COLUMVI 10mg 1mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Columvi 2,5 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Columvi 10 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Columvi 2,5 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon de 2,5 ml de concentrat conţine glofitamab 2,5 mg în concentraţie de 1 mg/ml.

Columvi 10 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon de 10 ml de concentrat conţine glofitamab 10 mg în concentraţie de 1 mg/ml.

Glofitamab este un anticorp monoclonal bispecific umanizat anti-CD20/anti-CD3, produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN recombinant.

Fiecare flacon de 2,5 ml de Columvi conţine 1,25 mg (0,5 mg/ml) de polisorbat 20.

Fiecare flacon de 10 ml de Columvi conţine 5 mg (0,5 mg/ml) polisorbat 20.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţie incoloră, limpede, cu un pH de 5,5 şi osmolalitate de 270-350 mOsm/kg.

Columvi este indicat, în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celule B mari, nespecificat altfel (DLBCL NOS), recidivat sau refractar la tratament, care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS).

Columvi în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom difuz cu celule B mari (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) recidivat sau refractar după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Columvi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea pacienţilor cu neoplazii maligne, care are acces la dotări medicale corespunzătoare pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe asociate cu sindromul eliberării de citokine (SEC) şi cu sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI).

Anterior administrării Columvi în perfuzie în ciclurile 1 şi 2, trebuie să fie disponibilă cel puţin 1 doză de tocilizumab pentru a fi utilizată în cazul apariţiei SEC. De asemenea, trebuie asigurat accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în interval de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab (vezi pct. 4.4).

Tratament anterior cu obinutuzumab

Toți pacienții din studiul NP30179 și din studiul GO41944 (STARGLO) au primit, ca tratament anterior, o doză unică de 1000 mg de obinutuzumab în ziua 1 a ciclului 1 (cu 7 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Columvi) pentru reducerea numărului de celule B din circulaţia sanguină şi ţesuturile limfatice (vezi tabelul 2, Omiterea sau întârzierea administrării dozelor, şi pct. 5.1).

Obinutuzumab a fost administrat în perfuzie intravenoasă la o viteză de perfuzare de 50 mg/oră. Viteza de perfuzare a fost crescută în trepte, cu 50 mg/oră, la intervale de 30 de minute, până la maximum 400 mg/oră.

Pentru informaţii complete referitoare la premedicaţie, pregătirea şi administrarea obinutuzumab, precum şi la gestionarea reacţiilor adverse asociate cu administrarea obinutuzumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului obinutuzumab.

Premedicație şi profilaxie

Profilaxia sindromului eliberării de citokine

Columvi trebuie administrat pacienţilor după o hidratare corespunzătoare. Premedicaţia recomandată pentru SEC (vezi pct. 4.4) este prezentată în tabelul 1.

Tabelul 1. Premedicaţia înainte de administrarea Columvi în perfuzie

Pacienţi care

Ciclu de tratament (ziua) necesită Premedicație Administrare premedicaţie 20 mg Finalizat, cu cel puţin dexametazonă pe 1 oră înainte de

Ciclul 1 (Ziua 8, ziua 15); cale intravenoasă1 administrarea Columvi în perfuzie

Ciclul 2 (Ziua 1); Toţi pacienţii

Ciclul 3 (Ziua 1) Analgezic/antipiretic Cu cel puţin 30 de pe cale orală2 minute înainte de administrarea Columvi

Antihistaminic3 în perfuzie

Analgezic/antipiretic Cu cel puţin 30 de

Toţi pacienţii pe cale orală2 minute înainte de administrarea Columvi

Antihistaminic3 în perfuzie

Toate perfuziile ulterioare

Pacienţi care au 20 mg Cu cel puţin 1 oră prezentat SEC la dexametazonă pe înainte de administrarea dozei 1, 4 administrarea Columvi anterioare cale intravenoasă în perfuzie 1 Dacă pacientul are intoleranță la dexametazonă sau dexametazona nu este disponibilă, administrați 100 mg de prednison/prednisolon sau 80 mg de metilprednisolon. 2 Spre exemplu, paracetamol 1000 mg. 3 Spre exemplu, difenhidramină 50 mg. 4 Se va administra pe lângă premedicaţia necesară pentru toţi pacienţii.

Columvi trebuie iniţiat conform unei scheme de administrare în doze crescute progresiv (destinate reducerii riscului de apariţie a SEC) până la doza recomandată de 30 mg.

Schema de creștere treptată a dozei de Columvi administrat în monoterapie

Columvi trebuie administrat în perfuzie intravenoasă conform unei scheme de administrare ce prevede creşterea progresivă a dozei până la doza recomandată de 30 mg (după cum este indicat în tabelul 2), după finalizarea tratamentului anterior cu obinutuzumab în ziua 1 a ciclului 1. Fiecare ciclu are 21 de zile.

Tabelul 2. Schema de administrare a Columvi în doze crescute progresiv la pacienţii cu DLBCL recidivat sau refractar

Ciclu de tratament, ziua Doza de Columvi Durata perfuziei

Ciclul 1 Ziua 1 Tratament anterior cu obinutuzumab 1000 mg1 (tratamentul anterior Ziua 8 2,5 mg şi dozele progresive) Ziua 15 10 mg 4 ore2

Ciclul 2 Ziua 1 30 mg

Ciclurile 3-12 Ziua 1 30 mg 2 ore3 1 Consultaţi secţiunea “Tratament anterior cu obinutuzumab” de mai sus. 2 La pacienții care au manifestat SEC la administrarea dozei anterioare de Columvi, durata perfuziei poate fi prelungită până la 8 ore (vezi pct. 4.4). 3 La decizia medicului responsabil de tratament, dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată. Dacă pacientul a prezentat SEC la administrarea dozei anterioare, durata perfuziei se va menţine la 4 ore.

Schema de creștere treptată a dozei de Columvi administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină

Columvi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă conform schemei de creștere treptată a dozei, până la doza recomandată de 30 mg (după cum este indicat în tabelul 3), după finalizarea tratamentului anterior cu obinutuzumab în Ziua 1 a ciclului 1.

Columvi este administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină în ciclurile 1-8 și în monoterapie în ciclurile 9-12. Fiecare ciclu este de 21 de zile.

Tabelul 3. Schema de creștere treptată a dozei de Columvi administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar

Ciclu de tratament, Zi Doza de Columvi Doza de Doza de (durata perfuziei) gemcitabină oxaliplatină

Ziua 1 Tratament anterior cu obinutuzumab 1000 mga

Ciclul 1 Ziua 2 - 1000 mg/m2 b 100 mg/m2 b (tratamentul anterior și dozele progresive) Ziua 8 2,5 mg (4 ore)c - -

Ziua 15 10 mg (4 ore)c

Ciclul 2 Ziua 1 30 mg (4 ore)c,d 1000 mg/m2 b, d 100 mg/m2 b, d

Ciclurile 3-8 Ziua 1 30 mg (2 ore)d,e 1000 mg/m2 b, d 100 mg/m2 b, d

Ciclurile 9-12 Ziua 1 30 mg (2 ore)e - - a Consultaţi secţiunea 'Tratament anterior cu obinutuzumab” de mai sus. b Ciclurile 1-8: Administrați gemcitabina înainte de oxaliplatină. c La pacienții care au manifestat SEC la administrarea dozei anterioare de Columvi, durata perfuziei poate fi prelungită până la 8 ore (vezi pct. 4.4). d Ciclurile 2-8: Administrați Columvi înainte de gemcitabina și oxaliplatina. Gemcitabina și oxaliplatina pot fi administrate în ziua 1 sau 2.

e La decizia medicului responsabil de tratament, dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată durata perfuziei poate fi scurtată la 2 ore. Dacă pacientul a prezentat SEC la administrarea dozei anterioare, durata perfuziei trebuie menţinută la 4 ore.

Monitorizarea pacientului

* Atunci când Columvi este administrat în monoterapie, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor unui potenţial SEC pe durata tuturor perfuziilor cu Columvi şi timp de minimum 10 ore după terminarea administrării primei doze de Columvi în perfuzie (2,5 mg în ziua 8 a ciclului 1) (vezi pct. 4.8).

* Atunci când Columvi este administrat în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale unui posibil SEC în timpul tuturor perfuziilor cu Columvi și timp de 4 ore după finalizarea primei doze de Columvi (2,5 mg în ziua 8 a ciclului 1) (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care au prezentat SEC de grad ≥ 2 la administrarea perfuziei anterioare trebuie monitorizaţi după încheierea perfuziei (vezi tabelul 4 de la pct. 4.2).

Toți pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de SEC și sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI) după administrarea Columvi.

Toţi pacienţii trebuie consiliaţi cu privire la riscurile, semnele şi simptomele asociate SEC şi SNCEI şi sfătuiţi să se adreseze imediat medicului în cazul apariţiei semnelor şi simptomelor de SEC şi/sau

SNCEI oricând (vezi pct. 4.4).

Tratamentul de monoterapie cu Columvi este recomandat pentru maximum 12 cicluri sau până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor netratabile, indiferent care intervine prima. Fiecare ciclu are 21 de zile.

Tratamentul cu Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină este recomandat pentru 8 cicluri, urmat de 4 cicluri de monoterapie cu Columvi pentru maximum 12 cicluri de Columvi în total sau până la progresia bolii sau toxicitatea devine imposibil de gestionat, indiferent care dintre aceste evenimente apare primul. Fiecare ciclu este de 21 de zile.

Pe parcursul administrării în doze crescute treptat (administrare săptămânală):

* După tratamentul anterior cu obinutuzumab, dacă se întârzie administrarea dozei de Columvi de 2,5 mg cu mai mult de 1 săptămână, se va repeta tratamentul anterior cu obinutuzumab.

* După administrarea dozei de Columvi de 2,5 mg sau 10 mg, dacă există un interval de 2 până la 6 săptămâni în care nu se administrează Columvi, se va administra din nou ultima doză tolerată de Columvi şi se va relua schema de administrare planificată, cu creşterea progresivă a dozelor.

* După administrarea dozei de Columvi de 2,5 mg sau 10 mg, dacă există un interval de peste 6 săptămâni în care nu se administrează Columvi, se va repeta tratamentul anterior cu obinutuzumab şi schema de administrare a Columvi în doze crescute progresiv (vezi ciclul 1 în tabelul 2 și tabelul 3).

După ciclul 2 (doza de 30 mg):

* Dacă între ciclurile de tratament există un interval de peste 6 săptămâni în care nu se administrează Columvi, atunci se va repeta tratamentul anterior cu obinutuzumab şi schema de administrare a Columvi cu doze crescute progresiv (vezi ciclul 1 în tabelul 2 și tabelul 3), iar ulterior se va relua ciclul de tratament planificat (doza de 30 mg).

Nu există recomandări privind scăderea dozelor de Columvi.

Gestionarea sindromului eliberării de citokine

SEC trebuie identificat pe baza manifestărilor clinice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Pacienţii trebuie evaluaţi pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei şi hipotensiunii arteriale, cum ar fi infecţia sau sepsisul. Dacă se suspectează SEC, acesta trebuie gestionat conform recomandărilor privind gestionarea SEC din tabelul 4, bazate pe clasificarea consensuală pe grade de severitate a Societăţii Americane pentru

Transplant şi Terapie Celulară (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT).

Tabelul 4. Gradele de severitate SEC conform ASTCT şi recomandările privind gestionarea

Gradul1 Gestionarea SEC Următoarea perfuzie de

Columvi programată

Gradul 1 Dacă SEC apare pe durata perfuziei: * Simptomele trebuie să

Febră ≥ 38 °C * Trebuie întreruptă perfuzia şi se fi remis de cel puţin tratate simptomele 72 de ore înainte de a se

* Perfuzia trebuie reluată la o viteză administra următoarea de perfuzare mai mică după ce perfuzie simptomele se remit * Se va lua în considerare

* Dacă simptomele reapar, se va scăderea vitezei de întrerupe perfuzia perfuzare2

Dacă SEC apare după administrarea perfuziei:

* Trebuie tratate simptomele

Dacă SEC persistă mai mult de 48 ore după tratamentul simptomatologiei:

* Se va lua în considerare administrarea de corticosteroizi3

* Se va lua în considerare administrarea de tocilizumab4

Pentru SEC cu SNCEI concomitent, vezi Tabelul 5.

Gradul 2 Dacă SEC apare pe durata perfuziei: * Simptomele trebuie să

Febră ≥ 38 °C şi/sau * Trebuie întreruptă perfuzia şi se fi remis de cel puţin hipotensiune arterială care nu tratate simptomele 72 de ore înainte de a se necesită administrarea de * Se vor administra corticosteroizi3 administra următoarea vasopresoare şi/sau hipoxie care * Se va lua în considerare perfuzie impune tocilizumab4 * Se va lua în considerare administrarea de oxigen cu flux scăderea vitezei de redus prin canulă nazală sau Dacă SEC apare după administrarea perfuzare2 dispozitive 'blow-by” perfuziei: * Pacienţii trebuie

* Trebuie tratate simptomele monitorizaţi după

* Se vor administra corticosteroizi3 perfuzie5

* Se va lua în considerare tocilizumab4

Pentru SEC cu SNCEI concomitent, vezi Tabelul 5.

Gradul1 Gestionarea SEC Următoarea perfuzie de

Columvi programată

Gradul 2: Utilizarea tocilizumab

Nu trebuie depăşite 3 doze de tocilizumab în decursul a 6 săptămâni.

Dacă nu s-a mai administrat tocilizumab anterior sau dacă s-a utilizat 1 singură doză de tocilizumab în ultimele 6 săptămâni:

* Se va administra o primă doză de tocilizumab4

* Dacă nu se constată nicio îmbunătăţire în interval de 8 ore, se va administra a doua doză de tocilizumab4

* După 2 doze de tocilizumab, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu imunosupresoare

Dacă s-au administrat 2 doze de tocilizumab în ultimele 6 săptămâni:

* Se va administra o singură doză de tocilizumab4

* Dacă nu se constată nicio îmbunătăţire în interval de 8 ore, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu imunosupresoare

Gradul 3 Dacă SEC apare pe durata perfuziei: * Simptomele trebuie să

Febră ≥ 38 °C şi/sau * Trebuie întreruptă perfuzia şi se fi remis de cel puţin hipotensiune arterială necesitând tratate simptomele 72 de ore înainte de a se administrarea de vasopresoare * Se vor administra corticosteroizi3 administra următoarea (cu sau fără vasopresină) şi/sau * Se va administra tocilizumab4 perfuzie hipoxie necesitând administrare * Se va lua în considerare de oxigen cu flux crescut prin Dacă SEC apare după administrarea scăderea vitezei de canulă nazală, mască facială, perfuziei: perfuzare2 mască de oxigen fără reinhalare * Trebuie tratate simptomele * Pacienţii trebuie sau mască Venturi * Se vor administra corticosteroizi3 monitorizaţi după * Se va administra tocilizumab4 perfuzie5 * Dacă reapare SEC de

Pentru SEC cu SNCEI concomitent, grad ≥ 3 la următoarea vezi Tabelul 5. perfuzie, aceasta trebuie întreruptă imediat, iar tratamentul cu Columvi trebuie oprit definitiv

Gradul 4 Dacă SEC apare în timpul perfuziei sau după administrarea

Febră ≥ 38 °C şi/sau perfuziei: hipotensiune arterială necesitând * Trebuie oprit definitiv tratamentul cu Columvi şi tratate administrarea mai multor simptomele vasopresoare (cu excepţia * Se vor administra corticosteroizi3 vasopresinei) şi/sau hipoxie * Se va administra tocilizumab4 necesitând administrare de oxigen cu presiune pozitivă (de Pentru SEC cu SNCEI concomitent, vezi Tabelul 5. exemplu, CPAP, BiPAP, intubaţie şi ventilaţie mecanică)

Gradul1 Gestionarea SEC Următoarea perfuzie de

Columvi programată

Gradul 3 sau 4: Utilizarea tocilizumab

Nu trebuie depăşite 3 doze de tocilizumab pe o perioadă de 6 săptămâni.

Dacă nu s-a mai administrat tocilizumab anterior sau dacă s-a utilizat 1 singură doză de tocilizumab în ultimele 6 săptămâni:

* Se va administra o primă doză de tocilizumab4

* Dacă în interval de 8 ore nu se constată nicio îmbunătăţire sau se observă progresia rapidă a SEC, se va administra a doua doză de tocilizumab4

* După 2 doze de tocilizumab, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu imunosupresoare

Dacă s-au administrat 2 doze de tocilizumab în ultimele 6 săptămâni:

* Se va administra o singură doză de tocilizumab4

* Dacă în interval de 8 ore nu se constată nicio îmbunătăţire sau se observă progresia rapidă a SEC, trebuie luată în considerare terapia alternativă anticitokinică şi/sau cu imunosupresoare 1 Criteriile de clasificare consensuală pe grade de severitate ale ASTCT (Lee 2019). 2 Durata perfuziei poate fi prelungită la 8 ore, în funcţie de ciclul respectiv (vezi tabelul 2). 3 Corticosteroizi (de exemplu, dexametazonă 10 mg pe cale intravenoasă, prednisolon 100 mg pe cale intravenoasă, metilprednisolon intravenos în doză de 1-2 mg/kg pe zi, sau echivalent). 4 Tocilizumab administrat intravenos în doză de 8 mg/kg (nu se va depăşi doza de 800 mg), conform regimului de administrare din studiul NP30179. 5 Vezi pct. 4.8 pentru frecvența și timpul până la debutul SEC de grad ≥ 2 după administrarea dozelor de Columvi de 10 mg și 30 mg.

Abordarea terapeutică a sindromului de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI)

La primul semn de SNCEI, în funcție de tip și de severitate, luați în considerare terapia de susținere, evaluarea neurologică și amânarea administrării Columvi (vezi tabelul 4). Excluderea altor cauze de simptome neurologice. Dacă se suspectează SNCEI, acesta trebuie abordat terapeutic conform recomandărilor din tabelul 4.

Tabelul 5. Gradele de severitate SNCEI și recomandările privind abordarea terapeutică a

SNCEI

Gradul1 Prezentarea Abordarea terapeutică a SNCEI simptomelor2 SEC simultan Fără SEC simultan

Gradul 1 ICE3 scor 7-9 * Abordaţi terapeutic SEC * Monitorizaţi simptomele conform tabelului 4. neurologice şi luaţi în

Sau nivel scăzut de * Monitorizaţi simptomele considerare consult şi conștiență4: trezire neurologice şi luaţi în evaluare neurologică, în spontană considerare consult şi funcţie de decizia evaluare neurologică, în medicului. funcţie de decizia medicului.

Amânați administrarea Columvi până când

SNCEI dispare.

Luați în considerare utilizarea de medicamente nesedative, anticonvulsive (de exemplu, levetiracetam), pentru profilaxia convulsiilor.

Gradul 2 ICE3 scor 3-6 * Administraţi tocilizumab * Administrați intravenos conform tabelului 4 dexametazonă5 10 mg la

Sau nivel scăzut de pentru abordarea interval de 6 ore. conștiență4: trezire la terapeutică a SEC. * Continuați administrarea voce * Dacă nu se observă nicio dexametazonei până se ameliorare după ajunge la gradul 1 sau începerea tratamentului mai puțin, apoi reduceți cu tocilizumab, treptat. administrați intravenos dexametazonă5 10 mg la interval de 6 ore, dacă nu se utilizează deja alți corticosteroizi. Continuați administrarea dexametazonei până se ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți treptat.

Amânați administrarea Columvi până dispare SNCEI.

Luați în considerare utilizarea de medicamente nesedative, anticonvulsive (de exemplu, levetiracetam), pentru profilaxia convulsiilor. Luați în considerare consultul neurologic și al altor specialiști pentru evaluare suplimentară, după caz

Gradul1 Prezentarea Abordarea terapeutică a SNCEI simptomelor2 SEC simultan Fără SEC simultan

Gradul 3 ICE3 scor 0-2 * Administrați tocilizumab * Administrați intravenos conform tabelului 4 dexametazonă5 10 mg la

Sau nivel scăzut de 4 pentru abordarea interval de 6 ore. conștiență : trezire doar terapeutică a CES. la stimuli tactili; * Continuați administrarea * În plus, administrați dexametazonei până se

Sau crize convulsive4, intravenos ajunge la gradul 1 sau fie: dexametazonă5 10 mg mai puțin, apoi reduceți

* orice criză clinică, împreună cu prima doză treptat.

focală sau de tocilizumab și repetați generalizată care se doza la interval de 6 ore, remite rapid sau dacă nu se utilizează deja

* crize neconvulsive pe alți corticosteroizi. electroencefalogramă Continuați administrarea (EEG) care se rezolvă dexametazonei până se prin intervenție; ajunge la gradul 1 sau mai puțin, apoi reduceți

Sau presiune treptat. intracraniană crescută: edem focal/local Amânați tratamentul cu Columvi până dispare SNCEI. confirmat neuroimagistic4 În cazul evenimentelor de SNCEI de gradul 3 care nu se îmbunătățesc în decurs de 7 zile, analizați posibilitatea opririi definitive a tratamentului cu Columvi.

Luați în considerare utilizarea de medicamente nesedative, anticonvulsive (de exemplu, levetiracetam), pentru profilaxia convulsiilor. Luați în considerare consultul neurologic și al altor specialiști pentru o evaluare suplimentară, după caz.

Gradul1 Prezentarea Abordarea terapeutică a SNCEI simptomelor2 SEC simultan Fără SEC simultan

Gradul 4 ICE3 scor 0 * Administrați tocilizumab * Administrați intravenos conform tabelului 4 dexametazonă5 10 mg la

Sau un nivel scăzut de pentru abordarea interval de 6 ore. conștiență4, fie: terapeutică a SEC. * Continuați administrarea

* pacientul nu poate fi * Ca mai sus, sau luați în dexametazonei până se trezit sau are nevoie considerare administrare ajunge la gradul 1 sau de stimuli tactili intravenoasă de mai puțin, apoi reduceți viguroși sau repetitivi metilprednisolon 00 treptat. pentru a se trezi; sau mg pe zi împreună cu * Alternativ, luați în

* ștupoare sau comă; prima doză de considerare administrarea tocilizumab și continuați intravenoasă de

Sau crize convulsive4, administrarea metilprednisolon 00 fie: intravenoasă de mg pe zi timp de 3 zile;

* crize convulsive metilprednisolon 00 dacă simptomele se prelungite care pun mg pe zi timp de 2 zile ameliorează, apoi urmați viața în pericol (> 5 sau mai mult. tratamentul ca mai sus.

minute) sau

* crize clinice sau Opriți definitiv tratamentul cu Columvi.

electrice repetitive fără revenirea la Luați în considerare utilizarea de medicamente nesedative, statusul normal între anticonvulsive (de exemplu, levetiracetam), pentru ele; profilaxia convulsiilor. Luați în considerare consultul neurologic și al altor specialiști pentru o evaluare

Sau constatări motorii4: suplimentară, după caz. În caz de presiune intracranienă

* slăbiciune motorie crescută/edem cerebral, consultați ghidurile instituționale focală profundă, de pentru abordarea terapeutică. exemplu hemipareză sau parapareză;

Sau presiune intraraniană crescută/edem cerebral4, cu semne/simptome, de exemplu:

* edem cerebral difuz confirmat neuroimagistic sau

* postură de decerebrare sau, decorticare sau

* paralizie a nervului cranian VI sau

* edem papilar sau

* triada Cushing 1 Criteriile de clasificare consensuală pe grade de severitate ale ASTCT (Lee 2019). 2 Abordarea terapeutică a se face în funcție de evenimentul cel mai sever, neatribuibil altei cauze. 3 Dacă pacientul poate fi trezit și este posibilă evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI), evaluați:

Orientarea (orientat după an, lună, oraș, spital = 4 puncte);

Denumirea (numirea a 3 obiecte, de exemplu arătați spre ceas, stilou, nasture = 3 puncte);

Urmarea comenzilor (de exemplu, 'arătați-mi 2 degete” sau 'închideți ochii și scoateți limba” = 1 punct);

Scrierea (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct);

Atenţia (numărați înapoi de la 100 din 10 în 10 = 1 punct).

Dacă pacientul nu poate fi trezit și nu se poate efectua evaluarea ECI (gradul 4 SNCEI) = 0 puncte. 4 Neatribuibilă altei cauze. 5 Toate referințele la administrarea dexametazonei implică utilizarea de dexametazonă sau echivalente.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta 65 de ani şi peste (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valori ale bilirubinei > limita superioară a valorilor normale [LSVN] până la ≤ 1,5 × LSVN sau valori ale aspartat-transaminazei [AST] > LSVN). Columvi nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (ClCr de 30 până la < 90 ml/minut). Columvi nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Columvi la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Columvi este destinat exclusiv administrării pe cale intravenoasă.

Înainte de a fi administrat pe cale intravenoasă, Columvi trebuie diluat de un profesionist din domeniul sănătăţii, utilizându-se o tehnică aseptică. Trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament.

Columvi nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la obinutuzumab sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru contraindicaţiile specifice obinutuzumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru obinutuzumab.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Boală cu marker CD20 negativ

Există date limitate disponibile la pacienții tratați cu Columvi, având DLBCL cu marker CD20 negativ și este posibil ca pacienții cu DLBCL cu marker CD20 negativ să aibă mai puține beneficii în comparație cu pacienții cu DLBCL cu marker CD20 pozitiv. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate cu tratamentul pacienților cu Columvi, având DLBCL cu marker CD20 negativ.

La pacienţii cărora li s-a administrat Columvi au fost raportate reacţii adverse ce pun în pericol viaţa, inclusiv SEC (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente manifestări ale SEC au fost pirexia, tahicardia, hipotensiunea arterială, frisoanele şi hipoxia. Reacţiile legate de perfuzie pot fi imposibil de distins clinic de manifestările SEC.

Majoritatea evenimentelor de SEC au apărut după prima doză de Columvi. După administrarea

Columvi au fost raportate valori crescute ale parametrilor funcţiei hepatice (valori AST şi ale alanin-transaminazei [ALT] > 3 × LSVN şi/sau valori ale bilirubinei totale > 2 × LSVN) (vezi pct. 4.8).

Pacienţii din studiile NP30179 și GO41944 (STARGLO) au fost trataţi anterior cu obinutuzumab pentru a scădea celulele B circulante și limfoide, 7 zile înainte de iniţierea terapiei cu Columvi.

Tuturor pacienților trebuie să li se administreze un antipiretic, un antihistaminic şi un glucocorticoid, ca premedicaţie (vezi tabelul 1).

Anterior administrării Columvi în perfuzie în ciclurile 1 şi 2, trebuie să fie disponibilă cel puţin 1 doză de tocilizumab pentru a fi utilizată în cazul apariţiei SEC. De asemenea, trebuie asigurat accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în interval de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab.

Atunci când Columvi se administrează în monoterapie, pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tuturor perfuziilor de Columvi şi timp de cel puţin 10 ore după încheierea primei perfuzii.

Atunci când Columvi se administrează în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, pacienții trebuie monitorizați în timpul tuturor perfuziilor cu Columvi și timp de 4 ore după terminarea primei perfuzii.

Pentru informaţii complete privind monitorizarea, vezi pct. 4.2. Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală dacă şi în orice moment apar semne sau simptome de SEC (vezi Cardul pacientului, mai jos).

Pacienţii trebuie evaluaţi pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei şi hipotensiunii arteriale, cum ar fi infecţiile sau sepsisul. SEC trebuie gestionat pe baza manifestărilor clinice ale pacientului şi conform recomandărilor privind gestionarea SEC furnizate în tabelul 4 (vezi pct. 4.2).

Sindromul de neurotoxicitate asociată cu celulele efectoare imunitare

După tratamentul cu Columvi au apărut cazuri grave de sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare imune (SNCEI), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.8).

Declanșarea SNCEI poate fi concomitentă cu cea a SEC, poate să apară după remiterea SEC sau în absența SEC. Semnele și simptomele clinice ale SNCEI pot include, dar nu se limitează la confuzie, scădere a nivelului de conștiență, dezorientare, convulsii, afazie și disgrafie.

După administrarea Columvi, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de SNCEI și tratați imediat. Pacienților trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală oricând, în caz că apar semne sau simptome (vezi Cardul pacientului de mai jos).

La primele semne sau simptome de SNCEI, tratați conform ghidului SNCEI furnizat în tabelul 5.

Tratamentul cu Columvi trebuie amânat sau oprit definitiv, în funcție de recomandare.

Medicul care prescrie medicamentul trebuie să informeze pacientul cu privire la riscul de SEC şi

SNCEI şi la semnele şi simptomele de SEC şi SNCEI. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală imediată dacă prezintă semne şi simptome de SEC şi SNCEI. Pacientului trebuie să i se furnizeze un card al pacientului şi să fie instruit să-l păstreze permanent asupra sa. În card sunt descrise simptomele SEC şi SNCEI, la a căror apariţie pacientul trebuie să solicite asistenţă medicală imediată.

Interacțiunea cu substraturi ale CYP450

Eliberarea de citokine iniţială asociată cu începerea tratamentului cu Columvi ar putea suprima activitatea enzimelor CYP450 și poate duce la fluctuații ale concentrației medicamentelor administrate concomitent. La iniţierea tratamentului cu Columvi trebuie luată în considerare monitorizarea pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP450 cu interval terapeutic îngust, deoarece fluctuațiile concentrației medicamentelor administrate concomitent pot duce la toxicitate, pierderea efectului sau evenimente adverse (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi cu Columvi au apărut infecţii grave (precum sepsisul şi pneumonia) (vezi pct. 4.8).

Columvi nu trebuie administrat pacienţilor cu o infecţie activă. Trebuie exercitată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea Columvi la pacienţii cu infecţii cronice sau recurente în antecedente, la cei cu afecţiuni asociate care îi pot face susceptibili la infecţii sau care au fost trataţi anterior intensiv cu imunosupresoare. Pacienţii trebuie monitorizaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu Columvi pentru apariţia unor posibile infecţii bacteriene, fungice şi infecţii virale noi sau reactivate şi trataţi corespunzător.

Administrarea Columvi trebuie întreruptă temporar în prezenţa unei infecţii active până la remiterea infecţiei. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome care sugerează o infecţie.

În timpul tratamentului cu Columvi a fost raportată apariţia neutropeniei febrile. Pacienţii cu neutropenie febrilă trebuie evaluaţi pentru prezenţa unei infecţii şi trataţi cu promptitudine.

La pacienţii trataţi cu Columvi au fost raportate cazuri de exacerbare tumorală (vezi pct. 4.8).

Manifestările au inclus durere şi tumefacţie localizate.

În concordanţă cu mecanismul de acţiune al Columvi, exacerbarea tumorală este probabil cauzată de influxul de limfocite T la nivelul sediilor tumorii în urma administrării Columvi şi poate simula progresia bolii. Exacerbarea tumorală nu implică eşecul tratamentului sau nu reprezintă progresia tumorii.

Nu au fost identificaţi factori de risc specifici asociaţi cu exacerbarea tumorală; cu toate acestea, la pacienţii cu tumori voluminoase localizate în proximitatea căilor respiratorii şi/sau a unui organ vital, există un risc crescut de compromitere a funcţiei acestora şi de morbiditate din cauza efectului de masă produs de tumoră secundar exacerbării tumorale. La pacienţii trataţi cu Columvi se recomandă monitorizarea şi evaluarea pentru eventuale exacerbări tumorale în regiunile anatomice critice şi tratarea acestora după cum este indicat clinic. Se va lua în considerare administrarea de corticosteroizi şi analgezice pentru tratarea exacerbării tumorii.

La pacienţii cărora li s-a administrat Columvi a fost raportată apariţia sindromului de liză tumorală (vezi pct. 4.8). Pacienţii care au încărcătură tumorală mare, tumori ce proliferează rapid, disfuncție renală şi sunt deshidrataţi au risc crescut de apariţie a sindromului de liză tumorală.

Pacienţii cu risc trebuie monitorizaţi atent prin examinări clinice şi de laborator pentru verificarea echilibrului electrolitic, stării de hidratare şi funcţiei renale. Trebuie luate în considerare măsuri profilactice adecvate cu antihiperuricemice (de exemplu, alopurinol sau rasburicază) şi asigurată o hidratare adecvată înainte de tratamentul anterior cu obinutuzumab şi de administrarea Columvi în perfuzie.

Gestionarea SLT poate implica hidratarea intensivă, corecţia anomaliilor electrolitice, terapie cu antihiperuricemice şi tratament de susţinere.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri vii în timpul sau ulterior tratamentului cu Columvi nu a fost studiată.

În timpul terapiei cu Columvi nu este recomandată imunizarea cu vaccinuri vii.

Polisorbați

Acest medicament conţine 1,25 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon de 2,5 ml și 5 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon de 10 ml, care este echivalent cu 0,5 mg/ml.

Polisorbaţii pot determina reacţii alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu sunt anticipate interacţiuni ale Columvi cu alte medicamente pe calea enzimelor citocromului P450, a altor enzime metabolizante sau transportori.

Eliberarea de citokine iniţială asociată cu începerea tratamentului cu Columvi ar putea suprima activitatea enzimelor CYP450. Cel mai mare risc de interacţiune medicament-medicament este în perioada de o săptămână de după administrarea fiecăreia dintre primele 2 doze de Columvi (mai precis, în ziua 8 şi ziua 15 ale ciclului 1) la pacienţii care primesc concomitent substraturi ale CYP450 cu interval terapeutic îngust (de exemplu, warfarina, ciclosporina). La iniţierea tratamentului cu

Columvi trebuie luată în considerare monitorizarea pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP450 cu interval terapeutic îngust.

Farmacocinetica (FC) glofitamab nu este afectată de administrarea concomitentă cu gemcitabină sau oxaliplatină.

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţia

Pacienţii de sex feminin cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului cu Columvi şi timp de cel puţin 2 luni de la administrarea ultimei doze de Columvi.

Nu există date provenite din utilizarea Columvi la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii privind efectele toxice asupra funcţiei de reproducere la animale (vezi pct. 5.3).

Glofitamab este o imunoglobulină G (IgG). Se cunoaşte că IgG traversează bariera placentară. Pe baza mecanismului său de acţiune, este probabil ca glofitamab să cauzeze depleţia celulelor-B la făt atunci când este administrat la o femeie gravidă.

Columvi nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Pacientele cărora li se administrează Columvi trebuie informate despre potenţialele efecte dăunătoare asupra fătului. Pacientele trebuie sfătuite să contacteze medicul responsabil de tratament în cazul apariţiei unei sarcini.

Nu se cunoaşte dacă glofitamab se excretă în lapte la om. Nu au fost efectuate studii de evaluare a impactului glofitamab asupra producţiei de lapte sau de determinare a prezenţei acestuia în laptele matern. Se cunoaşte faptul că IgG umană este prezentă în laptele uman. Nu se cunoaşte potenţialul glofitamab de a fi absorbit şi de a determina reacţii adverse la copilul alăptat. Femeile trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea înainte de iniţierea tratamentului cu Columvi şi pe o perioadă de 2 luni după administrarea ultimei doze Columvi.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectele asupra fertilităţii la om. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilităţii la animale pentru evaluarea efectului glofitamab asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Columvi are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Din cauza potenţialului de SNCEI, pacienţii trataţi cu Columvi prezintă risc de scădere a nivelului de conștiență (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie instruiți să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje timp de 48 de ore după administrarea fiecăreia dintre primele două doze din etapa de escaladare a dozelor, precum și în cazul apariției unor noi simptome de SNCEI (confuzie, dezorientare, nivel scăzut de conștiență) și/sau SEC (pirexie, tahicardie, hipotensiune arterială, frisoane, hipoxie până nu li se remit simptomele (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Columvi în monoterapie

Reacţiile adverse cele mai frecvente (≥ 20%) au fost sindromul eliberării de citokine, neutropenia, anemia, trombocitopenia şi erupția cutanată tranzitorie.

Cele mai frecvente reacţii adverse grave raportate la ≥ 2% dintre pacienţi au fost sindromul eliberării de citokine (22,1%), sepsisul (4,1%), COVID-19 (3,4%), exacerbarea tumorii (3,4%), pneumonia asociată COVID-19 (2,8%), neutropenia febrilă (2,1%), neutropenia (2,1%) şi revărsatul pleural (2,1%).

Întreruperea definitivă a Columvi din cauza unei reacţii adverse a fost înregistrată la 5,5% dintre pacienţi. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea definitivă a Columvi au fost COVID-19 (1,4%) şi neutropenia (1,4%).

Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost trombocitopenia, sindromul de eliberare de citokine, neutropenia, anemia, greața, neuropatia periferică, diareea, valori crescute ale aspartataminotransferazei, valori crescute ale alaninaminotransferazei, erupția cutanată tranzitorie, limfopenia, pirexia și vărsăturile.

Cele mai frecvente reacții adverse grave raportate la ≥ 2% dintre pacienți au fost sindromul de eliberare de citokine (20,3%), pirexia (6,4%), pneumonia (5,8%), COVID-19 (5,8%), trombocitopenia (4,7%), infecții ale tractului respirator (3,5%), sepsis (2,3%), neutropenia febrilă (2,3%) și diareea (2,3%).

Întreruperea definitivă a tratamentului cu Columvi din cauza unei reacții adverse a avut loc la 20,9% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea definitivă a tratamentului cu Columvi au fost COVID-19 (11,6%), sepsis (1,2%) și pneumonită (1,2%).

Reacţiile adverse apărute la pacienţii cu DLBCL recidivat sau refractar trataţi cu Columvi în monoterapie (n=145) în cadrul studiului NP30179 sunt enumerate în tabelul 6. Pacienţii au primit un număr median de 5 cicluri de tratament cu Columvi (interval: 1 până la 13 cicluri).

Reacțiile adverse care au apărut la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar tratați cu Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină (n=172) în studiul GO41944 (STARGLO) sunt enumerate în tabelul 7. Pacienților li s-a administrat un număr median de 11 cicluri de tratament cu Columvi (interval: 1 până la 13 cicluri).

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase MedDRA de aparate, sisteme şi organe şi pe categorii de frecvenţă. Au fost utilizate următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/00) şi foarte rare (<1/10 000). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 6. Reacţiile adverse raportate la pacienţii cu DLBCL recidivat sau refractar trataţi cu

Columvi în monoterapie

Clasa de aparate, Toate gradele de sisteme şi organe Reacţie adversă severitate Gradele 3−4

Infecţii virale1 Foarte frecvente Frecvente*

Infecţii bacteriene2 Frecvente Frecvente

Infecții la nivelul tractului respirator superior3 Frecvente Foarte rare**

Sepsis4 Frecvente Frecvente*

Infecții și infestări Infecții la nivelul tractului respirator inferior5 Frecvente Foarte rare**

Pneumonie Frecvente Mai puţin frecvente

Infecţie la nivelul tractului urinar6 Frecvente Mai puţin frecvente

Infecţii fungice7 Frecvente Foarte rare**

Neoplasme benigne, maligne şi de tip nedeterminat Exacerbare tumorală Foarte frecvente Frecvente (inclusiv chisturi şi polipi)

Neutropenie Foarte frecvente Foarte frecvente

Tulburări Anemie Foarte frecvente Frecvente hematologice şi Trombocitopenie Foarte frecvente Frecvente limfatice Limfopenie Frecvente Frecvente

Neutropenie febrilă8 Frecvente Frecvente

Tulburări ale Sindromul eliberării de sistemului imunitar citokine9 Foarte frecvente Frecvente

Hipofosfatemie Foarte frecvente Frecvente

Clasa de aparate, Reacţie adversă Toate gradele de sisteme şi organe severitate Gradele 3−4

Hipomagneziemie Foarte frecvente Foarte rare**

Tulburări Hipocalcemie Foarte frecvente Foarte rare** metabolice şi de Hipopotasemie Foarte frecvente Mai puţin frecvente nutriţie Hiponatremie Frecvente Frecvente

Sindromul de liză tumorală Frecvente Frecvente

Tulburări psihice Stare confuzională Frecvente Foarte rare**

Sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare Frecvente Mai puţin

Tulburări ale imune10 frecvente* sistemului nervos Somnolenţă Frecvente Mai puţin frecvente

Tremor Frecvente Foarte rare**

Mielită11 Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Constipaţie Foarte frecvente Foarte rare**

Tulburări gastro- Diaree Foarte frecvente Foarte rare** intestinale Greaţă Foarte frecvente Foarte rare**

Hemoragie gastro-intestinală12 Frecvente Frecvente

Vărsături Frecvente Foarte rare**

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Erupţie cutanată tranzitorie13 Foarte frecvente Frecvente subcutanat

Tulburări generale şi la nivelul locului Pirexie Foarte frecvente Foarte rare** de administrare

Valori crescute ale alaninaminotransferazei Frecvente Frecvente

Valori crescute ale aspartataminotransferazei Frecvente Frecvente

Valori crescute ale fosfatazei

Investigaţii alcaline serice Frecvente Frecvente diagnostice Valori crescute ale gamaglutamiltransferazei Frecvente Frecvente

Valori crescute ale bilirubinei sanguine Frecvente Mai puţin frecvente

Valori crescute ale enzimelor hepatice Frecvente Frecvente

* Au fost raportate reacţii de gradul 5. Vezi Descrierea reacţiilor adverse selectate.

** Nu au fost raportate evenimente de grad 3-4. 1 Include COVID-19, pneumonia indusă de COVID-19, herpes zoster, gripa şi herpes zoster oftalmic. 2 Include infecţia asociată cu dispozitive vasculare, infecţia bacteriană, infecţia cauzată de Campylobacter, infecţie bacteriană la nivelul tractului urinar, infecţie cu Clostridium difficile, infecţia cu Escherichia şi peritonită. 3 Include infecţie la nivelul tractului respirator superior, sinuzită, rinofaringită, sinuzită cronică şi rinită. 4 Include sepsis şi şoc septic. 5 Include infecţia la nivelul tractului respirator inferior şi bronşita. 6 Include infecţia la nivelul tractului urinar şi infecţia cu Escherichia la nivelul tractului urinar. 7 Include candidoza esofagiană şi candidoza orală. 8 Include neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică. 9 Pe baza clasificării consensuale ASTCT pe grade de severitate (Lee 2019). 10 SNCEI pe baza Lee 2019 și cuprinde somnolență, tulburări cognitive, stare de confuzie, delir și dezorientare. 11 Mielita a apărut concomitent cu SEC. 12 Include hemoragie gastro-intestinală, hemoragie la nivelul colonului şi hemoragie gastrică. 13 Include erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată pruriginoasă, erupţie cutanată maculo-papuloasă, dermatită, dermatită acneiformă, dermatită exfoliativă, eritem, eritem palmar, prurit şi erupţie cutanată eritematoasă.

Tabelul 7 Reacții adverse raportate la pacienți cu DLBCL recidivat sau refractar tratați cu

Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină

Clasificare pe aparate, sisteme și Reacție adversă Toate gradele de severitate Gradele 3-4 organe

COVID-191 Foarte frecvente Frecvente*

Infecții la nivelul tractului respirator2 Foarte frecvente Frecvente*

Pneumonie3 Foarte frecvente Frecvente*

Infecții cu citomegalovirus4 Frecvente Mai puţin frecvente

Infecții și infestări Infecții virale herpetice5 Frecvente Mai puţin frecvente

Infecție la nivelul tractului urinar6 Frecvente Frecvente

Sepsis7 Frecvente Frecvente*

Infecții cu Candida8 Frecvente Foarte rare**

Pneumonia cu Pneumocystis Mai puţin Mai puţin jirovecii frecvente frecvente

Neoplasme benigne, maligne şi de tip nedeterminat Exacerbare tumorală9 Frecvente Foarte rare** (inclusiv chisturi şi polipi)

Trombocitopenie Foarte frecvente Foarte frecvente

Tulburări Neutropenie Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice și Anemie Foarte frecvente Foarte frecvente limfatice Limfopenie Foarte frecvente Foarte frecvente

Neutropenie febrilă Frecvente Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Sindromul eliberării de citokine10 Foarte frecvente Frecvente

Hipopotasemie Foarte frecvente Frecvente

Hiponatremie Foarte frecvente Mai puţin frecvente

Tulburări metabolice Hipomagnezemie Frecvente Foarte rare** și de nutriție Hipocalcemie Frecvente Mai puţin frecvente

Hipofosfatemie Frecvente Frecvente

Sindromul de liză tumorală Frecvente Frecvente

Neuropatie periferică11 Foarte frecvente Frecvente

Sindromul de neurotoxicitate asociat Frecvente Mai puţin

Tulburări ale cu celulele efectoare imune12 frecvente sistemului nervos Cefalee Frecvente Foarte rare**

Tremor Mai puţin frecvente Foarte rare**

Tulburări respiratorii, toracice Pneumonită Frecvente Foarte rare*,** și mediastinale

Clasificare pe aparate, sisteme și Reacție adversă Toate gradele de severitate Gradele 3-4 organe

Greață Foarte frecvente Mai puţin frecvente

Diaree Foarte frecvente Frecvente

Tulburări gastro- Vărsături Foarte frecvente Mai puţin intestinale frecvente

Durere abdominală13 Foarte frecvente Frecvente

Constipație Foarte frecvente Foarte rare**

Colită14 Frecvente Frecvente

Pancreatită15 Frecvente Frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Erupţie cutanată tranzitorie16 Foarte frecvente Mai puţin subcutanat frecvente

Tulburări musculo-scheletice și ale Durere musculo-scheletică17 Foarte frecvente Frecvente țesutului conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul locului de Pirexie Foarte frecvente Mai puţin administrare frecvente

Valori crescute ale Foarte frecvente aspartataminotransferazei Frecvente

Valori crescute ale Foarte frecvente alaninaminotransferazei Frecvente

Valori crescute ale fosfatazei Foarte frecvente Mai puţin

Investigaţii alcaline din sânge frecvente diagnostice Valori crescute ale gama- Foarte frecvente glutamiltransferazei Frecvente

Valori crescute ale lactat Foarte frecvente dehidrogenazei sanguine Foarte rare**

Valori crescute ale bilirubinemiei18 Frecvente Foarte rare**

Valori crescute ale valorilor Mai puţin enzimelor hepatice frecvente Foarte rare**

* Reacții de gradul 5 raportate. Vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate.

** Nu au fost raportate evenimente de grad 3-4. 1 Include COVID-19, pneumonie cu COVID-19 și test pozitiv la SARS-CoV-2. 2 Include infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului respirator inferior, infecții ale tractului respirator și infecții bacteriene ale tractului respirator. 3 Include pneumonie, pneumonie bacteriană și pneumonie pneumococică. 4 Debut nou sau reactivare. Include infecție cu citomegalovirus, test pozitiv pentru citomegalovirus, reactivarea infecției cu citomegalovirus și viremie cu citomegalovirus. 5 Debut sau reactivare nouă. Include herpes zoster și infecție cu virusul herpetic. 6 Include infecții ale tractului urinar și urosepsis. 7 Include sepsis, sepsis streptococic, șoc septic și sepsis enterococic. 8 Include candidoză orală și infecție cu candida. 9 Include exacerbarea tumorală și durere tumorală. 10 Pe baza clasificării consensului conform ASTCT (Lee 2019). 11 Include neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, disestezie, parestezie, hipoestezie, neuropatie motorie periferică și polineuropatie. 12 Include stare confuzională, delir și SNCEI. 13 Include durere abdominală, disconfort abdominal, durere în partea abdominală superioară, durere în partea abdominală inferioară și durere gastrointestinală. 14 Include colită, colită ischemică și enterocolită. 15 Include pancreatită și pancreatită acută. 16 Include erupție cutanată tranzitorie, erupție pruriginoasă, erupție maculo-papulară, eritem, prurit, erupție cutanată eritematoasă, urticarie și eritem polimorf.

17 Include artralgie, durere musculo-scheletică, durere de spate, durere osoasă, mialgia, durere de ceafă, durere la nivelul extremităților, durere toracică musculo-scheletică și durere toracică non-cardiacă. 18 Include creșterea bilirubinemiei și hiperbilirubinemie.

Descrierile de mai jos reflectă informațiile privind reacțiile adverse semnificative la administrarea

Columvi în monoterapie și/sau în terapie asociată. Detaliile privind reacțiile adverse semnificative pentru Columvi atunci când este administrat în asociere sunt prezentate separat dacă au fost observate diferențe relevante clinic în comparație cu Columvi în monoterapie.

Columvi în monoterapie

SEC de orice grad (conform criteriilor ASTCT) a fost înregistrat la 67,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie, SEC de gradul 1 raportat la 50,3% dintre pacienţi, SEC de gradul 2 la 13,1% dintre pacienţi, SEC de gradul 3 la 2,8% dintre pacienţi şi SEC de gradul 4 la 1,4% dintre pacienţi. SEC a apărut mai mult de o singură dată la 32,4% (47/145) dintre pacienţi; 36/47 pacienţi au manifestat de mai multe ori evenimente de SEC, doar de gradul 1. Nu s-au înregistrat cazuri letale de

SEC. SEC s-a remis la toţi pacienţii cu excepţia unuia. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza

La pacienţii care au prezentat SEC, cele mai frecvente manifestări ale SEC au inclus pirexia (99,0%), tahicardia (25,5%), hipotensiunea arterială (23,5%), frisoanele (14,3%) şi hipoxia (12,2%).

Evenimentele de gradul 3 sau mai severe asociate cu SEC au inclus hipotensiunea arterială (3,1%), hipoxia (3,1%), pirexia (2,0%) şi tahicardia (2,0%).

SEC, indiferent de grad, a survenit la 54,5% dintre pacienţi după prima doză de 2,5 mg de Columvi administrată în ziua 8 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut (de la începerea perfuziei) fiind de 12,6 ore (interval: 5,2 până la 50,8 ore), iar durata mediană a reacţiei, de 31,8 ore (interval: 0,5 până la 316,7 ore); la 33,3% dintre pacienţi după doza de 10 mg de Columvi administrată în ziua 15 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut a fost de 26,8 ore (interval: 6,7 până la 125,0 ore), iar durata mediană a reacţiei, de 16,5 ore (interval: 0,3 până la 109,2 ore); iar la 26,8% dintre pacienţi, după doza de 30 mg de administrată în ciclul 2, intervalul median de timp până la debut a fost de 28,2 ore (interval: 15,0 până la 44,2 ore) şi durata mediană a reacţiei, de 18,9 ore (interval: 1,0 - 180,5 ore). SEC a fost raportat la 0,9% dintre pacienţi în ciclul 3 şi la 2% dintre pacienţi după ciclul 3.

SEC de grad ≥ 2 a apărut la 12,4% dintre pacienţi după prima doză de Columvi (2,5 mg), intervalul median de timp până la debut fiind de 9,7 ore (interval: 5,2 până la 19,1 ore), iar durata mediană a reacţiei, de 50,4 ore (interval: 6,5 - 316,7 ore). După doza de Columvi de 10 mg administrată în ziua 15 a ciclului 1, incidenţa SEC de grad ≥ 2 a scăzut la 5,2%, cu un interval median de timp până la debut de 26,2 ore (interval: 6,7 până la 144,2 ore) şi o durată mediană de 30,9 ore (interval: 3,7 - 227,2 ore). SEC de grad ≥ 2 după administrarea Columvi în doză de 30 mg în ziua 1 a ciclului 2 a fost observat la un pacient (0,8%) intervalul median de timp până la debut fiind de 15,0 ore şi durata reacţiei, de 44,8 ore. După ciclul 2 nu au mai fost raportate evenimente SEC de grad ≥ 2.

Din 145 pacienţi, 7 pacienţi (4,8%) au manifestat creşteri ale parametrilor funcţiei hepatice (AST şi

ALT > 3 × LSVN şi/sau bilirubină totală > 2 × LSVN) raportate concomitent cu SEC (n=6) sau cu progresia bolii (n=1).

Din 25 pacienţi care au prezentat SEC de grad ≥ 2 după administrarea Columvi, 22 (88,0%) au primit tocilizumab, 15 (60,0%) au primit corticosteroizi și la 14 (56,0%) s-a administrat atât tocilizumab, cât şi corticosteroizi. Zece pacienţi (40,0%) au primit oxigenoterapie. La toţi cei 6 pacienţi (24,0%) cu

SEC de gradul 3 sau 4 s-a administrat câte un singur vasopresor.

Spitalizarea pacienților care au prezentat SEC după administrarea Columvi a fost necesară la 22,1% dintre pacienţi şi durata mediană raportată a spitalizării a fost de 4 zile (interval: 2 până la 15 zile).

Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină

SEC de orice grad (conform criteriilor ASTCT) a fost înregistrat la 44,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, SEC de gradul 1 raportat la 31,4% dintre pacienți, SEC de gradul 2 la 10,5% dintre pacienți și SEC de gradul 3 la 2,3% dintre pacienți.

SEC a apărut mai mult de o singură dată la 21,5% (37/172) dintre pacienți; 30/37 pacienți au prezentat mai multe evenimente SEC de gradul 1. Nu s-au înregistrat cazuri letale de SEC sau de gradul 4. SEC s-a remis la toți pacienții, cu excepția unuia. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza SEC.

La pacienții care au prezentat SEC, cele mai frecvente manifestări ale SEC au inclus pirexia (98,7%), hipotensiunea arterială (22,4%), frisoanele (17,1%) și hipoxia (14,5%). Evenimentele de gradul 3 sau mai severe asociate cu SEC au inclus hipotensiunea arterială (6,6%), hipoxia (5,3%), pirexia (3,9%), frisoanele (1,3%) și diareea (1,3%).

SEC, indiferent de grad, a survenit la 34,9% dintre pacienți după prima doză de 2,5 mg de Columvi administrată în ziua 8 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut (de la începerea perfuziei) fiind de 12,6 ore (interval: 4,4 - 54,7 ore) și o durată mediană de 19,8 ore (interval: 2,0 - 168,0 ore); la 14,4% dintre pacienți după doza de 10 mg de Columvi administrată în ziua 15 a ciclului 1, intervalul median de timp până la debut a fost de 22,8 ore (interval: 7,4 - 81,2 ore) și durata mediană a reacţiei de 10,6 ore (interval: 1,0 - 248,5 ore); iar la 9,3% dintre pacienți, după doza de 30 mg de administrată în ciclul 2, intervalul median de timp până la debut a fost de 23,5 ore (interval: 14,7 - 33,4 ore) şi durata mediană a reacţiei de 18,4 ore (interval: 8,3 - 137,0 ore). SEC a fost raportat la 6,7% dintre pacienți în ciclul 3 și la 11,0% dintre pacienți după ciclul 3.

SEC de grad ≥ 2 a apărut la 10,5% dintre pacienți după prima doză de Columvi (2,5 mg), intervalul median de timp până la debut fiind de 12,0 ore (interval: 4,4 - 30,5 ore) și o durată mediană a reacţiei de 42,3 ore (interval: 3,5 - 143,7 ore). Majoritatea pacienților (14/18) care au manifestat SEC de grad ≥ 2 au manifestat SEC în decurs de 8 ore de la administrarea primei doze de Columvi (2,5 mg). După doza de Columvi de 10 mg administrată în ziua 15 a ciclului 1, incidența SEC de grad ≥ 2 a scăzut la 1,8% dintre pacienți, cu un interval median de timp până la debut de 22,3 ore (interval: 7,4 - 22,8 ore) și o durată mediană de 37,0 ore (interval: 34,8 - 248,5 ore). Nu s-au înregistrat evenimente de SEC de grad ≥ 2 după administrarea dozei de Columvi 30 mg în ziua 1 a ciclului 2. Trei pacienți (2,0%) au avut SEC de grad ≥ 2 după ciclul 2 (toate evenimentele de grad 2).

Dintre cei 172 de pacienți, 2 pacienți (1,2%) au manifestat creşteri ale parametrilor funcţiei hepatice (AST și ALT > 3 × LSVN) raportate concomitent cu SEC.

Dintre cei 76 de pacienți cu SEC de orice grad, 28 de pacienți (36,8%) au fost tratați cu tocilizumab, 39 de pacienți (51,3%) au fost tratați cu corticosteroizi și 18 pacienți (23,7%) au fost tratați atât cu tocilizumab cât și cu corticosteroizi.

Dintre cei 22 pacienți care au manifestat SEC de grad ≥ 2 după Columvi, la 16 (72,7%) s-a administrat tocilizumab, la 15 (68,2%) s-au administrat corticosteroizi iar la 12 (54,5%) s-au administrat atât tocilizumab cât și corticosteroizi. La unsprezece pacienți (50,0%) s-a administrat oxigen. Toți cei 4 pacienți (18,2%) cu SEC de gradul 3 au primit un singur vasopresor.

Spitalizarea pacienților care au prezentat SEC după administrarea Columvi a fost necesară la 19,8% dintre pacienți, iar durata mediană raportată a spitalizării a fost de 5 zile (interval: 2 - 85 zile).

Sindrom de neurotoxicitate asociată celulelor efectoare imunitare

În studiile clinice și în experiența ulterioară punerii pe piață s-au raportat SNCEI, inclusiv de gradul 3 și mai mare. Cele mai frecvente manifestări clinice ale SNCEI au fost confuzie, scădere a nivelului de conștiență, dezorientare, convulsii, afazie și disgrafie. Pe baza datelor disponibile, debutul toxicității neurologice a fost concomitent cu SEC în majoritatea cazurilor.

Timpul observat până la debutul majorității SNCEI a fost de 1-7 zile, cu o medie de 2 zile după cea mai recentă doză. S-a raportat că au apărut doar câteva evenimente la mai mult de o lună de la inițierea tratamentului cu Columvi.

Infecţiile grave au fost raportate la 15,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie. Cele mai frecvente infecţii grave raportate la ≥ 2% dintre pacienţi au fost sepsisul (4,1%), COVID-19 (3,4%) şi pneumonia indusă de COVID-19 (2,8%). Decesele asociate cu infecţiile au fost raportate la 4,8% dintre pacienţi (decese cauzate de sepsis, pneumonia din COVID-19 şi

COVID-19). Patru pacienţi (2,8%) au prezentat infecţii grave concomitent cu neutropenie de gradul 3 sau 4.

Infecțiile grave au fost raportate la 22,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină. Cele mai frecvente infecții grave raportate la ≥ 2% dintre pacienți au fost pneumonie (5,8%), COVID-19 (4,7%) și infecții ale tractului respirator inferior (2,9%). Au fost raportate decese asociate cu infecțiile la 3,5% dintre pacienți (decese cauzate de COVID-19, pneumonie, infecții ale tractului respirator și șoc septic). Un pacient (0,6%) a prezentat o infecție gravă (pneumonie) concomitent cu neutropenie de gradul 3.

Evenimente de pneumonie (excluzând pneumonia de etiologie infecțioasă) au fost raportate la 2 pacienți (1,2%) cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, ambele fiind evenimente letale. Intervalul median de timp până la debutul pneumonitei de la prima doză de

Columvi a fost de 168 de zile (interval: de la 102 la 255 de zile).

Evenimente de colită (excluzând etiologia infecțioasă) au fost raportate la 4/172 pacienți (2,3%) cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină. Doi pacienți (1,2%) au prezentat evenimente de gradul 3. Intervalul median de timp până la debutul colitei de la prima doză de Columvi a fost de 154 zile (interval: de la 115 la 187 zile).

Evenimentele legate de citomegalovirus (CMV) au fost raportate la 10 pacienți (5,8%) cărora li s-a administrat Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină, 1 pacient (0,6%) prezentând viremie cu CMV de gradul 3. Candidoza orală a fost raportată la 3 pacienți (1,7%), dintre care toate au fost evenimente de gradul 1-2. Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (gradul 3) a fost raportată la 1 pacient (0,6%), același pacient prezentând viremie cu CMV de gradul 3. Meningita Borellia (grad 2) a fost raportată la 1 pacient (0,6%).

Neutropenia (inclusiv scăderea numărului de neutrofile) a fost raportată la 40,0% dintre pacienţi, iar neutropenia severă (gradul 3 sau 4) a fost raportată la 29,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat

Columvi în monoterapie. Intervalul median până la debutul primului eveniment de neutropenie a fost de 29 de zile (interval: 1 până la 203 zile). Cazurile de neutropenie prelungită (care a persistat mai mult de 30 zile) au fost înregistrate la 11,7% dintre pacienţi. Majoritatea pacienţilor cu neutropenie (79,3%) au fost trataţi cu G-CSF. Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienţi.

Exacerbarea tumorală a fost raportată la 11,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie, incluzând cazuri de exacerbare tumorală de gradul 2 la 4,8% dintre pacienţi şi de gradul 3, la 2,8% dintre pacienţi. Au fost raportate cazuri de exacerbare tumorală cu limfadenopatii dureroase în zona capului şi gâtului şi limfadenopatii în regiunea toracelui asociate cu dificultăţi de respiraţie din cauza apariţiei revărsatului pleural. Cele mai multe evenimente de exacerbare tumorală (16/17) au survenit în ciclul 1, după ciclul 2 nemaifiind raportat niciun eveniment de exacerbare tumorală.

Intervalul median de timp până la debutul primului eveniment de exacerbare tumorală a fost de 2 de zile (interval: 1 - 16 zile), iar durata mediană a evenimentului a fost de 3,5 zile (interval: 1 până la 35 zile).

Dintre cei 11 pacienţi cu exacerbare de grad ≥ 2 a tumorii, 2 pacienţi (18,2%) au fost trataţi cu analgezice, la 6 pacienţi (54,5%) s-au administrat corticosteroizi şi analgezice, inclusiv derivaţi morfinici, la 1 pacient (9,1%) s-au administrat corticosteroizi şi antiemetice şi 2 pacienţi (18,2%) nu au necesitat tratament. Toate evenimentele de exacerbare tumorală s-au remis cu excepţia unui pacient, la care gradul de severitate al evenimentului a fost ≥ 2. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza exacerbării tumorale.

SLT a fost raportat la 2 pacienţi (1,4%) cărora li s-a administrat Columvi în monoterapie şi a avut gradul de severitate 3 în ambele cazuri. Intervalul median de timp până la debutul SLT a fost de 2 zile, iar durata mediană a acestuia a fost de 4 zile (interval: 3 până la 5 zile).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experienţă privind supradozajul în studiile clinice. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru apariţia semnelor sau simptomelor de reacţii adverse şi trebuie instituit tratamentului simptomatic corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice; alți anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, codul ATC: L01FX28

Glofitamab este un anticorp monoclonal bispecific care se leagă bivalent de CD20 exprimat pe suprafaţa celulelor B şi monovalent de CD3 din cadrul complexului receptor exprimat pe suprafaţa celulelor T. Prin legarea simultană de CD20 de pe suprafaţa celulei B şi de CD3 de pe suprafaţa celulei T, glofitamab mediază formarea unei sinapse imunologice având drept rezultat activarea şi proliferarea celulelor T, secreţia de citokine şi eliberarea de proteine citolitice, determinând astfel liza celulelor B ce exprimă CD20.

Farmacodinamică

În studiul NP30179, 84% (84/100) dintre pacienţi aveau deja un număr scăzut de limfocite B (< 70 celule/µl) înainte de tratamentul anterior cu obinutuzumab. Proporţia pacienţilor cu depleţia limfocitelor B a crescut la 100% (94/94) după tratamentul anterior cu obinutuzumab şi anterior iniţierii tratamentului cu Columvi, nivelul limfocitelor B menţinându-se scăzut pe durata tratamentului cu

Columvi.

Pe parcursul ciclului 1 (în care dozele au fost mărite progresiv) au fost observate creşteri temporare ale nivelurilor plasmatice de IL-6 la 6 ore după perfuzia cu Columvi, care s-au menţinut crescute timp de 20 de ore după perfuzie şi au revenit la valorile iniţiale înainte de administrarea următoarei perfuzii.

În studiul GO41944 (STARGLO), 63,9% (115/180) dintre pacienți prezentau deja depleție de celule B (< 70 celule/µl) înainte de tratamentul anterior cu obinutuzumab. Proporția pacienților cu depleția limfocitelor-B a crescut la 79,4% (143/180) după tratamentul anterior cu obinutuzumab şi anterior iniţierii tratamentului cu Columvi, nivelul limfocitelor-B menţinându-se scăzut pe durata tratamentului cu Columvi.

În cadrul studiului NP30179, 16/145 pacienţi care au fost expuşi la Columvi au prezentat o creştere ulterioară a valorii QTc > 450 ms. Unul dintre aceste cazuri a fost considerat de investigator ca având relevanţă clinică. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza prelungirii intervalului QTc.

În studiul GO41944 (STARGLO), 16/172 pacienți care au fost expuși la Columvi au prezentat o creştere ulterioară a valorii QTc > 450 ms. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza prelungirii intervalului QTc.

DLBCL recidivat sau refractar

Columvi în monoterapie

A fost derulat un studiu clinic deschis, multicentric, cu mai multe cohorte (NP30179), pentru evaluarea Columvi la pacienţi cu limfom non-Hodgkin cu celule B recidivat sau refractar. În cohorta cu un singur braţ a pacienţilor cu DLBCL tratat în monoterapie (n=108), o cerinţă preliminară pentru pacienţii cu DLBCL recidivat sau refractar a fost tratamentul anterior cu cel puţin două terapii sistemice, printre care un anticorp monoclonal anti-CD20 şi o antraciclină. Pacienţii cu limfom folicular de gradul 3b şi transformare Richteriană nu au fost eligibili. S-a preconizat ca pacienții să prezinte DLBCL cu marker CD20 pozitiv, dar eligibilitatea biomarkerilor nu a fost o cerință pentru includere (vezi pct. 4.4).

Au fost excluşi din studiu pacienţii cu status de performanţă ECOG ≥ 2, cu boli cardiovasculare semnificative (de exemplu, boală cardiovasculară clasa III sau IV conform New York Heart

Association, infarct miocardic în ultimele 6 luni, aritmii cardiace instabile sau angină pectorală instabilă), boli pulmonare active semnificative, disfuncţie renală (ClCr < 50 ml/minut şi nivel crescut al creatininei serice), boli autoimune active necesitând terapie cu imunosupresoare, infecţii active (mai precis, infecţie activă cronică cu EBV, hepatită C acută sau cronică, hepatită B, infecţie cu HIV), leucoencefalopatie multifocală progresivă, limfom SNC actual sau în antecedente sau implicare SNC, sindrom de activare macrofagică/limfohistiocitoză hemofagocitară în antecedente, transplant alogen de celule stem efectuat anterior, transplant de organ anterior sau valori ale transaminazelor hepatice ≥ 3 × LSVN.

Toţi pacienţii au fost trataţi anterior cu obinutuzumab în ziua 1 a ciclului 1. Pacienţilor li s-a administrat Columvi în doză de 2,5 mg în ziua 8 a ciclului 1, în doză de 10 mg în ziua 15 a ciclului 1 şi în doză de 30 mg în ziua 1 a ciclului 2, conform schemei de administrare în doze crescute progresiv.

Pacienţii au continuat să primească doza de 30 mg de Columvi în ziua 1 a ciclurilor 3-12. Durata fiecărui ciclu a fost de 21 de zile. Pacienţii au primit un număr median de 5 cicluri de tratament cu

Columvi (interval: 1-13 cicluri); 34,7% au urmat 8 sau mai multe cicluri de tratament și 25,7% au urmat 12 cicluri de tratament cu Columvi.

Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost: vârsta mediană de 66 ani (interval: 21-90 ani), 53,7% dintre participanţi cu vârsta de 65 ani sau peste şi 15,7% cu vârsta de 75 ani sau peste; 69,4% au fost de sex masculin; 74,1% de rasă caucaziană, 5,6% de rasă mongoloidă şi 0,9% de rasă negroidă sau afro-americani; 5,6% au fost hispanici sau Latino; iar statusul de performanţă ECOG a fost 0 (46,3%) sau 1 (52,8%). Pacienţii prezentau, în majoritate (71,3%),

DLBCL nespecificat altfel, 7,4% aveau DLBCL transformat din limfom folicular, 8,3% aveau limfom cu celule B de grad înalt (high grade B-cell lymphoma, HGBCL) sau alt tip histologic evoluat din limfomul folicular, 7,4% aveau HGBCL, iar 5,6% prezentau limfom mediastinal primar cu celule B mari (primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL). Numărul median al liniilor anterioare de tratament a fost 3 (interval: 2-7); 39,8% dintre pacienţi au primit 2 linii anterioare şi 60,2%, 3 sau mai multe linii anterioare de tratament. Toţi pacienţii au fost trataţi anterior cu chimioterapie (toţi pacienţii au primit terapie cu agenţi alchilanţi şi 98,1% au primit terapie pe bază de antraciclină) şi tuturor pacienţilor li se administraseră anterior anticorpi monoclonali anti-CD20; 35,2% dintre pacienţi fuseseră trataţi anterior cu terapie CAR T şi la 16,7% dintre pacienţi se efectuase anterior transplant autolog de celule stem. Pacienţii au prezentat în majoritate (89,8%) boală refractară la tratament, 60,2% dintre pacienţi au avut boală refractară la tratamentul iniţial şi 83,3% dintre pacienţi au avut boală refractară la ultima terapie administrată anterior.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost rata de răspuns complet (RC), determinată de o comisie de evaluare independentă (independent review committee, IRC) pe baza criteriilor Lugano din 2014. Durata mediană totală a urmăririi a fost de 15 luni (interval: 0 - 21 luni). Parametrii secundari de evaluare a eficacităţii au inclus rata de răspuns general (RRG), durata răspunsului (DR), durata răspunsului complet (DRC) şi timpul până la primul răspuns complet (TPRC), conform evaluării de către IRC.

Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8. Rezumatul datelor de eficacitate la pacienţii cu DLBCL recidivat/refractar

Criterii de evaluare a eficacităţii Columvi

N=108

Răspuns complet

Pacienţi cu CR, n (%) 38 (35,2)

IÎ 95% [26,24; 44,96]

Rata de răspuns global

Pacienţi cu RC sau RP, n (%) 54 (50,0)

IÎ 95% [40,22; 59,78]

Durata răspunsului complet1

DRC mediană, luni [IÎ 95%] NE [18,4, NE]

Interval, luni 02−202

DRC la 12 de luni, % [IÎ 95%]3 74,6 [59,19, 89,93]

Durata răspunsului4

Durata mediană, luni [IÎ 95%] 14,4 [8,6, NE]

Interval, luni 02−202

Timpul până la primul răspuns complet

TPRC median, zile [IÎ 95%] 42 [41, 47]

Interval, zile 31-308

IÎ = interval de încredere; NE = nu se poate estima (not estimable); PR = răspuns parţial.

Testarea ipotezelor s-a realizat pentru criteriul principal, reprezentat de rata RC evaluată de IRC. 1 DRC a fost definită prin intervalul cuprins între data primului răspuns complet şi momentul progresiei bolii sau decesului de orice cauză. 2 Observaţii cenzurate. 3 Ratele de supravieţuire fără evenimente pe baza estimărilor Kaplan-Meier. 4 DR a fost definită prin intervalul cuprins între data primului răspuns (RC sau RP) şi momentul progresiei bolii sau al decesului de orice cauză.

Perioada mediană de urmărire pentru DR a fost de 12,8 luni (interval: 0 - 20 luni).

Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină

Eficacitatea Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină (Columvi+GemOx) a fost evaluată în studiul GO41944 (STARGLO), un studiu clinic randomizat, multicentric, deschis, efectuat la 274 pacienți cu DLBCL recidivat sau refractar, nespecificat altfel (DLBCL NOS).

Studiul a înrolat pacienți cu DLBCL nespecificat altfel (NOS), cărora li s-a administrat anterior o singură linie de tratament, care nu erau candidați pentru transplant autolog de celule stem (TACS) sau cărora li s-au administrat ≥ 2 terapii anterioare. A fost necesar ca pacienții să aibă un status de performanță ECOG ≤ 2, ClCr ≥ 30 ml/minut, transaminaze hepatice ≤ 2,5 × LSVN, fără boală cardiovasculară semnificativă (cum este boală cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart

Association, infarct miocardic în ultimele 3 luni, aritmii instabile sau angină instabilă) și fără limfom

SNC actual sau în antecedente sau implicare SNC, fără boală autoimună activă care să necesite terapie imunosupresoare, fără infecții active (mai precis, infecţie activă cronică cu EBV, hepatită B activă, hepatită C) și fără antecedente ale următoarelor: HIV, leucoencefalopatie multifocală progresivă, limfohistiocitoză hemofagocitară, transplant alogen de celule stem efectuat anterior sau transplant de organ anterior. Au fost excluși pacienții cu HGBCL, PMBCL sau cu antecedente de transformare a bolii indolente în DLBCL.

Pacienții cărora li s-a administrat anterior o singură linie de tratament nu au fost considerați candidați pentru transplant dacă cel puțin unul dintre următoarele criterii a îndeplinit: vârsta ≥ 70 ani, status de performanță ECOG 2, fracția de ejecție a ventriculului stâng ≤ 40%, răspuns insuficient la terapia de salvare anterior de TACS, ClCr ≤ 45 ml/minut, alte comorbidități sau criterii care exclud utilizarea transplantului pe baza standardelor de practică locală sau în opinia investigatorului sau refuzul pacientului de a primi chimioterapie în doze mari și/sau transplant.

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra Columvi+GemOx (N=183) sau rituximab în asociere cu gemcitabină plus oxaliplatină (R-GemOx; N=91) timp de 8 cicluri, urmate de 4 cicluri suplimentare de Columvi în monoterapie la pacienții din brațul Columvi+GemOx.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de numărul de linii anterioare de terapie sistemică pentru

DLBCL (1 vs. ≥ 2) și rezultatul ultimei terapii sistemice (recidivat vs. refractar).

În brațul de tratament cu Columvi+GemOx, pacienților li s-a administrat tratament anterior cu obinutuzumab în ziua 1 a ciclului 1, urmat de 2,5 mg de Columvi în ziua 8 a ciclului 1, 10 mg de

Columvi în ziua 15 a ciclului 1 și 30 mg de Columvi în ziua 1 a ciclului 2, conform schemei de administrare în doze crescute progresiv. Pacienții au continuat să primească doza de 30 mg de

Columvi în ziua 1 a ciclurilor 3-12. Gemcitabina (1000 mg/m2) și oxaliplatina (100 mg/m2 ) au fost administrate intravenos în ziua 2 a ciclului 1 și apoi în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, până la ciclul 8.

Durata fiecărui ciclu a fost de 21 de zile în ambele brațe. Pacienţii au primit un număr median de 11 cicluri de tratament cu Columvi (interval: 1-13 cicluri); 64,5% au urmat 8 sau mai multe cicluri de tratament și 44,8% au urmat 12 cicluri de tratament cu Columvi.

Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost: vârsta mediană de 68 ani (interval: 20-88 ani), 62,8% dintre participanţi cu vârsta de 65 ani sau peste şi 23,7% cu vârsta de 75 ani sau peste; 57,7% au fost de sex masculin; 42% de rasă caucaziană, 50% de rasă mongoloidă şi 1,1% de rasă negroidă sau afro-americani; 5,8% au fost hispanici sau latino; iar statusul de performanţă ECOG a fost 0 (43,3%), 1 (46,6%) sau 2 (10,1%). La majoritatea pacienților (62,8%) se administrase anterior 1 linie de terapie sistemică; 37,2% dintre pacienți utilizaseră anterior 2 sau mai multe linii de terapie. Tuturor pacienților li s-a administrat anterior chimioterapie și majoritatea (98,5%) au primit anterior terapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20; 7,7% dintre pacienți au primit anterior terapie CAR cu celule T și 4,0% dintre pacienți au primit transplant autolog de celule stem.

Majoritatea pacienților (66,8%) au avut boală refractară, 55,8% dintre pacienți au avut boală refractară la tratamentul iniţial iar 60,6% dintre pacienți au avut boală refractară la ultima terapie administrată anterior. Cele mai frecvente motive pentru care pacienții nu au fost considerați candidați pentru transplant au inclus vârsta (42,3%), pacientul a refuzat să primească chimioterapie în doze mari și/sau transplant (34,7%) și răspunsul insuficient la terapia de salvare (9,9%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală (SG). La momentul analizei primare prespecificate s-a observat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG la pacienții randomizați în brațul Columvi+GemOx comparativ cu pacienții randomizați în brațul R-GemOx (RR 0,59, IÎ 95%: 0,40, 0,89; valoarea p=0,011). SG mediană în brațul R-GemOx a fost de 9,0 luni (IÎ 95%: 7,3, 14,4) și nu a fost atinsă în brațul Columvi+GemOx (IÎ 95%: 13,8, NE). Îmbunătățiri semnificative statistic ale supraviețuirii fără progresie a bolii (SFP) și ratei RC, evaluate de un IRC, au fost de asemenea, observate la grupul Columvi+GemOx comparativ cu grupul R-GemOx. SFP mediană a fost de 12,1 luni (IÎ 95%: 6,8, 18,3) în brațul de tratament în care s-a administrat Columvi+GemOx, comparativ cu 3,3 luni (IÎ 95%: 2,5, 5,6) în brațul de tratament în care s-a administrat R-GemOx (RR 0,37, IÎ 95%:

0,25, 0,55; valoarea p <0,001). Rata răspunsului complet a fost de 50,3% pentru Columvi+GemOx față de 22,0% pentru R-GemOx, o diferență de 28,3% (valoarea p<0,001).

Rezultatele privind supraviețuirea globală, SFP și RC în urma unei analize actualizate efectuate după o perioadă suplimentară de monitorizare de 10,5 luni continuă să demonstreze beneficiul tratamentului cu Columvi+GemOx față de cel cu R-GemOx. Principalele rezultate sunt prezentate în tabelul 9.

Graficele Kaplan-Meier pentru SG și SFP din analiza actualizată sunt prezentate în Figura 1 și, respectiv, Figura 2. Analiza exploratorie de subgrup la momentul analizei actualizate a arătat un risc relativ pentru SG de 1,09 (IÎ 95%: 0,54, 2,18) și un risc relativ pentru SFP de 0,84 (IÎ 95%: 0,44, 1,59) pentru pacienții înrolați în Europa.

Tabelul 9. Eficacitatea la pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar tratați cu Columvi în asociere cu gemcitabină și oxaliplatină (ITT)

Analiză actualizată (timpul median de observație=20,7 luni)

Criterii finale de evaluare a eficacității

Columvi+GemOx R-GemOx

N=183 N=91

Supraviețuirea globală Numărul (%) de decese 80 (43,7) 52 (57,1) Mediană (IÎ 95%), luni 25,5 (18,3, NE) 12,9 (7,9, 18,5) RR (IÎ 95%) 0,62 (0,43, 0,88)

Supraviețuirea fără progresie a bolii - evaluată de un comitet independent de evaluare (IRC) Numărul (%) de pacienți cu evenimente 90 (49,2) 54 (59,3) Mediană (IÎ 95%), luni 13,8 (8,7, 20,5) 3,6 (2,5, 7,1) RR (IÎ 95%) 0,40 (0,28, 0,57)

Rata de răspuns complet - evaluată de IRC Respondenți 107 (58,5) 23 (25,3) Diferența în rata de răspuns (IÎ 95%), (%) 33,2 (20,9, 45,5)

Rata de răspuns obiectiv - evaluată de IRC Respondenți (%) (RC, RP) 125 (68,3) 37 (40,7) Diferența în rata de răspuns (IÎ 95%), (%) 27,7 (14,7, 40,6)

IÎ=interval de încredere; RR=risc relativ; NE=nu se poate estima.

Figura 1. Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii globale în studiul GO41944 (STARGLO, analiză actualizată, ITT)

Figura 2. Diagrama Kaplan Meier a supraviețuirii fără progresie evaluată de către IRC în studiul GO41944 (STARGLO, analiză actualizată; ITT)

În cadrul studiilor cumulate, dintre cei 608 pacienţi, doar 4 pacienţi (0,7%) au fost iniţial negativi la testul pentru anticorpi anti-glofitamab şi ulterior au devenit pozitivi în urma administrării tratamentului. Din cauza numărului limitat de pacienţi cu anticorpi anti-glofitamab nu au putut fi formulate concluzii cu privire la un potenţial efect al imunogenităţii asupra eficacităţii sau siguranţei tratamentului.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Columvi la una sau mai multe dintre subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Conform analizelor non-compartimentale, concentraţia serică a glofitamab atinge nivelul maxim (Cmax) la finalul perfuziei intravenoase şi ulterior scade în manieră biexponenţială. Glofitamab are o farmacocinetică liniară, proporţională cu doza pe intervalul dozelor studiate (de la 0,005 la 30 mg) şi independentă de timp.

Columvi se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Concentraţia maximă (Cmax) a glofitamab a fost atinsă la finalul perfuziei.

După administrarea pe cale intravenoasă, volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 3,34 l, fiind apropiat de volumul seric total. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 2,35 l.

Metabolizarea glofitamab nu a fost studiată. Anticorpii sunt în general eliminaţi prin catabolism.

Datele privind concentraţiile serice ale glofitamab în timp sunt descrise prin intermediul unui model farmacocinetic populaţional cu două compartimente şi clearance atât independent, cât şi variabil în funcţie de timp.

Clearance-ul independent de timp a fost estimat la 0,633 l/zi şi valoarea iniţială a clearance-ului variabil în timp a fost de 0,814 l/zi, cu degradare exponenţială în timp (Kdes ~ 1,5/zi). Timpul de înjumătăţire prin degradare de la valoarea clearance-ului total iniţial la valoarea clearance-ului independent de timp a fost estimat la 0,471 zile.

Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică în faza liniară (mai precis, după diminuarea la un nivel neglijabil a contribuţiei clearance-ului variabil în timp) este de 7,92 zile (media geometrică, IÎ 95%: 4,69, 11,90) conform analizei farmacocinetice populaţionale.

Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte expunerea la glofitamab între pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste şi cei cu vârsta sub 65 de ani, pe baza analizei farmacocinetice populaţionale.

Analiza farmacocineticii glofitamab la nivelul populaţiilor de pacienţi nu a evidenţiat niciun efect al clearance-ului creatininei asupra farmacocineticii glofitamab. Farmacocinetica glofitamab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (ClCr de 30 până la < 90 ml/minut) a fost similară cu cea observată la pacienţii cu funcţie renală normală. Columvi nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Insuficiența hepatică

Analizele farmacocinetice populaţionale au indicat faptul că insuficienţa hepatică uşoară nu afectează farmacocinetica glofitamab. Farmacocinetica glofitamab la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină totală > LSVN până la ≤ 1,5 × LSVN sau AST > LSVN) a fost similară cu cea înregistrată la pacienţii cu funcţie hepatică normală. Columvi nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

Efectele vârstei, sexului şi greutăţii corporale

Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica glofitamab în funcţie de vârstă (21 ani până la 90 ani), sex şi greutate corporală (31 kg până la 148 kg).

Nu au fost efectuate studii de pentru stabilirea potenţialului carcinogen şi mutagen al glofitamab.

Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea efectelor glofitamab asupra fertilităţii la animale.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la animale pentru a se evalua efectul glofitamab din acest punct de vedere. Pe baza nivelului scăzut de transfer placentar al anticorpilor în primul trimestru de sarcină, pe baza mecanismului de acţiune a glofitamab (depleţia limfocitelor-B, activarea dependentă de ţintă a limfocitelor-T şi eliberarea citokinică), a datelor disponibile cu privire la siguranţa glofitamab şi datelor cu privire la alţi anticorpi anti-CD20, riscul de teratogenitate este scăzut. Depleţia prelungită a limfocitelor-B poate creşte riscul de infecţii oportuniste, care pot determina pierderi fetale. SEC tranzitoriu asociat cu administrarea Columvi poate fi, de asemenea, nociv pentru făt (vezi pct. 4.6).

În cadrul unui studiu efectuat la maimuţe cynomolgus, animalele care au prezentat forme severe de

SEC după administrarea unei singure doze intravenoase de glofitamab (0,1 mg/kg) fără tratament anterior cu obinutuzumab au avut eroziuni la nivelul tractului gastrointestinal şi infiltrate de celule inflamatorii la nivelul splinei, al capilarelor sinusoide hepatice şi, sporadic, la nivelul altor organe.

Aceste infiltrate de celule inflamatorii au apărut probabil secundar activării induse de citokine a celulelor imune. Tratamentul anterior cu obinutuzumab a determinat atenuarea eliberării de citokine indusă de glofitamab şi a reacţiilor adverse asociate prin depleţia limfocitelor B din sângele periferic şi ţesuturile limfoide. Aceasta a permis administrarea unor doze de cel puţin 10 ori mai mari de glofitamab (1 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, atingându-se astfel o Cmax de până la 3,74 ori mai mare decât Cmax la doza recomandată de 30 mg.

Toate aceste rezultate privind glofitamab au fost considerate efecte mediate farmacologic, de natură reversibilă. Nu s-au efectuat studii pe perioade mai lungi de 4 săptămâni, deoarece glofitamab s-a dovedit puternic imunogen la maimuţele cynomolgus, ceea ce a condus la pierderea expunerii şi a efectului farmacologic.

Deoarece toți pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar, care urmează să fie tratați au fost expuși anterior la tratament anti-CD20, majoritatea vor avea probabil niveluri scăzute de celule B circulante din cauza efectelor reziduale ale terapiei anti-CD20 anterioare, înainte de tratamentul cu obinutuzumab. Prin urmare, este posibil ca modelul animal fără tratament anterior cu rituximab (sau alt tratament anti-CD20) să nu reflecte pe deplin contextul clinic.

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat

L-metionină

Polisorbat 20 (E432)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 30 luni.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării au fost demonstrate pentru un interval de maximum 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2 °C şi 8 °C, şi pentru un interval de 24 ore la 30 °C, urmat de un interval maxim de administrare a perfuziei de 8 ore.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, intervalul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod obişnuit nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2 °C până la 8 °C, cu excepţia cazurilor în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Columvi 2,5 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon de 6 ml (sticlă de tip I incoloră) cu dop (cauciuc butilic).

Mărimea ambalajului este de 1 de flacon.

Columvi 10 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă 10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon de 15 ml (sticlă de tip I incoloră) cu dop (cauciuc butilic).

Mărimea ambalajului este de 1 de flacon.

Soluția diluată Columvi poate fi administrată prin intermediul unei pungi de perfuzie sau seringi pentru perfuzie intravenoasă.

* Columvi nu conţine conservanţi şi este conceput doar pentru utilizare unică.

* Înainte de a fi administrat pe cale intravenoasă, Columvi trebuie diluat de un profesionist din domeniul sănătăţii, utilizându-se o tehnică aseptică.

* Inspectaţi vizual flaconul de Columvi pentru detectarea eventualelor particule sau modificări de culoare înainte de administrare. Columvi este o soluţie incoloră, limpede. Aruncaţi flaconul dacă soluţia este tulbure, prezintă modificări de culoare sau particule vizibile.

* Extrageţi din punga de perfuzie, folosind o seringă şi un ac sterile, volumul adecvat de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%), conform descrierii din tabelul 10, şi aruncaţi-l.

* Extrageţi din flacon, folosind o seringă şi un ac sterile, volumul necesar de Columvi concentrat pentru doza de administrat şi diluaţi-l în punga de perfuzie (vezi tabelul 10). Orice cantitate rămasă neutilizată din flacon trebuie aruncată.

* Concentraţia finală a glofitamab după diluare trebuie să fie între 0,1 mg/ml şi 0,6 mg/ml.

* Răsturnaţi uşor punga de perfuzie pentru a amesteca soluţia şi a evita formarea unei cantităţi excesive de spumă. Nu agitaţi.

* Verificaţi ca soluţia din punga de perfuzie să nu conţină particule şi aruncaţi-o dacă acestea sunt prezente.

* Înainte de începerea perfuziei intravenoase, conţinutul pungii de perfuzie trebuie să fie la temperatura camerei (25 °C).

* Atunci când se administrează Columvi utilizând o seringă pentru perfuzie intravenoasă, se extrage întregul conținut al pungii de perfuzie într-o seringă. Alternativ, se poate utiliza o metodă cu două seringi, utilizând un conector, pentru a pregăti doza pentru injectomat în vederea administrării perfuziei.

Tabelul 10. Diluarea Columvi pentru perfuzie

Volumul de soluţie de clorură de sodiu în

Doza de Columvi de Volumul pungii de concentraţie de 9 mg/ml Volumul de Columvi administrat perfuzie (0,9%) sau 4,5 mg/ml concentrat care trebuie (0,45%) care trebuie adăugat extras şi aruncat 2,5 mg 50 ml 27,5 ml 2,5 ml 100 ml 77,5 ml 2,5 ml 10 mg 50 ml 10 ml 10 ml 100 ml 10 ml 10 ml 30 mg 50 ml 30 ml 30 ml 100 ml 30 ml 30 ml

Administrare doar prin perfuzie intravenoasă.

A nu se administra prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.

Administrați sub formă de perfuzie intravenoasă, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament, folosind o pungă de perfuzie sau seringă pentru perfuzie intravenoasă, pe o durată de maxim 8 ore.

Punga de perfuzie cu Columvi sau seringa se pot goli înainte să se atingă durata recomandată a perfuziei. Pentru a se asigura administrarea întregii doze de Columvi, se curăță linia de perfuzie prin înlocuirea pungii de perfuzie sau a seringii golite de conținutul cu Columvi cu o pungă de perfuzie sau o seringă care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45 %) conectate la aceeași linie de perfuzie. Continuați perfuzia cu aceeași viteză, până când se atinge durata recomandată a perfuziei, conform Tabelului 2.

Incompatibilităţi

Pentru diluarea Columvi trebuie utilizată numai soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 9 mg/ml (0,9%) sau 4,5 mg/ml (0,45%), deoarece nu s-au testat alţi solvenţi.

Atunci când este diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 9 mg/ml (0,9%),

Columvi este compatibil cu pungile de perfuzie din policlorură de vinil (PVC), polietilenă (PE), polipropilenă (PP) sau poliolefină non-PVC. Atunci când este diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 4,5 mg/ml (0,45%), Columvi este compatibil cu pungile de perfuzie din

PVC. Atunci când este diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu în concentraţie de 0,9% sau 0,45%, Columvi este compatibil cu seringile din PP.

Nu s-au observat incompatibilităţi cu seturile de perfuzie ale căror suprafeţe de contact cu medicamentul sunt din poliuretan (PUR), PVC, PE, polibutadienă (PBD), polieteruretan (PEU), policarbonat (PC), silicon, politetrafluoroetilenă (PTFE) sau acrilonitril butadien stiren (ABS), nici cu membranele de filtrare încorporate în linia de perfuzie care sunt compuse din polietersulfonă (PES) sau polisulfonă. Utilizarea membranelor filtrante în linia de perfuzie este opţională.

Flaconul de Columvi este exclusiv de unică folosinţă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/23/1742/001

EU/1/23/1742/002

Data primei autorizări: 7 Iulie 2023

Data ultimei reautorizări: 27 Mai 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.