COMIRNATY COVID-19 VACCIN 30mcg/doza concentrat pentru dispersie injectabilă BIONT - prospect medicament

Comirnaty 30 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă

Vaccin de tip ARNm COVID-19

Acesta este un flacon multidoză cu capac fără filet, de culoare violet și trebuie diluat înainte de utilizare.

După diluare, un flacon (0,45 ml) conține 6 doze a câte 0,3 ml, vezi pct. 4.2 și 6.6.

O doză (0,3 ml) conține 30 micrograme de tozinameran, un vaccin de tip ARNm COVID-19 (cu nucleozide modificate, înglobat în nanoparticule lipidice).

Tozinameranul este un ARN mesager (ARNm) monocatenar cu capăt 5', produs prin utilizarea unei transcripții in vitro acelulare, de la modele de ADN corespunzătoare, cu codificarea proteinei S (spike) virale a SARS-CoV-2.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru dispersie injectabilă (concentrat steril).

Vaccinul este o dispersie congelată, de culoare albă până la aproape albă (pH: 6,9-7,9).

Comirnaty 30 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă este indicat pentru imunizare activă pentru prevenirea bolii COVID-19 cauzate de SARS-CoV-2, la persoane cu vârsta de 12 ani și peste.

Utilizarea acestui vaccin trebuie să țină cont de recomandările oficiale.

Comirnaty se administrează intramuscular după diluare, sub forma unei doze unice de 0,3 ml la persoane cu vârsta de 12 ani și peste, indiferent de statusul vaccinărilor anterioare împotriva bolii COVID-19 (vezi pct. 4.4 și 5.1).

La persoanele care au fost vaccinate anterior cu un vaccin împotriva bolii COVID-19, Comirnaty trebuie administrat la cel puțin 3 luni după cea mai recentă doză de vaccin împotriva bolii COVID-19.

Persoanelor imunocompromise sever li se pot administra doze suplimentare, în conformitate cu recomandările naționale (vezi pct. 4.4).

Pentru sugari cu vârsta de 6 luni și peste și copii cu vârsta sub 12 ani sunt disponibile formule pediatrice. Pentru detalii vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte formule.

Siguranța și eficacitatea vaccinului la sugari cu vârsta mai mică de 6 luni nu au fost încă stabilite.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu vârsta ≥65 ani.

Comirnaty 30 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă trebuie administrat intramuscular după diluare (vezi pct. 6.6).

După diluare, flacoanele de Comirnaty conțin 6 doze de vaccin, a câte 0,3 ml. Pentru a extrage 6 doze dintr-un singur flacon, trebuie utilizate seringi și/sau ace cu spațiu mort redus. Spațiul mort redus al seringii combinat cu spațiul mort redus al acului nu trebuie să depășească un volum de 35 microlitri. Dacă se utilizează seringi și ace standard, este posibil să nu existe un volum suficient pentru a extrage a șasea doză dintr-un singur flacon. Indiferent de tipul de seringă și de ac: * Fiecare doză trebuie să conțină 0,3 ml de vaccin. * În cazul în care cantitatea de vaccin rămasă în flacon nu poate furniza o doză integrală de 0,3 ml, flaconul și orice volum în exces trebuie eliminate. * Excesul de vaccin din mai multe flacoane nu trebuie cumulat.

Locul preferat este mușchiul deltoid, în partea superioară a brațului.

Vaccinul nu trebuie injectat intravascular, subcutanat sau intradermic.

Vaccinul nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri sau medicamente în aceeași seringă.

Pentru măsurile de precauție care trebuie luate înainte de administrarea vaccinului, vezi pct. 4.4.

Pentru instrucțiuni privind decongelarea, manipularea și eliminarea vaccinului, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Au fost raportate evenimente de anafilaxie. Trebuie să fie întotdeauna disponibile un tratament medical și o supraveghere adecvate, în caz de reacție de tip anafilactic după administrarea vaccinului.

Se recomandă monitorizarea atentă timp de cel puțin 15 minute după vaccinare. Persoanelor care au manifestat anafilaxie după o doză anterioară de Comirnaty nu trebuie să li se administreze încă o doză de vaccin.

După vaccinarea cu Comirnaty există un risc crescut de miocardită și pericardită. Aceste afecțiuni se pot dezvolta în doar câteva zile după vaccinare și, în principal, au apărut în decurs de 14 zile, fiind observate mai frecvent după a doua administrare a vaccinului și mai frecvent la persoane de sex masculin mai tinere (vezi pct. 4.8). Datele disponibile arată că majoritatea cazurilor se recuperează. Unele cazuri au necesitat terapie intensivă și s-au observat cazuri cu rezultat letal.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să fie atenți la semnele și simptomele de miocardită și pericardită. Persoanele vaccinate (inclusiv părinții sau aparținătorii) trebuie instruite să solicite imediat asistență medicală dacă prezintă simptome care indică miocardită sau pericardită, cum ar fi dureri toracice (acute și persistente), dispnee sau palpitații după vaccinare.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să ia în considerare ghidurile de specialitate și/sau să solicite consult de specialitate pentru diagnosticarea și tratarea acestei afecțiuni.

În asociere cu procesul de vaccinare în sine pot surveni reacții asociate cu anxietatea, incluzând reacții vasovagale (sincopă), hiperventilație sau reacții asociate stresului (de exemplu amețeală, palpitații, creșteri ale frecvenței cardiace, modificări ale tensiunii arteriale, parestezie, hipoestezie și transpirații). Reacțiile legate de stres sunt temporare și se remit de la sine. Persoanele trebuie sfătuite să aducă la cunoștința furnizorului vaccinării simptomele respective, pentru a fi evaluate. Este importantă luarea măsurilor de precauție, pentru evitarea leziunilor cauzate de leșin.

Vaccinarea trebuie amânată la persoanele cu boală acută severă, însoțită de febră sau cu infecție acută.

Prezența unei infecții minore și/sau a febrei scăzute nu constituie un motiv de amânare a vaccinării.

În mod similar altor injecții intramusculare, vaccinul trebuie administrat cu prudență persoanelor cărora li se administrează tratament anticoagulant sau celor cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare (de exemplu hemofilie), întrucât în urma administrării intramusculare la aceste persoane pot să apară hemoragii sau echimoze.

Eficacitatea și siguranța vaccinului nu au fost evaluate la persoane imunocompromise, inclusiv cele cărora li se administrează tratament imunosupresor. Eficacitatea Comirnaty poate fi diminuată la persoanele imunocompromise.

Durata protecției oferite de vaccin este necunoscută și este încă în curs de a fi determinată prin studii clinice aflate în desfășurare.

La fel ca în cazul oricărui vaccin, este posibil ca vaccinarea cu Comirnaty să nu le ofere protecție tuturor persoanelor vaccinate. Este posibil ca persoanele să nu fie pe deplin protejate înainte de 7 zile după vaccinare.

Acest vaccin conține potasiu mai puțin de 1 mmol (39 mg) per doză, adică practic 'nu conține potasiu”.

Acest vaccin conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Administrarea Comirnaty concomitent cu alte vaccinuri nu a fost studiată.

O cantitate mare de date observaționale provenite de la femei gravide vaccinate cu Comirnaty în al doilea și al treilea trimestru de sarcină nu au evidențiat o creștere a rezultatelor adverse cu privire la sarcină. Deși datele despre rezultatele cu privire la sarcină după vaccinarea în primul trimestru sunt limitate în prezent, nu s-a observat niciun risc crescut de avort. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Comirnaty poate fi utilizat în timpul sarcinii.

Nu se anticipează apariția de efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați, deoarece expunerea sistemică la Comirnaty a femeilor care alăptează este neglijabilă. Datele observaționale provenite de la femei care au alăptat după vaccinare nu au evidențiat un risc de reacții adverse la nou-născuții/sugarii alăptați. Comirnaty poate fi utilizat în timpul alăptării.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Comirnaty nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este posibil ca unele dintre reacțiile menționate la pct. 4.8 să afecteze temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În Studiul 2 s-a administrat cel puțin 1 doză de Comirnaty unui număr total de 22 026 participanți cu vârsta minimă de 16 ani, iar placebo s-a administrat unui număr total de 22 021 participanți cu vârsta minimă de 16 ani (incluzând 138, respectiv 145 adolescenți cu vârste de 16 și 17 ani, în grupurile la care s-a administrat vaccin, respectiv placebo). S-au administrat 2 doze de Comirnaty unui număr total de 20 519 participanți cu vârsta minimă de 16 ani.

La momentul analizei din Studiul 2, cu data limită de închidere a bazei de date 13 martie 2021 pentru perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la datele de eliminare a regimului orb al participanților, un număr total de 25 651 (58,2%) participanți (13 031 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 12 620 din grupul la care s-a administrat placebo), cu vârsta minimă de 16 ani, au fost monitorizați timp de ≥4 luni după a doua doză. Acest grup a inclus un număr total de 15 111 participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 55 ani (7 704 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 7 407 din grupul la care s-a administrat placebo) și un număr total de 10 540 participanți cu vârsta minimă de 56 ani (5 327 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 5 213 din grupul la care s-a administrat placebo).

La participanții cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-au administrat 2 doze cele mai frecvente reacții adverse au fost durere la nivelul locului de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>50%), mialgie (>40%), frisoane (>30%), artralgie (>20%), febră și tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției (>10%), iar acestea au fost de regulă ușoare sau moderate ca intensitate și s-au remis în decurs de câteva zile de la vaccinare. O frecvență ceva mai scăzută a evenimentelor de reactogenitate a fost asociată cu vârsta mai înaintată.

Profilul de siguranță la 545 participanți cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-a administrat Comirnaty și care erau seropozitivi pentru SARS-CoV-2 la momentul inițial a fost similar celui observat la populația generală.

În cadrul unei analize de monitorizare pe termen lung a siguranței în Studiul 2, 2 260 adolescenți (31 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 29 în grupul la care s-a administrat placebo) aveau vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani. Dintre aceștia, 1 559 adolescenți (786 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 773 în grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după administrarea celei de a doua doze de Comirnaty.

Profilul general de siguranță al Comirnaty la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani a fost similar cu cel observat la participanți cu vârsta de 16 ani și peste. Reacțiile adverse cele mai frecvente la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani cărora li s-au administrat 2 doze au fost durere la locul de administrare a injecției (>90%), fatigabilitate și cefalee (>70%), mialgie și frisoane (>40%), artralgie și febră (>20%).

Participanți cu vârsta de 12 ani și peste - după doza rapel

Unui subset de participanți la studiul de Fază 2/3, compus din 306 adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani, care au finalizat schema de vaccinare inițială cu administrarea a 2 doze de Comirnaty, i s-a administrat o doză rapel de Comirnaty la interval de aproximativ 6 luni (interval: 4,8-8,0 luni) după administrarea Dozei 2. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 8,3 luni (interval: 1,1-8,5 luni) și 301 participanți au fost monitorizați timp de ≥6 luni după doza rapel, până la data limită (22 noiembrie 2021).

Profilul general de siguranță pentru doza de rapel a fost similar cu cel observat după 2 doze. Reacțiile adverse cele mai frecvente la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>40%), mialgie (>30%), frisoane și artralgie (>20%).

În Studiul 4, un studiu cu doză rapel, controlat cu placebo, participanților cu vârsta de 16 ani și peste recrutați din Studiul 2 li s-a administrat o doză rapel de Comirnaty (5 081 participanți) sau placebo (5 044 participanți) la cel puțin 6 luni după a doua doză de Comirnaty. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 2,8 luni (interval: 0,3-7,5 luni) după doza rapel în perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la data limită (8 februarie 2022). Dintre aceștia, 81 participanți (895 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 386 din grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după doza rapel de Comirnaty. Nu s-au identificat reacții adverse noi la Comirnaty.

Unui subset de participanți la Studiul 2 de fază 2/3, compus din 825 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani, care au finalizat schema de vaccinare inițială cu administrarea a 2 doze de Comirnaty, i s-a administrat o doză rapel de Comirnaty la interval de aproximativ 11,2 luni (interval: 6,3-20,1 luni) după administrarea Dozei 2. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 9,5 luni (interval: 1,5-10,7 luni), pe baza datelor colectate până la data limită (3 noiembrie 2022). Nu s-au identificat reacții adverse noi la Comirnaty.

Participanți cu vârsta de 12 ani și peste - după dozele rapel ulterioare

Siguranța unei doze rapel de Comirnaty la participanți cu vârsta de 12 ani și peste derivă din datele privind siguranța provenite din studii efectuate cu o doză rapel de Comirnaty la participanți cu vârsta de 18 ani și peste.

Unui subset de 325 adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și ≤55 ani, care finalizaseră administrarea a 3 doze de Comirnaty, li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty la 90-180 zile după administrarea Dozei 3. Participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty au fost monitorizați pentru o perioadă mediană de 1,4 luni până la data limită de închidere a bazei de date de 11 martie 2022. Reacțiile adverse cele mai frecvente la acești participanți au fost durere la locul de administrare a injecției (>70%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>40%), mialgie și frisoane (>20%) și artralgie (>10%).

Într-un subset din Studiul 4 (de fază 3), la 305 adulți cu vârsta >55 ani care au finalizat schema cu administrarea a 3 doze de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty la interval de 5-12 luni după administrarea Dozei 3. Participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty au fost monitorizați pentru o perioadă mediană de cel puțin 1,7 luni până la data limită de închidere a bazei de date de 16 mai 2022. Profilul general de siguranță al dozei rapel de Comirnaty (a patra doză) a fost similar celui observat după doza rapel de Comirnaty (a treia doză). Reacțiile adverse cele mai frecvente la participanții cu vârsta >55 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>60%), fatigabilitate (>40%), cefalee (>20%), mialgie și frisoane (>10%).

În cadrul a 5 studii independente privind administrarea unei doze de rapel de Comirnaty la persoane la care a fost finalizată schema de vaccinare primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19 (doză de rapel heterolog) nu au fost identificate noi probleme legate de siguranță (vezi pct. 5.1).

Lista reacțiilor adverse din studiile clinice și din experiența ulterioară autorizării la persoane cu vârsta minimă de 12 ani, sub formă de tabel Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt prezentate mai jos în funcție de următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente (≤1/10), frecvente (≤1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≤1/00 și <1/100), rare (≤1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe aparate, sisteme și Frecvență Reacții adverse organe

Tulburări hematologice și limfatice Frecvente Limfadenopatiea

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin Reacții de hipersensibilitate (de exemplu

frecvente erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarieb, angioedemb) Cu frecvență Anafilaxie necunoscută

Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin Scăderea apetitului alimentar frecvente

Tulburări psihice Mai puțin Insomnie frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee

Mai puțin Amețealăd; letargie frecvente

Rare Paralizie facială periferică acutăc

Cu frecvență Parestezied; hipoestezied necunoscută

Tulburări cardiace Foarte rare Miocardităd; pericardităd

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diareed

Frecvente Greață; vărsăturid

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Mai puțin Hiperhidroză; transpirații nocturne subcutanat frecvente

Cu frecvență Eritem polimorfd necunoscută

Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte frecvente Artralgie; mialgie țesutului conjunctiv Mai puțin Durere la nivelul extremitățilore

frecvente Tulburări ale aparatului genital și Cu frecvență Sângerare menstruală abundentăh sânului necunoscută

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Durere la nivelul locului de administrare locului de administrare a injecției; fatigabilitate; frisoane; febrăf; tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției Frecvente Eritem la nivelul locului de administrare

a injecției

Mai puțin Astenie; stare generală de rău; prurit la frecvente nivelul locului de administrare a

injecției Cu frecvență Tumefiere extinsă la nivelul membrului necunoscută vaccinatd; tumefiere la nivelul fețeig

a. La participanții cu vârsta de 5 ani și peste s-a raportat o frecvență mai crescută a limfadenopatiei după o doză rapel (≤2,8%) decât după dozele administrate în schemele de vaccinare primare (≤0,9%).

b. Categoria de frecvență pentru urticarie și angioedem a fost 'rare”.

c. Pe perioada de urmărire pentru evaluarea siguranței din cadrul studiului clinic și până la data de

14 noiembrie 2020, paralizia facială periferică acută a fost raportată la patru participanți din grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19. Paralizia facială a debutat în Ziua 37 după Doza 1 (participantului respectiv nu i se administrase Doza 2) și în Zilele 3, 9 și 48 după Doza 2. Nu au fost raportate cazuri de paralizie facială periferică acută în grupul la care s-a administrat placebo.

d. Reacție adversă identificată ulterior autorizării.

e. Se referă la brațul în care s-a administrat vaccinul.

f. S-a observat o frecvență mai crescută de apariție a febrei după a doua doză comparativ cu prima doză. g. Ulterior punerii pe piață, au fost raportate evenimente de tumefiere la nivelul feței la persoane cărora li s- au administrat anterior injecții de tip umplere dermică. h. Majoritatea cazurilor par a fi de tip non-grave și temporare.

Riscul crescut de miocardită după vaccinarea cu Comirnaty este cel mai pronunțat la persoanele de sex masculin mai tinere (vezi pct. 4.4).

Două studii farmacoepidemiologice europene de amploare au estimat riscul crescut la persoanele de sex masculin mai tinere după administrarea celei de a doua doze de Comirnaty. Într-un studiu, într-o perioadă de 7 zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu aproximativ 0,265 (IÎ 95% 0,255-0,275) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 12-29 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse. Într-un alt studiu, într-o perioadă de 28 de zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu 0,56 (IÎ 95% 0,37-0,74) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 16-24 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse.

Date limitate indică faptul că riscul de miocardită și pericardită în urma vaccinării cu Comirnaty pare mai scăzut la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani decât la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V și să includă seria/lotul, dacă sunt disponibile.

Sunt disponibile date privind supradozajul de la 52 participanți incluși în studiul clinic cărora, din cauza unei erori de diluare, li s-au administrat 58 micrograme de Comirnaty. Persoanele vaccinate nu au raportat o creștere a reactogenității sau a reacțiilor adverse.

În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea funcțiilor vitale și, posibil, administrarea unui tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri virale, codul ATC: J07BN01

ARN-ul mesager cu nucleozide modificate din compoziția Comirnaty este înglobat în nanoparticule lipidice, care permit eliberarea ARN-ului nereplicant în celulele gazdă, pentru a direcționa exprimarea tranzitorie a antigenului S SARS-CoV-2. ARNm transmite codurile pentru toată lungimea antigenului S ancorat de membrană, cu mutații în două puncte la nivelul helixului central. Mutația acestor doi aminoacizi în prolină blochează antigenul S într-o conformație prefuziune preferată antigenic. Vaccinul determină atât răspunsuri ale anticorpilor neutralizanți, cât și răspunsuri imunitare celulare față de antigenul S (spike), care pot contribui la protecția împotriva bolii COVID-19.

Studiul 2 este un studiu multicentric, multinațional, de fază 1/2/3, randomizat, controlat cu placebo, de stabilire a dozei, în regim orb pentru observator, de selectare a vaccinului candidat și de evaluare a eficacității, efectuat la participanți cu vârsta minimă de 12 ani. Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă: 12 până la 15 ani, 16 până la 55 ani sau 56 ani și peste, cu un procent minim de 40% dintre participanți în stratul de sondaj statistic de ≤56 ani. Din studiu au fost excluși participanții imunocompromiși și cei care au fost diagnosticați anterior cu boală COVID-19, clinic sau microbiologic. Participanții cu boală preexistentă stabilă, definită ca o boală care nu a necesitat o modificare semnificativă a tratamentului sau spitalizare pentru agravarea bolii în intervalul de 6 săptămâni anterior înrolării, au fost incluși, întrucât erau participanți cu infecție stabilă cunoscută cu virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic C (VHC) sau virusul hepatitic B (VHB).

În etapa de fază 2/3 a Studiului 2, pe baza datelor colectate până la 14 noiembrie 2020, aproximativ 44 000 participanți au fost randomizați în proporții egale și urma să li se administreze 2 doze de vaccin de tip ARNm COVID-19 sau placebo. Analizele de eficacitate au inclus participanți cărora li s-a administrat a doua doză în interval de 19 până la 42 zile de la prima doză. La majoritatea persoanelor vaccinate (93,1%), a doua doză a fost administrată la interval de 19 zile până la 23 zile după Doza 1. S-a planificat monitorizarea participanților timp de până la 24 luni după Doza 2, pentru evaluări de siguranță și eficacitate împotriva bolii COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 14 zile înainte și după administrarea unui vaccin antigripal, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 60 zile înainte sau după administrarea de medicamente pe bază de sânge/plasmă sau imunoglobuline, în cadrul studiului și până la finalizarea acestuia, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19.

Populația pentru analiza criteriului final principal de evaluare a eficacității a inclus 36 621 participanți cu vârsta minimă de 12 ani (18 242 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 18 379 în grupul la care s-a administrat placebo), fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 7 zile după administrarea celei de-a doua doze. În plus, 134 participanți aveau vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani (66 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 68 în grupul la care s-a administrat placebo) și 1 616 participanți aveau vârsta de 75 ani și peste (804 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 812 în grupul la care s-a administrat placebo).

La momentul analizei principale de eficacitate, participanții fuseseră monitorizați pentru boală

COVID-19 simptomatică timp de 2 214 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și timp de 2 222 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat placebo.

Nu au existat diferențe clinice semnificative în ceea ce privește eficacitatea globală a vaccinului la participanții care prezentau risc de boală COVID-19 severă, incluzând participanții cu 1 sau mai multe comorbidități care determină creșterea riscului de boală COVID-19 severă (de exemplu astm bronșic, indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m2, boală pulmonară cronică, diabet zaharat, hipertensiune arterială).

Informațiile privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după

Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2 la participanți fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 *

Vaccin de tip

ARNm COVID-19 Placebo

Na=18 198 Na=18 325 cazuri cazuri

n1b n1b Eficacitatea Timp de Timp de vaccinului %

Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%)e

Toți participanții 8 162 95,0

2,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9) 16 până la 64 ani 7 143 95,1 1,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1) 65 ani și peste 9 94,7 0,508 (3 848) 0,511 (3 880) (66,7; 99,9) 65 până la 74 ani 4 92,9 0,406 (3 074) 0,406 (3 095) (53,1; 99,8) 75 ani și peste 0 5 100,0 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0) Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19*. [Definiția cazurilor: (cel puțin 1 dintre) febră, tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente, dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente, frisoane, dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente, pierdere a gustului sau mirosului nou apărută, odinofagie, diaree sau vărsături.] * Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea ultimei doze) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS- CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (NAAT) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat.

b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din

fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

e. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson

ajustată pentru timpul de monitorizare. IÎ nu este ajustat pentru multiplicitate.

Eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 94,6% (interval de încredere 95%: 89,6%-97,6%) la participanții cu vârsta minimă de 16 ani, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

În plus, analizele în funcție de subgrupă ale criteriului final principal de evaluare a eficacității au arătat estimări punctuale similare ale eficacității în grupurile clasificate pe sexe, origine etnică și participanți cu comorbidități medicale asociate cu risc crescut de forme severe de boală COVID-19.

Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate, cu cazuri suplimentare confirmate de boală

COVID-19, colectate în perioada de monitorizare controlată cu placebo, în regim orb, reprezentând o perioadă de până la 6 luni după Doza 2, la populația evaluabilă pentru analiza de eficacitate.

Informațiile actualizate privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după

Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție cu

SARS-CoV-2* înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) în perioada de monitorizare controlată cu placebo Vaccin de tip

ARNm COVID-19 Placebo

Na=20 998 Na=296 cazuri cazuri

n1b n1b Eficacitatea Timp de Timp de vaccinului %

Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%e)

Toți participanțiif 77 850 91,3

6,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2) 16 până la 64 ani 70 710 90,6 4,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7) 65 ani și peste 7 124 94,5 1,233 (4 192) 1,202 (4 226) (88,3; 97,8) 65 până la 74 ani 6 98 94,1 0,994 (3 350) 0,966 (3 379) (86,6; 97,9) 75 ani și peste 6 96,2 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9) Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături). * Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat.

b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din

fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

e. Intervalul de încredere (IÎ) 95% bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și

Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.

f. Au inclus cazuri confirmate la participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani: 0 în grupul cu vaccin de tip

ARNm COVID-19; 16 în grupul cu placebo.

În cadrul analizei actualizate de eficacitate, eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 91,1% (IÎ 95% de 88,8%-93,0%) în perioada în care tulpinile predominant circulante au fost variantele Wuhan/tip sălbatic și Alpha la participanții din cadrul populației evaluabile din punctul de vedere al eficacității, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

În plus, analizele actualizate de eficacitate în funcție de subgrupe au evidențiat estimări punctuale ale eficacității similare la toate sexele, grupurile etnice, zonele geografice și la participanții cu comorbidități medicale și obezitate asociată cu risc crescut de boală COVID-19 severă.

Analizele actualizate de eficacitate care au luat în calcul criteriile finale secundare de evaluare a eficacității susțin beneficiul vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea bolii COVID-19 severe.

Începând cu data de 13 martie 2021, eficacitatea vaccinului împotriva bolii COVID-19 severe este prezentată numai pentru participanții cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (Tabelul 4), întrucât numărul de cazuri de boală COVID-19 la participanții fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 a fost același cu numărul de cazuri la participanții cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, atât în grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19, cât și în grupul cu placebo.

Tabelul 4. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 severe la participanți cu

sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, conform Administrației pentru Alimente și Medicamente (FDA)*, după Doza 1 sau începând cu 7 zile după

Doza 2, în cadrul monitorizării controlate cu placebo

Vaccin de tip

ARNm COVID-19 Placebo

Cazuri Cazuri n1a n1a Eficacitatea

Timp de Timp de vaccinului % monitorizare (n2b) monitorizare (n2b) (IÎ 95%c)

După doza 1d 1 30 96,7

8,439e (22 505) 8,288e (22 435) (80,3; 99,9) La 7 zile după doza 2f 1 95,3 6,522g (21 649) 6,404g (21 730) (70,9; 99,9)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături). * Boala COVID-19 severă conform definiției FDA reprezintă boală COVID-19 confirmată și prezența a cel puțin 1 dintre următoarele:

* Semne clinice în repaus care sugerează boală sistemică severă (frecvența respiratorie ≥30 respirații pe minut, frecvența cardiacă ≥125 bătăi pe minut, saturația de oxigen ≤93% la aerul din încăpere la nivelul mării sau raportul dintre presiunea arterială parțială a oxigenului și oxigenul inspirat fracționat <300 mmHg);

* Insuficiență respiratorie [definită prin necesitatea de oxigen cu flux crescut, ventilație non-invazivă, ventilație mecanică sau oxigenare prin membrană extracorporală (ECMO)];

* Semne evidente de șoc (tensiunea arterială sistolică <90 mmHg, tensiunea arterială diastolică <60 mmHg sau necesitatea administrării de vasopresoare);

* Disfuncție renală, hepatică sau neurologică acută, semnificativă; * Internare într-o secție de terapie intensivă; * Deces.

a. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

b. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

c. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson

ajustată pentru timpul de monitorizare.

d. Evaluarea eficacității s-a bazat pe întreaga populație disponibilă pentru evaluarea eficacității (cu intenție de

tratament modificată) la doza 1 și a inclus toți participanții randomizați cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză de intervenție de studiu.

e. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între Doza 1 și finalul perioadei de monitorizare.

f. Evaluarea eficacității s-a bazat pe populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) și a inclus toți participanții randomizați eligibili cărora li s-au administrat toate dozele de intervenție de studiu, întrucât participanții randomizați în intervalul de timp predefinit nu au prezentat alte abateri importante de la protocol, în opinia clinicianului.

g. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

Eficacitate și imunogenitate la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani - după 2 doze

În cadrul unei analize inițiale a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (reprezentând o durată mediană a monitorizării de > 2 luni după Doza 2), fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 05 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 16 cazuri în grupul cu 978 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 75,3; 100,0). La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 19 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 18 cazuri în grupul cu 10 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 78,1; 100,0).

Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.

În cadrul analizei actualizate de eficacitate a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani, fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 57 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 28 cazuri în grupul cu 30 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 86,8; 100,0) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Alpha. La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 19 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 30 cazuri în grupul cu 09 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 87,5; 100,0).

În Studiul 2, a fost efectuată o analiză a titrurilor neutralizante SARS-CoV-2 la 1 lună după doza 2 la un subset de participanți selectați aleatoriu, care au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2, comparând răspunsul la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (n = 190) cu participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (n = 170).

Proporția mediei geometrice a titrurilor (MGT) în grupa de vârstă 12-15 ani comparativ cu grupa de vârstă 16-25 ani a fost 1,76, cu un IÎ 95% bilateral de 1,47 până la 2,10. Prin urmare, criteriul de non-inferioritate de 1,5 ori a fost îndeplinit, întrucât limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru raportul mediei geometrice [RMG] a fost >0,67.

Imunogenitate la participanți cu vârsta de 18 ani și peste - după doza rapel

Eficacitatea unei doze rapel de Comirnaty s-a bazat pe o evaluare a unor titruri de anticorpi neutralizanți 50% (NT50) împotriva SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020) în Studiul 2. În acest studiu, doza rapel a fost administrată la 5-8 luni (mediana 7 luni) după a doua doză. În Studiul 2, analizele NT50 la 1 lună după doza rapel, comparativ cu 1 lună după schema primară de vaccinare la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani care nu au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după administrarea rapelului au demonstrat non-inferioritate, atât în ceea ce privește raportul mediei geometrice (RMG), cât și diferența în ratele de răspuns serologic. Răspunsul serologic la un participant a fost definit ca atingerea unei creșteri ≥4 ori a NT50 față de momentul inițial (înainte de schema primară de vaccinare). Aceste analize sunt prezentate succint în Tabelul 5.

Tabelul 5. Analiza de neutralizare SARS-CoV-2 - NT50 (titru)† (SARS-CoV-2 USA WA1/2020)

- comparație a MGT și a ratei de răspuns serologic la 1 lună după doza rapel cu cele obținute la 1 lună după schema primară de vaccinare- participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani fără dovezi de infecție timp de până la 1 lună după doza rapel* - populație cu imunogenitate evaluabilă după doza rapel± 1 lună după doza rapel - 1 lună 1 lună după după schema schema schema schema Obiectiv de 1 lună după primară de primară de non-inferioritate doza rapel vaccinare vaccinare atins N (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 97,5%) (D/N)

Media geometrică a titrului de anticorpi 2 466,0b neutralizanți (2 202,6; 755,7b 3,26c 50% (MGTb) 212a 2 760,8) (663,1; 861,2) (2,76; 3,86) Dd Rata de răspuns serologic (%) pentru titrul de anticorpi 199f 190f neutralizanți 99,5% 95,0% (91,0%; 4,5%g 50%† 200e (97,2%; 100,0%) 97,6%) (1,0%; 7,9%h) Di Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;

LIC = limita inferioară de cuantificare; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2; D/N = da/nu. † SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului SARS-CoV-2 mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero. Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.

* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (până la 1 lună după administrarea unei doze rapel de Comirnaty) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la testul de anticorpi cu legare N [ser] și SARS-CoV-2 nedetectat prin TAAN [frotiu nazal]) care au prezentat un rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată până la 1 lună după administrarea dozei rapel au fost incluși în analiză.

± Toți participanții eligibili cărora li s-au administrat 2 doze de Comirnaty, conform randomizării inițiale, Doza 2 fiind administrată în intervalul de timp predefinit (în interval de 19-42 zile după Doza 1), li s-a administrat o doză rapel de Comirnaty, au prezentat cel puțin 1 rezultat de imunogenitate valabil și clar după administrarea dozei rapel la o recoltare de sânge în intervalul de timp adecvat (în interval de 28-42 zile după administrarea dozei rapel) și nu au prezentat alte abateri importante de la protocol, conform opiniei clinicianului.

a. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză, la ambele momente de recoltare din intervalul de timp specificat.

b. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

c. RMG și IÎ 97,5% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii analizei și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).

d. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 97,5% bilateral pentru RMG este >0,67 și estimarea punctuală a RMG este ≥0,80.

e. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză pentru analiza specificată la momentul inițial, la 1 lună după administrarea Dozei 2 și la 1 lună după administrarea dozei rapel în intervalul de timp specificat. Aceste valori constituie numitorul calculelor procentuale.

f. Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la doza dată/momentul recoltării. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson.

g. Diferența de proporții exprimată procentual (la 1 lună după doza rapel - 1 lună după Doza 2). h. IÎ bilateral Wald ajustat pentru diferența de proporții, exprimat procentual. i. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 97,5% bilateral pentru diferența procentuală este >-10%.

Eficacitate relativă a vaccinului la participanți cu vârsta de 16 ani și peste - după doza rapel

O analiză intermediară de eficacitate în Studiul 4, un studiu cu doză rapel, controlat cu placebo, efectuat la aproximativ 10 000 participanți cu vârsta de 16 ani și peste, care au fost recrutați din Studiul 2, a evaluat cazurile de COVID-19 confirmate acumulate începând cu cel puțin 7 zile după vaccinarea cu doza rapel până la data limită de închidere a bazei de date de 5 octombrie 2021, care reprezintă o mediană de 2,5 luni de monitorizare după doza rapel. Doza rapel a fost administrată la 5-13 luni (mediana 11 luni) după a doua doză. A fost evaluată eficacitatea dozei rapel de vaccin Comirnaty după schema primară comparativ cu grupul cu doză rapel de placebo căruia i s-a administrat doar doza din schema primară.

Informațiile privind eficacitatea relativă a vaccinului la participanții cu vârsta de 16 ani și peste, fără dovezi anterioare de infecție cu SARS-CoV-2, sunt prezentate în Tabelul 6. Eficacitatea relativă a vaccinului la participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 a fost 94,6% (interval de încredere 95%: 88,5%-97,9%), similară celei observate la participanții fără dovezi de infecție anterioară. Cazurile primare de COVID-19 observate începând cu 7 zile după vaccinarea cu doza rapel au fost 7 cazuri primare în grupul cu Comirnaty și 124 cazuri primare în grupul cu placebo.

Tabelul 6. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după

vaccinarea cu doza rapel - participanți cu vârsta de 16 ani și peste fără dovezi de infecție - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza rapel la participanți fără dovezi de

infecție anterioară cu SARS-CoV-2* Comirnaty Placebo

Na=4 695 Na=4 671 cazuri cazuri

n1b n1b Timp de monitorizarec Timp de Eficacitate relativă

(n2d) monitorizarec a vaccinuluie % (n2d) (IÎ 95%f) Prima apariție a bolii

COVID-19 începând cu 7 zile după vaccinarea cu doza rapel 6 123 95,3

0,823 (4 659) 0,792 (4 614) (89,5; 98,3) Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături). * Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea dozei rapel) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la Vizita 1 și cu rezultat negativ la NAAT [frotiu nazal] la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după doza rapel) au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat.

b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din

fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după doza rapel și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

e. Eficacitatea relativă a vaccinului în grupul cu doză rapel de Comirnaty comparativ cu grupul cu placebo (fără doză rapel).

f. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea relativă a vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.

Imunogenitatea unei doze de rapel după vaccinarea primară cu un alt vaccin autorizat împotriva

Eficacitatea unei doze de rapel de Comirnaty (30 µg) la persoane care au finalizat vaccinarea primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19 (doză de rapel heterolog) este derivată din datele privind imunogenitatea din cadrul unui studiu clinic (NCT04889209) independent al Institutului Național de Sănătate (NIH), de fază 1/2, în regim deschis efectuat în Statele Unite ale Americii. În cadrul acestui studiu, adulții (interval de vârstă cuprins între 19 și 80 ani) care au finalizat schema de vaccinare primară cu o serie de 2 doze de Moderna 100 µg (N = 51, vârsta medie 54±17), o doză unică de Janssen (N = 53, vârsta medie 48±14), sau o serie de 2 doze de Comirnaty 30 µg (N = 50, vârsta medie 50±18) cu cel puțin 12 săptămâni înainte de înrolare și care nu au raportat antecedente de infecție cu SARS-CoV-2 cărora li s-a administrat o doză de rapel de Comirnaty (30 µg). Rapelul cu Comirnaty a indus o creștere de 36, 12 și 20 RMG de ori a titrurilor de neutralizare după dozele primare de Janssen, Moderna și respectiv Comirnaty.

Administrarea de doze rapel heterolog cu Comirnaty a fost evaluată, de asemenea, în studiul Cov-

BOOST (EudraCT 2021-002175-19), un studiu multicentric, randomizat, controlat, de fază 2 cu vaccinare cu a treia doză de rapel împotriva COVID-19, în care 107 participanți adulți (vârsta mediană 71 ani, interval intercvartilic de vârstă cuprins între 54 și 77 ani) au fost randomizați la cel puțin 70 zile după 2 doze de vaccin AstraZeneca împotriva COVID-19. După seria primară de vaccin AstraZeneca împotriva COVID-19, modificarea TN50 RMG de ori a anticorpilor neutralizanți la pseudovirus (tip sălbatic) a crescut de 21,6 ori cu rapelul heterolog cu Comirnaty (n = 95).

Imunogenitate la participanți cu vârsta >55 ani - după o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty (30 µg)

În cadrul unei analize intermediare pe un subset din Studiul 4 (Substudiul E), la 305 participanți cu vârsta >55 ani care au finalizat administrarea unei scheme de 3 doze de Comirnaty li s-a administrat Comirnaty (30 µg) ca doză rapel (a patra doză) la un interval de 5-12 luni după administrarea Dozei 3. Pentru datele privind subsetul de imunogenitate, vezi Tabelul 7.

Imunogenitate la participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și ≤55 ani - după o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty (30 µg)

În Substudiul D [un subset din Studiul 2 (de fază 3) și Studiul 4 (de fază 3)], la 325 participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și ≤55 ani care au finalizat administrarea unei scheme de 3 doze de Comirnaty li s-a administrat Comirnaty (30 µg) ca doză rapel (a patra doză) la un interval de 90-180 zile după administrarea Dozei 3. Pentru datele privind subsetul de imunogenitate, vezi Tabelul 7.

Tabelul 7. Rezumatul datelor de imunogenitate la participanți la C4591031 Substudiul D

(cohorta 2, set extins complet) și Substudiul E (subset de imunogenitate cu cohortă extinsă) cărora li s-a administrat Comirnaty 30 µg va doză rapel (a patra doză) - participanți fără dovezi de infecție până la 1 lună după doza rapel - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității Doză/ Substudiul D Substudiul E moment de (vârsta între 18 și ≤55 ani) (vârsta >55 ani) recoltarea Comirnaty 30 µg Comirnaty 30 µg MGT MGT

MGT Nb (IÎ 95%d) Nb (IÎ 95%d)

Analiza de 315,0 67,5 neutralizare 1/Prevax 226 (269,0; 368,9) 167 (52,9; 86,3)

SARS-CoV 2 -

Omicron BA.1 - 63,2 455,8

NT50 (titru) 1/1 lună 228 (935,8; 07,9) 163 (365,9; 567,6)

Analiza de 1 389,1 neutralizare 3 999,0 (42,1;

SARS-CoV-2 - 1/Prevax 226 (3 529,5; 4 531,0) 179 1 689,5) tulpină de referință - 12 009,9 5 998,1

NT50 (titru) (10 744,3; (5 223,6;

1/1 lună 227 13 424,6) 182 6 887,4) Rata de răspuns serologic la 1 lună ne (%) ne (%) după Doza 4 Nc (IÎ 95%f) Nc (IÎ 95%f)

Analiza de neutralizare

SARS-CoV 2 -

Omicron BA.1 - 91 (40,3%) 85 (57,0%)

NT50 (titru) 1/1 lună 226 (33,8; 47,0) 149 (48,7; 65,1)

Analiza de neutralizare

SARS-CoV-2 - tulpină de referință - 76 (33,8%) 88 (49,2%)

NT50 (titru) 1/1 lună 225 (27,6; 40,4) 179 (41,6; 56,7)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2. Notă: timpul median de la Doza 3 la Doza 4 de Comirnaty 30 µg este de 4,0 luni pentru Substudiul D Cohorta 2 și de 6,3 luni pentru Substudiul E cohorta extinsă. Notă: Substudiul D set extins complet = Cohorta 2 cu excluderea grupului santinelă; Substudiul E Subset de imunogenitate = un eșantion aleatoriu de 230 participanți din fiecare grup de vaccinare selectați din cohorta extinsă. Notă: participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de recoltarea probei de sânge la 1 lună după administrarea vaccinului în studiu) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la testul de anticorpi cu legare N [ser] la vizita din momentul vaccinării în cadrul studiului și la vizita de la o lună după administrarea vaccinului în cadrul studiului, care au prezentat un rezultat negativ la TAAN [frotiu nazal] la vizita din momentul vaccinării în cadrul studiului și la orice vizită neprogramată înainte de recoltarea probei de sânge la 1 lună după administrarea vaccinului în studiu) și fără antecedente medicale de COVID-19 au fost incluși în analiză. Notă: răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de administrarea vaccinului în studiu). Dacă determinarea de la momentul inițial se situează sub LIC, o determinare ulterioară administrării vaccinului de ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic. a. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge. b. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a probelor dat.

c. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată atât la momentul anterior

administrării vaccinului, cât și la momentul de recoltare a probelor dat.

d. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ

corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

e. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la momentul de recoltare a probelor dat.

f. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Comirnaty la copii și adolescenți în profilaxia bolii COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu este cazul.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

La șobolanii cărora li s-a administrat Comirnaty intramuscular (3 doze recomandate la om integrale, o dată pe săptămână, generând concentrații relativ mai crescute la șobolani, din cauza diferențelor de greutate corporală) s-au evidențiat unele edeme și eriteme la nivelul locului de administrare a injecției și creșteri ale numărului de leucocite (incluzând bazofile și eozinofile), fapt ce este în concordanță cu un răspuns inflamator, precum și vacuolizare a hepatocitelor portale, fără dovezi de leziune hepatică. Toate efectele au fost reversibile.

Nu s-au efectuat studii de genotoxicitate sau de carcinogenitate. Nu se anticipează potențial genotoxic pentru componentele vaccinului (lipide și ARNm).

Toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării a fost investigată la șobolan, în cadrul unui studiu combinat de toxicitate asupra fertilității și dezvoltării, în cadrul căruia femelelor de șobolan li s-a administrat Comirnaty intramuscular înainte de montă și în perioada de gestație (li s-au administrat 4 doze recomandate la om integrale, care generează concentrații relativ mai crescute la șobolan, din cauza diferențelor de greutate corporală, în intervalul dintre ziua 21 pre-montă și ziua gestațională 20). Răspunsurile anticorpilor neutralizanți împotriva SARS-CoV-2 au fost prezente la femelele-mame începând din perioada de dinainte de montă și până la finalul studiului, în ziua postnatală 21, precum și la fetuși și pui. Nu au existat efecte asociate vaccinului asupra fertilității femelelor, sarcinii sau dezvoltării embrio-fetale sau a puilor. Nu sunt disponibile date cu Cominarty privind transferul placentar al vaccinului sau excreția în lapte.

((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexan-6,1-diil)bis(2-hexildecanoat) (ALC-0315) 2-[(polietilenglicol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamidă (ALC-0159) 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolină (DSPC) Colesterol Clorură de potasiu Dihidrogenofosfat de potasiu Clorură de sodiu Fosfat disodic dihidrat Sucroză Apă pentru preparate injectabile Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flaconul congelat 2 ani, dacă este păstrat la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C.

În cadrul intervalului de valabilitate de 2 ani, flacoanele nedeschise pot fi păstrate și transportate la temperaturi cuprinse între -25°C și -15°C pentru o perioadă unică de până la 2 săptămâni și reintroduse la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C.

În cazul în care sunt păstrate congelate la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C, ambalajele cu 195 flacoane de vaccin pot fi decongelate la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C timp de 3 ore sau flacoanele individuale pot fi decongelate la temperatura camerei (până la 30°C) timp de 30 minute.

Flaconul decongelat 1 lună la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C în cadrul perioadei de valabilitate de 2 ani.

În cadrul intervalului de valabilitate de 1 lună la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C, se pot aloca până la 48 de ore pentru transport.

Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat timp de până la 2 ore, la temperaturi de până la 30°C.

Flacoanele decongelate pot fi manipulate în condițiile de iluminare din încăpere.

După decongelare, vaccinul nu trebuie recongelat.

Datele de stabilitate indică faptul că flaconul nedeschis este stabil timp de până la: * 24 de ore, în condiții de păstrare la temperaturi cuprinse între -3°C și 2°C * 4 ore în total, în condiții de păstrare la temperaturi cuprinse între 8°C și 30°C; această perioadă include cele 2 ore de păstrare la temperaturi de până la 30°C menționate mai sus Aceste informații servesc drept recomandări pentru profesioniștii din domeniul sănătății, numai în eventualitatea unor variații de temperatură temporare.

Transferul flacoanelor congelate păstrate la temperaturi extrem de scăzute (< -60°C) * Tăvile cu flacoane cu capacul închis, conținând 195 flacoane, scoase din congelatorul cu temperaturi extrem de scăzute (< -60°C), pot fi menținute la temperaturi de până la 25°C timp de până la 5 minute.

* Tăvile cu flacoane cu capacul deschis sau tăvile cu flacoane conținând mai puțin de 195 flacoane, scoase din congelatorul cu temperaturi extrem de scăzute (<-60°C), pot fi lăsate la temperaturi de până la 25°C timp de până la 3 minute.

* După ce tăvile cu flacoane sunt reintroduse în congelator, ulterior expunerii la temperaturi de până la 25°C, acestea trebuie să rămână în congelator timp de cel puțin 2 ore, înainte de a putea fi scoase din nou.

Transferul flacoanelor congelate păstrate la temperaturi cuprinse între -25°C și -15°C * Tăvile cu flacoane cu capacul închis, conținând 195 flacoane, scoase din congelator (între -25°C

și -15°C), pot fi menținute la temperaturi de până la 25°C timp de până la 3 minute. * Tăvile cu flacoane cu capacul deschis sau tăvile cu flacoane conținând mai puțin de 195 flacoane, scoase din congelator (între -25°C și -15°C), pot fi lăsate la temperaturi de până la 25°C timp de până la 1 minut.

După ce un flacon a fost scos din tava cu flacoane, trebuie decongelat pentru utilizare.

Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării, inclusiv în timpul transportului, a fost demonstrată pentru 6 ore, la temperaturi cuprinse între 2°C și 30°C după diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, exceptând situația în care metoda de diluare înlătură riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la congelator, la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

În timpul perioadei de păstrare, expunerea la lumina din încăpere trebuie redusă la minimum, iar expunerea la lumina solară directă și la radiațiile ultraviolete trebuie evitată.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după decongelare și diluare, vezi pct. 6.3.

0,45 ml concentrat într-un flacon multidoză, de 2 ml, transparent (sticlă de tip I) prevăzut cu dop (cauciuc bromobutilic sintetic) și capac detașabil, fără filet, din plastic, de culoare mov, cu sigiliu din aluminiu. Fiecare flacon conține 6 doze, vezi pct. 6.6.

Mărime de ambalaj: 195 flacoane

Instrucțiuni de manipulare înainte de utilizare

Comirnaty trebuie preparat de către un profesionist din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică, pentru a asigura sterilitatea dispersiei preparate. * Se verifică dacă flaconul are un capac fără filet din plastic de culoare mov și dacă denumirea medicamentului este Comirnaty 30 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă (12 ani și peste).

* Dacă flaconul are pe etichetă altă denumire de medicament, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru formula respectivă.

* Flaconul se păstrează congelat și trebuie decongelat înainte de diluare. Flacoanele congelate trebuie transferate într-un mediu cu temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C pentru a se decongela; decongelarea unui ambalaj cu 195 flacoane poate dura 3 ore. Alternativ, flacoanele congelate pot fi decongelate și timp de 30 minute, la temperaturi de până la 30°C, pentru a fi utilizate imediat.

* Flaconul nedeschis poate fi păstrat timp de până la 1 lună, la temperaturi cuprinse între 2°C-8°C; a nu se depăși data de expirare tipărită (EXP). În cadrul intervalului de valabilitate de 1 lună la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C, se pot aloca până la 48 de ore pentru transport.

* Flaconul decongelat trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei. Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat timp de până la 2 ore la temperaturi de până la 30°C. Flacoanele decongelate pot fi manipulate în condițiile de iluminare din încăpere.

* Flaconul trebuie răsturnat ușor de 10 ori înainte de diluare. A nu se agita. * Înainte de diluare, dispersia decongelată poate conține particule amorfe, opace, de culoare albă până la aproape albă. * Vaccinul decongelat trebuie diluat în flaconul său original cu 1,8 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), utilizând un ac de calibrul 21 Gauge sau mai subțire și tehnici aseptice.

* Presiunea din flacon trebuie egalizată înainte de scoaterea acului din dopul flaconului, prin extragerea a 1,8 ml aer în seringa pentru solvent goală.

* Dispersia diluată trebuie răsturnată ușor de 10 ori. A nu se agita. * Vaccinul diluat trebuie să se prezinte sub forma unei dispersii de culoare aproape albă, fără particule vizibile. Vaccinul diluat nu va fi utilizat dacă sunt prezente particule sau modificări de culoare.

* Flacoanele diluate trebuie marcate cu data și ora de eliminare adecvate. * După diluare, se va păstra la temperaturi cuprinse între 2°C și 30°C și se va utiliza în decurs de 6 ore, incluzând eventualul timp de transport. * Dispersia diluată nu trebuie congelată sau agitată. Dacă este păstrată la frigider, dispersia diluată trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare.

Prepararea dozelor de 0,3 ml

* După diluare, flaconul conține 2,25 ml, cantitate din care pot fi extrase 6 doze a câte 0,3 ml. * Utilizând o tehnică aseptică, curățați dopul flaconului cu un tampon antiseptic de unică folosință. * Extrageți 0,3 ml de Comirnaty.

Pentru a extrage 6 doze dintr-un singur flacon, trebuie utilizate seringi și/sau ace cu spațiu mort redus. Spațiul mort redus al seringii combinat cu spațiul mort redus al acului nu trebuie să depășească un volum de 35 microlitri. Dacă se utilizează seringi și ace standard, este posibil să nu existe un volum suficient pentru a extrage a șasea doză dintr-un singur flacon.

* Fiecare doză trebuie să conțină 0,3 ml de vaccin. * În cazul în care cantitatea de vaccin rămasă în flacon nu poate furniza o doză integrală de 0,3 ml, flaconul și orice volum în exces trebuie eliminate. * Orice cantitate neutilizată de vaccin trebuie eliminată în decurs de 6 ore de la diluare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

BioNTech Manufacturing GmbH

An der Goldgrube 12 55131 Mainz

Germania

Telefon: +49 6131 9084-0

Fax: +49 6131 9084-2121 service@biontech.de

EU/1/20/1528/001

Data primei autorizări: 21 decembrie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 10 octombrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.