CONVULEX 500mg capsule moi gastrorezistente prospect medicament

Convulex 500 mg capsule moi gastrorezistente

Fiecare capsulă moale gastrorezistentă conţine acid valproic 500 mg.

Excipienţi cu efectcunoscut: sorbitol.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă moale gastrorezistentă

Capsulămoale gastrorezistentă, gelatinoasă, de culoare roz, formă oblongă, cu strat protector enteric.

Tratamentul tuturor formelor de epilepsie (convulsii parţiale simple şi complexe, secundar generalizate, convulsii epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), crizele akinetice (petit mal), crizele mioclonice şi alte forme mixte de epilepsie).

Tulburări bipolare

Tratamentul episodului maniacal din tulburarea bipolară, atunci când tratamentul cu litiu este contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului după episodul maniacal poate fi luată în considerare la pacienţii care au răspuns la tratamentul cu valproat pentru episodul maniacal acut.

Profilaxia cefaleei migrenoase, dacă alte medicamente nu au fost eficace.

Capsulele se administrează întregi, în timpul sau după mese, cu o cantitate suficientă de lichid.

Pentru stabilirea dozajului individual,Convulex este disponibil în diferite concentraţii şi doze.

Epilepsie şi episoade maniacale din tulburarea bipolară

Copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide

Administrarea Convulex trebuie iniţiată şi supravegheată de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsieisaual tulburării bipolare. Tratamentul trebuie iniţiat numai dacă alte terapii nu sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. 4.4 şi 4.6), iar beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului. Este de preferat ca Convulex să fie prescris în monoterapie şi în doza minimă eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare prelungită, pentru a se evita atingerea unor valori mari ale concentraţiei plasmatice maxime. Doza zilnică trebuie administrată divizat, în cel puţin două prize.

În general, doza zilnică trebuie fracţionată în mai multe prize. În timpul monoterapiei cu acid valproic, doza totală zilnică poate fi administrată, de asemenea, în priză unică seara (până la doza maximă de 15 mg acid valproic/kg şi zi).

Regimul de dozaj variază în funcţie de vârstă şi de greutatea corporală. Doza optimă este stabilită în principal prin controlul crizelor convulsive; în general, nu este necesară determinarea de rutină a concentraţiei plasmatice a acidului valproic. Cu toate acestea, determinarea concentraţiei plasmatice a acidului valproic poate fi utilă în cazul în care nu se obţine efectul terapeutic dorit sau când se suspectează apariţia efectelor adverse (vezi pct. 5.2).

Tratament în monoterapie

Se recomandă iniţierea tratamentului cu 600 mg acid valproic (5-10 mg acid valproic/kg) pe zi, după care se măreşte gradat doza cu 5-10 mg acid valproic/kg, la intervale de 3-7 zile, până la obţinerea răspunsului terapeutic optimcare, în general se obţine la 1000 - 2000 mg acid valproic (20-30 mg acid valproic/kg) pe zi. În cazul în care nu se obţine efectul terapeutic dorit cu acest regim de dozaj, poate fi necesară creşterea dozei zilnice până la 2500 mg acid valproic pe zi.

Copiişi adolescenţi

Se recomandă iniţierea tratamentului cu 10-20 mg acid valproic/kg şi zi, după care se măreşte gradat doza cu 5-10 mg acid valproic/kg la intervale de 3-7 zile, până la obţinerea răspunsului terapeutic optim, care, în general se obţine la doze de 20 - 30 mg acid valproic/kg şi zi (vezi de asemenea, pentru orientare, tabelul regimului de dozaj). În cazul în care nu se obţine efectul terapeutic dorit cu acest regim de dozaj, poate fi necesară creşterea dozei zilnice până la 35 mg acid valproic/kg şi zi. În cazuri selecţionate, pot fi necesare doze mai mari de 40 mg acid valproic/kg şi zi.

La copiii care necesită doze mai mari de 40 mg acid valproic/kg şi zi, trebuie efectuată monitorizarea de rutină a parametrilor biochimici şi hematologici.

Copii cu greutatea peste 20 kg: doza iniţială recomandată de obicei este 300 mg acid valproic pe zi.

La copiii cu vârsta sub 6 ani sau cu greutatea sub 20 kg, sunt recomandate forme lichide de prezentare în locul capsulelor.

Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului pot fi modificate la pacienţii vârstnici. Doza trebuie stabilită în funcţie de răspunsul clinic (vezi de asemenea pct. 5.2).

Se recomandă următoarele doze zilnice de valproat: (tabel orientativ)

Vârsta Greutatea corporală Doza medie (mg pe (kg) zi) 3 - 6 luni  5,5 - 7,5 150 6 - 12 luni  7,5 - 10 150 - 300 1 - 3 ani  10 - 15 300 - 450 3 - 6 ani  15 - 20 450 - 600 7 - 11 ani  20 - 40 600 - 1200 12 - 17 ani  40 - 60 1000 - 1500

Adulţi (inclusiv pacienţi  60 1200 - 2100 vârstnici)

Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau disfuncţie hepatică

Poate fi necesară scăderea dozei. Doza trebuie adaptată în funcţie de răspunsul clinic, deoarece monitorizarea concentraţiei plasmatice poate determina erori (vezi de asemenea pct. 5.2).

Tratament în asociere

Când se iniţiază tratamentul cu Convulex la pacienţi aflaţi în tratament cu alte antiepileptice, doza celorlalte antiepileptice trebuie ajustată treptat. Iniţierea tratamentului cu Convulex trebuie făcută treptat, astfel încât doza optimă să fie atinsă după aproximativ 2 săptămâni. Când Convulex este utilizat în asociere cu anticonvulsivante cu efect inductor enzimatic hepatic, cum sunt: fenitoina, fenobarbitalul sau carbamazepina, poate fi necesară creşterea dozei cu 5-10 mg acid valproic/kg şi zi.

După întreruperea altor antiepileptice cu efect inductor enzimatic hepatic, poate fi posibil controlul adecvat al crizelor cu o doză mică de Convulex. Dacă barbituricele sunt administrate concomitent cu acidul valproic şi, mai ales, dacă se observă sedarea (în special la copii), doza de barbiturice trebuie redusă.

Tulburări bipolare şi migrenă

La copii şi adolescenţi, precum şi la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, pentru indicaţiile 'tulburare bipolară' şi 'profilaxia migrenei', nu sunt disponibile studii clinice.

Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte.

Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze iniţiale de 20 mg acid valproic/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil. Formele farmaceutice cu eliberare prelungită pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină efectul clinic dorit. Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.

Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mgacid valproic. Pacienţii la care se administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg şi zi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară trebuie adaptată individual, utilizând doza minimă eficace.

Siguranţa şi eficacitatea Convulex pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Migrena (numai pacienţi adulţi)

Femei aflate la vârsta fertilă şi gravide

Administrarea Convulex trebuie iniţiată şi supravegheată numai de către un medic cu experienţă în tratamentul migrenei. Tratamentul trebuie iniţiat numai dacă alte terapii nu sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.6), iar beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului.

Adulţi: se recomandă iniţierea tratamentului cu 300 mg pe zi, fracţionată în mai multe prize, după care se măreşte treptat doza până la obţinerea efectului terapeutic dorit sau până la apariţia reacţiilor adverse.

Pentru cei mai mulţi pacienţi poate fi eficace doza cuprinsă între 600 - 900 mg acid valproic pe zi.

Convulex este contraindicat în următoarele situaţii:

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1;

- Afecţiune hepatică activă;

- Antecedente personale sau heredocolaterale de disfuncţii hepatice severe, în special de etiologie medicamentoasă;

- Porfirie;

- Profilaxia atacurilor de migrenă în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului cu valproat (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Înainte de începerea tratamentului cu valproat, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini;

- La pacienții diagnosticați cu tulburări mitocondriale cunoscute, cauzate de mutații la nivelul genei nucleare care codifică enzima mitocondrială polimeraza (POLG), de exemplu la pacienți cu sindrom

Alpers-Huttenlocher, precum și la copiii cu vârsta sub 2 ani suspectați a avea o tulburare asociată POLG (vezi pct. 4.4).

Copii de sex feminin/Adolescente/Femei aflate la vârsta fertilă/Sarcină:

Convulex nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi la gravide, cu excepţia cazului în care tratamentele alternative nu sunt eficace sau nu sunt tolerate, din cauza potenţialului teratogen ridicat şi a riscului de apariţie a tulburărilor de dezvoltare la nou-născuţii expuşi in utero la valproat. Beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului, la pubertate şi urgent atunci când o femeie aflată la vârsta fertilă, tratată cu Convulex, intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pe durata tratamentului şi să fie informate cu privire la riscurile asociate utilizării Convulex în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

Convulex este contraindicat în profilaxia migrenei la gravide şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode de contracepţie eficace, deoarece există suficiente alternative terapeutice (vezi pct. 4.3).

Medicul curant trebuie să se asigure că pacientei îi sunt furnizate informaţii detaliate cu privire la riscuri, împreună cu materialele relevante, cum este broşura cu informaţii pentru pacientă, pentru a o ajuta să înţeleagă riscurile.

În mod special, medicul curant trebuie să se asigure că pacienta înţelege:

* Natura şi amploarea riscurilor expunerii în timpul sarcinii, în special riscul de teratogenitate şi riscul de apariţie a tulburărilor de dezvoltare.

* Necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace.

* Necesitatea revizuirii regulate a tratamentului.

* Necesitatea de a se adresa rapid medicului în cazul în care intenţionează să rămână gravidă sau există posibilitatea de a fi gravidă.

La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil (vezi pct. 4.6).

La femeile care intenţionează să rămână gravide sau care sunt gravide, trebuie oprite terapiile cu valproat.

Administrarea de valproat trebuie continuată numai după ce au fost reevaluate beneficiile şi riscurile tratamentului cu valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau al tulburării bipolare.

Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice în câteva indicaţii. O metaanaliză a studiilor randomizate, placebo-controlate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie şi comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea existenţei unui risc crescut laacidul valproic. Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (şi cei care îi îngrijesc) trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Înainte de iniţierea tratamentului, şi apoi periodic în primele 6 luni în timpul tratamentului, trebuie determinaţi de rutinăparametrii funcţiei hepatice, în special la pacienţii cu risc crescut şi la cei cu istoric de afecţiune hepatică; aceşti pacienţi trebuie atent supravegheaţi clinic (vezi pct. 4.8).

Testele funcţionale hepatice trebuie să includă determinarea timpului de protrombină, a transaminazelor şi/sau bilirubinei şi/sau produşilor de degradare ai fibrinogenului. Iniţial, poate apare o creştere a transaminazelor, de regulă tranzitorie şi care răspunde la reducerea dozei.

La pacienţii cu anomalii ale parametrilor de biochimie sanguină trebuie efectuate evaluări clinice periodice şi monitorizată funcţia hepatică (inclusiv timp de protrombină), până la normalizarea acestor anomalii. Cu toate acestea, un timp de protrombină prelungit anormal, în special asociat cu valori anormale ale altor teste relevante, impune întreruperea tratamentului.

Disfuncţia hepatică, incluzând insuficienţa hepatică, cu evoluţie letală, a apărut la pacienţi al căror tratament a inclus acidul valproic. Pacienţii cu riscul cel mai mare sunt copiii, în special cei cu vârsta sub 3 ani şi cei cu tulburări metabolice ereditare sau degenerative, afectări cerebrale sau crize convulsive severe asociate cu retard mintal. Majoritatea acestor complicaţii au apărut în primele 6 luni detratament, în special între săptămânile 2 - 12, cel mai frecvent când acidul valproic este asociat cu alte antiepileptice. La acest grup de pacienţi se recomandă tratamentul în monoterapie.

Pentru stabilirea diagnosticului corect al stadiilor incipiente ale insuficienţei hepatice este mai utilă observarea simptomatologiei clinice decât investigaţiile de laborator. Afectarea hepatică severă, potenţial letală, poate fi precedată de simptome nespecifice, de obicei cu debut brusc, cum sunt: pierderea controlului crizelor, stare generală de rău, astenie, letargie, edem, anorexie, vărsături, durere abdominală, somnolenţă, icter. Apariţia acestor simptome este o indicaţie pentru întreruperea imediată a administrării medicamentului. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului apariţia acestor simptome, în vederea investigării clinice. Nu se cunoaşte până în prezent care dintre investigaţiile paraclinice au valoare prognostică, dar testele care reflectă sinteza de proteine, cum este timpul de protrombină, pot fi cele mai importante.

La pacienţii cu disfuncţie hepatică trebuie evitat tratamentul concomitent cu salicilaţi, deoarece aceştia folosesc aceeaşi cale de metabolizare cu acidul valproic, crescând astfel riscul apariţiei insuficienţei hepatice.

Înainte de iniţierea tratamentului şi de asemenea înaintea intervenţiilor chirurgicale, trebuie efectuate analizele sanguine (numărătoarea celulelor sanguine, timpul de sângerare şi testele de coagulare) pentru apariţia complicaţiilor hemoragice (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de afectare a măduvei osoase trebuie atent monitorizaţi.

Foarte rar, au fost raportate pancreatite severe, cu evoluţie letală. La copii există un risc mai crescut de apariţie a pancreatitei cu consecinţe letale, care scade odată cu vârsta.

Pacienţii cu crize convulsive severe sau cu afectare neurologică severă, trataţi cu mai multe antiepileptice, au risc crescut pentru apariţia pancreatitei severe. Asocierea insuficienţei hepatice cu pancreatita creşte riscul letal. Dacă apar simptome sugestive de pancreatită (ex. durere abdominală, greaţă, vărsături), pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului. La aceşti pacienţi trebuie efectuată o evaluare medicală atentă (incluzând determinarea amilazei serice); în caz de pancreatită, tratamentul cu acid valproic trebuie întrerupt.

Pacienţii cu antecedente de pancreatită trebuie atent supravegheaţi clinic (vezi pct. 4.8).

Creştere în greutate

Foarte frecvent,valproatul determină creşterea în greutate, care poate fi marcantă şi progresivă. Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra acestui risc la iniţierea tratamentului şi trebuie adoptate strategii adecvate pentru minimalizarea acestuia.

Lupus eritematos sistemic

Deşi rar, valproatul poate induce lupus eritematos sistemic sau poate agrava un lupus eritematos existent.

Hiperamoniemie

Dacă se suspectează prezenţa unei tulburări enzimatice a ciclului ureic, trebuie efectuate investigaţii privind metabolismulaminoacizilor şi proteinelor înainte de iniţierea tratamentului datorită riscului de hiperamoniemie al valproatului.

Hormoni tiroidieni

În funcţie de concentraţia plasmatică, valproatul poate deplasa hormonii tiroidieni de pe locurile lor de legare de proteinele plasmatice, crescându-le metabolizarea şi determinând un fals diagnostic de hipotiroidie.

Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să iniţieze tratamentul cu acid valproic fărărecomandarea medicului neurolog. Acidul valproic este antiepilepticul de elecţie la pacienţii cu anumite tipuri de epilepsie, cum sunt: epilepsia generalizată cu sau fără mioclonii sau fotosensibilitate. În epilepsia parţială, acidul valproic trebuie administrat numai pacienţilor care au dovedit rezistenţă la alte tratamente. Femeile care se pregătesc să devină gravide trebuie sfătuite de către medicul specialist asupra potenţialului risc teratogen la făt (vezi pct. 4.6).

Pacienţii cu diabet zaharat

Deoarece valproatul este excretat în principal pe cale renală, parţial sub formă de corpi cetonici, poate determina reacţii fals pozitive pentru corpi cetonici la testele urinare efectuate pacienţilor suspectaţi de diabet zaharat.

Întreruperea bruscă a valproatului poate determina creşterea frecvenţei crizelor epileptice.

Înaintea unor intervenţii chirurgicale, medicul trebuie informatdespre tratamentul cu Convulex, deoarece acidul valproic poate prelungi timpul de sângerare.

Deoarece conţine sorbitol, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Carbapenemi: nu se recomandă utilizarea concomitentă de acid valproic/valproat de sodiu şi carbapenemi.

Pacienţii suspectaţi sau diagnosticaţi cu boală mitocondrială

Valproatul poate declanşa sau agrava semnele clinice ale bolilor mitocondriale preexistente cauzate de mutaţii la nivelul ADN-ului mitocondrial, precum și la nivelul genei nucleare care codifică POLG. Au fost raportate, în special, insuficienţă hepatică acută indusă de valproat şi decese de cauze hepatice cu o frecvenţă mai mare la pacienţii cu sindroame neurometabolice ereditare cauzate de mutaţii ale genei pentru enzima mitocondrială polimerază γ (POLG), de exemplu pacienţi cu sindromul Alpers-

Huttenlocher.

Tulburările asociate POLG trebuie suspectate la pacienţii cu antecedente familiale sau cu simptome caracteristice unei tulburări asociate POLG, incluzând, dar fără a se limita la, encefalopatie de etiologie necunoscută, epilepsie refractară la tratament (focală, mioclonică), status epilepticus la prezentare, întârzieri de dezvoltare, regresie psihomotorie, neuropatie senzitivo-motorie axonală, miopatie, ataxie cerebeloasă, oftalmoplegie sau migrenă complicată cu aură occipitală. Testarea mutaţiei genei POLG trebuie realizată în conformitate cu practica clinică actuală pentru evaluarea din cadrul diagnosticării unor astfel de tulburări (vezi pct. 4.3).

Efecte ale valproatului asupra altor medicamente

- Neuroleptice, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), antidepresive şi benzodiazepine

Valproatul poate potenţa efectul sedativ şi hipnotic alaltor medicamente psihotrope, cum sunt: neuroleptice, inhibitori de monoaminooxidază, antidepresive şi benzodiazepine;prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică atentă şi ajustarea corespunzătoare a dozelor acestor medicamente atunci când este necesar.

Asocierea cu clonazepam poate determina apariţia absenţelor.

- Alcooletilic

Valproatul poate potenţa efectele alcoolului etilic.

- Fenobarbital

Valproatul de sodiu creşte concentraţia plasmatică a fenobarbitalului (prin inhibarea metabolizăriihepatice a acestuia) şi poate să apară sedare, în special la copii. Din acest motiv se recomandă monitorizare clinică permanentă în primele 15 zile ale tratamentului asociat, cu reducereaimediată a dozeide fenobarbital dacă apare sedarea. Dacă este necesar, trebuie determinate concentraţiile plasmatice ale fenobarbitalului.

- Primidona

Valproatul de sodiu creşte concentraţiile plasmatice ale primidonei,cu exacerbarea reacţiilor sale adverse (cum este sedarea), efecte care dispar în cazul tratamentului de lungă durată. Se recomandă atentă monitorizare clinică, în specialla începutul tratamentului asociat, cu ajustarea dozei atunci când este necesar.

- Fenitoina

Valproatul de sodiu scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei. În plus, valproatul creşte concentraţia de fenitoină liberă, cu apariţia unor simptome de supradozaj (valproatul deplasează fenitoina de pe locurile de legare de proteinele plasmatice şi îi reduce metabolizarea hepatică). De aceea, se recomandă atentă monitorizare clinică. Când se determinăconcentraţia plasmatică a fenitoinei, trebuie evaluată în special concentraţia plasmatică de fenitoină liberă.

- Carbamazepina

A fost raportată toxicitate clinică atunci când valproatul a fost administrat concomitent cu carbamazepină, deoarece valproatul poate potenţa efectele toxice ale carbamazepinei. Serecomandă atentă monitorizare clinică, în special la începutul tratamentului asociat, cu ajustarea dozei atunci când este necesar.

- Lamotrigina

Valproatul poate reduce metabolizarea lamotrigineişi îi poate creşte timpul de înjumătăţire plasmatică.

Doza trebuie ajustată (doza de lamotrigină scăzută), când este necesar. Asocierea lamotriginei cu valproatul poate creşte riscul reacţiilor cutanate (severe), în special la copii.

- Zidovudina

Valproatul poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ducând la creşterea toxicităţii zidovudinei.

- Anticoagulante cumarinice şi acidul acetilsalicilic

Efectul anticoagulant al warfarinei, al altor anticoagulante cumarinice şi efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic pot fi crescute datorită deplasării lor de pe locurile de legare de proteinele plasmatice, determinate de valproat. Timpul de protrombină trebuie monitorizat frecvent în timpul administrării anticoagulantelor orale.

- Temozolomid

Administrarea concomitentă cu temozolomidpoate determina o uşoară scădere a clearance-ului temozolomidului, efect care însă nu este clinic semnificativ.

Efectele altor medicamente asupra valproatului

Antiepilepticele inductoare enzimatic(cum sunt fenitoină, fenobarbital, primidonă,carbamazepină) scad concentraţiile plasmatice ale valproatului. În caz de tratament asociat, dozele trebuie ajustate, în funcţie de concentraţia plasmatică.

Pe de altă parte, asociereavalproatului cu felbamatul poate creşte concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu. Doza de acid valproic trebuie ajustată corespunzător.

Atât meflochina cât şi clorochina pot reduce pragul de apariţie aconvulsiilor. În plus, meflochina poate scadeconcentraţia plasmatică a valproatului. Doza de acid valproic trebuie ajustată corespunzător.

În cazuladministrăriiconcomitente a acidului valproic cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice(acid acetilsalicilic), concentraţia plasmatică a acidului valproic liber poate fi crescută.

În cazul administrării concomitente cu cimetidina sau eritromicina,concentraţia plasmaticăa valproatului poate creşte (ca rezultat al metabolizării hepatice reduse).

La administrarea concomitentă de valproat cu agenţi carbapenemi s-a raportat o scădere a concentraţiilor plasmatice, care determină în 2 zile o scădere cu 60-100% a nivelului plasmatic al acidului valproic.

Datorită instalării rapide şi a scăderii accentuate care nu poate fi controlată, trebuie evitată administrarea concomitentă de carbapenemi la pacienţii stabilizaţi pe acid valproic (vezi pct. 4.4).

Colestiramina poate să scadăabsorbţia acidului valproic.

Se recomandă prudenţă laadministrarea acidului valproic cu antiepilepticele noia căror farmacodinamie nu este bine stabilită.

Valproatul nu are un efect inductor enzimatic semnificativ, încât eficacitatea contraceptivelor orale nu pare să fie influenţată.

Convulex nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide, cu excepţia cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil.

Riscul pentru sarcină legat de expunerea la valproat

Administrarea valproatului atât în monoterapie, cât şi în politerapie, este asociată cu rezultate anormale cu privire la evoluţia sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care include valproat este asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat.

Malformaţii congenitale

Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au evidenţiat faptul că 10,73% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul sarcinii, au avut malformaţii congenitale (IÎ 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformaţii majore mai mare decât cel observat la populaţia generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%. Riscul este dependent de doză, dar nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc.

Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilorminore şi majore. Cele mai frecvente tipuri de malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoză, malformaţii cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterală a radiusului) şi multiple anomalii care implică diferite sisteme ale organismului.

Tulburări de dezvoltare

Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale şi fizice a copiilor expuşi. Riscul pare să fie dependent de doză, dar din datele disponibile nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de apariţie a acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a sarcinii.

Studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la 30-40% dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi mers, capacitate intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu memoria.

Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte medicamente antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că riscul de afectare a capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQ-ul matern.

Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung.

Datele disponibile arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de apariţie a tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) şi a autismului infantil (risc aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populaţia generală din studiu.

Date limitate sugerează că la copiii expuşi in utero la valproat există o probabilitate mai mare de a dezvolta simptome de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD).

Copii de sex feminin, adolescente şi femei aflate la vârsta fertilă (vezi mai sus şi pct. 4.4)

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate asupra riscurilor şi beneficiilor continuării tratamentului antiepileptic în timpul sarcinii.

Dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă

- În timpul sarciniiconvulsiile tonico-clonice materne şi status epilepticus cu hipoxie pot determina un risc deosebit de deces pentru mamă şi făt.

- La femeile care utilizează valporat pentru tratamentul epilepsiei şi/sau al tulburării bipolare şi care intenţionează să rămână gravide sau care sunt gravide, trebuie reevaluată terapia cu valproat.

- La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil.

- Dacă o femeie care utilizează valproat pentru profilaxia migrenei intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, trebuie oprită terapia cu valproat.

Terapia cu valproat nu trebuie întreruptă fără o reevaluare a beneficiilor şi riscurilor tratamentului cu valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsieisaual tulburării bipolare. Dacă, pe baza unei evaluări atente a riscurilor şi beneficiilor, tratamentul cu valproat este continuat în timpul sarcinii, se recomandă:

- Să se utilizeze doza minimă eficace şi să se divizeze doza zilnică de valproat în mai multe doze mici, care să fie administrate pe parcursul zilei. Poate fi de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită, în locul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor valori mari ale concentraţiei plasmatice maxime.

- Administrarea suplimentară de acid folic înainte de sarcină, care poate scădea riscul de defecte de tub neural, comun tuturor sarcinilor. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu sugerează faptul că acesta previne apariţia defectelor sau malformaţiilor congenitale, provocate de expunerea la valproat.

- Se instituie o monitorizare prenatală specializată, pentru a detecta posibila apariţie a defectelor de tub neural sau a altor malformaţii. Sarcinile trebuie monitorizate cu atenţie prin metode ecografice şi alte proceduri de diagnostic adecvate (vezi secţiunea 4.4).

Datele disponibile demonstrează că în cazul tratării femeilor gravide cu anticonvulsivante, este indicată monoterapia. Doza trebuie stabilită înainte de sarcină, administrând fracţionat doza minimă eficace, în mai multe prize, deoarece apariţia malformaţiilor tinde să fie asociată cu valori mai mari ale dozei zilnice totale şi ale dozei individuale. Incidenţa defectelor de tub neural creşte odată cu creşterea dozei de administrare, în special la doze mai mari de 1000 mg valproat/zi.

La femeile gravide şi la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului cu valproat, este contraindicată administrarea de Convulex pentru profilaxia atacurilor de migrenă (vezi mai sus pct. 4.4 şi 4.6). Înainte de începerea tratamentului cu valproat, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini.

Riscul pentru nou-născut

- Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost raportată afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat de scăderea factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital şi inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulogramaşi factorii coagulării.

- Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul trimestrului al treilea de sarcină.

- Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii.

- Poate să apară sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate, hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi tulburări de hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului trimestru de sarcină.

La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din concentraţia plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii alăptaţi de femei tratate (vezi pct. 4.8).

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu Convulex având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indică faptul că afectarea fertilităţii este reversibilă după întreruperea tratamentului.

În multe cazuri, prin controlul crizelor obţinut prin tratamentul cu acid valproic, pacienţii pot fi capabili să ia parte activ la traficul rutier.

Cu toate acestea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie atenţionaţi asupra riscului apariţiei ameţelilor tranzitorii, în special în cazul tratamentului asociat cu mai multe medicamente antiepileptice sau al tratamentului concomitent cu benzodiazepine.

Reacţiile adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri izolate.

Valproatul inhibă faza a doua a agregării plachetare, determinând prelungirea timpului de sângerare şi, frecvent, trombocitopenie. Aceste modificări sunt în general asociate cu administrarea de doze mai mari decât cele recomandate şi sunt reversibile. Trombocitopenia datorită deficienţei de factor VIII/factor von

Willebrand poate, de asemenea, determina prelungirea timpului de sângerare. De asemenea, pot apare cazuri izolate de scădere a concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului.

Frecvent, poate să apară supresia uşoară şi reversibilă a măduvei osoase. Apariţia spontană a echimozelor şi sângerărilor este o indicaţie de întrerupere a medicamentului, până la determinarea etiologiei acestora.

Pot să apară: agranulocitoză şi, foarte rar, limfocitoză.

Rar, au fost raportate: anemia, leucopenia şi pancitopenia; formula sanguină revine la normal după oprirea tratamentului.

Rar poate să apară insuficienţă medulară cu aplazie pură a seriei eritrocitare.

Frecvent: hemoragii;

Mai puţin frecvent: vaculite

Frecvent au fost raportate tulburări de memorie.

Au fost raportate ocazional: ataxia, vertijul şi tremorul, reacţii care par legate de doza administrată.

Rar au fost raportate tulburări cognitive.

Foarte rar a fost raportată sedarea, în general în timpul tratamentului asociat cu alte anticonvulsivante.

În cazul tratamentului în monoterapie, această reacţie a apărut rar şi la iniţierea tratamentului şi, în general, este tranzitorie.

Au fost raportate rar: letargie şi confuzie, care, foarte rar, pot progresa spre stupor, însoţite de halucinaţii sau convulsii.

Foarte rar, au fost observate encefalopatia şi coma. Aceste reacţii au fost adesea asociate cu administrarea iniţială a unor supradoze sau cu o creştere prea rapidă a dozelor sau cu administrarea concomitentă a altor anticonvulsivante, în special fenobarbital. În general, aceste reacţii au fost reversibile la întreruperea tratamentului sau la scăderea dozei.

Foarte rar, au fost raportate simptome extrapiramidale reversibile, incluzând parkinsonism sau demenţă reversibilă asociată cu atrofie cerebrală reversibilă.

Foarte rar, s-au raportat: ataxie; tremor fin postural, reacţii legate de doza administrată.

Poate să apară o creştere a stării de excitabilitate. Aceasta este în general benefică, dar ocazional au fost raportate: agresivitate, hiperactivitate şi tulburări de comportament.

Rar: cefalee

Frecvent, poate să apară:stare de confuzie, agresivitate, agitaţie, tulburări de atenţie.

Rar pot să apară: comportament anormal, hiperactivitate psihomotorie, tulburări de învăţare.

Cu frecvenţă necunoscută: depresie.

Rar: nistagmus.

Rar, au fost raportate: tinitus şi surditate (reversibilă sau ireversibilă), deşi nu s-a putut stabili o relaţie de cauzalitate.

Mai puţin frecvent: acumulare de lichid pleural în exces;

Foarte rar, a fost raportată pancreatita, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4). Poate apare creşterea apetitului.

La începutul tratamentului, pot să apară leziuni gastrointestinale minore.

Pot să apară: greaţă, dureri abdominale, vărsături, diaree, anorexie şi constipaţie.

Foarte rar, s-a raportat sindrom Fanconi reversibil (tulburare a funcţiei tubului renal proximal ce determină apariţia glicozuriei, aminoaciduriei, fosfaturiei şi uricozuriei), asociat cu tratamentul cu acid valproic, dar până în prezent nu se cunoaşte etiologia acestuia.

Foarte rar, s-a raportat enurezis la copii.

Frecvent,au fost raportate afecțiuni ale unghiei și patului unghial.La unii pacienţi, a fost observată alopecie tranzitorie. Acest efect pare să nu fie legat de doza administrată. Regenerarea părului se produce după 6 luni, dar părul poate deveni mai ondulat decât anterior.

Mai puţin frecvent: erupţii cutanate tranzitorii

Rar, a fost raportată porfiria.

Foarte rar s-au raportat: hirsutism şi acnee.

Rar, au fost raportate reacţii cutanate, cum este exantemul, sindromul DRESS (erupţii cutanate tranzitorii determinate de medicamente asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice).

Foarte rar, incluzând cazuri izolate, s-au raportat: necroliză epidermică toxică, sindromul Stevens-

Johnson şi eritemul polimorf.

La pacienţii ce urmează un tratament de lungă durată cu acid valproic s-a raportat o scădere a densităţii osoase, osteopenie, osteoporoză şi fractură. Mecanismul prin care acidul valproic afectează metabolismul osos nu a fost identificat.

Mai puţin frecvent: sindromul secreţiei inadecvate de ADH.

Rar: hipotiroidism.

Foarte frecvent, tratamentul cu acid valproic determină creştere în greutate, care poate fi marcantă şi progresivă (vezi pct. 4.4).

Rar, a fost raportată obezitatea.

Poate să apară hiperamoniemie fără modificarea testelor funcţionale hepatice.

Frecvent, poate să apară hiperamoniemie izolată şi moderată, în general tranzitorie şi nu necesită întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, ea se poate însoţi de simptome clinice, cum sunt: vărsături, ataxieşi alterarea stării de conştienţă. La apariţia acestor simptome, se întrerupe administrarea acidului valproic.

A fost raportată de asemenea hiperamoniemia asociată cu simptome neurologice (vezi pct. 4.4).

Foarte rar, s-a raportat hiponatremia.

Rar, a fost raportată porfiria.

Rar, s-au raportat edeme.

Rar, a fost raportată apariţia vasculitei.

Au fost raportate reacţii alergice (de la erupţii cutanate până la reacţii de hipersensibilizare).

Rar, s-a raportat lupus eritematos sistemic.

Frecvent, pot să apară creşteri tranzitorii ale transaminazelor, la iniţierea tratamentului.

Rar, a fost raportată afectarea hepatică severă după administrarea acidului valproic, ocazional cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Rar, s-a raportat disfuncţie hepatică.

Rar, a fost raportată porfiria.

Rar pot să apară: infertilitate la bărbaţi şi ovar polichistic la femei.

Foarte rar, incluzând cazuri izolate, s-au raportat: dismenoreea sau amenoreea.

Foarte rar, a apărut ginecomastia.

Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice

Malformaţii congenitale şi tulburări de dezvoltare (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Au fost raportate cazuri de supradozaj accidental sau deliberat. La concentraţii plasmatice de 5-6 ori mai mari decât nivelul maxim terapeutic, este puţin probabil să apară alte simptome în afară de greaţă, vărsături şi ameţeli.

La supradoze care determină concentraţii plasmatice de 10-20 ori mai mari decât nivelul maxim terapeutic (vezi de asemenea pct. 5.2), poate să apară deprimarea severă a SNC şi deprimarea respiratorie.

Cu toate acestea, simptomele pot varia considerabil. La concentraţiile plasmatice mari de valproat, au fost raportate convulsii. Au fost raportate: edem cerebral şi hipertensiune intracraniană.

După administrarea de doze foarte mari au apărut mai multe decese.

Recomandările în caz de supradozaj includ provocarea vărsăturii, lavaj gastric, ventilaţia asistată şi alte măsuri de susţinere a funcţiilor vitale.

Hemodializa şi hemoperfuzia au fost eficace. De asemenea, a fost utilizată naloxona administrată intravenos, uneori în asociere cu cărbune activat, administrat oral.

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de acizi graşi, codul ATC: N03AG01

Acidul valproic este un anticonvulsivant.

Cel mai probabil mod de acţiune este potenţarea acţiunii inhibitorii a acidului gamma-amino-butiric (GABA), prin acţiune asupra sintezei sau metabolizării ulterioare a GABA.

Activarea glutamic-acid decarboxilazei şi inhibarea GABA-transaminazei determină creşterea marcată a concentraţiei GABA în sinaptozomi şi în fanta sinaptică. Ca inhibitor al neurotransmisiei, GABA blochează transmiterea pre- şi postsinaptică, împiedicând răspândirea activităţii convulsive.

Acţiunea psihotropă a valproatului determină o mai bună coordonare vizuală motorie şi o ameliorare a capacităţii de concentrare.

Eficacitatea bună şi acţiunea rapidă a acidului valproic în tratamentul episoadelor acute de manie la pacienţii cu psihoză maniaco-depresivă (bipolară) s-a demonstrat în numeroase studii clinice controlate cu placebo.

Eficacitatea valproatului în profilaxia migrenei a fost stabilită în mai multe studii clinice dublu-orb controlate cu placebo. Utilizarea pe termen lung în această indicaţie a fost evaluată pe o perioadă de până la 3 ani.

Capsulele gastrorezistente eliberează substanţa activă numai în intestinul subţire, de unde este absorbită.

Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100 %. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-3 ore de la administrare. Ingestia concomitentă de alimente nu are nicio influenţă asupra absorbţiei de valproat. În funcţie de intervalul de dozare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după 2-4 zile. Intervalul terapeutic al concentraţiei plasmatice este în medie de 40-100 mg/l (278-694 µmol/l) la pacienţii cu epilepsie şi între 50-125 mg/l (300 - 750 µmol/l) la unii pacienţi cu tulburare bipolară sau migrenă.

A fost observată o mare variabilitate intra- şi interindividuală a concentraţiilor plasmatice.

Valproatul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 80-95 %. La concentraţii plasmatice peste 100 mg/l, creşte fracţia liberă plasmatică. Valproatul este distribuit în special în circulaţia sanguină. Concentraţia valproatului în lichidul cefalorahidian este similară cu cea a formei libere în plasmă.

Valproatul traversează placenta şi este excretat în laptele matern (1-10 % din concentraţia totală plasmatică).

Valproatul este metabolizat în ficat, în special prin glucuronoconjugare. Valproatul este inductor al enzimelor sistemului microzomial al citocromului P450.

EliminareValproatul este excretat în special pe cale renală, sub formă de glucuronoconjugaţi. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este 10-15 ore şi este semnificativ mai scurt la copii, respectiv 6-10 ore.

Proprietăţilefarmacocinetice ale valproatului pot fi alterate la pacienţii vârstnici datorită unui volum de distribuţie crescut şi legării de proteine în proporţie redusă, care determină creşterea fracţiei libere plasmatice.

Legarea de proteine în proporţie redusă determină creşterea concentraţiei fracţiei libere plasmatice.

Proprietăţilefarmacocinetice ale valproatului pot fi modificate la pacienţii cu insuficienţă renală.

Pacienţi cu disfuncţie hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică şi la pacienţii în convalescenţă după hepatite acute, timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost prelungit semnificativ comparativ cu cel obţinut la voluntarii sănătoşi, indicând modificarea cleareance-ului la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Studiile privind toxicitatea cronică cu valproat au demonstrat, la şobolani şi câini, reducerea spermatogenezei şi atrofie testiculară. Testele de mutagenitate nu au demonstrat potenţial mutagen.

Studiile efectuate la şobolanii masculi asupra potenţialului carcinogen au arătat o incidenţă crescută a fibrosarcomului subcutanat. Semnificaţia acestor observaţii la oameni nu este cunoscută.

La animale, s-a demonstrat că valproatul are potenţial teratogen.

Amidon hidrolizat hidrogenat (Karion 83)* substanţă uscată

Glicerol 85%

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid de fer roşu (E 172)

Acid clorhidric 25%

*Conţine: manitol (E 421) 2-4%, sorbitol (E 420) 27-35%, amidon hidrolizat hidrogenat 61-71%

Învelişul gastrorezistent

Copolimer etilacrilat acid metacrilic (1:1) - dispersie 30%

Trietilcitrat

Macrogol 6000

Monostearat de glicerol 44-55 Tip II

Nu este cazul.

5 ani.

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstraînambalajul original,pentru a fi protejat de lumină.

Cutie cu 10blistere din PVDC-PVC/Al a câte 10capsule moi gastrorezistente

Cutie cu 10blistere din PVC/Al a câte 10capsule moi gastrorezistente

Nu sunt necesare.

LANNACHER HEILMITTEL Ges.m.b.H.

Schloßplatz 1, 8502, Lannach, Austria

5921/2013/01-02

Reînnoirea autorizaţiei:Octombrie2013

Ianuarie, 2017