21,0%) 18 (5,4%) 264 (79,0%)** 192 (57,3%) 250 203 (60,6%) n (%) (74,9%)***

Răspuns PASI 100 14 (4,2%) 3 (0,9%) 148 (44,3%) 95 (28,4%) 150 (44,9%) 123 (36,7%) n (%)

Răspuns IGA mod 128 (38,3%) 41 (12,2%) 278 (83,2%) 226 (67,5%) 261 (78,1%) 213 (63,6%) 2011 'curat” sau 'aproape curat” n (%)

* Pacienţilor trataţi cu secukinumab li s-au administrat doze de 300 mg în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmate de aceeaşi doză administrată la intervale de 4 săptămâni până în Săptămâna 52. Pacienţilor trataţi cu ustekinumab li s-au administrat 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 şi 4, apoi la intervale de 12 săptămâni până în săptămâna 52 (dozele au fost calculate în funcţie de greutate şi conform dozelor şi modului de administrare aprobate)

** valori p comparativ cu ustekinumab: p<0,0001 pentru criteriul final principal PASI 90 în săptămâna 16 și criteriul final secundar PASI 75 în săptămâna 4

*** valori p comparativ cu ustekinumab: p=0,0001 criteriul final secundar PASI 90 în săptămâna 52

Secukinumab a fost eficace la pacienţii cărora nu li s-a mai administrat tratament sistemic, la pacienţii cărora nu li s-a administrat tratament biologic anterior, la cei expuşi la tratament biologic/anti-TNF şi anterior și la pacienţii la care tratamentul biologic/anti-TNF a eşuat. Ameliorările PASI 75 la pacienţii cu artrită psoriazică concomitentă la momentul iniţial au fost similare cu cele asociate pacienţilor cu psoriazis în plăci.

Secukinumab a fost asociat cu instalarea rapidă a eficacităţii cu o reducere de 50% a valorii PASI medii până în săptămâna 3 la o doză de 300 mg.

Figura 1 Modificarea procentuală în timp a mediei scorului PASI faţă de valoarea iniţială în

Studiul 1 (ERASURE)

Modificare procentaj

PASI faţă de valoarea iniţială Săptămâni de tratament n = număr de pacienţi evaluabili m = Număr de pacienţi evaluable secukinumab 150 mg (n=243) secukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)

Localizări specifice/forme specifice ale psoriazisului în plăci

În două studii suplimentare, controlate cu placebo, s-a observat o ameliorare atât a psoriazisului la nivelul unghiilor (TRANSFIGURE, 198 pacienţi), cât şi la nivelul psoriazisului palmoplantar în plăci (GESTURE, 205 pacienţi). În studiul TRANSFIGURE, secukinumab a fost superior placebo în săptămâna 16 (46,1% pentru 300 mg, 38,4% pentru 150 mg şi 11,7% pentru placebo), conform evaluării îmbunătăţirii semnificative faţă de valoarea iniţială a Indicelui severităţii psoriazisului la nivelul unghiilor (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI %)) pentru pacienţii cu psoriazis în plăci moderat până la sever, cu implicarea unghiilor. În studiul GESTURE, secukinumab a fost superior placebo în săptămâna 16 (33,3% pentru 300 mg, 22,1% pentru 150 mg şi 1,5% pentru placebo) conform evaluării îmbunătăţirii semnificative a răspunsului ppIGA 0 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat”) pentru pacienţii cu psoriazis palmoplantar în plăci moderat până la sever.

Un studiu controlat cu placebo a evaluat 102 pacienți cu psoriazis moderat până la sever la nivelul scalpului, definit ca scor al Indicelui severității psoriazisului la nivelul scalpului (PSSI) ≥12, scor IGA mod 2011 privind scalpul de 3 sau mai mare și minimum 30% din suprafața scalpului afectată.

Secukinumab 300 mg a fost superior placebo în săptămâna 12 conform evaluării după ameliorarea semnificativă față de valoarea inițială atât a răspunsului PSSI 90 (52,9% comparativ cu 2,0%), cât și a răspunsului IGA mod 201 sau 1 numai la nivelul scalpului (56,9% comparativ cu 5,9%).

Îmbunătățirea ambelor criterii finale a fost susținută la pacienții cu secukinumab care au continuat tratamentul până în săptămâna 24.

Au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic în săptămâna 12 (Studiile 1-4) faţă de valoarea iniţială comparativ cu placebo ale DLQI (Dermatology Life Quality

Index/Index al calităţii vieţii din punct de vedere dermatologic). Scăderile medii (îmbunătăţiri) ale

DLQI faţă de valoarea iniţială au variat de la -10,4 la -11,6 la administrarea secukinumab 300 mg, de la -7,7 la -10,1 la administrarea secukinumab 150 mg, comparativ cu -1,1 la -1,9 la administrarea placebo în săptămâna 12. Aceste îmbunătăţiri au fost menţinute timp de 52 săptămâni (Studiile 1 şi 2).

Patruzeci de procente dintre participanţii la Studiile 1 şi 2 au finalizat Psoriasis Symptom

Diary©/Jurnalul simptomelor psoriazisului. Pentru participanţii care au finalizat jurnalul în cadrul fiecăruia dintre aceste studii, au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic în săptămâna 12 faţă de valoarea iniţială comparativ cu placebo în ceea ce priveşte semnele şi simptomele raportate de pacienţi, şi anume prurit, durere şi descuamare.

Au fost evidențiate îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale DLQI în săptămâna 4 față de valoarea inițială la pacienții tratați cu secukinumab comparativ cu pacienții tratați cu ustekinumab (CLEAR), îmbunătățiri care s-au menținut până la 52 săptămâni.

Îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic privind semnele și simptomele raportate de pacienți, și anume prurit, durere și descuamare, în săptămâna 16 și săptămâna 52 (CLEAR) au fost evidențiate în Jurnalul simptomelor psoriazisului© la pacienții tratați cu secukinumab comparativ cu pacienții tratați cu ustekinumab.

În studiul privind psoriazisul scalpului au fost evidențiate îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic (scăderi) în săptămâna 12 față de valoarea inițială ale semnelor și simptomelor raportate de pacienți, și anume prurit, durere și descuamare la nivelul scalpului, comparativ cu placebo.

S-a demonstrat că secukinumab ameliorează semnele și simptomele și calitatea vieții la pacienții copii și adolescenți, cu vârsta de 6 ani și peste această vârstă, cu psoriazis în plăci (vezi Tabelele 8 și 10).

Siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo și etanercept, de fază 3, la pacienți copii și adolescenți, cu vârsta de 6 până la <18 ani, cu psoriazis în plăci sever, definit printr-un scor PASI ≥20, un scor IGA mod 2011 de 4, și afectare BSA de ≥10%, care au fost candidați pentru terapie sistemică. Aproximativ 43% dintre pacienți au avut expunere anterioară la fototerapie, 53% la terapie sistemică convențională, 3% la medicamente biologice și 9% au avut artrită psoriazică concomitentă.

Studiul 1 privind psoriazisul la copii și adolescenți a evaluat 162 pacienți, care au fost randomizați pentru a li se administra secukinumab în doză mică (75 mg la pacienți cu masă corporală de <50 kg sau 150 mg la pacienți cu masă corporală de ≥50 kg), secukinumab în doză mare (75 mg la pacienți cu masă corporală de <25 kg, 150 mg la pacienți cu masă corporală între ≥25 kg și <50 kg sau 300 mg la pacienți cu masă corporală de ≥50 kg) sau placebo, în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de administrarea aceleiași doze la interval de 4 săptămâni sau administrare de etanercept. La pacienții randomizați pentru a li se administra etanercept s-a administrat doza de 0,8 mg/kg săptămânal (până la maximum 50 mg). Distribuția pacienților după masă corporală și vârstă la randomizare este descrisă în

Tabelul 7.

Tabelul 7 Distribuția pacienților incluși în studiul 1 pentru indicația de psoriazis la copii și adolescenți, în funcție de vârstă și greutate corporală

Braț de Descriere Secukinumab Secukinumab Placebo Etanercept Total randomizare în doză mică în doză mare n=40 n=40 n=41 n=41 N=162

Vârstă 6-<12 ani 8 9 10 10 37 ≥12-<18 ani 32 31 31 325

Greutate <25 kg 2 3 3 4 12 corporală ≥25-<50 kg 17 15 17 16 65 ≥50 kg 22 21 85

Pacienții randomizați pentru a li se administra placebo care nu au prezentat răspuns în săptămâna 12 au fost trecuți în brațul în care s-a administrat secukinumab fie în doză mică, fie în doză mare (doză în funcție de categoria de greutate corporală) și li s-a administrat ulterior medicamentul din studiu în săptămânile 12, 13, 14 și 15, urmat de administrarea aceleiași doze la interval de 4 săptămâni, începând cu săptămâna 16. Studiul a avut două criterii principale de evaluare: proporția de pacienți care a obținut un răspuns PASI75, respectiv un răspuns IGA mod 2011 'curat” sau 'aproape curat” (0 sau 1) la săptămâna 12.

Pe perioada de 12 săptămâni de administrare, controlată cu placebo, eficacitatea atât a dozei mici, cât și a dozei mari de secukinumab a fost comparabilă în ceea ce privește criteriile principale de evaluare.

Ambele doze de secukinumab au fost statistic semnificative atât pentru PASI 75, cât și pentru răspunsurile IGA mod 201 sau 1.

Toți pacienții au fost urmăriți pentru eficacitate și siguranță pe durata celor 52 săptămâni după prima doză. Răspunsurile PASI75 și IGA mod 201 sau 1 'curat” sau 'aproape curat” au fost diferite între grupurile tratate cu secukinumab, comparativ cu administrarea de placebo, la prima vizită de după momentul inițial, încă de la săptămâna 4, diferența fiind accentuată la săptămâna 12. Răspunsul a fost menținut pe durata perioadei de 52 săptămâni (vezi Tabelul 8). Ameliorarea ratelor respondenților

PASI 50, 90, 100 și a Indicelui privind calitatea vieții la copii (Children’s Quality of Life Index (CDLQI)) 0 sau 1 au fost, de asemenea, menținute pe întreaga perioadă de 52 săptămâni.

De asemenea, ratele de răspuns PASI 75, IGA 0 sau 1, PASI 90 în săptămânile 12 și 52 pentru ambele grupuri în care s-a administrat secukinumab în doză mică sau mare au fost mai mari decât ratele de răspuns obținute la pacienții tratați cu etanercept (vezi Tabelul 8).

După săptămâna 12, eficacitatea atât pentru doza mică, cât și pentru doza mare de secukinumab a fost comparabilă, deși eficacitatea dozei mari a fost mai mare pentru pacienții cu greutatea ≥50 kg.

Profilurile de siguranță ale dozei mici și dozei mari au fost comparabile și au corespuns profilului de siguranță observat la adulți.

Tabelul 8 Sumar al răspunsului clinic în psoriazisul sever la copii și adolescenți în săptămânile 12 și 52 (psoriazis la copii și adolescenți - studiul 1)*

Criteriul Comparație între tratament 'test' 'control' estimare răspuns 'test' față de 'control' n**/m (%) n**/m (%) risc relativ (IÎ 95%) valoare p

În săptămâna 12***

PASI 75 secukinumab în doză mică față de 32/40 (80,0) 6/41 (14,6) 25,78 (7,08, 114,66) <0,0001 placebo secukinumab în doză mare față de 31/40 (77,5) 6/41 (14,6) 22,65 (6,31, 98,93) <0,0001 placebo secukinumab în doză mică față de 32/40 (80,0) 26/41 (63,4) 2,25 (0,73, 7,38) etanercept secukinumab în doză mare față de 31/40 (77,5) 26/41 (63,4) 1,92 (0,64, 6,07) etanercept

IGA 0/1 secukinumab în doză mică față de 28/40 (70,0) 2/41 (4,9) 51,77 (10,02, 538,64) <0,0001 placebo secukinumab în doză mare față de 24/40 (60,0) 2/41 (4,9) 32,52 (6,48, 329,52) <0,0001 placebo secukinumab în doză mică față de 28/40 (70,0) 14/41 (34,1) 4,49 (1,60, 13,42) etanercept secukinumab în doză mare față de 24/40 (60,0) 14/41 (34,1) 2,86 (1,05, 8,13) etanercept

PASI 90 secukinumab în doză mică față de 29/40 (72,5) 1/41 (2,4) 133,67 (16,83, 6395,22) <0,0001 placebo secukinumab în doză mare față de 27/40 (67,5) 1/41 (2,4) 102,86 (13,22, 4850,13) <0,0001 placebo secukinumab în doză mică față de 29/40 (72,5) 12/41 (29,3) 7,03 (2,34, 23,19) etanercept secukinumab în doză mare față de 27/40 (67,5) 12/41 (29,3) 5,32 (1,82, 16,75) etanercept

În săptămâna 52

PASI 75 secukinumab în doză mică față de 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,12 (0,91, 12,52) etanercept secukinumab în doză mare față de 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,09 (0,90, 12,39) etanercept

IGA 0/1 secukinumab în doză mică față de 29/40 (72,5) 23/41 (56,1) 2,02 (0,73, 5,77) etanercept secukinumab în doză mare față de 30/40 (75,0) 23/41 (56,1) 2,26 (0,81, 6,62) etanercept

PASI 90 secukinumab în doză mică față de 30/40 (75,0) 21/41 (51,2) 2,85 (1,02, 8,38) etanercept secukinumab în doză mare față de 32/40 (80,0) 21/41 (51,2) 3,69 (1,27, 11,61) etanercept

* imputarea non-respondenților a fost utilizată pentru a aborda valorile lipsă

** n este numărul de respondenți, m = numărul de pacieți evaluabili

*** fereastra extinsă a vizitelor în săptămâna 12

Riscul relativ, intervalul de încredere 95% și valoarea p sunt din modelul de regresie logistică exactă, grupul de tratament, categoria inițială de greutate corporală și categoria de vârstă fiind factori

Un procent mai mare de pacienți copii și adolescenți tratați cu secukinumab au raportat ameliorarea calității vieții din punctul de vedere al stării de sănătate, măsurată cu un scor CDLQI de 0 sau 1 comparativ cu placebo în săptămâna 12 (în doză mică 44,7%, în doză mare 50%, placebo 15%). În perioada până la săptămâna 52 inclusiv, ambele grupuri în care s-a administrat doza de secukinumab au fost numeric mai mari decât grupul în care s-a administrat etanercept (în doză mică 60,6%, în doză mare 66,7%, etanercept 44,4%).

S-a anticipat că secukinumab va fi eficient pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți cu psoriazis moderat în plăci, pe baza eficacității demonstrate și relației dintre răspuns și eficacitate, la pacienți adulți cu psoriazis în plăci moderat până la sever și pe baza similarității privind evoluția bolii, fiziopatologie și efectul medicamentului la pacienți adulți și copii și adolescenți, la aceleași niveluri de expunere.

Mai mult, siguranța și eficacitatea secukinumab au fost evaluate într-un studiu deschis, multicentric, cu două brațe de tratament, cu grupuri paralele, de fază 3, la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 până la <18 ani, cu psoriazis în plăci moderat până la sever, definit printr-un scor PASI ≥12, un scor

IGA mod 2011 de ≥3 și o afectare BSA de ≥10%, care au fost candidați pentru terapia sistemică.

Studiul 2 privind psoriazisul la copii și adolescenți a evaluat 84 pacienți, care au fost randomizați pentru a li se administra secukinumab în doză mică (75 mg pentru greutate corporală <50 kg sau 150 mg pentru greutate corporală ≥50 kg) sau secukinumab în doză mare (75 mg pentru greutate corporală <25 kg, 150 mg pentru greutate corporală între ≥25 kg și <50 kg sau 300 mg pentru greutate corporală ≥50 kg) în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmat de administrarea aceleiași doze la interval de 4 săptămâni. Distribuția pacienților în funcție de vârstă și greutate corporală la randomizare este descrisă în Tabelul 9.

Tabelul 9 Distribuția pacienților din studiul psoriazis pediatric 2 în funcție de vârstă și greutate corporală

Subgrupuri Descriere Secukinumab Secukinumab Total în doză mică în doză mare n=42 n=42 N=84

Vârstă 6-<12 ani 17 16 33 ≥12-<18 ani 25 26 51

Greutate corporală <25 kg 4 4 8 ≥25-<50 kg 13 12 25 ≥50 kg 25 26 51

Criteriile principale de evaluare au fost reprezentate de procentul de pacienți care au atins un răspuns

PASI 75 și un răspuns IGA mod 2011 'curat” sau 'aproape curat” (0 or 1) în săptămâna 12.

Eficacitatea secukinumab atât în doză mică, cât și în doză mare a fost comparabilă și a evidențiat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic, comparativ cu răspunsurile anterioare la administrarea de placebo, în ceea ce privește ambele criterii principale de evaluare. Probabilitatea efectului pozitiv al tratamentului, estimată a posteriori a fost de 100%.

Pacienții au fost urmăriți pentru evaluarea eficacității timp de 52 săptămâni de la prima administrare.

Eficacitatea (definită ca răspuns PASI 75 și răspuns IGA mod 2011 'curat” sau 'aproape curat” [0 sau 1]) a fost observată rapid după prima vizită inițială în săptămâna 2 și procentajul de pacienți care au obținut un răspuns PASI 75 și un răspuns IGA mod 2011 'curat” sau 'aproape curat” (0 sau 1) a crescut până în săptămâna 24 și s-au menținut până în săptămâna 52. Îmbunătățirea răspunsurilor

PASI 90 și PASI 100 a fost, de asemenea, observată în săptămâna 12, cu evoluție crescătoare până în săptămâna 24 și s-a menținut până în săptămâna 52 (vezi Tabelul 10).

Profilurile de siguranță ale administrării în doză mică și în doză mare au fost comparabile și au corespuns profilurilor de siguranță observate la adulți.

Tabelul 10 Rezumatul răspunsului clinic în psoriazisul moderat până la sever la copii și adolescenți în săptămânile 12 și 52 (psoriazis la copii și adolescenți - studiul 2)* Săptămâna 12 Săptămâna 52

Secukinumab Secukinumab Secukinumab Secukinumab în doză mică în doză mare în doză mică în doză mare

Număr de pacienți 42 42 42 42

Răspuns IGA mod 2011 'curat” 33 (78,6%) 35 (83,3%) 37 (88,1%) 38 (90,5%) sau 'aproape curat” n (%)

Răspuns PASI 75 n (%) 39 (92,9%) 39 (92,9%) 36 (85,7%) 35 (83,3%)

Răspuns PASI 90 n (%) 29 (69%) 32 (76,2%) 32 (76,2%) 35 (83,3%)

Răspuns PASI 100 n (%) 25 (59,5%) 23 (54,8%) 22 (52,4%) 29 (69,0%)

* analiza datelor folosind metoda non-responder imputation

Aceste rezultate la populația de copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever au confirmat prezumțiile pe baza relației dintre eficacitate și răspuns la expunere extrapolate de la pacienții adulți, așa cum sunt menționate mai sus.

În grupul în care s-a administrat doza mică, 50%, respectiv 70,7% dintre pacienți au obținut un scor

CDLQI 0 sau 1 în săptămânile 12, respectiv 52. În grupul în care s-a administrat doza mare, 61,9%, respectiv 70,3% au obținut un răspuns CDLQI 0 sau 1 în săptămânile 12, respectiv 52.

Artrită idiopatică juvenilă (AIJ)

Artrită asociată entezitei (AAE) și artrită psoriazică juvenilă (APsJ)

Eficacitatea și siguranța secukinumab au fost evaluate la 86 pacienți într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, determinat de episoade, cu 3 părți, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani, cu AAE sau APsJ active, diagnosticate pe baza unor criterii modificate de clasificare a AIJ ale Ligii Internaționale a Asociațiilor de Reumatologie (ILAR). Studiul a constat într-o parte deschisă (Partea 1) în care toți pacienții au administrat secukinumab până în săptămâna 12.

Pacienții care au prezentat un răspuns AIJ ACR 30 în săptămâna 12 au intrat în Partea 2 faza dublu-oarbă și au fost randomizați 1:1 pentru a continua tratamentul cu secukinumab sau pentru a începe tratamentul cu placebo (retragere randomizată) până în săptămâna 104 sau până la apariția unui episod acut. Pacienții care au prezentat un astfel de episod acut au început tratamentul deschis cu secukinumab până în săptămâna 104 (Partea 3).

La înrolarea în studiu, subtipurile de pacienți cu AIJ au fost: 60,5% AAE și 39,5% APsJ, care fie au avut un răspuns inadecvat, fie nu au tolerat ≥1 medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MAMB) și ≥1 medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). La momentul inițial, a fost raportată utilizarea MTX la 65,1% dintre pacienți; (63,5% [33/52] dintre pacienții cu AAE și 67,6% [23/34] dintre pacienții cu APsJ). Au fost tratați concomitent cu sulfasalazină 12 din 52 pacienți cu

AAE (23,1%). Pacienții cu o greutate corporală la momentul inițial <50 kg (n=30) au administrat o doză de 75 mg și pacienții cu o greutate corporală ≥50 kg (n=56) au administrat o doză de 150 mg. La momentul inițial, vârsta a variat între 2 și 17 ani, cu 3 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 6 ani, 22 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani și 61 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani. La momentul inițial, scorul activității artritei juvenile (Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-27) a fost 15,1 (SD:7,1).

Criteriul final principal a fost timpul până la un episod acut în perioada de retragere randomizată (Partea 2). Episodul de acutizare a bolii a fost definit ca o agravare de ≥30% a minimum trei din șase criterii de răspuns AIJ ACR și o ameliorare de ≥30% a nu mai mult de un criteriu din cele șase criterii de răspuns AIJ ACR și un minimum de două articulații active.

La sfârșitul Părții 1, 75 din 86 (87,2%) pacienți au demonstrat un răspuns AIJ ACR 30 și au intrat în

Partea 2.

Studiul a atins criteriul final principal, demonstrând o prelungire semnificativă din punct de vedere statistic a timpului până la acutizarea bolii, la pacienții tratați cu secukinumab, comparativ cu placebo în Partea 2. Riscul de acutizare a fost redus cu 72% la pacienții care au administrat secukinumab comparativ cu pacienții care au administrat placebo în Partea 2 (Riscul relativ=0,28, IÎ 95%: 0,13 la 0,63, p<0,001) (Figura 2 și Tabelul 11). În timpul Părții 2, un total de 21 pacienți din grupul placebo a prezentat un eveniment de acutizare (11 APsJ și 10 AAE) comparativ cu 10 pacienți din grupul secukinumab (4 APsJ și 6 AAE).

Figura 2 Estimările Kaplan-Meier privind timpul până la acutizarea bolii în Partea 2

Proporția de pacienți cu acutizare a bolii (%)

Timp (zile) Secukinumab ------ Placebo în Partea 2 + Cenzurat

Număr de pacienți cu risc

Secukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0

Placebo în Partea 2 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

Tabelul 11 Analiza timpului până la acutizarea bolii din punctul de vedere al supraviețuirii -

Partea 2 Secukinumab Placebo in Part 2 (N=37) (N=38)

Numărul de episoade acute la sfârșitul 10 (27,0) 21 (55,3)

Părții 2, n (%)

Estimări Kaplan-Meier:

Mediană, în zile (IÎ 95%) NC (NC, NC) 453,0 (114,0, NC)

Incidență fără episoade de acutizare la 6 luni 85,8 (69,2, 93,8) 60,1 (42,7, 73,7) (IÎ 95%)

Incidență fără episoade de acutizare la 12 luni 76,7 (58,7, 87,6) 54,3 (37,1, 68,7) (IÎ 95%)

Incidență fără episoade de acutizare la 18 luni 73,2 (54,6, 85,1) 42,9 (26,7, 58,1) (IÎ 95%)

Risc relativ la placebo: Estimare (IÎ 95%) 0,28 (0,13, 0,63)

Valoare p test log-rank stratificat <0,001**

Analiza a fost efectuată la toți pacienții randomizați care au administrat minimum o doză din medicamentul studiat în Partea 2.

Secukinumab: toți pacienții care nu au administrat placebo. Placebo în Partea 2: toți pacienții care au administrat placebo în Partea 2 și secukinumab în altă(e) perioadă (perioade). NC = nu se poate calcula. ** = Semnificativ din punct de vedere statistic la nivel de semnificație unilaterală 0,025.

În Partea 1 deschisă, toți pacienții au administrat secukinumab până în săptămâna 12. În săptămâna 12, 83,7%, 67,4% și 38,4% dintre copii au fost respondenți AIJ ACR 50, 70, respectiv 90 (Figura 3).

Debutul acțiunii secukinumab a avut loc devreme, in săptămâna 1. În săptămâna 12, scorul JADAS-27 a fost de 4,64 (SD:4,73) și scăderea medie față de valoarea inițială a JADAS-27 a fost -10,487 (SD:7,23).

Figura 3 Răspuns AIJ ACR 30/50/70/90 pentru subiecți până în săptămâna 12 în Partea 1* Procentaj de respondenți Time (săptămânasăpt ămâni)

*imputarea non-respondent a fost utilizată pentru a se aborda valorile lipsă

Datele din grupul de vârstă cuprinsă între 2 și sub 6 ani au fost neconcludente din cauza numărului mic de pacienți cu vârsta sub 6 ani, înrolați în studiu.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Cosentyx în psoriazisul în plăci la copii de la naștere la vârsta sub 6 ani, și în artrita idiopatică cronică la copii de la naștere la vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Cele mai multe proprietăți farmacocinetice observate la pacienții cu psoriazis în plăci, artrită psoriazică și spondilită anchilozantă au fost similare.

Într-o centralizare a două studii efectuate la copii și adolescenți, pacienților cu psoriazis în plăci moderat până la sever (cu vârsta de la 6 până la 18 ani) li s-a administrat secukinumab în schema terapeutică recomandată pentru copii și adolescenți. În săptămâna 24, pacienții cu masa corporală ≥25 și <50 kg și cei cu greutate corporală ≥50 kg au prezentat o concentrație plasmatică medie ± DS la starea de echilibru de 19,8 ± 6,96 µg/ml (n=24) după administrarea dozei de secukinumab 75 mg și pacienții cu o greutate corporală ≥50 kg au prezentat o concentrație plasmatică medie ± DS de 27,3 ± 10,1 µg/ml (n=36) după administrarea dozei de secukinumab 150 mg. Concentrația plasmatică medie ± DS la starea de echilibru, la pacienții cu greutate corporală <25 kg (n=8), a fost de 32,6 ± 10,8 µg/ml în săptămâna 24, în cazul utilizării dozei de 75 mg.

Artrită idiopatică juvenilă

Într-un studiu la copii și adolescenți, pacienții cu AAE și APsJ (cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani) au administrat secukinumab la doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți. În săptămâna 24, pacienții cu masă corporală <50 kg și cei cu masă corporală ≥50 kg au prezentat o concentrație la starea de echilibru ± SD de 25,2±5,45 µg/ml (n=10), respectiv 27,9±9,57 µg/ml (n=19).

După administrarea unei doze subcutanate unice de 300 mg, în forma de prezentare lichidă, la voluntari sănătoşi, secukinumab a atins concentraţii plasmatice maxime de 43,2±10,4 μg/ml între zilele 2 şi 14 după administrarea dozei.

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, după administrarea unei singure doze subcutanate de 150 mg sau 300 mg la pacienţii cu psoriazis în plăci, secukinumab a atins concentraţiile plasmatice maxime de 13,7±4,8 µg/ml, respectiv 27,3±9.5 µg/ml, între zilele 5 şi 6 după administrarea dozei.

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, după administrarea dozei săptămânale iniţiale în timpul primei luni, intervalul de timp până la obținerea concentraţiei plasmatice maxime a fost între 31 şi 34 zile.

Pe baza datelor simulate, concentraţiile plasmatice maxime la starea de echilibru (Cmax,ss) după administrarea subcutanată a 150 mg sau 300 mg au fost de 27,6 µg/ml, respectiv 55,2 µg/ml. Analiza farmacocinetică populaţională sugerează că starea de echilibru este atinsă după 20 săptămâni în scheme de dozare lunară.

Comparativ cu expunerea după o singură doză, analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat că pacienţii au prezentat o creştere de 2 ori a concentraţiilor plasmatice maxime şi a ariei de sub curbă (ASC) după administrarea lunară repetată în timpul perioadei de întreţinere.

Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiată că secukinumab a fost absorbit cu o biodisponibilitate medie absolută de 73% la pacienţii cu psoriazis în plăci. În cadrul tuturor studiilor, s-au calculat valori ale biodisponibilităţii absolute între 60 şi 77%.

Biodisponibilitatea secukinumab la pacienții cu artrită psoriazică a fost de 85% pe baza modelului farmacocinetic populațional.

În urma administrării unei singure injecții subcutanate a 300 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută la pacienții cu psoriazis în plăci, expunerea sistemică la secukinumab a fost similară cu ceea ce s-a observat anterior la administrarea a două injecții a câte 150 mg.

Volumul mediu de distribuţie în timpul fazei terminale (Vz) după administrare intravenoasă unică a variat între 7,10 şi 8,60 litri la pacienţii cu psoriazis în plăci, sugerând că secukinumab are o distribuţie limitată în compartimentele periferice.

Cea mai mare parte a eliminării IgG are loc prin catabolism intracelular, după faza lichidă sau endocitoză mediată de receptori.

Clearance-ul (CL) sistemic mediu după administrarea intravenoasă unică la pacienţii cu psoriazis în plăci a variat între 0,13 şi 0,36 l/zi. În analiza farmacocinetică populaţională, Clearance-ul (CL) sistemic mediu a fost de 0,19 l/zi la pacienţii cu psoriazis în plăci. CL nu a fost afectat de sexul pacienţilor. Clearance-ul a fost independent de doză şi timp.

După administrare intravenoasă, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, estimat conform analizei farmacocinetice populaţionale, a fost de 27 zile la pacienţii cu psoriazis în plăci, variind între 18 şi 46 zile în studiile privind psoriazisul.

Farmacocinetica dozei unice și a dozelor multiple de secukinumab la pacienţii cu psoriazis în plăci a fost determinată în câteva studii privind dozele intravenoase variind între 1x 0,3 mg/kg şi 3x 10 mg/kg şi privind dozele subcutanate variind între 1x 25 mg până la doze multiple de 300 mg. Expunerea a fost proporţională cu doza în toate schemele de administrarea a dozelor.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Eliminarea pe cale renală a secukinumab intact, un anticorp monoclonal IgG, se anticipează a fi redusă sau de importanţă minoră. IgGs sunt eliminate, în principal, prin catabolism şi nu se anticipează ca insuficienţa hepatică să influenţeze clearance-ul secukinumab.

Clearance-ul secukinumab și volumul de distribuție cresc odată cu creșterea masei corporale.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om (adulți, adolescenți și copii) pe baza studiilor convenționale privind siguranța farmacologică, doza repetată, toxicitatea funcţiei de reproducere și reactivitate încrucișată tisulară.

Nu au fost efectuate studii la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al secukinumab.

Trehaloză dihidrat

Histidină

Clorhidrat monohidrat de histidină

Metionină

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

Dacă este necesar, Cosentyx poate să fie păstrat în afara frigiderului pentru un singur interval de timp de până la 4 zile, la temperatura camerei, la sub 30°C.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Cosentyx 75 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută este furnizat în seringă preumplută, de 0,5 ml, cu opritor şi piston din cauciuc bromobutilic învelit în silicon, ac 27G x ½″ şi protecţie rigidă pentru ac din cauciuc butadien-stirenic asamblat într-o protecție automată a acului din policarbonat.

Cosentyx 75 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută este disponibil în ambalaje pentru unitatea comercială conţinând 1 sau 2 seringi preumplute şi în ambalaje colective conţinând 3 (3 ambalaje a câte 1) seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Cosentyx 75 mg soluţie injectabilă este furnizat într-o seringă preumplută de unică folosinţă, pentru utilizare individuală.

Seringa trebuie scoasă din frigider cu 20 de minute înainte de injectare pentru a ajunge la temperatura camerei.

Înainte de utilizare, se recomandă verificarea vizuală a seringii preumplute. Soluţia trebuie să fie limpede. Culoarea poate varia de la incoloră până la uşor gălbuie. Este posibil să fie vizibile bule de aer, ceea ce este normal. Nu utilizaţi soluţia dacă lichidul conţine particule, este tulbure sau are o culoare maronie distinctă. Instrucţiuni detaliate pentru utilizare sunt furnizate în prospect.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/14/980/012-013

Data primei autorizări: 15 ianuarie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 3 septembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.