Packungsbeilage COSENTYX 75mg 75mg / 0.5ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC10

Secukinumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1/κ-Antikörper, der selektiv an dasproinflammatorische Zytokin Interleukin-17A (IL-17A) bindet und dieses neutralisiert. Secukinumabwirkt gezielt auf IL-17A und hemmt dessen Interaktion mit dem IL-17-Rezeptor, der aufverschiedenen Zelltypen einschließlich Keratinozyten exprimiert wird. Dadurch hemmt Secukinumabdie Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Mediatoren der

Gewebsschädigung und reduziert den IL-17A-vermittelten Beitrag bei Autoimmunkrankheiten undentzündlichen Erkrankungen. Klinisch relevante Secukinumab-Spiegel erreichen die Haut undreduzieren lokale Entzündungsmarker. Als unmittelbare Folge führt die Behandlung mit Secukinumabzu einer Verminderung der bei Plaque-Psoriasis-Herden vorliegenden Erytheme, Verhärtungen und

Schuppungen.

IL-17A ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an normalen Entzündungs- und Immunantwortenbeteiligt ist. IL-17A spielt bei der Pathogenese der Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und axialen

Spondyloarthritis (ankylosierende Spondylitis und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis)eine Schlüsselrolle und ist bei Patienten mit Plaque-Psoriasis in von Läsionen betroffenen Hautarealenim Gegensatz zu Hautarealen ohne Läsionen sowie im synovialen Gewebe von Patienten mit

Psoriasis-Arthritis hochreguliert. Die Anzahl von IL-17-produzierenden Zellen war im subchondralen

Knochenmark der Facettengelenke von Patienten mit ankylosierender Spondylitis ebenfalls signifikanterhöht. Eine erhöhte Anzahl IL-17A produzierender Lymphozyten wurde auch bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis festgestellt. Die Inhibition von IL-17A hat sich in der

Behandlung der ankylosierenden Spondylitis als wirksam erwiesen und damit die Schlüsselrolle dieses

Zytokins im Krankheitsgeschehen bei axialer Spondyloarthritis etabliert.

Die Serumspiegel von Gesamt-IL-17A (freies und an Secukinumab gebundenes IL-17A) sind bei

Patienten unter Behandlung mit Secukinumab initial erhöht. Darauf folgt eine allmähliche

Verminderung aufgrund der reduzierten Clearance des an Secukinumab gebundenen IL-17A, wasdarauf hinweist, dass Secukinumab freies IL-17A, das bei der Pathogenese der Plaque-Psoriasis eine

Schlüsselrolle spielt, selektiv bindet.

In einer Studie mit Secukinumab waren infiltrierende epidermale Neutrophile und zahlreicheneutrophilenassoziierte Marker, die in von Läsionen betroffenen Hautarealen bei Patienten mit Plaque-

Psoriasis erhöht sind, nach einer Behandlung über einen Zeitraum von einer bis zwei Wochensignifikant vermindert.

Für Secukinumab wurde nachgewiesen, dass es (innerhalb von 1 bis 2 Behandlungswochen) die

Spiegel des C-reaktiven Proteins, eines Entzündungsmarkers, vermindert.

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab wurden in vier randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studien an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis,die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen, beurteilt [ERASURE,

FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab 150 mg und300 mg wurden entweder im Vergleich zu Placebo oder im Vergleich zu Etanercept bewertet. Zudemwurde in einer Studie ein kontinuierliches Behandlungsregime im Vergleich zu einem Regime mit'Wiederholungsbehandlung nach Bedarf“ untersucht [SCULPTURE].

In die placebokontrollierten Studien wurden 2 403 Patienten aufgenommen; 79 % der Patienten waren

Biologika-naiv, bei 45 % war es unter Nicht-Biologika zu Therapieversagen gekommen und bei 8 %lag ein Therapieversagen unter Biologika vor (6 % davon unter TNF-Antagonisten und 2 % unter p40-

Antikörpern). Rund 15 bis 25 % der Patienten in den Phase-III-Studien wiesen zu Studienbeginn eine

Psoriasis-Arthritis (PsA) auf.

In der Psoriasis-Studie 1 (ERASURE) wurden 738 Patienten ausgewertet. Patienten, die per

Randomisierung Secukinumab zugeteilt wurden, erhielten Dosen von 150 mg oder 300 mg in den

Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, anschließend die gleiche Dosis in monatlichen Abständen. In der Psoriasis-

Studie 2 (FIXTURE) wurden 1 306 Patienten ausgewertet. Patienten, die per Randomisierung

Secukinumab zugeteilt wurden, erhielten Dosen von 150 mg oder 300 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3und 4, anschließend die gleiche Dosis in monatlichen Abständen. Patienten, die per Randomisierung

Etanercept zugewiesen wurden, erhielten 12 Wochen lang zweimal wöchentlich eine Dosis von 50 mgund anschließend wöchentlich 50 mg. In beiden Studien (Studie 1 und Studie 2) wechselten Patienten,die ursprünglich Placebo zugeteilt worden waren und sich in Woche 12 als Non-Responder erwiesen,auf Secukinumab (entweder 150 mg oder 300 mg) in den Wochen 12, 13, 14 und 15 und anschließend,ab Woche 16, in monatlichen Abständen in der gleichen Dosis. Alle Patienten wurden ab dererstmaligen Anwendung der Studienmedikation bis zu 52 Wochen lang nachbeobachtet.

In der Psoriasis-Studie 3 (FEATURE) wurden 177 Patienten, die eine Fertigspritze verwendeten, nach12-wöchiger Behandlung im Vergleich zu Placebo ausgewertet, um Sicherheit, Verträglichkeit und

Benutzerfreundlichkeit einer Secukinumab-Selbstverabreichung mit Hilfe der Fertigspritze zubewerten. In der Psoriasis-Studie 4 (JUNCTURE) wurden 182 Patienten, die einen Fertigpenverwendeten, nach 12-wöchiger Behandlung im Vergleich zu Placebo ausgewertet, um Sicherheit,

Verträglichkeit und Benutzerfreundlichkeit einer Secukinumab-Selbstverabreichung mit Hilfe des

Fertigpens zu bewerten. In beiden Studien (Studie 3 und Studie 4) erhielten Patienten, die per

Randomisierung Secukinumab zugeteilt wurden, Dosen von 150 mg oder 300 mg in den Wochen 0, 1,2, 3 und 4, anschließend die gleiche Dosis in monatlichen Abständen. Die Patienten wurden zudem per

Randomisierung einer Behandlung mit Placebo in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, danach mit dergleichen Dosis in monatlichen Abständen zugeteilt.

In der Psoriasis-Studie 5 (SCULPTURE) wurden 966 Patienten ausgewertet. Alle Patienten erhielten

Secukinumab in einer Dosis von 150 mg oder 300 mg in den Wochen 0, 1, 2, 3, 4, 8 und 12.

Anschließend wurden die Patienten per Randomisierung entweder einem kontinuierlichen

Erhaltungsregime mit monatlich der gleichen Dosis beginnend ab Woche 12 oder einem'Wiederholungsbehandlung bei Bedarf“-Regime mit der gleichen Dosis zugewiesen. Bei Patienten,die die 'Wiederholungsbehandlung bei Bedarf“ erhielten, konnte das Ansprechen nicht inangemessener Weise aufrechterhalten werden, weshalb ein fixes monatliches Erhaltungsregimeempfohlen wird.

Gemeinsame primäre Endpunkte der placebo- und aktiv kontrollierten Studien waren der Anteil von

Patienten, die in Woche 12 gegenüber Placebo ein PASI-75-Ansprechen und ein Ansprechen in den

IGA-mod-2011-Kategorien von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ erreichten (siehe Tabellen 4und 5). Die Dosis von 300 mg führte in allen Studien über die Wirksamkeitsendpunkte PASI 90, PASI100 und IGA-mod-2011-Ansprechen von 0 oder 1 hinweg zu einer Verbesserung der

Hauterscheinungen, insbesondere im Hinblick auf eine 'symptomfreie“ oder 'fast symptomfreie“

Haut, wobei die stärksten Wirkungen in Woche 16 verzeichnet wurden. Diese Dosis wird daherempfohlen.

Tabelle 4 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens entsprechend PASI 50/75/90/100 &

IGA-mod-2011-Kategorien* 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ in den

Psoriasis-Studien 1, 3 und 4 (ERASURE, FEATURE und JUNCTURE)

Woche 12 Woche 16 Woche 52

Placebo 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg 150 mg 300 mg

Anzahl Patienten 246 244 245 244 245 244 245

PASI-50-Ansprechen 22 203 222 212 224 187 207n (%) (8,9 %) (83,5 %) (90,6 %) (87,2 %) (91,4 %) (77 %) (84,5 %)

PASI-75-Ansprechen 11 174 200 188 211 146 182n (%) (4,5 %) (71,6 %)** (81,6 %)** (77,4 %) (86,1 %) (60,1 %) (74,3 %)

PASI-90-Ansprechen 3 (1,2 %) 95 145 130 171 88 147n (%) (39,1 %)** (59,2 %)** (53,5 %) (69,8 %) (36,2 %) (60,0 %)

PASI-100-Ansprechen 2 (0,8 %) 31 70 51 102 49 96n (%) (12,8 %) (28,6 %) (21,0 %) (41,6 %) (20,2 %) (39,2 %)'symptomfrei“ oder 'fast 6 125 160 142 180 101 148symptomfrei“ gemäß (2,40 %) (51,2 %)** (65,3 %)** (58,2 %) (73,5 %) (41,4 %) (60,4 %)

IGA mod 2011 n (%)

Studie 3

Anzahl Patienten 59 59 58 - - - -

PASI-50-Ansprechen 3 (5,1 %) 51 51 - - - -n (%) (86,4 %) (87,9 %)

PASI-75-Ansprechen 0 (0,0 %) 41 44 - - - -n (%) (69,5 %)** (75,9 %)**

PASI-90-Ansprechen 0 (0,0 %) 27 35 - - - -n (%) (45,8 %) (60,3 %)

PASI-100-Ansprechen 0 (0,0 %) 5 25 - - - -n (%) (8,5 %) (43,1 %)'symptomfrei“ oder 'fast 0 (0,0 %) 31 40 - - - -symptomfrei“ gemäß (52,5 %)** (69,0 %)**

IGA mod 2011 n (%)

Studie 4

Anzahl Patienten 61 60 60 - - - -

PASI-50-Ansprechen 5 (8,2 %) 48 58 - - - -n (%) (80,0 %) (96,7 %)

PASI-75-Ansprechen 2 (3,3 %) 43 52 - - - -n (%) (71,7 %)** (86,7 %)**

PASI-90-Ansprechen 0 (0,0 %) 24 33 - - - -n (%) (40,0 %) (55,0 %)

PASI-100-Ansprechen 0 (0,0 %) 10 16 - - - -n (%) (16,7 %) (26,7 %)'symptomfrei“ oder 'fast 0 (0,0 %) 32 44 - - - -symptomfrei“ gemäß (53,3 %)** (73,3 %)**

IGA mod 2011 n (%)

* Bei IGA mod 2011 handelt es sich um eine Skala mit folgenden 5 Kategorien: '0 = symptomfrei“,'1 = fast symptomfrei“, '2 = leicht“, '3 = mittelschwer“ bzw. '4 = schwer“. Sie gibt die

Gesamteinschätzung des Arztes zum Schweregrad der Psoriasis mit Schwerpunkt auf Verhärtung, Erythemund Schuppung wieder. Ein Behandlungserfolg von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ lag vor, wennkeine Psoriasiszeichen oder eine normale bis rosa Farbe der Läsionen, keine Verdickung der Plaques undkeine bis minimale fokale Schuppungen festgestellt wurden.

** p-Werte versus Placebo und adjustiert für Multiplizität: p<0,0001.

Tabelle 5 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Psoriasis-Studie 2 (FIXTURE)

Woche 12 Woche 16 Woche 52

Placebo 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept 150 mg 300 mg Etanercept

Anzahl 324 327 323 323 327 323 323 327 323 323

Patienten

PASI-50- 49 266 296 226 290 302 257 (79,6 %) 249 274 234 (72,4 %)

Ansprechen (15,1 %) (81,3 %) (91,6 %) (70,0 %) (88,7 %) (93,5 %) (76,1 %) (84,8 %)n (%)

PASI-75- 16 219 249 142 247 280 189 (58,5 %) 215 254 179 (55,4 %)

Ansprechen (4,9 %) (67,0 %)* (77,1 %)* (44,0 %) (75,5 %) (86,7 %) (65,7 %) (78,6 %)n (%) * *

PASI-90- 5 (1,5 %) 137 175 67 (20,7 %) 176 234 101 (31,3 %) 147 210 108 (33,4 %)

Ansprechen (41,9 %) (54,2 %) (53,8 %) (72,4 %) (45,0 %) (65,0 %)n (%)

PASI-100- 0 (0 %) 47 78 14 (4,3 %) 84 119 24 (7,4 %) 65 117 32 (9,9 %)

Ansprechen (14,4 %) (24,1 %) (25,7 %) (36,8 %) (19,9 %) (36,2 %)n (%)'symptomfrei 9 (2,8 %) 167 202 88 (27,2 %) 200 244 127 (39,3 %) 168 219 120 (37,2 %)“ oder 'fast (51,1 %)* (62,5 %)* (61,2 %) (75,5 %) (51,4 %) (67,8 %)symptomfrei“ * *gemäß IGAmod 2011n (%)

** p-Werte versus Etanercept: p=0,0250

In einer weiteren Psoriasis-Studie (CLEAR) wurden 676 Patienten ausgewertet. Die primären undsekundären Endpunkte wurden mit 300 mg Secukinumab erreicht, indem Überlegenheit gegenüber

Ustekinumab basierend auf PASI-90-Ansprechen in Woche 16 (primärer Endpunkt), Schnelligkeit des

Erreichens von PASI 75 in Woche 4 sowie lang anhaltendes PASI-90-Ansprechen in Woche 52gezeigt wurde. Eine höhere Wirksamkeit von Secukinumab im Vergleich zu Ustekinumab für die

Endpunkte PASI 75/90/100 und IGA-mod-2011-Ansprechen von 0 oder 1 ('symptomfrei“ oder 'fastsymptomfrei“) wurde frühzeitig und dauerhaft bis Woche 52 beobachtet (Tabelle 6).

Tabelle 6 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in der CLEAR-Studie

Woche 4 Woche 16 Woche 52

Secukinumab Ustekinumab* Secukinumab Ustekinumab* Secukinumab Ustekinumab*300 mg 300 mg 300 mg

Anzahl Patienten 334 335 334 335 334 335

PASI-75-Ansprechen 166 69 (20,6 %) 311 (93,1 %) 276 (82,4 %) 306 (91,6 %) 262 (78,2 %)n (%) (49,70 %)**

PASI-90-Ansprechen 70 (21,0 %) 18 (5,4 %) 264 192 (57,3 %) 250 203 (60,6 %)n (%) (79,0 %)** (74,9 %)***

PASI-100-Ansprechen 14 (4,2 %) 3 (0,9 %) 148 (44,3 %) 95 (28,4 %) 150 (44,9 %) 123 (36,7 %)n (%)'symptomfrei“ oder 'fast 128 (38,3 %) 41 (12,2 %) 278 (83,2 %) 226 (67,5 %) 261 (78,1 %) 213 (63,6 %)symptomfrei“ gemäß IGAmod 2011 n (%)

* Mit Secukinumab behandelte Patienten erhielten 300-mg-Dosen in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, anschließenddie gleiche Dosis alle 4 Wochen bis Woche 52. Mit Ustekinumab behandelte Patienten erhielten 45 mg oder90 mg in den Wochen 0 und 4, anschließend alle 12 Wochen bis Woche 52 (gewichtsabhängige Dosierung gemäßder Zulassung)

** p-Werte versus Ustekinumab: p<0,0001 für primären Endpunkt PASI 90 in Woche 16 und sekundären Endpunkt PASI 75in Woche 4

*** p-Werte versus Ustekinumab: p=0,0001 für sekundären Endpunkt PASI 90 in Woche 52

Secukinumab war wirksam bei Patienten ohne vorhergehende systemische Therapie, bei Biologika-naiven Patienten, bei mit Biologika/TNF-Antagonisten vorbehandelten Patienten sowie bei Patientenmit Therapieversagen unter Biologika/TNF-Antagonisten. Verbesserungen des PASI 75 bei Patientenmit begleitender Psoriasis-Arthritis bei Studienbeginn waren vergleichbar mit denen in der gesamten

Plaque-Psoriasis-Population.

Secukinumab zeigte in der Dosis von 300 mg ein rasches Einsetzen der Wirksamkeit mit einer

Reduktion des mittleren PASI um 50 % in Woche 3.

Abbildung 1 Prozentuale Veränderung des mittleren PASI-Scores gegenüber

Studienbeginn im Zeitverlauf in Studie 1 (ERASURE)

PASI-

Veränderung(%) gegenüber

Ausgangswert

B ehandlungswochenn = Anzahl der auswertbaren Patienten

* Secukinumab 150 mg (n=243) Secukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)

Besondere Lokalisationen/Formen der Plaque-Psoriasis

In zwei weiteren Placebo-kontrollierten Studien wurden Verbesserungen sowohl bei Nagel-Psoriasis(TRANSFIGURE; 198 Patienten) als auch bei palmoplantarer Plaque-Psoriasis (GESTURE,205 Patienten) beobachtet. Gemessen an der signifikanten Verbesserung des Nail Psoriasis Severity

Index (NAPSI %) gegenüber Baseline war Secukinumab in der TRANSFIGURE-Studie in Woche 16bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis mit Nagelbeteiligung Placeboüberlegen (46,1 % für 300 mg, 38,4 % für 150 mg gegenüber 11,7 % für Placebo). Gemessen an dersignifikanten Verbesserung des ppIGA-Ansprechens von 0 oder 1 ('symptomfrei“ oder 'fastsymptomfrei“) war Secukinumab in der GESTURE-Studie in Woche 16 bei Patienten mitmittelschwerer bis schwerer palmoplantarer Plaque-Psoriasis Placebo überlegen (33,3 % für 300 mg,22,1 % für 150 mg gegenüber 1,5 % für Placebo).

Eine placebokontrollierte Studie untersuchte 102 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Kopfhaut-

Psoriasis, definiert als Vorliegen eines 'Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI)“-Scores von ≥12, eines'IGA mod 2011 scalp only“-Scores von 3 oder mehr sowie einer Ausdehnung über mindestens 30 %der Kopfhautoberfläche. Gemessen an der signifikanten Verbesserung im Vergleich zur Baselinesowohl des PSSI-90-Ansprechens (52,9 % gegenüber 2,0 %) als auch des 'IGA mod 2011 scalponly“-Ansprechens (56,9 % versus 5,9 %) waren 300 mg Secukinumab in Woche 12 gegenüber

Placebo überlegen. Die Verbesserung in beiden Endpunkten war bei Secukinumab-Patienten, die die

Behandlung bis zur Woche 24 fortsetzten, dauerhaft.

Lebensqualität/Von Patienten berichtete Ergebnisse

Im Vergleich zu Placebo zeigten sich im DLQI (Dermatology Life Quality Index) statistischsignifikante Verbesserungen in Woche 12 (Studien 1-4) gegenüber Studienbeginn. Die mittlere

Reduktion (Verbesserung) des DLQI in Woche 12 gegenüber Studienbeginn lag im Bereich von -10,4bis -11,6 unter Secukinumab 300 mg und -7,7 bis -10,1 unter Secukinumab 150 mg, verglichenmit -1,1 bis -1,9 unter Placebo. Diese Verbesserungen wurden über einen Zeitraum von 52 Wochenaufrechterhalten (Studien 1 und 2).

Vierzig Prozent der Teilnehmer der Studien 1 und 2 bearbeiteten das Psoriasis Symptom Diary©. Beiden Teilnehmern, die dieses Tagebuch innerhalb der beiden Studien führten, wurden in Woche 12gegenüber Studienbeginn im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verbesserungen der von

Patienten berichteten Zeichen und Symptome Juckreiz, Schmerzen und Schuppung verzeichnet.

Bezüglich des DLQI wurden in der CLEAR-Studie in Woche 4, verglichen mit Ustekinumab-behandelten Patienten, bei mit Secukinumab behandelten Patienten statistisch signifikante

Verbesserungen gegenüber Baseline gezeigt. Diese Verbesserungen wurden bis zu 52 Wochenaufrechterhalten.

Bezüglich der von Patienten berichteten Zeichen und Symptome Juckreiz, Schmerz und Schuppungwurden in der CLEAR-Studie in Woche 16 und Woche 52, verglichen mit Ustekinumab-behandelten

Patienten, bei mit Secukinumab behandelten Patienten statistisch signifikante Verbesserungen im

Psoriasis Symptom Diary© gezeigt.

Bezüglich der von Patienten berichteten Zeichen und Symptome Juckreiz, Schmerz und Schuppungder Kopfhaut wurden in der Kopfhaut-Psoriasis-Studie in Woche 12, verglichen mit Placebo, bei mit

Secukinumab behandelten Patienten statistisch signifikante Verbesserungen (Verminderungen)gegenüber Baseline gezeigt.

Es hat sich gezeigt, dass Secukinumab die Zeichen und Symptome sowie die gesundheitsbezogene

Lebensqualität bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit Plaque-Psoriasis verbessert(siehe Tabellen 8 und 10).

Schwere Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab wurden in einer randomisierten, doppelblinden,

Placebo- und Etanercept-kontrollierten Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis<18 Jahren mit schwerer Plaque-Psoriasis, definiert anhand eines PASI-Scores ≥20, eines IGA-mod-2011-Scores von 4 und einer BSA-Beteiligung von ≥10%, die für eine systemische Therapie in Fragekamen, untersucht. Etwa 43 % der Patienten wurden zuvor mit Phototherapie behandelt, 53 % mitkonventionellen systemischen Therapien und 3 % mit Biologika. 9 % der Patienten hatten einebegleitende Psoriasis-Arthritis-Erkrankung.

In der pädiatrischen Psoriasis-Studie 1 wurden 162 Patienten untersucht, die randomisiert wurden, umentweder eine niedrige Dosis Secukinumab (75 mg bei Körpergewicht <50 kg oder 150 mg bei

Körpergewicht ≥50 kg), eine hohe Dosis Secukinumab (75 mg bei Körpergewicht <25 kg, 150 mg bei

Körpergewicht zwischen ≥25 kg und <50 kg oder 300 mg bei Körpergewicht ≥50 kg) oder Placebo inden Wochen 0, 1, 2, 3 und 4, gefolgt von der gleichen Dosis alle 4 Wochen oder Etanercept zuerhalten. Patienten, die zu Etanercept randomisiert wurden, erhielten wöchentlich 0,8 mg/kg (bis zueinem Maximum von 50 mg). Die Verteilung der Patienten nach Körpergewicht und Alter zum

Zeitpunkt der Randomisierung ist in Tabelle 7 beschrieben.

Tabelle 7 Verteilung der Patienten nach Körpergewicht in der pädiatrischen Psoriasis-

Randomisierun Beschreibu Secukinumab Secukinumab Placebo Etanercept Gesagsstrata ng niedrige hohe Dosis mt

Dosis n=40 n=41 n=41 n=162n=40

Alter 6 bis 8 9 10 10 37<12 Jahre≥12 bis 32 31 31 31 125<18 Jahre

Körpergewicht <25 kg 2 3 3 4 12≥25 bis 17 15 17 16 65<50 kg≥50 kg 21 22 21 21 85

Patienten, die zu Placebo randomisiert wurden und die in Woche 12 Non-Responder waren, wurdenentweder in die Secukinumab-Gruppe mit niedriger oder mit hoher Dosis (Dosis basierend auf der

Körpergewichtsgruppe) eingeteilt und erhielten das Studienarzneimittel in den Wochen 12, 13, 14 und15, gefolgt von der gleichen Dosis alle 4 Wochen, beginnend in Woche 16. Die co-primären

Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechen und ein IGA-mod-2011-Ansprechen von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ (0 oder 1) erreichten.

Während des placebokontrollierten Zeitraums von 12 Wochen war die Wirksamkeit sowohl bei derniedrigen als auch der hohen Dosis von Secukinumab für die co-primären Endpunkte vergleichbar.

Die Schätzungen des Odds Ratio zugunsten beider Secukinumab-Dosen waren sowohl für das PASI-75-Ansprechen als auch für das IGA-mod-2011-Ansprechen von 0 oder 1 statistisch signifikant.

Alle Patienten wurden nach der ersten Dosis 52 Wochen lang hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheituntersucht. Der Anteil der Patienten, die einen PASI 75 und ein IGA-mod-2011-Ansprechen von'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ (0 oder 1) erreichten, zeigte einen Unterschied zwischen den

Secukinumab-Behandlungsgruppen und Placebo beim ersten Besuch nach der Erstbehandlung in

Woche 4, wobei der Unterschied in Woche 12 deutlicher wurde. Das Ansprechen blieb über dengesamten Zeitraum von 52 Wochen erhalten (siehe Tabelle 8). Die Verbesserungen der PASI-50, -90,

- 100-Ansprechraten und der Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI)-Werte 0 oder 1wurden ebenfalls über den gesamten Zeitraum von 52 Wochen aufrechterhalten.

Darüber hinaus waren die Ansprechraten von PASI 75, IGA 0 oder 1 und PASI 90 in den Wochen 12und 52 sowohl für die Niedrig- als auch für die Hochdosisgruppen von Secukinumab höher als die

Ansprechraten der mit Etanercept behandelten Patienten (siehe Tabelle 8).

Nach Woche 12 war die Wirksamkeit sowohl der niedrigen als auch der hohen Dosis von

Secukinumab vergleichbar, obwohl die Wirksamkeit der hohen Dosis bei Patienten mit ≥50 kg höherwar. Die Sicherheitsprofile der niedrigen Dosis und der hohen Dosis waren vergleichbar und stimmtenmit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.

Tabelle 8 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens bei Kindern und Jugendlichen mitschwerer Psoriasis in den Wochen 12 und 52 (pädiatrische Psoriasis-Studie 1)*

Ansprech-Behandlungsvergleich 'Test' 'Kontrolle' Odds-Ratio-kriterium 'Test' vs. 'Kontrolle' n**/m (%) n**/m (%) Schätzer (95-%-KI) p-Wertin Woche 12***

PASI 75 Secukinumab niedrige Dosis vs. 32/40 (80,0) 6/41 (14,6) 25,78 (7,08; 114,66) <0,0001

Placebo

Secukinumab hohe Dosis vs. Placebo 31/40 (77,5) 6/41 (14,6) 22,65 (6,31; 98,93) <0,0001

Secukinumab niedrige Dosis vs. 32/40 (80,0) 26/41 (63,4) 2,25 (0,73; 7,38)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 31/40 (77,5) 26/41 (63,4) 1,92 (0,64; 6,07)

Etanercept

IGA 0/1 Secukinumab niedrige Dosis vs. 28/40 (70,0) 2/41 (4,9) 51,77 (10,02; 538,64) <0,0001

Placebo

Secukinumab hohe Dosis vs. Placebo 24/40 (60,0) 2/41 (4,9) 32,52 (6,48; 329,52) <0,0001

Secukinumab niedrige Dosis vs. 28/40 (70,0) 14/41 (34,1) 4,49 (1,60; 13,42)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 24/40 (60,0) 14/41 (34,1) 2,86 (1,05; 8,13)

Etanercept

PASI 90 Secukinumab niedrige Dosis vs. 29/40 (72,5) 1/41 (2,4) 133,67 (16,83; 6395,22) <0,0001

Placebo

Secukinumab hohe Dosis vs. Placebo 27/40 (67,5) 1/41 (2,4) 102,86 (13,22; 4850,13) <0,0001

Secukinumab niedrige Dosis vs. 29/40 (72,5) 12/41 (29,3) 7,03 (2,34; 23,19)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 27/40 (67,5) 12/41 (29,3) 5,32 (1,82; 16,75)

Etanerceptin Woche 52

PASI 75 Secukinumab niedrige Dosis vs. 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,12 (0,91; 12,52)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 35/40 (87,5) 28/41 (68,3) 3,09 (0,90; 12,39)

Etanercept

IGA 0/1 Secukinumab niedrige Dosis vs. 29/40 (72,5) 23/41 (56,1) 2,02 (0,73; 5,77)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 30/40 (75,0) 23/41 (56,1) 2,26 (0,81; 6,62)

Etanercept

PASI 90 Secukinumab niedrige Dosis vs. 30/40 (75,0) 21/41 (51,2) 2,85 (1,02; 8,38)

Etanercept

Secukinumab hohe Dosis vs. 32/40 (80,0) 21/41 (51,2) 3,69 (1,27; 11,61)

Etanercept

* Bei fehlenden Daten erfolgte eine Imputation als Non-Responder

** n = Anzahl der Responder, m = Anzahl der auswertbaren Patienten

*** verlängertes Zeitfenster für Visiten in Woche 12

Odds Ratio, 95-%-Konfidenzintervall und p-Wert stammen aus einem exakten Regressionsmodell mit

Behandlungsgruppe, Körpergewichtskategorie bei Baseline und Alterskategorie als Faktoren

Ein höherer Anteil der mit Secukinumab behandelten pädiatrischen Patienten berichtete über eine

Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen an einem CDLQI-Score von 0 oder1 im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (niedrige Dosis 44,7 %, hohe Dosis 50 %, Placebo 15 %). Imweiteren Verlauf bis einschließlich Woche 52 zeigten beide Secukinumab-Dosisgruppen einenumerisch höhere Verbesserung als die Etanercept-Gruppe (niedrige Dosis 60,6 %, hohe Dosis66,7 %, Etanercept 44,4 %).

Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis

Aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit und des Zusammenhangs zwischen Exposition und

Ansprechen bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis und aufgrundder Ähnlichkeit des Krankheitsverlaufs, der Pathophysiologie und der Arzneimittelwirkung beierwachsenen und pädiatrischen Patienten bei gleichem Expositionslevel, wurde die Wirksamkeit von

Secukinumab auch für die Behandlung von pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer Plaque-

Psoriasis prognostiziert.

Darüber hinaus wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Secukinumab in einer offenen,zweiarmigen, parallelen, multizentrischen Phase-III-Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 6bis <18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, definiert anhand eines PASI-Scores≥12, eines IGA-mod-2011-Scores von ≥3 und einer BSA-Beteiligung von ≥10 %, die für einesystemische Therapie in Frage kamen, untersucht.

In der pädiatrischen Psoriasis-Studie 2 wurden 84 Patienten untersucht, die in den Wochen 0, 1, 2, 3und 4 auf eine niedrige Dosis Secukinumab (75 mg bei Körpergewicht <50 kg oder 150 mg bei

Körpergewicht ≥50 kg) oder eine hohe Dosis Secukinumab (75 mg bei Körpergewicht <25 kg, 150 mgbei Körpergewicht zwischen ≥25 kg und <50 kg oder 300 mg bei Körpergewicht ≥50 kg), gefolgt vonder gleichen Dosis alle 4 Wochen, randomisiert wurden. Die Verteilung der Patienten nach

Körpergewicht und Alter zum Zeitpunkt der Randomisierung ist in Tabelle 9 beschrieben.

Tabelle 9 Verteilung der Patienten nach Körpergewicht in der pädiatrischen Psoriasis-

Subgruppen Beschreibung Secukinumab Secukinumab Gesamtniedrige Dosis hohe Dosisn=42 n=42 N=84

Alter 6 bis <12 Jahre 17 16 33≥12 bis <18 Jahre 25 26 51

Körpergewicht <25 kg 4 4 8≥25 bis <50 kg 13 12 25≥50 kg 25 26 51

Die co-primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechenund ein IGA-mod-2011-Ansprechen von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ (0 oder 1) erreichten.

Die Wirksamkeit sowohl der niedrigen als auch der hohen Dosis von Secukinumab war vergleichbarund zeigte für die co-primären Endpunkte eine statistisch signifikante Verbesserung im historischen

Vergleich gegenüber Placebo. Die geschätzte A-posteriori-Wahrscheinlichkeit eines positiven

Behandlungseffekts betrug 100 %.

Die Patienten wurden bezüglich der Wirksamkeit über einen Zeitraum von 52 Wochen nach der ersten

Verabreichung untersucht. Die Wirksamkeit (definiert als PASI-75-Ansprechen und IGA-mod-2011-

Ansprechen von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ [0 oder 1]) wurde bereits bei der ersten Visitenach Baseline in Woche 2 beobachtet. Der Anteil der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen und ein

IGA-mod-2011-Ansprechen von 'symptomfrei“ oder 'fast symptomfrei“ (0 oder 1) erreichten, stiegbis zu Woche 24 an und wurde bis Woche 52 aufrechterhalten. Verbesserungen des PASI 90 und

PASI 100 wurden ebenfalls in Woche 12 beobachtet, stiegen bis zu Woche 24 an und wurden bis

Woche 52 aufrechterhalten (siehe Tabelle 10).

Die Sicherheitsprofile der niedrigen Dosis und der hohen Dosis waren ebenfalls vergleichbar undstimmten mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.

Tabelle 10 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens bei Kindern und Jugendlichen mitmittelschwerer bis schwerer Psoriasis in den Wochen 12 und 52 (pädiatrische

Psoriasis-Studie 2)*

Woche 12 Woche 52

Secukinumab Secukinumab Secukinumab Secukinumabniedrige Dosis hohe Dosis niedrige Dosis hohe Dosis

Anzahl an Patienten 42 42 42 42

PASI-75-Ansprechen n (%) 39 (92,9 %) 39 (92,9 %) 37 (88,1 %) 38 (90,5 %)

IGA-mod-2011-Ansprechen 33 (78,6 %) 35 (83,3 %) 36 (85,7 %) 35 (83,3 %)'symptomfrei“ oder 'fastsymptomfrei“ n (%)

PASI-90-Ansprechen n (%) 29 (69 %) 32 (76,2 %) 32 (76,2 %) 35 (83,3 %)

PASI-100-Ansprechen n (%) 25 (59,5 %) 23 (54,8 %) 22 (52,4 %) 29 (69,0 %)

* Bei fehlenden Daten erfolgte eine Imputation als Non-Responder

Diese Ergebnisse bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasisbestätigten die oben erwähnten prädiktiven Annahmen, basierend auf der Wirksamkeit und des

Zusammenhangs zwischen Exposition und Ansprechen bei erwachsenen Patienten.

In der Gruppe mit niedriger Dosis erreichten 50 % bzw. 70,7 % der Patienten in den Wochen 12 bzw.

52 einen CDLQI-Wert von 0 oder 1. In der Gruppe mit hoher Dosis erreichten 61,9 % und 70,3 % der

Patienten in den Wochen 12 bzw. 52 einen CDLQI-Wert von 0 oder 1.

Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) und juvenile Psoriasis-Arthritis (JPsA)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab wurde bei 86 Patienten in einer dreiteiligen,doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten, randomisierten Phase-III-Studie bei

Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren mit aktiver EAA oder JPsA untersucht, die anhand dermodifizierten JIA-Klassifizierungskriterien der Internationalen Liga der Vereinigungen für

Rheumatologie (ILAR) diagnostiziert wurden. Die Studie bestand aus einem offenen Teil (Teil 1), indem alle Patienten bis Woche 12 Secukinumab erhielten. Patienten, die in Woche 12 ein JIA-ACR-30-

Ansprechen zeigten, nahmen an der doppelblinden Phase (Teil 2) teil und wurden im Verhältnis 1:1randomisiert, um entweder die Behandlung mit Secukinumab fortzusetzen oder eine Behandlung mit

Placebo zu beginnen (randomisiertes Absetzen), und zwar bis Woche 104 oder bis zum Auftreteneines Krankheitsschubs. Patienten, bei denen ein Krankheitsschub auftrat, wurden anschließend offenbis Woche 104 mit Secukinumab behandelt (Teil 3).

Die JIA-Subtypen der Patienten bei Studieneintritt waren: 60,5 % EAA und 39,5 % JPsA, dieentweder unzureichend auf ≥1 krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) und ≥1nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) ansprachen oder diese nicht vertrugen. Bei Studienbeginnwurden 65,1 % der Patienten mit MTX behandelt (63,5 % [33/52] der EAA-Patienten und 67,6 %[23/34] der JPsA-Patienten). 12 von 52 EAA-Patienten nahmen begleitend Sulfasalazin ein (23,1 %).

Patienten mit einem Körpergewicht zu Studienbeginn <50 kg (n=30) erhielten 75 mg Secukinumab,

Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg (n=56) erhielten 150 mg Secukinumab. Das Alter bei

Studienbeginn reichte von 2 bis 17 Jahren, wobei 3 Patienten zwischen 2 und <6 Jahren, 22 Patientenzwischen 6 und <12 Jahren und 61 Patienten zwischen 12 und <18 Jahren waren. Bei Studienbeginnlag der Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-27 bei 15,1 (SD: 7,1).

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs in der Phase desrandomisierten Absetzens (Teil 2). Ein Krankheitsschub wurde definiert als eine ≥30%ige

Verschlechterung bei mindestens drei der sechs JIA-ACR-Ansprechkriterien und eine ≥30%ige

Verbesserung bei nicht mehr als einem der sechs JIA-ACR-Ansprechkriterien und mindestens zweibetroffenen Gelenken.

Am Ende von Teil 1 zeigten 75 von 86 (87,2 %) Patienten ein JIA-ACR-30-Ansprechen und nahmenan Teil 2 teil.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, indem sie eine statistisch signifikante Verlängerung der

Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs bei den mit Secukinumab behandelten Patienten im

Vergleich zu Placebo in Teil 2 nachwies. Das Risiko eines Krankheitsschubs wurde bei den mit

Secukinumab behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten in Teil 2um 72 % reduziert (Hazard Ratio=0,28, 95-%-KI: 0,13 bis 0,63, p<0,001) (Abbildung 2 und

Tabelle 11). Im Verlauf von Teil 2 traten bei insgesamt 21 Patienten in der Placebogruppe

Krankheitsschübe auf (11 JPsA und 10 EAA), im Vergleich zu 10 Patienten in der Secukinumab-

Gruppe (4 JPsA und 6 EAA).

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs in

Teil 2

Anteil der

Patienten mit

Krankheitsschub(%)

Zeit (Tage)

Secukinumab ------ Placebo in Teil 2 + Zensiert

Anzahl der Patienten unter Risiko

Secukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0

Placebo in Teil 2 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

Tabelle 11 Ereigniszeitanalyse der Zeit bis zum Auftreten eines Krankheitsschubs - Teil 2

Secukinumab Placebo in Teil 2(N=37) (N=38)

Anzahl an Krankheitsschüben am Ende von 10 (27,0) 21 (55,3)

Teil 2, n (%)

Kaplan-Meier-Schätzer:

Median, in Tagen (95-%-KI) NB (NB; NB) 453,0 (114,0; NB)

Anteil krankheitsschub-freier Patienten nach 85,8 (69,2; 93,8) 60,1 (42,7; 73,7)6 Monaten (95-%-KI)

Anteil krankheitsschub-freier Patienten nach 76,7 (58,7; 87,6) 54,3 (37,1; 68,7)12 Monaten (95-%-KI)

Anteil krankheitsschub-freier Patienten nach 73,2 (54,6; 85,1) 42,9 (26,7; 58,1)18 Monaten (95-%-KI)

Hazard Ratio zu Placebo: Schätzer (95-%- 0,28 (0,13; 0,63)

KI)

Stratifizierter p-Wert (Log-Rank-Test) <0,001**

Die Analyse wurde mit allen randomisierten Patienten durchgeführt, die in Teil 2 mindestens eine

Dosis des Studienarzneimittels erhielten.

Secukinumab: alle Patienten, die kein Placebo einnahmen. Placebo in Teil 2: alle Patienten, die in

Teil 2 Placebo und in einer anderen Studienphase Secukinumab einnahmen. NB = Nichtberechenbar. ** = Statistisch signifikant bei einseitigem Signifikanzniveau 0,025.

Im offenen Teil 1 erhielten alle Patienten Secukinumab bis Woche 12. In Woche 12 sprachen 83,7 %,67,4 % bzw. 38,4 % der Kinder mit JIA-ACR-50, -70 bzw. -90 an (Abbildung 3). Der Eintritt der

Wirkung von Secukinumab erfolgte bereits in Woche 1. In Woche 12 lag der JADAS-27-Score bei4,64 (SD: 4,73) und die mittlere Veränderung des JADAS-27-Scores gegenüber dem Ausgangswertbetrug -10,487 (SD: 7,23).

Abbildung 3 JIA-ACR-30/50/70/90-Ansprechen für Studienteilnehmer bis Woche 12 in

Teil 1*

Prozentualer

Anteil der

Responder

Zeit (Wochen)

*Bei fehlenden Daten erfolgte eine Imputation als Non-Responder

Die Daten in der Altersgruppe 2 bis <6 Jahre waren nicht aussagekräftig, da nur wenige Patientenunter 6 Jahren in die Studie eingeschlossen wurden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cosentyx eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse von 0 Jahren bis unter 6 Jahrenin der Indikation Plaque-Psoriasis und in der pädiatrischen Altersklasse von 0 Jahren bis unter 2 Jahrein der Indikation chronische idiopathische Arthritis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).