Rezumatul profilului de siguranțăSiguranța Comirnaty Omicron XBB.1.5 derivă din datele privind siguranța aferente vaccinurilor
Comirnaty anterioare.
Vaccinul Comirnaty aprobat inițial
Copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) - după 2 doze
În Studiul 3, s-a administrat cel puțin 1 doză de vaccin Comirnaty 10 µg aprobat inițial unui număr total de 3 109 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, iar placebo s-a administrat unui număr total de 1 538 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani. La momentul analizei din faza 2/3 a Studiului 3, cu date până la data limită de închidere a bazei de date, 20 mai 2022, 2 206 copii (1 481 în grupul la care s-a administrat Comirnaty 10 µg și 725 în grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după administrarea celei de a doua doze în perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo. Evaluarea siguranței în Studiul 3 este în curs de desfășurare.
Profilul general de siguranță al Comirnaty la participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani a fost similar cu cel observat la participanți cu vârsta de 16 ani și peste. Reacțiile adverse cele mai frecvente la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani cărora li s-au administrat 2 doze au fost durere la nivelul locului de administrare a injecției (>80%), oboseală (>50%), cefalee (>30%), eritem și edem la nivelul locului de administrare a injecției (≥20%), mialgie, frisoane și diaree (>10%).
Copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) - după doza rapel
În cadrul unui subset din Studiul 3, unui număr total de 2 408 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani s-a administrat o doză rapel de Comirnaty 10 µg, la cel puțin 5 luni (interval cuprins între 5,3 și 19,4 luni) după finalizarea schemei primare de vaccinare. Analiza subsetului din Studiul 3 de fază 2/3 se bazează pe date colectate până la data limită de închidere a bazei de date, 28 februarie 2023 (perioadă mediană de monitorizare de 6,4 luni).
Profilul general de siguranță pentru doza de rapel a fost similar cu cel observat după schema primară de vaccinare. Reacțiile adverse cele mai frecvente la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani după doza rapel au fost durere la locul de administrare a injecției (>60%), fatigabilitate (>30%), cefalee (>20%), mialgie, frisoane, eritem și edem la nivelul locului de administrare a injecției (>10%).
Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani - după 2 dozeÎn cadrul unei analize de monitorizare pe termen lung a siguranței în Studiul 2, 2 260 adolescenți (31 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 29 în grupul la care s-a administrat placebo) aveau vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani. Dintre aceștia, 1 559 adolescenți (786 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 773 în grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după administrarea celei de a doua doze.
Profilul general de siguranță al Comirnaty la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani a fost similar cu cel observat la participanți cu vârsta de 16 ani și peste. Reacțiile adverse cele mai frecvente la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani cărora li s-au administrat 2 doze au fost durere la locul de administrare a injecției (>90%), fatigabilitate și cefalee (>70%), mialgie și frisoane (>40%), artralgie și febră (>20%).
Participanți cu vârsta minimă de 16 ani - după 2 dozeÎn Studiul 2 s-a administrat cel puțin 1 doză din vaccinul Comirnaty aprobat inițial unui număr total de 22 026 participanți cu vârsta minimă de 16 ani, iar placebo s-a administrat unui număr total de 22 021 participanți cu vârsta minimă de 16 ani (incluzând 138, respectiv 145 adolescenți cu vârste de 16 și 17 ani, în grupurile la care s-a administrat vaccin, respectiv placebo). S-au administrat 2 doze de
Comirnaty unui număr total de 20 519 participanți cu vârsta minimă de 16 ani.
La momentul analizei din Studiul 2, cu data limită de închidere a bazei de date 13 martie 2021 pentru perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la datele de eliminare a regimului orb al participanților, un număr total de 25 651 (58,2%) participanți (13 031 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 12 620 din grupul la care s-a administrat placebo), cu vârsta minimă de 16 ani, au fost monitorizați timp de ≥4 luni după a doua doză. Acest grup a inclus un număr total de 15 111 participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 55 ani (7 704 din grupul la care s-a administrat
Comirnaty și 7 407 din grupul la care s-a administrat placebo) și un număr total de 10 540 participanți cu vârsta minimă de 56 ani (5 327 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 5 213 din grupul la care s-a administrat placebo).
La participanții cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-au administrat 2 doze cele mai frecvente reacții adverse au fost durere la nivelul locului de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>50%), mialgie (>40%), frisoane (>30%), artralgie (>20%), febră și tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției (>10%), iar acestea au fost de regulă ușoare sau moderate ca intensitate și s-au remis în decurs de câteva zile de la vaccinare. O frecvență ceva mai scăzută a evenimentelor de reactogenitate a fost asociată cu vârsta mai înaintată.
Profilul de siguranță la 545 participanți cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-a administrat Comirnaty și care erau seropozitivi pentru SARS-CoV-2 la momentul inițial a fost similar celui observat la populația generală.
Participanți cu vârsta de 12 ani și peste - după doza rapel
Unui subset de participanți la studiul de Fază 2/3, compus din 306 adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani, care au finalizat schema de vaccinare inițială cu administrarea a 2 doze de Comirnaty, i s-a administrat o doză rapel de Comirnaty la interval de aproximativ 6 luni (interval: 4,8-8,0 luni) după administrarea Dozei 2. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 8,3 luni (interval: 1,1-8,5 luni) și 301 participanți au fost monitorizați timp de ≥6 luni după doza rapel, până la data limită (22 noiembrie 2021).
Profilul general de siguranță pentru doza de rapel a fost similar cu cel observat după 2 doze. Reacțiile adverse cele mai frecvente la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>40%), mialgie (>30%), frisoane și artralgie (>20%).
În Studiul 4, un studiu cu doză rapel, controlat cu placebo, participanților cu vârsta de 16 ani și peste recrutați din Studiul 2 li s-a administrat o doză rapel de Comirnaty (5 081 participanți) sau placebo (5 044 participanți) la cel puțin 6 luni după a doua doză de Comirnaty. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 2,8 luni (interval: 0,3-7,5 luni) după doza rapel în perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la data limită (8 februarie 2022). Dintre aceștia, 81 participanți (895 din grupul la care s-a administrat
Comirnaty și 386 din grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după doza rapel de Comirnaty. Nu s-au identificat reacții adverse noi la Comirnaty.
Unui subset de participanți la Studiul 2 de fază 2/3, compus din 825 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani, care au finalizat schema de vaccinare inițială cu administrarea a 2 doze de
Comirnaty, i s-a administrat o doză rapel de Comirnaty la interval de aproximativ 11,2 luni (interval: 6,3-20,1 luni) după administrarea Dozei 2. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 9,5 luni (interval: 1,5-10,7 luni), pe baza datelor colectate până la data limită (3 noiembrie 2022). Nu s-au identificat reacții adverse noi la Comirnaty.
Participanți cu vârsta de 12 ani și peste - după dozele rapel ulterioare
Siguranța unei doze rapel de Comirnaty la participanți cu vârsta de 12 ani și peste derivă din datele privind siguranța provenite din studii efectuate cu o doză rapel de Comirnaty la participanți cu vârsta de 18 ani și peste.
Unui subset de 325 adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și ≤55 ani, care finalizaseră administrarea a 3 doze de Comirnaty, li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty la 90-180 zile după administrarea Dozei 3. Participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty au fost monitorizați pentru o perioadă mediană de 1,4 luni până la data limită de închidere a bazei de date de 11 martie 2022. Reacțiile adverse cele mai frecvente la acești participanți au fost durere la locul de administrare a injecției (>70%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>40%), mialgie și frisoane (>20%) și artralgie (>10%).
Într-un subset din Studiul 4 (de fază 3), la 305 adulți cu vârsta >55 ani care au finalizat schema cu administrarea a 3 doze de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty la interval de 5-12 luni după administrarea Dozei 3. Participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty au fost monitorizați pentru o perioadă mediană de cel puțin 1,7 luni până la data limită de închidere a bazei de date de 16 mai 2022. Profilul general de siguranță al dozei rapel de
Comirnaty (a patra doză) a fost similar celui observat după doza rapel de Comirnaty (a treia doză).
Reacțiile adverse cele mai frecvente la participanții cu vârsta >55 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>60%), fatigabilitate (>40%), cefalee (>20%), mialgie și frisoane (>10%).
Doza de rapel după vaccinarea primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19În cadrul a 5 studii independente privind administrarea unei doze de rapel de Comirnaty la persoane la care a fost finalizată schema de vaccinare primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19 (doză de rapel heterolog) nu au fost identificate noi probleme legate de siguranță.
Comirnaty adaptat împotriva OmicronCopii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după o doză rapel (a patra doză)
În cadrul unui subset din Studiul 6 (de fază 3), la 113 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, cărora li se administraseră 3 doze de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de
Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 µg) la un interval cuprins între 2,6 și 8,5 luni de la administrarea Dozei 3. Participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty
Original/Omicron BA.4-5 au avut un timp de monitorizare median de 6,3 luni.
Profilul general de siguranță al dozei rapel de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (a patra doză) a fost similar celui observat după 3 doze. Cele mai frecvente reacții adverse la participanții cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>60%), fatigabilitate (>40%), cefalee (>20%) și mialgie (>10%).
Participanți cu vârsta de 12 ani și peste - după o doză rapel de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (a patra doză)
În cadrul unui subset din Studiul 5 (de fază 2/3), la 107 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, 313 participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani și 306 participanți cu vârsta de 56 ani și peste cărora li se administraseră 3 doze de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de
Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 micrograme) la un interval cuprins între 5,4 și 16,9 luni de la administrarea Dozei 3. Participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de
Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 au avut un timp de monitorizare median de cel puțin 1,5 luni.
Profilul general de siguranță al dozei rapel de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (a patra doză) a fost similar celui observat după 3 doze. Cele mai frecvente reacții adverse la participanții cu vârsta de 12 ani și peste au fost durere la locul de administrare a injecției (>60%), fatigabilitate (>50%), cefalee (>40%), mialgie (>20%), frisoane (>10%) și artralgie (>10%).
Lista reacțiilor adverse din studiile clinice cu Comirnaty și Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 și din experiența ulterioară autorizării Comirnaty la persoane cu vârsta minimă de 5 ani, sub formă de tabel
Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice și provenite din experiența post-autorizare sunt prezentate mai jos în funcție de următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente (≤1/10), frecvente (≤1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≤1/00 și <1/100), rare (≤1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2. Reacții adverse din studiile clinice efectuate cu Comirnaty și Comirnaty
Original/Omicron BA.4-5 și din experiența ulterioară autorizării Comirnaty la persoane cu vârsta minimă de 5 ani
Clasificarea pe aparate, sisteme și Frecvență Reacții adverse organe
Tulburări hematologice și limfatice Frecvente Limfadenopatiea
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin Reacții de hipersensibilitate (de exemplu frecvente erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarieb, angioedemb)
Cu frecvență Anafilaxie necunoscută
Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin Scăderea apetitului alimentar frecvente
Tulburări psihice Mai puțin Insomnie frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee
Mai puțin Amețealăd; letargie frecvente
Rare Paralizie facială periferică acutăc
Cu frecvență Parestezied; hipoestezied necunoscută
Tulburări cardiace Foarte rare Miocardităd; pericardităd
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diareed
Frecvente Greață; vărsăturid,j
Afecțiuni cutanate și ale țesutului Mai puțin Hiperhidroză; transpirații nocturne subcutanat frecvente
Cu frecvență Eritem polimorfd necunoscută
Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte frecvente Artralgie; mialgie țesutului conjunctiv Mai puțin Durere la nivelul extremitățilore frecvente
Tulburări ale aparatului genital și Cu frecvență Sângerare menstruală abundentăi sânului necunoscută
Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Durere la nivelul locului de administrare locului de administrare a injecției; fatigabilitate; frisoane; febrăf; tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției
Frecvente Eritem la nivelul locului de administrare a injecțieih
Mai puțin Astenie; stare generală de rău; prurit la frecvente nivelul locului de administrare a injecției
Cu frecvență Tumefiere extinsă la nivelul membrului necunoscută vaccinatd; tumefiere la nivelul fețeig
a. La participanții cu vârsta de 5 ani și peste s-a raportat o frecvență mai crescută a limfadenopatiei după o doză rapel (≤2,8%) decât după dozele administrate în schemele de vaccinare primare (≤0,9%).
b. Categoria de frecvență pentru urticarie și angioedem a fost 'rare”.
c. Pe perioada de urmărire pentru evaluarea siguranței din cadrul studiului clinic și până la data de 14 noiembrie 2020, paralizia facială periferică acută a fost raportată la patru participanți din grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19. Paralizia facială a debutat în Ziua 37 după Doza 1 (participantului respectiv nu i se administrase Doza 2) și în Zilele 3, 9 și 48 după Doza 2. Nu au fost raportate cazuri de paralizie facială periferică acută în grupul la care s-a administrat placebo.
d. Reacție adversă identificată ulterior autorizării.
e. Se referă la brațul în care s-a administrat vaccinul.
f. S-a observat o frecvență mai crescută de apariție a febrei după a doua doză comparativ cu prima doză. g. Ulterior punerii pe piață, au fost raportate evenimente de tumefiere la nivelul feței la persoane cărora li s-au administrat anterior injecții de tip umplere dermică.
h. Eritemul la nivelul locului de administrare a injecției a survenit cu o frecvență mai mare (foarte frecvente) la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani și la participanții imunocompromiși cu vârsta de 5 ani și peste.
i. Majoritatea cazurilor par a fi de tip non-grave și temporare. j. Categoria de frecvență pentru vărsături a fost 'foarte frecvente” la femeile gravide cu vârsta 18 ani și peste și la participanții imunocompromiși cu vârsta cuprinsă între 5 și 18 ani.
Grupe speciale de paciențiSugari născuți din participante gravide - după 2 doze de Comirnaty
Studiul C4591015 (Studiul 9), un studiu de fază 2/3, controlat cu placebo, a evaluat un număr total de 346 participante gravide cărora li s-a administrat Comirnaty (n = 173) sau placebo (n = 173). Sugarii (Comirnaty n = 167 sau placebo n = 168) au fost evaluați timp de până la 6 luni. Nu au fost identificate probleme de siguranță care ar putea fi atribuite vaccinării mamei cu Comirnaty.
Participanți imunocompromiși (adulți, adolescenți și copii)
În studiul C4591024 (Studiul 10) s-a administrat Comirnaty la un număr total de 124 participanți imunocompromiși cu vârsta 2 ani și peste (vezi pct. 5.1).
Siguranță în cazul administrării concomitente cu alt vaccin
Administrare concomitentă cu un vaccin antigripal sezonier
În Studiul 8, un studiu de fază 3, participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 64 ani cărora li s-a administrat Comirnaty concomitent cu vaccinul antigripal inactivat sezonier (VAIS), tetravalent, urmat după o lună de administrarea de placebo, au fost comparați cu participanții cărora li s-a administrat un vaccin antigripal inactivat concomitent cu placebo, urmat după o lună de Comirnaty exclusiv (n=553 până la 564 participanți în fiecare grup).
Administrare concomitentă cu un vaccin pneumococic conjugat
În Studiul 11 (B7471026), un studiu de fază 3, participanții cu vârsta 65 ani și peste cărora li s-a administrat o doză rapel de Comirnaty și cărora li s-a administrat concomitent un vaccin pneumococic conjugat 20-valent (VPC20v) (n=187) au fost comparați cu participanții cărora li s-a administrat
Comirnaty exclusiv (n=185).
Administrare concomitentă cu un vaccin împotriva VSR cu proteină recombinantă, fără adjuvant sau cu un vaccin împotriva VSR cu proteină recombinantă, fără adjuvant și un vaccin antigripal cu doză mare
În Studiul 12 (C5481001), un studiu de fază 1/2, participanții cu vârsta 65 ani și peste cărora li s-a administrat Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 și vaccin împotriva VSR și cărora li s-a administrat concomitent, suplimentar, într-un grup de tratament un vaccin antigripal tetravalent (VAT) în doză mare (n=158) sau placebo (n=157) în grupul de tratament opus au fost comparați cu participanții cărora li s-au administrat vaccinurile individuale împreună cu placebo.
Descrierea reacțiilor adverse selecționateMiocardită și pericardităRiscul crescut de miocardită după vaccinarea cu Comirnaty este cel mai pronunțat la persoanele de sex masculin mai tinere (vezi pct. 4.4).
Două studii farmacoepidemiologice europene de amploare au estimat riscul crescut la persoanele de sex masculin mai tinere după administrarea celei de a doua doze de Comirnaty. Într-un studiu, într-o perioadă de 7 zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu aproximativ 0,265 (IÎ 95%: 0,255-0,275) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 12-29 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse. Într-un alt studiu, într-o perioadă de 28 de zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu 0,56 (IÎ 95%: 0,37-0,74) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 16-24 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse.
Date limitate indică faptul că riscul de miocardită și pericardită în urma vaccinării cu Comirnaty pare mai scăzut la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani decât la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri virale, codul ATC: J07BN01
Mecanism de acțiuneARN-ul mesager cu nucleozide modificate din compoziția Comirnaty este înglobat în nanoparticule lipidice, care permit eliberarea ARN-ului nereplicant în celulele gazdă, pentru a direcționa exprimarea tranzitorie a antigenului S SARS-CoV-2. ARNm transmite codurile pentru toată lungimea antigenului S ancorat de membrană, cu mutații în două puncte la nivelul helixului central. Mutația acestor doi aminoacizi în prolină blochează antigenul S într-o conformație prefuziune preferată antigenic. Vaccinul determină atât răspunsuri ale anticorpilor neutralizanți, cât și răspunsuri imunitare celulare față de antigenul S (spike), care pot contribui la protecția împotriva bolii COVID-19.
EficacitateComirnaty adaptat împotriva OmicronImunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după doza rapel (a patra doză)
În cadrul unei analize pe un subset din Studiul 6, la 103 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, cărora li se administrase anterior o schemă primară cu 2 doze și o doză rapel de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Rezultatele includ date de imunogenitate provenite dintr-un subset cu comparator alcătuit din participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani din Studiul 3, cărora li s-au administrat 3 doze de Comirnaty. La momentul inițial, dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani cărora li s-a administrat a patra doză de
Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, respectiv participanții cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani cărora li s-a administrat a treia doză de Comirnaty, 57,3%, respectiv 58,4% prezentau un rezultat pozitiv pentru SARS-CoV-2.
În ceea ce privește răspunsul imunitar la 1 lună după o doză rapel (a patra doză), Comirnaty
Original/Omicron BA.4-5 a generat titruri de anticorpi neutralizanți specifici Omicron BA.4/BA.5 în general similari comparativ cu titrurile din grupul cu comparator unde s-au administrat 3 doze de
Comirnaty. De asemenea, Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 a generat titruri specifice tulpinii de referință similare comparativ cu titrurile din grupul cu comparator.
Rezultatele privind imunogenitatea vaccinului după o doză rapel la participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3. Studiul 6 - Raportul mediei geometrice și media geometrică a titrurilor - participanți cu sau fără dovezi de infecție - vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani - populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității
Grup de vaccin (așa cum a fost atribuit/randomizat)
Studiul 6
Comirnaty (Original/Omicron Studiul 3 Studiul 6
BA.4/BA.5) Comirnaty Comirnaty 10 µg 10 µg (Original/Omicron
Doza 4 și la 1 lună după Doza 3 și la 1 lună după BA.4/BA.5)/Comirnaty
Analiză de Doza 4 Doza 3 10 µg neutralizare Momentul MGTc MGTc RMGd
SARS-CoV-2 recoltăriia nb (IÎ 95%c) nb (IÎ 95%c) (IÎ 95%d)
Omicron Pre- 488,3 248,3
BA.4-5 - NT50 vaccinare 102 (361,9; 658,8) 112 (187,2; 329,5) - (titru)e 2 189,9 1 393,6 1,12 1 lună 102 (1 742,8; 2 751,7) 113 (75,8; 1 651,7) (0,92; 1,37)
Tulpina de Pre- 2 904,0 1 323,1 referință - vaccinare 102 (2 372,6; 3 554,5) 113 (55,7; 1 658,2) -
NT50 (titru)e 8 245,9 7 235,1 1 lună 102 (7 108,9; 9 564,9) 113 (6 331,5; 8 267,8) -
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;
LIC = limita inferioară de cuantificare; CMP = cele mai mici pătrate; legare N = legare de nucleoproteina
SARS-CoV-2; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.
a. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.
b. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a probelor dat.
c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a
IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.
d. RMG și IÎ bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor dintre mediile CMP pentru analiză și IÎ corespunzătoare pe baza analizei rezultatelor analizei, transformate logaritmic, utilizând un model de regresie liniară cu titrurile de anticorpi neutralizanți la momentul inițial transformate logaritmic, statusul infecției post-momentul inițial și grupul de vaccin drept covariabile.
e. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4/BA.5).
Imunogenitate la participanți cu vârsta de 12 ani și peste - după doza rapel (a patra doză)
În cadrul unei analize pe un subset din Studiul 5, la 105 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, 297 participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani și 286 participanți cu vârsta de 56 ani și peste, cărora li se administrase anterior o schemă primară cu 2 doze și o doză rapel de Comirnaty s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. La momentul inițial, dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, între 18 și 55 ani și cu vârsta de 56 ani și peste, 75,2%, 71,7%, respectiv 61,5% prezentau un rezultat pozitiv pentru SARS-CoV-2.
Analizele titrurilor de anticorpi neutralizanți 50% (NT50) împotriva Omicron BA.4-5 și împotriva tulpinii de referință la participanții cu vârsta de 56 ani și peste cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 în Studiul 5 comparativ cu un subset de participanți din Studiul 4 cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty au demonstrat superioritatea Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 față de Comirnaty pe baza raportului mediilor geometrice (RMG) și non-inferioritatea pe baza diferenței dintre ratele de răspuns serologic în ceea ce privește răspunsul anti-Omicron BA.4-5 și non-inferioritatea răspunsului anti-tulpina de referință pe baza RMG (Tabelul 4).
Analizele NT50 împotriva Omicron BA.4/BA.5 la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani comparativ cu participanții cu vârsta de 56 ani și peste cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 în Studiul 5 au demonstrat non-inferioritatea răspunsului anti-Omicron BA.4-5 la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani comparativ cu participanții cu vârsta de 56 ani și peste atât în ceea ce privește RMG, cât și diferența dintre ratele de răspuns serologic (Tabelul 4).
De asemenea, studiul a evaluat nivelul NT50 al anti-Omicron BA.4-5 SARS-CoV-2 și al tulpinilor de referință înainte de vaccinare și la 1 lună după vaccinare la participanții cărora li s-a administrat o doză rapel (a patra doză) (Tabelul 5).
Tabelul 4. MGT ale SARS-CoV-2 (NT50) și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic la 1 lună după schema de vaccinare - Comirnaty
Original/Omicron BA.4-5 din Studiul 5 și Comirnaty din subsetul din Studiul 4 - participanți cu sau fără dovezi de infecție cu SARS-CoV-2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității
MGT ale SARS-CoV-2 (NT50) la 1 lună după schema de vaccinare
Studiul 5 Subset din Comparație între Comparație
Comirnaty Studiul 4 grupurile de între grupurile
Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty vârstă de vaccin
Comirnaty ≥ 56 ani
Original/ Comirnaty
Omicron BA.4-5 Original/
De la 18 la Omicron BA.4-5
Analiză de De la 18 la 55 ani 56 ani și peste 56 ani și peste 55 ani/≥ 56 ani /Comirnaty neutralizare MGTc MGTb MGTb RMGc RMGc
SARS-CoV-2 na (IÎ 95%c) na (IÎ 95%b) na (IÎ 95%b) (IÎ 95%c) (IÎ 95%c)
Omicron BA.4-5 - 4 455,9 4 158,1 938,9
NT50 (titru)d 297 (3 851,7; 284 (3 554,8; 282 (802,3; 0,98 2,91 e f 5 154,8) 4 863,8) 98,8) (0,83; 1,16) (2,45; 3,44)
Tulpina de 16 250,0 415,5 referință - NT50 - - 286 (14 499,2; 289 (9 366,7; - 1,38 g (titru)d 18 212,4) 11 581,8) (1,22; 1,56)
Diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic la 1 lună după schema de vaccinare
Comparație Comirnaty Subset din Comparație între
Studiul 4 grupurile de între grupurile
Original/Omicron BA.4-5 Comirnaty vârstă de vaccin ≥ 56 ani
Comirnaty
Original/Omicro Comirnaty De la 18 la 55 ani 56 ani și peste 56 ani și peste n BA.4-5 Original/
De la 18 la Omicron BA.4-5 55 ani/≥ 56 /Comirnaty
Analiză de i i ineutralizare Nh n (%) Nh n (%) Nh n (%) Diferențăk Diferențăk (IÎ 95%k) (IÎ 95%k) (IÎ 95%j
SARS-CoV-2 ) (IÎ 95%l) (IÎ 95%l)
Omicron BA.4-5 -
NT50 (titru)d 294 180 (61,2) 188 (66,7) (55,4; 282 (60,8; 273 127 (46,5) -3,03 26,77 (40,5; 52,6) (-9,68; 3,63)m (19,59; 33,95)n 66,8) 72,1)
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;
LIC = limita inferioară de cuantificare; CMP = cele mai mici pătrate; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%;
SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.
Notă: răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri ≥4 ori față de momentul inițial. Dacă determinarea de la momentul inițial se situează sub LIC, o determinare ulterioară administrării vaccinului de ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.
a. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a probelor dat.
b. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.
c. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferenței dintre mediile CMP și IÎ corespunzătoare pe baza analizei titrurilor de anticorpi neutralizanți transformate logaritmic utilizând un model de regresie liniară cu termenii titrului de anticorpi neutralizanți de la momentul inițial (scală logaritmică) și grupul de vaccin sau de vârstă.
d. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4/BA.5).
e. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67.
f. Superioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 1. g. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67 și estimarea punctuală a RMG este ≥0,8. h. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată atât la momentul anterior administrării vaccinului, cât și la momentul de recoltare a probelor dat. Această valoare constituie numitorul calculelor procentuale.
i. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la momentul de recoltare a probelor dat. j. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson. k. Diferența de proporții exprimată procentual. l. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, stratificată în funcție de categoria de titruri de anticorpi neutralizanți la momentul inițial (< mediană, ≥ mediană). Mediana titrurilor de anticorpi neutralizanți la momentul inițial a fost calculată pe baza datelor cumulate din 2 grupuri cu comparator.
m. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic este >-10%.
n. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic este >-5%.
Tabelul 5. Media geometrică a titrurilor - subseturile cu Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 din Studiul 5 - înainte de doza rapel (a patra doză) și la 1 lună după aceasta - participanți cu vârsta de 12 ani și peste - cu sau fără dovezi de infecție - populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității
Analiză de neutralizare Momentul Comirnaty
SARS-CoV-2 recoltăriia Original/Omicron BA.4-5 De la 12 la 17 ani De la 18 la 55 ani 56 ani și peste
MGTc MGTc MGTc nb (IÎ 95%c) nb (IÎ 95%c) nb (IÎ 95%c)
Pre- 05,8 569,6 458,2
Omicron BA.4-5 vaccinare 104 (835,1; 1 464,3) 294 (471,4; 688,2) 284 (365,2; 574,8)
- NT50 (titru)d 8 212,8 (6 807,3, 4 455,9 4 158,1 1 lună 105 9 908,7) 297 (3 851,7; 5 154,8) 284 (3 554,8; 4 863,8) 6 863,3
Tulpina de Pre- (5 587,8, 4 017,3 3 690,6 referință - NT50 vaccinare 105 8 430,1) 296 (3 430,7; 4 704,1) 284 (3 082,2; 4 419,0) (titru)d 23 641,3 (20 473,1, 16 323,3 16 250,1 1 lună 105 27 299,8) 296 (14 686,5; 18 142,6) 286 (14 499,2; 18 212,4)
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.
a. Momentul recoltării probei, specificat în protocol.
b. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a probelor dat.
c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.
d. NT50 ai SARS-CoV-2 au fost determinați utilizând o platformă de analiză validată cu 384 godeuri (tulpina originală [USA-WA1/2020, izolată în ianuarie 2020] și Omicron B.1.1.529 subvarianta BA.4-5).
Vaccinul Comirnaty aprobat inițial
Studiul 2 este un studiu multicentric, multinațional, de fază ½/3, randomizat, controlat cu placebo, de stabilire a dozei, în regim orb pentru observator, de selectare a vaccinului candidat și de evaluare a eficacității, efectuat la participanți cu vârsta minimă de 12 ani. Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă: 12 până la 15 ani, 16 până la 55 ani sau 56 ani și peste, cu un procent minim de 40% dintre participanți în stratul de sondaj statistic de ≤56 ani. Din studiu au fost excluși participanții imunocompromiși și cei care au fost diagnosticați anterior cu boală COVID-19, clinic sau microbiologic. Participanții cu boală preexistentă stabilă, definită ca o boală care nu a necesitat o modificare semnificativă a tratamentului sau spitalizare pentru agravarea bolii în intervalul de 6 săptămâni anterior înrolării, au fost incluși, întrucât erau participanți cu infecție stabilă cunoscută cu virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic C (VHC) sau virusul hepatitic B (VHB).
Eficacitate la participanți cu vârsta de 16 ani și peste - după 2 dozeÎn etapa de fază 2/3 a Studiului 2, pe baza datelor colectate până la 14 noiembrie 2020, aproximativ 44 000 participanți au fost randomizați în proporții egale și urma să li se administreze 2 doze de vaccin de tip ARNm COVID-19 aprobat inițial sau placebo. Analizele de eficacitate au inclus participanți cărora li s-a administrat a doua doză în interval de 19 până la 42 zile de la prima doză. La majoritatea persoanelor vaccinate (93,1%), a doua doză a fost administrată la interval de 19 zile până la 23 zile după Doza 1. S-a planificat monitorizarea participanților timp de până la 24 luni după Doza 2, pentru evaluări de siguranță și eficacitate împotriva bolii COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 14 zile înainte și după administrarea unui vaccin antigripal, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 60 zile înainte sau după administrarea de medicamente pe bază de sânge/plasmă sau imunoglobuline, în cadrul studiului și până la finalizarea acestuia, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19.
Populația pentru analiza criteriului final principal de evaluare a eficacității a inclus 36 621 participanți cu vârsta minimă de 12 ani (18 242 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 18 379 în grupul la care s-a administrat placebo), fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 7 zile după administrarea celei de-a doua doze. În plus, 134 participanți aveau vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani (66 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 68 în grupul la care s-a administrat placebo) și 1 616 participanți aveau vârsta de 75 ani și peste (804 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 812 în grupul la care s-a administrat placebo).
La momentul analizei principale de eficacitate, participanții fuseseră monitorizați pentru boală
COVID-19 simptomatică timp de 2 214 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și timp de 2 222 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat placebo.
Nu au existat diferențe clinice semnificative în ceea ce privește eficacitatea globală a vaccinului la participanții care prezentau risc de boală COVID-19 severă, incluzând participanții cu 1 sau mai multe comorbidități care determină creșterea riscului de boală COVID-19 severă (de exemplu astm bronșic, indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m2, boală pulmonară cronică, diabet zaharat, hipertensiune arterială).
Informațiile privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 6.
Tabelul 6. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după
Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile)
Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2 la participanți fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 *
Vaccin de tip
ARNm COVID-19 Placebo
Na=18 198 Na=18 325 cazuri cazuri n1b n1b Eficacitatea
Timp de Timp de vaccinului %
Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%)e Toți participanții 8 162 95,0 2,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9) 16 până la 64 ani 7 143 95,1 1,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1) 65 ani și peste 9 94,7 0,508 (3 848) 0,511 (3 880) (66,7; 99,9) 65 până la 74 ani 4 92,9 0,406 (3 074) 0,406 (3 095) (53,1; 99,8) 75 ani și peste 0 5 100,0 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0)
Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19*. [Definiția cazurilor: (cel puțin 1 dintre) febră, tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente, dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente, frisoane, dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente, pierdere a gustului sau mirosului nou apărută, odinofagie, diaree sau vărsături.]
* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea ultimei doze) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-
CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (NAAT) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.
a. N = Număr de participanți în grupul specificat.
b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.
c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.
d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.
e. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare. IÎ nu este ajustat pentru multiplicitate.
Eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 94,6% (interval de încredere 95%: 89,6%-97,6%) la participanții cu vârsta minimă de 16 ani, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu
SARS-CoV-2.
În plus, analizele în funcție de subgrupă ale criteriului final principal de evaluare a eficacității au arătat estimări punctuale similare ale eficacității în grupurile clasificate pe sexe, origine etnică și participanți cu comorbidități medicale asociate cu risc crescut de forme severe de boală COVID-19.
Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate, cu cazuri suplimentare confirmate de boală
COVID-19, colectate în perioada de monitorizare controlată cu placebo, în regim orb, reprezentând o perioadă de până la 6 luni după Doza 2, la populația evaluabilă pentru analiza de eficacitate.
Informațiile actualizate privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 7.
Tabelul 7. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după
Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție cu
SARS-CoV-2* înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) în perioada de monitorizare controlată cu placebo
Vaccin de tip
ARNm COVID-19 Placebo
Na=20 998 Na=296 cazuri cazuri n1b n1b Eficacitatea
Timp de Timp de vaccinului %
Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%e) Toți participanțiif 77 850 91,3 6,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2) 16 până la 64 ani 70 710 90,6 4,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7) 65 ani și peste 7 124 94,5 1,233 (4 192) 1,202 (4 226) (88,3; 97,8) 65 până la 74 ani 6 98 94,1 0,994 (3 350) 0,966 (3 379) (86,6; 97,9) 75 ani și peste 6 96,2 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9)
Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).
* Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare
N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.
a. N = Număr de participanți în grupul specificat.
b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.
c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.
d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.
e. Intervalul de încredere (IÎ) 95% bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și
Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.
f. Au inclus cazuri confirmate la participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani: 0 în grupul cu vaccin de tip
ARNm COVID-19; 16 în grupul cu placebo.
În cadrul analizei actualizate de eficacitate, eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 91,1% (IÎ 95% de 88,8%-93,0%) în perioada în care tulpinile predominant circulante au fost variantele Wuhan/tip sălbatic și Alpha la participanții din cadrul populației evaluabile din punctul de vedere al eficacității, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.
În plus, analizele actualizate de eficacitate în funcție de subgrupe au evidențiat estimări punctuale ale eficacității similare la toate sexele, grupurile etnice, zonele geografice și la participanții cu comorbidități medicale și obezitate asociată cu risc crescut de boală COVID-19 severă.
Eficacitate împotriva bolii COVID-19 severeAnalizele actualizate de eficacitate care au luat în calcul criteriile finale secundare de evaluare a eficacității susțin beneficiul vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea bolii COVID-19 severe.
Începând cu data de 13 martie 2021, eficacitatea vaccinului împotriva bolii COVID-19 severe este prezentată numai pentru participanții cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (Tabelul 8), întrucât numărul de cazuri de boală COVID-19 la participanții fără infecție anterioară cu
SARS-CoV-2 a fost același cu numărul de cazuri la participanții cu sau fără infecție anterioară cu
SARS-CoV-2, atât în grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19, cât și în grupul cu placebo.
Tabelul 8. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 severe la participanți cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, conform Administrației pentru
Alimente și Medicamente (FDA)*, după Doza 1 sau începând cu 7 zile după
Doza 2, în cadrul monitorizării controlate cu placebo
Vaccin de tip
ARNm COVID-19 Placebo
Cazuri Cazuri n1a n1a Eficacitatea
Timp de Timp de vaccinului % monitorizare (n2b) monitorizare (n2b) (IÎ 95%c)
După doza 1d 1 30 96,7 8,439e (22 505) 8,288e (22 435) (80,3; 99,9)
La 7 zile după doza 2f 1 95,3 6,522g (21 649) 6,404g (21 730) (70,9; 99,9)
Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).
* Boala COVID-19 severă conform definiției FDA reprezintă boală COVID-19 confirmată și prezența a cel puțin 1 dintre următoarele:
* Semne clinice în repaus care sugerează boală sistemică severă (frecvența respiratorie ≥30 respirații pe minut, frecvența cardiacă ≥125 bătăi pe minut, saturația de oxigen ≤93% la aerul din încăpere la nivelul mării sau raportul dintre presiunea arterială parțială a oxigenului și oxigenul inspirat fracționat <300 mmHg);
* Insuficiență respiratorie [definită prin necesitatea de oxigen cu flux crescut, ventilație non-invazivă, ventilație mecanică sau oxigenare prin membrană extracorporală (ECMO)];
* Semne evidente de șoc (tensiunea arterială sistolică <90 mmHg, tensiunea arterială diastolică <60 mmHg sau necesitatea administrării de vasopresoare);
* Disfuncție renală, hepatică sau neurologică acută, semnificativă;
* Internare într-o secție de terapie intensivă;
* Deces.
a. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.
b. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.
c. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.
d. Evaluarea eficacității s-a bazat pe întreaga populație disponibilă pentru evaluarea eficacității (cu intenție de tratament modificată) la doza 1 și a inclus toți participanții randomizați cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză de intervenție de studiu.
e. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între Doza 1 și finalul perioadei de monitorizare.
f. Evaluarea eficacității s-a bazat pe populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) și a inclus toți participanții randomizați eligibili cărora li s-au administrat toate dozele de intervenție de studiu, întrucât participanții randomizați în intervalul de timp predefinit nu au prezentat alte abateri importante de la protocol, în opinia clinicianului.
g. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.
Eficacitate și imunogenitate la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani - după 2 doze
În cadrul unei analize inițiale a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (reprezentând o durată mediană a monitorizării de > 2 luni după Doza 2), fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 05 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 16 cazuri în grupul cu 978 participanți cărora li s-a administrat placebo.
Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 75,3; 100,0). La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 19 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 18 cazuri în grupul cu 10 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 78,1; 100,0).
Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.
În cadrul analizei actualizate de eficacitate a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani, fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 57 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 28 cazuri în grupul cu 30 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 86,8; 100,0) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Alpha.
La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 19 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 30 cazuri în grupul cu 09 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 87,5; 100,0).
În Studiul 2, a fost efectuată o analiză a titrurilor neutralizante SARS-CoV-2 la 1 lună după doza 2 la un subset de participanți selectați aleatoriu, care au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2, comparând răspunsul la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (n = 190) cu participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (n = 170).
Proporția mediei geometrice a titrurilor (MGT) în grupa de vârstă 12-15 ani comparativ cu grupa de vârstă 16-25 ani a fost 1,76, cu un IÎ 95% bilateral de 1,47 până la 2,10. Prin urmare, criteriul de non-inferioritate de 1,5 ori a fost îndeplinit, întrucât limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru raportul mediei geometrice [RMG] a fost >0,67.
Eficacitate și imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după 2 doze
Studiul 3 este un studiu de fază 1/2/3 compus dintr-o porțiune de stabilire a dozei de vaccin, în regim deschis (Faza 1) și o porțiune multicentrică, multinațională, randomizată, controlată cu placebo - soluție salină, de evaluare a eficacității în regim orb pentru observator (Faza 2/3) în care au fost înrolați participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani. A doua doză a fost administrată la majoritatea persoanelor randomizate cărora li s-a administrat vaccin (94,4%) la 19 zile până la 23 zile după
Doza 1.
Rezultatele descriptive inițiale privind eficacitatea vaccinului la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2, sunt prezentate în Tabelul 9. La participanții cu dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 nu au fost observate cazuri de
COVID-19, atât în grupul la care s-a administrat vaccinul, cât și în grupul la care s-a administrat placebo.
Tabelul 9. Eficacitatea vaccinului - prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după doza 2: fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după doza 2 - Faza 2/3 - populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității alcătuită din copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani
Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 *
Placebo
Vaccin de tip ARNm COVID-19 Na=663 10 µg/doză cazuri
Na=1 305 n1b cazuri Timp de Eficacitatea n1b monitorizarec vaccinului % Timp de monitorizarec (n2d) (n2d) (IÎ 95%)
Copii cu vârsta cuprinsă între 3 16 90,7 5 și 11 ani 0,322 (73) 0,159 (637) (67,7; 98,3)
Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).
* Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare
N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (TAAN) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.
a. N = Număr de participanți în grupul specificat.
b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.
c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.
d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.
Au fost efectuate analize de eficacitate, orientate pe ipoteza prespecificată, cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.
În cadrul analizei de eficacitate a Studiului 3 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, fără dovezi de infecție anterioară, au fost confirmate 10 cazuri în grupul cu 2 703 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 42 cazuri în grupul cu 1 348 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 88,2% (interval de încredere 95%: 76,2; 94,7) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Delta. La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 12 cazuri în grupul cu 3 018 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 42 cazuri în grupul cu 1 511 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală pentru eficacitate este 85,7% (interval de încredere 95%: 72,4; 93,2).
În Studiul 3, o analiză a titrurilor de anticorpi neutralizanți 50% SARS-CoV-2 (NT50) la 1 lună după doza 2, efectuată la un subset de participanți selectați în mod aleatoriu, a demonstrat eficacitatea prin corelarea răspunsurilor imune ale copiilor cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) în partea de Fază 2/3 a Studiului 3 cu cele ale participanților cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani în partea de Fază 2/3 a Studiului 2 care nu au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după doza 2, cu îndeplinirea criteriilor prespecificate de corelare imunologică, atât în ceea ce privește raportul mediei geometrice (RMG), cât și diferența dintre răspunsurile serologice, unde răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri de cel puțin 4 ori a SARS-CoV-2 NT50 față de momentul inițial (înainte de doza 1).
RMG al SARS-CoV-2 NT50 la 1 lună după doza 2 la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani), comparativ cu cel observat la adolescenți și adulți tineri cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani a fost de 1,04 (IÎ 95% bilateral: 0,93; 1,18). Dintre participanții fără dovezi anterioare de infecție cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după doza 2, 99,2% dintre copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani și 99,2% dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani au prezentat un răspuns serologic la 1 lună după doza 2. Diferența dintre procentele de participanți care au prezentat un răspuns serologic în cele 2 grupe de vârstă (copii - adolescenți și adulți tineri) a fost de 0,0% (IÎ 95% bilateral: -2,0%; 2,2%). Aceste informații sunt prezentate în Tabelul 10.
Tabelul 10. Rezumatul raportului mediei geometrice pentru titrul de anticorpi neutralizanți 50% și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic - comparare între grupul copiilor cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (Studiul 3) cu grupul participanților cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (Studiul 2) - participanți fără dovezi de infecție timp de până la 1 lună după doza 2 -subset de corelare imunologică - Faza 2/3 - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității Vaccin de tip ARNm COVID-19 10 µg/doză 30 µg/doză 5-11 ani 16-25 ani 5-11 ani/
Na=264 Na=253 16-25 ani
Obiectiv de corelare imunologică
MGTc MGTc RMGd îndeplinite Momentb (IÎ 95%c) (IÎ 95%c) (IÎ 95%d) (D/N)
Media geometrică a titrurilor de anticorpi 1 lună neutralizanți după doza 97,6 46,5 1,04 50%f (MGTc) 2 (06,1; 96,6) (45,5; 57,2) (0,93; 1,18) D
Obiectiv de corelare
Diferență imunologică ng (%) ng (%) %i îndeplinitk Momentb (IÎ 95%h) (IÎ 95%h) (IÎ 95%j) (D/N)
Rata de răspuns serologic (%) pentru titrul de anticorpi 1 lună neutralizanți după 262 (99,2) 251 (99,2) 0,0 50%f doza 2 (97,3; 99,9) (97,2; 99,9) (-2,0; 2,2) D
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;
LIC = limita inferioară de cuantificare; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.
Notă: participanții fără dovezi serologice sau virusologice (recoltare de probe de sânge până la 1 lună după doza 2) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita dozei 1 și la 1 lună după doza 2, SARS-CoV-2 nedetectat prin TAAN [frotiu nazal] la Vizitele dozei 1 și dozei 2 și rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată la recoltarea de sânge până la 1 lună după doza 2), fără antecedente medicale de COVID-19, au fost incluși în analiză.
Notă: răspunsul serologic se definește printr-o creștere ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de doza 1). Dacă valoarea determinată la momentul inițial este sub LIC, un rezultat la analiza post-vaccinare ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.
a. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză înainte de vaccinare și la 1 lună după doza 2. De asemenea, aceste valori reprezintă numitorii utilizați la calculele procentuale ale ratelor de răspuns serologic.
b. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.
c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.
d. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).
e. Corelarea imunologică pe baza MGT se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67, iar estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.
f. SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului SARS-CoV-2 mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero. Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.
g. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pe baza NT50 la 1 lună după doza 2. h. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson. i. Diferența dintre proporții, exprimată procentual (vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani). j. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, exprimată procentual. k. Corelarea imunologică pe baza ratei de răspuns serologic se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre răspunsurile serologice este mai mare de -10,0%.
Imunogenitate la participanți cu vârsta de 18 ani și peste - după doza rapel
Eficacitatea unei doze rapel de Comirnaty s-a bazat pe o evaluare a unor titruri de anticorpi neutralizanți 50% (NT50) împotriva SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020) în Studiul 2. În acest studiu, doza rapel a fost administrată la 5-8 luni (mediana 7 luni) după a doua doză. În Studiul 2, analizele
NT50 la 1 lună după doza rapel, comparativ cu 1 lună după schema primară de vaccinare la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani care nu au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după administrarea rapelului au demonstrat non-inferioritate, atât în ceea ce privește raportul mediei geometrice (RMG), cât și diferența în ratele de răspuns serologic. Răspunsul serologic la un participant a fost definit ca atingerea unei creșteri ≥4 ori a NT50 față de momentul inițial (înainte de schema primară de vaccinare). Aceste analize sunt prezentate succint în Tabelul 11.
Tabelul 11. Analiza de neutralizare SARS-CoV-2 - NT50 (titru)† (SARS-CoV-2 USA WA1/2020) - comparație a MGT și a ratei de răspuns serologic la 1 lună după doza rapel cu cele obținute la 1 lună după schema primară de vaccinare- participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani fără dovezi de infecție timp de până la 1 lună după doza rapel* - populație cu imunogenitate evaluabilă după doza rapel± 1 lună după doza 1 lună după rapel - 1 lună schema după schema schema schema Obiectiv de 1 lună după doza primară de primară de non-inferioritate rapel vaccinare vaccinare atins n (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 97,5%) (D/N)
Media geometrică a titrului de anticorpi neutralizanți 50% 2 466,0b 755,7b 3,26c (MGTb) 212a (2 202,6; 2 760,8) (663,1; 861,2) (2,76; 3,86) Dd
Rata de răspuns serologic (%) pentru titrul de 199f 190f anticorpi 99,5% 95,0% 4,5%g neutralizanți 50%† 200e (97,2%; 100,0%) (91,0%; 97,6%) (1,0%; 7,9%h) Di
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;
LIC = limita inferioară de cuantificare; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2; D/N = da/nu. † SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului SARS-CoV-2 mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero. Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.
* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (până la 1 lună după administrarea unei doze rapel de
Comirnaty) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la testul de anticorpi cu legare N [ser] și SARS-CoV-2 nedetectat prin TAAN [frotiu nazal]) care au prezentat un rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată până la 1 lună după administrarea dozei rapel au fost incluși în analiză.
± Toți participanții eligibili cărora li s-au administrat 2 doze de Comirnaty, conform randomizării inițiale,
Doza 2 fiind administrată în intervalul de timp predefinit (în interval de 19-42 zile după Doza 1), li s-a administrat o doză rapel de Comirnaty, au prezentat cel puțin 1 rezultat de imunogenitate valabil și clar după administrarea dozei rapel la o recoltare de sânge în intervalul de timp adecvat (în interval de 28-42 zile după administrarea dozei rapel) și nu au prezentat alte abateri importante de la protocol, conform opiniei clinicianului.
a. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză, la ambele momente de recoltare din intervalul de timp specificat.
b. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.
c. RMG și IÎ 97,5% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii analizei și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).
d. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 97,5% bilateral pentru RMG este >0,67 și estimarea punctuală a RMG este ≥0,80.
e. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză pentru analiza specificată la momentul inițial, la 1 lună după administrarea Dozei 2 și la 1 lună după administrarea dozei rapel în intervalul de timp specificat. Aceste valori constituie numitorul calculelor procentuale.
f. Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la doza dată/momentul recoltării. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson.
g. Diferența de proporții exprimată procentual (la 1 lună după doza rapel - 1 lună după Doza 2). h. IÎ bilateral Wald ajustat pentru diferența de proporții, exprimat procentual. i. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 97,5% bilateral pentru diferența procentuală este >-10%.
Eficacitate relativă a vaccinului la participanți cu vârsta de 16 ani și peste - după doza rapel
O analiză intermediară de eficacitate în Studiul 4, un studiu cu doză rapel, controlat cu placebo, efectuat la aproximativ 10 000 participanți cu vârsta de 16 ani și peste, care au fost recrutați din
Studiul 2, a evaluat cazurile de COVID-19 confirmate acumulate începând cu cel puțin 7 zile după vaccinarea cu doza rapel până la data limită de închidere a bazei de date de 5 octombrie 2021, care reprezintă o mediană de 2,5 luni de monitorizare după doza rapel. Doza rapel a fost administrată la 5-13 luni (mediana 11 luni) după a doua doză. A fost evaluată eficacitatea dozei rapel de vaccin
Comirnaty după schema primară comparativ cu grupul cu doză rapel de placebo căruia i s-a administrat doar doza din schema primară.
Informațiile privind eficacitatea relativă a vaccinului la participanții cu vârsta de 16 ani și peste, fără dovezi anterioare de infecție cu SARS-CoV-2, sunt prezentate în Tabelul 12. Eficacitatea relativă a vaccinului la participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 a fost 94,6% (interval de încredere 95%: 88,5%-97,9%), similară celei observate la participanții fără dovezi de infecție anterioară. Cazurile primare de COVID-19 observate începând cu 7 zile după vaccinarea cu doza rapel au fost 7 cazuri primare în grupul cu Comirnaty și 124 cazuri primare în grupul cu placebo.
Tabelul 12. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după vaccinarea cu doza rapel - participanți cu vârsta de 16 ani și peste fără dovezi de infecție - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității
Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza rapel la participanți fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2* Comirnaty Placebo
Na=4 695 Na=4 671 cazuri cazuri n1b n1b
Timp de monitorizarec Timp de Eficacitate relativă (n2d) monitorizarec a vaccinuluie % (n2d) (IÎ 95%f)
Prima apariție a bolii
COVID-19 începând cu 7 zile după vaccinarea cu doza rapel 6 123 95,3 0,823 (4 659) 0,792 (4 614) (89,5; 98,3)
Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).
* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea dozei rapel) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și
SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la Vizita 1 și cu rezultat negativ la NAAT [frotiu nazal] la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după doza rapel) au fost incluși în analiză.
a. N = Număr de participanți în grupul specificat.
b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.
c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după doza rapel și finalul perioadei de monitorizare.
d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.
e. Eficacitatea relativă a vaccinului în grupul cu doză rapel de Comirnaty comparativ cu grupul cu placebo (fără doză rapel).
f. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea relativă a vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.
Imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după doza rapel
S-a administrat o doză rapel de Comirnaty unui număr de 401 participanți, selectați în mod aleatoriu, din Studiul 3. Eficacitatea unei doze rapel la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani se deduce din imunogenitate. Imunogenitatea acesteia a fost evaluată prin NT50 comparativ cu tulpina de referință de SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analizele NT50 la 1 lună după doza rapel în comparație cu
NT50 dinainte de doza rapel au demonstrat o creștere substanțială a MGT la persoanele cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani care nu prezentau dovezi serologice sau virusologice de infecție antecedentă cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2 și doza rapel. Această analiză este prezentată sintetic în
Tabelul 13.
Tabelul 13. Rezumatul mediei geometrice a titrurilor - NT50 - participanți fără dovezi de infecție - faza 2/3 - set de imunogenitate - vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității Moment de recoltarea 1 lună după doza 1 lună după doza 1 lună după doza 2 rapel/ rapel (nb=67) (nb=96) 1 lună după doza 2
MGTc MGTc RMGd
Analiză (95% CIc) (95% CIc) (IÎ d 95%)
Analiza de neutralizare
SARS-CoV-2 - NT50 2 720,9 53,9 2,17 (titru) (2 280,1; 3 247,0) (16,0; 1 408,9) (1,76; 2,68)
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;
LIC = limita inferioară de cuantificare; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.
a. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.
b. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza analiza specificată la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat.
c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.
d. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (1 lună după doza rapel minus 1 lună după doza 2) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).
Imunogenitatea unei doze de rapel după vaccinarea primară cu un alt vaccin autorizat împotriva
COVID-19Eficacitatea unei doze de rapel de Comirnaty (30 µg) la persoane care au finalizat vaccinarea primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19 (doză de rapel heterolog) este derivată din datele privind imunogenitatea din cadrul unui studiu clinic (NCT04889209) independent al Institutului
Național de Sănătate (NIH), de fază 1/2, în regim deschis efectuat în Statele Unite ale Americii. În cadrul acestui studiu, adulții (interval de vârstă cuprins între 19 și 80 ani) care au finalizat schema de vaccinare primară cu o serie de 2 doze de Moderna 100 µg (N = 51, vârsta medie 54±17), o doză unică de Janssen (N = 53, vârsta medie 48±14), sau o serie de 2 doze de Comirnaty 30 µg (N = 50, vârsta medie 50±18) cu cel puțin 12 săptămâni înainte de înrolare și care nu au raportat antecedente de infecție cu SARS-CoV-2 cărora li s-a administrat o doză de rapel de Comirnaty (30 µg). Rapelul cu
Comirnaty a indus o creștere de 36, 12 și 20 RMG de ori a titrurilor de neutralizare după dozele primare de Janssen, Moderna și respectiv Comirnaty.
Administrarea de doze rapel heterolog cu Comirnaty a fost evaluată, de asemenea, în studiul Cov-
BOOST (EudraCT 2021-002175-19), un studiu multicentric, randomizat, controlat, de fază 2 cu vaccinare cu a treia doză de rapel împotriva COVID-19, în care 107 participanți adulți (vârsta mediană 71 ani, interval intercvartilic de vârstă cuprins între 54 și 77 ani) au fost randomizați la cel puțin 70 zile după 2 doze de vaccin AstraZeneca împotriva COVID-19. După seria primară de vaccin
AstraZeneca împotriva COVID-19, modificarea TN50 RMG de ori a anticorpilor neutralizanți la pseudovirus (tip sălbatic) a crescut de 21,6 ori cu rapelul heterolog cu Comirnaty (n = 95).
Imunogenitate la participanți cu vârsta >55 ani - după o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty (30 µg)
În cadrul unei analize intermediare pe un subset din Studiul 4 (Substudiul E), la 305 participanți cu vârsta >55 ani care au finalizat administrarea unei scheme de 3 doze de Comirnaty li s-a administrat
Comirnaty (30 µg) ca doză rapel (a patra doză) la un interval de 5-12 luni după administrarea Dozei 3.
Pentru datele privind subsetul de imunogenitate, vezi Tabelul 8.
Imunogenitate la participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și ≤55 ani - după o doză rapel (a patra doză) de Comirnaty (30 µg)
În Substudiul D [un subset din Studiul 2 (de fază 3) și Studiul 4 (de fază 3)], la 325 participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și ≤55 ani care au finalizat administrarea unei scheme de 3 doze de Comirnaty li s-a administrat Comirnaty (30 µg) ca doză rapel (a patra doză) la un interval de 90-180 zile după administrarea Dozei 3. Pentru datele privind subsetul de imunogenitate, vezi Tabelul 14.
Tabelul 14. Rezumatul datelor de imunogenitate la participanți la C4591031 Substudiul D (cohorta 2, set extins complet) și Substudiul E (subset de imunogenitate cu cohortă extinsă) cărora li s-a administrat Comirnaty 30 µg va doză rapel (a patra doză) - participanți fără dovezi de infecție până la 1 lună după doza rapel - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității Doză/ Substudiul D Substudiul E moment de (vârsta între 18 și ≤55 ani) (vârsta >55 ani) recoltarea Comirnaty 30 µg Comirnaty 30 µg MGT MGT
MGT Nb (IÎ 95%d) Nb (IÎ 95%d)
Analiza de 315,0 67,5 neutralizare 1/Prevax 226 (269,0; 368,9) 167 (52,9; 86,3)
SARS-CoV 2 -
Omicron BA.1 - 63,2 455,8
NT50 (titru) 1/1 lună 228 (935,8; 07,9) 163 (365,9; 567,6)
Analiza de 1 389,1 neutralizare 3 999,0 (42,1;
SARS-CoV-2 - 1/Prevax 226 (3 529,5; 4 531,0) 179 1 689,5) tulpină de referință - 12 009,9 5 998,1
NT50 (titru) (10 744,3; (5 223,6; 1/1 lună 227 13 424,6) 182 6 887,4)
Rata de răspuns serologic la 1 lună ne (%) ne (%) după Doza 4 Nc (IÎ 95%f) Nc (IÎ 95%f)
Analiza de neutralizare
SARS-CoV 2 -
Omicron BA.1 - 91 (40,3%) 85 (57,0%)
NT50 (titru) 1/1 lună 226 (33,8; 47,0) 149 (48,7; 65,1)
Analiza de neutralizare
SARS-CoV-2 - tulpină de referință - 76 (33,8%) 88 (49,2%)
NT50 (titru) 1/1 lună 225 (27,6; 40,4) 179 (41,6; 56,7)
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic;
NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.
Notă: timpul median de la Doza 3 la Doza 4 de Comirnaty 30 µg este de 4,0 luni pentru Substudiul D Cohorta 2 și de 6,3 luni pentru Substudiul E cohorta extinsă.
Notă: Substudiul D set extins complet = Cohorta 2 cu excluderea grupului santinelă; Substudiul E Subset de imunogenitate = un eșantion aleatoriu de 230 participanți din fiecare grup de vaccinare selectați din cohorta extinsă.
Notă: participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de recoltarea probei de sânge la 1 lună după administrarea vaccinului în studiu) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la testul de anticorpi cu legare N [ser] la vizita din momentul vaccinării în cadrul studiului și la vizita de la o lună după administrarea vaccinului în cadrul studiului, care au prezentat un rezultat negativ la TAAN [frotiu nazal] la vizita din momentul vaccinării în cadrul studiului și la orice vizită neprogramată înainte de recoltarea probei de sânge la 1 lună după administrarea vaccinului în studiu) și fără antecedente medicale de COVID-19 au fost incluși în analiză.
Notă: răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de administrarea vaccinului în studiu). Dacă determinarea de la momentul inițial se situează sub LIC, o determinare ulterioară administrării vaccinului de ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.
a. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.
b. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată la momentul de recoltare a probelor dat.
c. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza specificată atât la momentul anterior administrării vaccinului, cât și la momentul de recoltare a probelor dat.
d. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.
e. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la momentul de recoltare a probelor dat.
f. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson.
Imunogenitate la participante gravide și la sugari născuți din participante gravide - după 2 doze de
Comirnaty
Studiul 9 a fost un studiu de fază 2/3 multinațional, controlat cu placebo, în regim orb pentru observator, care a înrolat participante gravide cu vârsta 18 ani și peste pentru a li se administra 2 doze de Comirnaty (n = 173) sau placebo (n = 173). Participantelor gravide li s-a administrat Doza 1 de
Comirnaty în săptămâna 24-34 de sarcină și la majoritatea (90,2%) s-a administrat a doua doză la 19-23 zile după Doza 1.
A fost efectuată analiza de imunogenitate descriptivă la participantele gravide cărora li s-a administrat
Comirnaty în Studiul 9 în comparație cu un subset comparator de participante non-gravide din
Studiul 2, care a evaluat raportul MGT (RMG) neutralizanți la 1 lună după Doza 2. Populația evaluabilă pentru imunogenitate la care s-a administrat Comirnaty din grupul cu participante gravide din Studiul 9 (n = 111) și din grupul cu participante non-gravide din Studiul 2 (n = 114) a avut o vârstă mediană de 30 ani (interval: 18-44 ani) și a constat din 37,8%, respectiv 3,5% cu status SARS-CoV-2 pozitiv la momentul inițial.
Dintre participantele fără dovezi anterioare de infecție cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după
Doza 2, valorile MGT neutralizanți 50% împotriva SARS-CoV-2 la 1 lună după Doza 2 au fost mai mici la participantele gravide (Studiul 9), comparativ cu participantele non-gravide (Studiul 2) (raportul MGT [RMG] a fost 0,67 [IÎ 95%: 0,50; 0,90]).
Dintre participantele cu sau fără dovezi anterioare de infecție cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după Doza 2, valoarea MGT ajustată în funcție de model la 1 lună după Doza 2 a fost similară la participantele gravide, comparativ cu participantele non-gravide (raportul MGT ajustat în funcție de model [RMG] a fost 0,95 [IÎ 95%: 0,69; 1,30]). Valoarea MGT ajustată în funcție de model și RMG au fost calculate pe baza unui model de regresie cu efectuarea ajustărilor pentru vârstă și titruri de anticorpi neutralizanți la momentul inițial.
Imunogenitate la participanți imunocompromiși (adulți, adolescenți și copii)
Studiul 10 este un studiu de fază 2b, în regim deschis (n = 124) care a înrolat participanți imunocompromiși cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani cărora li s-a administrat tratament imunomodulator sau care au fost supuși unui transplant de organ solid (în intervalul anterior de 3 luni) și urmează tratament imunosupresor sau care au fost supuși unui transplant de măduvă osoasă sau de celule stem cu cel puțin 6 luni înainte de înrolare și participanți imunocompromiși cu vârsta 18 ani și peste tratați pentru cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) sau leucemie limfocitară cronică (LLC), care efectuau hemodializă pentru boală renală în stadiu terminal secundară sau li se administra tratament imunomodulator pentru o afecțiune inflamatorie autoimună. Participanților li s-au administrat 4 doze de Comirnaty adecvate vârstei (3 µg, 10 µg sau 30 µg); primele 2 doze la interval de 21 zile, a treia doză fiind administrată la 28 zile după a doua doză, urmată de a patra doză, la 3 până la 6 luni după Doza 3.
Analiza datelor de imunogenitate la 1 lună după Doza 3 (26 participanți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 5 ani, 56 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și < 12 ani, 11 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani și 4 participanți ≥ 18 ani) și la 1 lună după Doza 4 (16 participanți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 5 ani, 31 participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și < 12 ani, 6 participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani și 4 participanți ≥ 18 ani) la grupul evaluabil pentru imunogenitate, fără dovezi de infecție anterioară, a demonstrat un răspuns imunitar declanșat de vaccin. S-a observat că valorile
MGT erau substanțial mai mari la 1 lună după Doza 3 și au continuat să crească ulterior la 1 lună după
Doza 4 și au rămas crescute la 6 luni după Doza 4, comparativ cu valorile observate înainte de vaccinarea din cadrul studiului la toate grupele de vârstă și subseturile de boală.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Comirnaty la copii și adolescenți în profilaxia bolii COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
