COLUMVI 10mg 1mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Columvi 2,5 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Columvi 10 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Columvi 2,5 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 2,5 ml Konzentrat enthält 2,5 mg Glofitamab in einer Konzentration von1 mg/ml.

Columvi 10 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 10 mg Glofitamab in einer Konzentration von1 mg/ml.

Glofitamab ist ein humanisierter bispezifischer, monoklonaler Anti-CD20/Anti-CD3-Antikörper, derin Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) mittels rekombinanter

Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Technologie hergestellt wird.

Jede 2,5-ml-Durchstechflasche Columvi enthält 1,25 mg (0,5 mg/ml) Polysorbat 20.

Jede 10-ml-Durchstechflasche Columvi enthält 5 mg (0,5 mg/ml) Polysorbat 20.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Farblose, klare Lösung mit einem pH-Wert von 5,5 und einer Osmolalität von 270 - 350 mosm/kg.

Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin wird angewendet zur Behandlungerwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom,das nicht anderweitig spezifiziert ist (DLBCL NOS, not otherwise specified), die nicht für eineautologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind.

Columvi als Monotherapie ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mitrezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei odermehr systemischen Behandlungslinien.

Columvi darf nur unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der Diagnose und

Behandlung von Krebspatienten angewendet werden, das Zugang zu geeigneter medizinischer

Versorgung hat, um schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einem Zytokin-Freisetzungssyndrom(CRS, cytokine release syndrome) und des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms(ICANS, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) zu behandeln.

Vor der Infusion von Columvi in Zyklus 1 und 2 muss mindestens 1 Dosis Tocilizumab für die

Anwendung im Falle eines CRS zur Verfügung stehen. Der Zugang zu einer weiteren Dosis

Tocilizumab innerhalb von 8 Stunden nach Anwendung der vorherigen Tocilizumab-Dosis musssichergestellt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Vorbehandlung mit Obinutuzumab

Alle Patienten in den Studien NP30179 und GO41944 (STARGLO) erhielten an Tag 1 von Zyklus 1(7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Columvi) eine Einzeldosis von 1 000 mg Obinutuzumab als

Vorbehandlung, um die zirkulierenden und lymphoiden B-Zellen zu verringern (siehe Tabelle 2,

Verspätete oder versäumte Dosen und Abschnitt 5.1).

Obinutuzumab wurde als intravenöse Infusion mit 50 mg/h verabreicht. Die Infusionsgeschwindigkeitwurde in Schritten von 50 mg/h alle 30 Minuten bis zu einem Maximum von 400 mg/h gesteigert.

Vollständige Informationen zur Prämedikation, Zubereitung, Verabreichung und Behandlung von

Obinutuzumab-Nebenwirkungen sind der Fachinformation von Obinutuzumab zu entnehmen.

Prämedikation und Prophylaxe

Prophylaxe des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS)

Columvi sollte gut hydrierten Patienten verabreicht werden. Die empfohlene Prämedikation für CRS(siehe Abschnitt 4.4) ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Prämedikation vor der Infusion von Columvi

Patienten,

Behandlungszyklus (Tag) die eine

Prämedikation Prämedikation Verabreichungbenötigen20 mg Verabreichung mindestens

Zyklus 1 (Tag 8, Tag 15); Dexamethason 1 Stunde vor der Infusion

Zyklus 2 (Tag 1); Alle Patienten intravenös von Columvi abgeschlossen

Zyklus 3 (Tag 1) Orale Analgetika/

Antipyretika2 Mindestens 30 Minuten vor

Anti-Histamin3 der Infusion von Columvi

Orale Analgetika/

Alle Patienten Antipyretika2 Mindestens 30 Minuten vor

Anti-Histamin3 der Infusion von Columvi

Alle nachfolgenden Patienten, bei

Infusionen denen unter der 20 mg Mindestens 1 Stunde vorvorherigen Dexamethason1, 4 der Infusion von Columvi

Dosis ein CRS intravenös abgeschlossenaufgetreten ist1 Falls ein Patient eine Intoleranz gegenüber Dexamethason hat oder Dexamethason nicht verfügbar ist, 100 mg

Prednison/Prednisolon oder 80 mg Methylprednisolon verabreichen.2 Zum Beispiel 1 000 mg Paracetamol.3 Zum Beispiel 50 mg Diphenhydramin.4 Soll zusätzlich zur Prämedikation, die für alle Patienten erforderlich ist, verabreicht werden.

Die Dosierung von Columvi beginnt mit einem Dosissteigerungsschema (das darauf ausgelegt ist, das

Risiko eines CRS zu verringern), das zur empfohlenen Dosis von 30 mg führt.

Dosissteigerungsschema für Columvi Monotherapie

Columvi muss als intravenöse Infusion gemäß dem Dosissteigerungsschema verabreicht werden, daszur empfohlenen Dosis von 30 mg führt (wie in Tabelle 2 dargestellt), nachdem die Vorbehandlungmit Obinutuzumab an Tag 1 von Zyklus 1 abgeschlossen wurde. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

Tabelle 2: Dosissteigerungsschema für Columvi Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertemoder refraktärem DLBCL

Behandlungszyklus, Tag Dosis von Columvi Infusionsdauer

Zyklus 1 Tag 1 Vorbehandlung mit Obinutuzumab 1 000 mg1(Vorbehandlung und Tag 8 2,5 mg

Dosissteigerung) Tag 15 10 mg 4 Stunden2

Zyklus 2 Tag 1 30 mg

Zyklus 3 bis 12 Tag 1 30 mg 2 Stunden31 Siehe oben 'Vorbehandlung mit Obinutuzumab“.2 Bei Patienten, bei denen unter ihrer vorherigen Dosis Columvi ein CRS auftritt, kann die Infusionsdauer aufbis zu 8 Stunden verlängert werden (siehe Abschnitt 4.4).3 Nach Ermessen des behandelnden Arztes, wenn die vorherige Infusion gut vertragen wurde. Falls bei einem

Patienten unter einer vorherigen Dosis ein CRS auftrat, sollte die Infusionsdauer bei 4 Stunden beibehaltenwerden.

Dosissteigerungsschema für Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin

Columvi muss als intravenöse Infusion gemäß dem Dosissteigerungsschema verabreicht werden, daszur empfohlenen Dosierung von 30 mg führt (wie in Tabelle 3 dargestellt), nachdem die

Vorbehandlung mit Obinutuzumab an Tag 1 von Zyklus 1 abgeschlossen wurde.

Columvi wird in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin in den Zyklen 1 - 8 und als

Monotherapie in den Zyklen 9 - 12 angewendet. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

Tabelle 3: Dosissteigerungsschema für Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatinbei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL

Behandlungszyklus, Tag Dosis von Columvi Dosis von Dosis von(Dauer der Infusion) Gemcitabin Oxaliplatin

Zyklus 1 Tag 1 Vorbehandlung mit Obinutuzumab 1 000 mga(Vorbehandlung und Tag 2 - 1 000 mg/m2 b 100 mg/m2 b

Dosissteigerung) Tag 8 2,5 mg (4 Stunden)c - -

Tag 15 10 mg (4 Stunden)c

Zyklus 2 Tag 1 30 mg (4 Stunden)c,d 1 000 mg/m2 b, d 100 mg/m2 b, d

Zyklus 3 bis 8 Tag 1 30 mg (2 Stunden)d,e 1 000 mg/m2 b, d 100 mg/m2 b, d

Zyklus 9 bis 12 Tag 1 30 mg (2 Stunden)e - -a Siehe oben 'Vorbehandlung mit Obinutuzumab“.b Zyklen 1 bis 8: Gemcitabin vor Oxaliplatin verabreichen.c Bei Patienten, bei denen unter ihrer vorherigen Dosis Columvi ein CRS auftritt, kann die Infusionsdauer auf biszu 8 Stunden verlängert werden (siehe Abschnitt 4.4).d Zyklen 2 bis 8: Columvi vor Gemcitabin und Oxaliplatin verabreichen. Gemcitabin und Oxaliplatin können an

Tag 1 oder 2 gegeben werden.e Die Infusionszeit kann nach Ermessen des behandelnden Arztes auf 2 Stunden verkürzt werden, wenn dievorherige Infusion gut vertragen wurde. Wenn bei dem Patienten unter einer vorherigen Dosis ein CRS auftrat,sollte die Infusionsdauer bei 4 Stunden gehalten werden.

Patientenüberwachung

* Wenn Columvi als Monotherapie gegeben wird, müssen die Patienten während aller Infusionenvon Columvi und über mindestens 10 Stunden nach Abschluss der Infusion der ersten Dosis

Columvi (2,5 mg an Tag 8 von Zyklus 1) auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRSüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

* Wenn Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin gegeben wird, müssen die

Patienten während aller Infusionen von Columvi und über 4 Stunden nach Beendigung derersten Dosis von Columvi (2,5 mg an Tag 8 von Zyklus 1) auf Anzeichen und Symptome einespotenziellen CRS überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, bei denen es bei ihrer vorherigen Infusion zu einem CRS vom Grad ≥ 2 gekommen ist, sindnach Abschluss der Infusion zu überwachen (siehe Tabelle 4 in Abschnitt 4.2).

Alle Patienten müssen nach der Gabe von Columvi auf Anzeichen und Symptome des CRS und des

Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) überwacht werden.

Alle Patienten müssen über Risiko, Anzeichen und Symptome eines CRS und ICANS aufgeklärt undangewiesen werden, sofort das medizinische Fachpersonal zu kontaktieren, wenn zu irgendeinem

Zeitpunkt Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Columvi Monotherapie wird für maximal 12 Zyklen oder bis zur

Krankheitsprogression oder zu einer nicht beherrschbaren Toxizität empfohlen, je nachdem, waszuerst eintritt. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

Die Behandlung mit Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin wird für 8 Zyklenempfohlen, gefolgt von 4 Zyklen Columvi Monotherapie über insgesamt maximal 12 Zyklen Columvioder bis zur Krankheitsprogression oder einer nicht beherrschbaren Toxizität, je nachdem, was zuersteintritt. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

Während der Dosissteigerung (wöchentliche Dosierung):

* Nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab, wenn die Dosis von 2,5 mg Columvi um mehr als1 Woche verspätet ist, ist die Vorbehandlung mit Obinutuzumab zu wiederholen.

* Wenn nach der Verabreichung von 2,5 mg oder 10 mg Columvi ein behandlungsfreies Intervallvon 2 Wochen bis 6 Wochen besteht, ist die letzte verträgliche Dosis von Columvi zuwiederholen und die geplante Dosissteigerung fortzusetzen.

* Nach der Verabreichung von 2,5 mg oder 10 mg Columvi muss bei einem behandlungsfreien

Intervall von mehr als 6 Wochen die Vorbehandlung mit Obinutuzumab und die schrittweise

Dosissteigerung mit Columvi wiederholt werden (siehe Zyklus 1 in Tabelle 2 und Tabelle 3).

Nach Zyklus 2 (Dosis von 30 mg):

* Wenn zwischen den Behandlungszyklen mit Columvi ein behandlungsfreies Intervall von mehrals 6 Wochen besteht, ist die Vorbehandlung mit Obinutuzumab und die schrittweise

Dosissteigerung von Columvi zu wiederholen (siehe Zyklus 1 in Tabelle 2 und Tabelle 3) unddann der vorgesehene Behandlungszyklus (30 mg Dosis) wieder aufzunehmen.

Dosisreduktionen von Columvi werden nicht empfohlen.

Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS)

Ein CRS sollte aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden (siehe Abschnitte 4.4und 4.8). Die Patienten sind auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie wie Infektionenoder Sepsis zu untersuchen. Wenn ein CRS vermutet wird, ist es gemäß den Empfehlungen für die

CRS-Behandlung, basierend auf den Konsensempfehlungen der American Society for Transplantationand Cellular Therapy (ASTCT) in Tabelle 4, zu behandeln.

Tabelle 4: ASTCT-Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS

Schweregrad1 CRS-Behandlung Für die nächste geplante

Infusion von Columvi

Grad 1 Wenn ein CRS während der * Sicherstellen, dass die

Fieber ≥ 38 °C Infusion auftritt: Symptome mindestens

* Infusion vorübergehend 72 Stunden vor der nächstenunterbrechen und Symptome Infusion abgeklungen sindbehandeln * Eine langsamere

* Infusion mit langsamerer Infusionsgeschwindigkeit in

Geschwindigkeit wieder Erwägung ziehen2aufnehmen, wenn die

Symptome abgeklungen sind

* Wenn die Symptome wiederauftreten, die laufende Infusionabbrechen

Wenn ein CRS nach der Infusionauftritt:

* Symptome behandeln

Wenn das CRS nachsymptomatischer Behandlunglänger als 48 Stunden anhält:

* Corticosteroide in Betrachtziehen3

* Tocilizumab in Betrachtziehen4

Für CRS, das gleichzeitig mit

ICANS auftritt, siehe Tabelle 5.

Schweregrad1 CRS-Behandlung Für die nächste geplante

Infusion von Columvi

Grad 2 Wenn ein CRS während der * Sicherstellen, dass die

Fieber ≥ 38 °C und/oder Infusion auftritt: Symptome mindestens

Hypotonie, die keine * Laufende Infusion abbrechen 72 Stunden vor der nächsten

Vasopressoren erfordert und Symptome behandeln Infusion abgeklungen sindund/oder Hypoxie, die eine * Corticosteroide verabreichen3 * Eine langsamere

Behandlung mit Low-Flow- * Tocilizumab in Erwägung Infusionsgeschwindigkeit in

Sauerstoff über eine ziehen4 Erwägung ziehen2

Nasenkanüle oder mit * Patienten nach der Infusion'Blow-by“-Technik Wenn ein CRS nach der Infusion beobachten5erfordert auftritt:

* Symptome behandeln

* Corticosteroide verabreichen3

* Tocilizumab in Erwägungziehen4

Für CRS, das gleichzeitig mit

ICANS auftritt, siehe Tabelle 5.

Bei Grad 2: Tocilizumab-Anwendung

Innerhalb von 6 Wochen dürfen nicht mehr als 3 Dosen Tocilizumab verabreicht werden.

Wenn keine vorherige Anwendung von Tocilizumab erfolgt ist oder wenn innerhalb der letzten6 Wochen 1 Dosis Tocilizumab angewendet wurde:

* Die erste Dosis Tocilizumab verabreichen4

* Wenn sich innerhalb von 8 Stunden keine Besserung einstellt, die zweite Dosis Tocilizumabverabreichen4

* Nach 2 Dosen Tocilizumab eine alternative Anti-Zytokin-Therapie und/oder eine alternativeimmunsuppressive Therapie in Erwägung ziehen

Wenn innerhalb der letzten 6 Wochen 2 Dosen Tocilizumab angewendet wurden:

* Nur eine Dosis Tocilizumab verabreichen4

* Wenn innerhalb von 8 Stunden keine Besserung eintritt, eine alternative Anti-Zytokin-Therapieund/oder eine alternative immunsuppressive Therapie in Erwägung ziehen

Grad 3 Bei Auftreten eines CRS während * Sicherstellen, dass die

Fieber ≥ 38 °C und/oder der Infusion: Symptome mindestens

Hypotonie, die * Laufende Infusion abbrechen 72 Stunden vor der nächsten

Vasopressoren erfordert und Symptome behandeln Infusion abgeklungen sind(mit oder ohne * Corticosteroide verabreichen3 * Eine langsamere

Vasopressin) und/oder * Tocilizumab verabreichen4 Infusionsgeschwindigkeit in

Hypoxie, die eine Erwägung ziehen2

Behandlung mit High- Bei Auftreten eines CRS nach der * Patienten nach der Infusion

Flow-Sauerstoff über eine Infusion: beobachten5

Nasenkanüle, * Symptome behandeln * Falls ein CRS vom Grad ≥ 3

Gesichtsmaske, Maske * Corticosteroide verabreichen3 bei der nachfolgendenohne Rückatmung oder * Tocilizumab verabreichen4 Infusion erneut auftritt, ist

Venturi-Maske erfordert die Infusion sofort zu

Für CRS, das gleichzeitig mit beenden und Columvi

ICANS auftritt, siehe Tabelle 5. dauerhaft abzusetzen

Schweregrad1 CRS-Behandlung Für die nächste geplante

Infusion von Columvi

Grad 4 Wenn das CRS während oder nach der Infusion auftritt:

Fieber ≥ 38 °C und/oder * Columvi dauerhaft absetzen und Symptome behandeln

Hypotonie, die eine * Corticosteroide verabreichen3

Behandlung mit mehreren * Tocilizumab verabreichen

Vasopressoren(ausgenommen Für CRS, das gleichzeitig mit ICANS auftritt, siehe Tabelle 5.

Vasopressin) erfordert,und/oder Hypoxie, die eine

Behandlung mit Sauerstoffdurch positiven Druck(z. B. CPAP, BiPAP,

Intubation und mechanische

Beatmung) erfordert

Bei Grad 3 und Grad 4: Tocilizumab-Anwendung

Innerhalb von 6 Wochen dürfen nicht mehr als 3 Dosen Tocilizumab verabreicht werden.

Wenn keine vorherige Anwendung von Tocilizumab erfolgt ist oder wenn innerhalb der letzten6 Wochen 1 Dosis Tocilizumab angewendet wurde:

* Die erste Dosis Tocilizumab verabreichen4

* Wenn sich innerhalb von 8 Stunden keine Besserung einstellt oder das CRS rasch fortschreitet,die zweite Dosis Tocilizumab verabreichen4

* Nach 2 Dosen Tocilizumab eine alternative Anti-Zytokin-Therapie und/oder eine alternativeimmunsuppressive Therapie in Erwägung ziehen

Wenn innerhalb der letzten 6 Wochen 2 Dosen Tocilizumab angewendet wurden:

* Nur eine Dosis Tocilizumab verabreichen4

* Wenn innerhalb von 8 Stunden keine Besserung eintritt oder das CRS rasch fortschreitet, einealternative Anti-Zytokin-Therapie und/oder eine alternative immunsuppressive Therapie in

Erwägung ziehen1 Konsensbewertungskriterien der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)(Lee 2019).

2 Die Infusionsdauer kann je nach Zyklus auf bis zu 8 Stunden verlängert werden (siehe Tabelle 2).3 Corticosteroide (z. B. 10 mg Dexamethason intravenös, 100 mg Prednisolon intravenös, 1 - 2 mg/kg

Methylprednisolon intravenös pro Tag, oder Äquivalent).4 Tocilizumab 8 mg/kg intravenös (maximal 800 mg), wie in der Studie NP30179 verabreicht.5 Siehe Abschnitt 4.8 für Häufigkeit und Zeit bis zum Auftreten eines CRS vom Grad ≥ 2 nach Columvi

Dosen von 10 mg und 30 mg.

Behandlung des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

Bei den ersten Anzeichen von ICANS ist, je nach Art und Schwere, eine unterstützende Therapie, eineneurologische Bewertung und ein Aussetzen der Anwendung von Columvi in Erwägung zu ziehen(siehe Tabelle 5). Andere Ursachen für neurologische Symptome sind auszuschließen. Bei Verdachtauf ICANS soll dieses entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 5 behandelt werden.

Tabelle 5: ICANS-Einstufung und Behandlungsleitfaden

Schweregrad1 Auftreten von ICANS Behandlung

Symptomen2 gleichzeitiges CRS kein gleichzeitiges CRS

Grad 1 ICE3-Score 7-9 * CRS gemäß Tabelle 4 * Neurologischebehandeln. Symptome überwachen

Oder getrübter * Neurologische und nach Ermessen des

Bewusstseinszustand4: Symptome überwachen Arztes einewacht spontan auf und nach Ermessen des neurologische Beratung

Arztes eine und Beurteilung inneurologische Beratung Erwägung ziehen.und Beurteilung in

Erwägung ziehen.

Die Behandlung mit Columvi aussetzen, bis ICANSabklingt.

Nicht-sedierende Arzneimittel gegen Krampfanfälle(z. B. Levetiracetam) zur Prophylaxe von Anfällen in

Erwägung ziehen.

Grad 2 ICE3-Score 3-6 * Tocilizumab gemäß * Dexamethason5 10 mg

Tabelle 4 zur intravenös alle

Oder getrübter Behandlung von CRS 6 Stunden verabreichen.

Bewusstseinszustand4: anwenden. * Die Anwendung vonwacht bei Ansprache auf * Wenn nach Beginn der Dexamethason bis zur

Behandlung mit Besserung auf Grad 1

Tocilizumab keine oder weniger fortsetzen,

Besserung eingetreten dann ausschleichen.ist, Dexamethason510 mg alle 6 Stundenintravenösverabreichen, sofernnicht bereits andere

Corticosteroideeingenommen wurden.

Die Anwendung von

Dexamethason bis zur

Besserung auf Grad 1oder weniger fortsetzen,dann ausschleichen.

Die Behandlung mit Columvi aussetzen, bis ICANSabklingt.

Nicht-sedierende Arzneimittel gegen Krampfanfälle(z. B. Levetiracetam) zur Prophylaxe von Anfällen in

Erwägung ziehen. Neurologische und anderefachärztliche Beratung für eine weitere Bewertungnach Bedarf in Erwägung ziehen.

Schweregrad1 Auftreten von ICANS Behandlung

Symptomen2 gleichzeitiges CRS kein gleichzeitiges CRS

Grad 3 ICE3-Score 0-2 * Tocilizumab gemäß * Dexamethason5 10 mg

Tabelle 4 zur intravenös alle

Oder getrübter Behandlung von CRS 6 Stunden verabreichen.

Bewusstseinszustand4: anwenden. * Die Anwendung vonwacht nur nach taktilem * Zusätzlich Dexamethason bis zum

Reiz auf; Dexamethason5 10 mg Abklingen auf Grad 1intravenös mit der oder weniger fortsetzen,

Oder Krampfanfälle4, ersten Dosis dann ausschleichen.entweder: Tocilizumab

* Jeder klinische verabreichen und die

Krampfanfall, fokal Dosis alle 6 Stundenoder generalisiert, der wiederholen, wennrasch abklingt, oder nicht bereits andere

* Nicht-konvulsive Corticosteroide

Krampfanfälle im eingenommen werden.

Elektroenzephalogramm Die Anwendung von(EEG), die bei Dexamethason bis zum

Intervention abklingen; Abklingen auf Grad 1oder weniger fortsetzen,

Oder erhöhter dann ausschleichenintrakranieller Druck: Die Behandlung mit Columvi aussetzen, bis ICANSfokale/lokale Ödeme in abklingt.der Neurobildgebung4

Bei ICANS-Ereignissen des Grades 3, bei deneninnerhalb von 7 Tagen keine Besserung eintritt,dauerhaftes Absetzen von Columvi in Erwägungziehen.

Nicht-sedierende Arzneimittel gegen Krampfanfälle(z. B. Levetiracetam) zur Prophylaxe von Anfällen in

Erwägung ziehen. Neurologische und anderefachärztliche Beratung für eine weitere Bewertungnach Bedarf in Erwägung ziehen.

Schweregrad1 Auftreten von ICANS Behandlung

Symptomen2 gleichzeitiges CRS kein gleichzeitiges CRS

Grad 4 I CE3-Score 0 * Tocilizumab gemäß * Dexamethason5 10 mg

Oder ein getrübter Tabelle 4 zur intravenös alle

Bewusstseinszustand4, Behandlung von CRS 6 Stunden verabreichen.

entweder: anwenden. * Die Anwendung von

* der Patient ist nicht * Wie oben beschrieben, Dexamethason bis zumaufzuwecken oder oder die Verabreichung Abklingen auf Grad 1benötigt einen starken von Methylprednisolon oder weniger fortsetzen,oder wiederholten 1 000 mg pro Tag dann ausschleichen.

taktilen Reiz, um intravenös mit der * Alternativaufzuwachen, oder ersten Dosis Verabreichung von

* Stupor oder Koma; Tocilizumab in Methylprednisolon

Erwägung ziehen und 1 000 mg pro Tag

Oder Krampfanfälle4, Verabreichung von intravenös über einenentweder: Methylprednisolon Zeitraum von 3 Tagen

* lebensbedrohlicher 1 000 mg pro Tag in Erwägung ziehen;länger anhaltender intravenös für 2 oder wenn sich die

Krampfanfall mehr Tage fortsetzen. Symptome bessern, wie(> 5 Minuten) oder oben beschrieben

* wiederholte klinische behandeln.

oder elektrische

Krampfanfälle, ohne Columvi dauerhaft absetzen.zwischenzeitliche

Rückkehr zum Nicht-sedierende Arzneimittel gegen Krampfanfälle

Ausgangszustand; (z. B. Levetiracetam) zur Prophylaxe von Anfällen in

Erwägung ziehen. Neurologische und andere

Oder motorische fachärztliche Beratung für eine weitere Bewertung

Befunde4: nach Bedarf in Erwägung ziehen. Im Falle eines

* tiefe fokale motorische erhöhten intrakranialen Drucks/zerebralen Ödems die

Schwäche, wie z. B. institutionellen Leitfäden für die Behandlung beachten.

Hemiparese oder

Paraparese;

Oder erhöhterintrakranialer

Druck/zerebrales Ödem4,mit

Anzeichen/Symptomen,wie z. B.:

* diffuses zerebrales

Ödem bei

Neurobildgebung oder

* Dezerebrations- oder

Dekortikationsstarre

* Lähmung des

VI. Hirnnervs oder

* Papillenödem oder

* Cushing-Triade1 Konsensbewertungskriterien der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)(Lee 2019).

2 Die Behandlung wird durch das schwerwiegendste Ereignis bestimmt, das nicht auf eine andere Ursachezurückzuführen ist.

3 Wenn der Patient aufzuwecken und fähig ist, eine Immuneffektorzellen-assoziierte Enzephalopathie (ICE)-

Beurteilung durchzuführen, Folgendes beurteilen:

Orientierung (bezogen auf Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte);

Benennung (Benennung von 3 Gegenständen, z. B. Zeigen Sie auf die Uhr, den Stift, den Knopf = 3 Punkte);

Befolgen von Befehlen (z. B. 'zeigen Sie mir 2 Finger“ oder 'schließen Sie die Augen und strecken Sie Ihre

Zunge heraus“ = 1 Punkt);

Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt);

Aufmerksamkeit (Rückrechnung von 100 bis 10 = 1 Punkt).

Wenn der Patient nicht aufzuwecken ist und nicht fähig ist, die ICE-Beurteilung durchzuführen (Grad 4

ICANS) = 0 Punkte.

4 Auf keine andere Ursache zurückzuführen.5 Alle Verweise auf die Verabreichung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder eingleichwertiges Arzneimittel.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > Obergrenze des Normalbereichs[Upper Limit of Normal - ULN] bis ≤ 1,5 x ULN oder Aspartat-Transaminase [AST] > ULN) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Columvi wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer

Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] 30bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Columvi wurde bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Columvi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurdenicht ermittelt. Es liegen keine Daten vor.

Columvi ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Columvi muss vor der intravenösen Anwendung von einer medizinischen Fachkraft unter aseptischen

Bedingungen verdünnt werden. Es muss als intravenöse Infusion über eine separate Infusionsleitungverabreicht werden.

Columvi darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung von Columvi vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Obinutuzumab, oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Bitte entnehmen Sie spezifische Gegenanzeigen für Obinutuzumab der Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels für Obinutuzumab.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

CD20-negative Erkrankung

Es liegen nur begrenzte Daten über Patienten mit CD20-negativem DLBCL vor, die mit Columvibehandelt wurden, und es ist möglich, dass Patienten mit CD20-negativem DLBCL im Vergleich zu

Patienten mit CD20-positivem DLBCL einen geringeren Nutzen haben. Die potenziellen Risiken und

Vorteile verbunden mit der Behandlung von Patienten mit CD20-negativem DLBCL mit Columvisollten abgewogen werden.

Das Auftreten eines CRS, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen, wurde bei Patientenberichtet, die Columvi erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Manifestationen eines CRS waren Fieber, Tachykardie, Hypotonie, Schüttelfrost und

Hypoxie. Infusionsbedingte Reaktionen sind klinisch möglicherweise nicht von Manifestationen eines

CRS zu unterscheiden.

Die meisten CRS-Ereignisse traten nach der ersten Dosis von Columvi auf. Erhöhte

Leberfunktionswerte (AST und Alanin-Aminotransferase [ALT] > 3 x ULN und/oder Gesamtbilirubin> 2 x ULN) in Verbindung mit CRS wurden nach Anwendung von Columvi berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Patienten in den Studien NP30179 und GO41944 (STARGLO) wurden 7 Tage vor Beginn der

Behandlung mit Columvi mit Obinutuzumab vorbehandelt, um die zirkulierenden und lymphoiden B-

Zellen zu verringern. Alle Patienten sollten eine Prämedikation mit einem Antipyretikum,

Antihistaminikum und einem Glucocorticoid erhalten (siehe Tabelle 1).

Vor der Infusion von Columvi in Zyklus 1 und 2 muss mindestens 1 Dosis Tocilizumab für die

Anwendung im Falle eines CRS zur Verfügung stehen. Der Zugang zu einer weiteren Dosis

Tocilizumab innerhalb von 8 Stunden nach Anwendung der vorherigen Tocilizumab-Dosis musssichergestellt sein.

Wenn Columvi als Monotherapie angewendet wird, müssen die Patienten während aller Infusionenvon Columvi und über mindestens 10 Stunden nach Abschluss der ersten Infusion überwacht werden.

Wenn Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin gegeben wird, müssen die Patientenwährend aller Infusionen von Columvi und über 4 Stunden nach Abschluss der ersten Infusionüberwacht werden.

Vollständige Informationen zur Beobachtung siehe Abschnitt 4.2. Die Patienten müssen angewiesenwerden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von

CRS auftreten (siehe Patientenpass unten).

Die Patienten sind auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie wie Infektionen oder

Sepsis zu untersuchen. Ein CRS sollte anhand des klinischen Bildes des Patienten und gemäß dem in

Tabelle 4 (Abschnitt 4.2) aufgeführten CRS-Behandlungsleitfaden behandelt werden.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

Nach der Behandlung mit Columvi sind schwerwiegende Fälle des Immuneffektorzellen-assoziierten

Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) aufgetreten, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können (siehe

Abschnitt 4.8).

Das Auftreten von ICANS kann gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen von CRS oder ohne CRS,erfolgen. Zu den klinischen Anzeichen und Symptomen von ICANS können unter anderem

Verwirrtheit, getrübter Bewusstseinszustand, Desorientiertheit, Krampfanfälle, Aphasie und

Dysgraphie gehören.

Patienten sollten nach der Gabe von Columvi auf Anzeichen und Symptome von ICANS überwachtund unverzüglich behandelt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, sofort einen Arztaufzusuchen, falls zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome auftreten (siehe

Patientenpass unten).

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen von ICANS gemäß dem ICANS-Behandlungsleitfaden in

Tabelle 5 behandeln. Die Behandlung mit Columvi sollte wie empfohlen ausgesetzt oder dauerhaftabgesetzt werden.

Der verschreibende Arzt muss den Patienten über das Risiko eines CRS und ICANS sowie über die

Anzeichen und Symptome eines CRS und ICANS informieren. Die Patienten müssen angewiesenwerden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome von CRS und

ICANS auftreten. Den Patienten ist der Patientenpass auszuhändigen und sie sind anzuweisen, diesenstets bei sich zu tragen. Im Patientenpass werden die Symptome eines CRS und ICANS beschrieben,bei deren Auftreten der Patient umgehend einen Arzt aufsuchen sollte.

Wechselwirkung mit CYP450-Substraten

Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen, die mit dem Beginn der Behandlung mit Columvieinhergeht, könnte CYP450-Enzyme unterdrücken und zu Schwankungen in der Konzentration vongleichzeitig verabreichten Arzneimitteln führen. Zu Beginn der Therapie mit Columvi sollten

Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem Index behandelt werden, überwachtwerden, da Schwankungen in der Konzentration von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln zu

Toxizität, Wirkungsverlust oder unerwünschten Ereignissen führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Bei mit Columvi behandelten Patienten sind schwerwiegende Infektionen (wie Sepsis und Pneumonie)aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Columvi darf Patienten mit einer aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten,wenn die Anwendung von Columvi bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen inder Anamnese, bei Patienten mit Grunderkrankungen, die sie für Infektionen prädisponieren können,oder bei Patienten, die zuvor eine intensive immunsuppressive Behandlung erhalten haben, erwogenwird. Die Patienten sind vor und während der Behandlung mit Columvi auf das Auftreten möglicherbakterieller, Pilz- und neuer oder reaktivierter Virusinfektionen zu überwachen und angemessen zubehandeln.

Bei einer aktiven Infektion ist Columvi vorübergehend auszusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist.

Die Patienten sind anzuweisen, einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten,die auf eine Infektion hindeuten.

Unter der Behandlung mit Columvi wurde febrile Neutropenie berichtet. Patienten mit febriler

Neutropenie sind auf eine Infektion zu untersuchen und umgehend zu behandeln.

Tumor Flare (Schub der Tumorerkrankung)

Bei Patienten, die Columvi erhielten, wurde über Tumor Flares berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den

Manifestationen gehörten lokalisierte Schmerzen und Schwellungen.

Entsprechend dem Wirkmechanismus von Columvi sind Tumor Flares nach der Verabreichung von

Columvi wahrscheinlich auf den Zustrom von T-Zellen in die Tumorherde zurückzuführen undkönnen ein Fortschreiten der Erkrankung vortäuschen. Ein Tumor Flare impliziert kein

Therapieversagen und stellt auch kein Fortschreiten des Tumors dar.

Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für Tumor Flares identifiziert. Bei Patienten mit großen

Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eines lebenswichtigen Organsbefinden, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für Beeinträchtigungen und Morbidität aufgrund des

Masseeffekts infolge der Tumor Flares. Bei Patienten, die Columvi erhalten und wie klinisch indiziertbehandelt werden, wird eine Überwachung und Beurteilung auf einen Tumor Flare an kritischenanatomischen Stellen empfohlen. Zur Behandlung eines Tumor Flares sind Corticosteroide und

Analgetika in Erwägung zu ziehen.

Bei Patienten, die Columvi erhielten, wurde über TLS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mitgroßer Tumorlast, schnell proliferierenden Tumoren, Nierenfunktionsstörungen oder Dehydratationhaben ein höheres Risiko für ein Tumorlysesyndrom.

Risikopatienten sind anhand geeigneter Labor- und klinischer Tests auf Elektrolytstatus, Hydrierungund Nierenfunktion engmaschig zu überwachen. Geeignete prophylaktische Maßnahmen mitantihyperurikämischen Wirkstoffen (z. B. Allopurinol oder Rasburicase) und eine angemessene

Hydrierung sind vor der Obinutuzumab-Vorbehandlung und vor der Infusion von Columvi zuerwägen.

Die Behandlung eines TLS kann eine aggressive Hydrierung, die Korrektur von Elektrolytstörungen,eine antihyperurikämische Therapie und unterstützende Maßnahmen umfassen.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen während oder nach einer Therapie mit

Columvi wurde nicht untersucht. Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen wird während einer

Therapie mit Columvi nicht empfohlen.

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 1,25 mg Polysorbat 20 pro 2,5-ml-Durchstechflasche und 5 mg

Polysorbat 20 pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,5 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Wechselwirkungen mit

Columvi über Cytochrom-P450-Enzyme, andere metabolisierende Enzyme oder Transporter sind nichtzu erwarten.

Die initiale Freisetzung von Zytokinen in Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung mit

Columvi könnte CYP450-Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko einer

Arzneimittelwechselwirkung besteht im Zeitraum von einer Woche nach jeder der ersten beiden

Dosen von Columvi (d. h. an Tag 8 und 15 von Zyklus 1) bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-

Substrate mit engem therapeutischem Index erhalten (z. B. Warfarin, Cyclosporin). Bei Einleitungeiner Therapie mit Columvi sind Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem

Index behandelt werden, engmaschig zu überwachen.

Die Pharmakokinetik (PK) von Glofitamab wird durch die gleichzeitige Anwendung von Gemcitabinoder Oxaliplatin nicht beeinflusst.

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Columvi und für mindestens2 Monate nach der letzten Dosis von Columvi äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Columvi bei Schwangeren vor. Es wurden keinetierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Glofitamab ist ein Immunglobulin G (IgG). Es ist bekannt, dass IgG die Plazenta passiert. Aufgrundseines Wirkmechanismus ist es wahrscheinlich, dass Glofitamab bei Verabreichung an Schwangere zueiner B-Zell-Depletion beim Fötus führt.

Columvi wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen. Patientinnen, die Columvi erhalten, müssen über diepotenzielle Schädigung des Fötus aufgeklärt werden. Patientinnen sind anzuweisen, bei Eintritt einer

Schwangerschaft den behandelnden Arzt zu kontaktieren.

Es ist nicht bekannt, ob Glofitamab in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studiendurchgeführt, um die Auswirkungen von Glofitamab auf die Milchproduktion oder sein

Vorhandensein in der Muttermilch zu untersuchen. Es ist bekannt, dass humanes IgG in der

Muttermilch vorhanden ist. Das Potenzial für eine Resorption von Glofitamab und das Potenzial für

Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sind nicht bekannt. Frauen sind anzuweisen, während der

Behandlung mit Columvi und für die Dauer von 2 Monaten nach der letzten Dosis von Columvi nichtzu stillen.

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Es wurden keine tierexperimentellen

Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt, um die Wirkung von Glofitamab auf die Fertilität zubeurteilen (siehe Abschnitt 5.3).

Columvi hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS besteht bei Patienten, die Columvi erhalten,das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustandes (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sind anzuweisen,48 Stunden nach jeder der ersten beiden Dosen während der Dosissteigerungs-Phase kein Fahrzeug zuführen oder keine Maschinen zu bedienen, dies gilt auch im Falle eines neuen Auftretens von

Symptomen von ICANS (Verwirrtheit, Desorientiertheit, getrübter Bewusstseinszustand) und/oder

CRS (Fieber, Tachykardie, Hypotonie, Schüttelfrost, Hypoxie), bis die Symptome abgeklungen sind(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Columvi Monotherapie

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neutropenie, Anämie,

Thrombozytopenie und Ausschlag.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden,waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (22,1 %), Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %), Tumor Flare(3,4 %), COVID-19-Pneumonie (2,8 %), febrile Neutropenie (2,1 %), Neutropenie (2,1 %) und

Pleuraerguss (2,1 %).

Bei 5,5 % der Patienten wurde Columvi aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von Columvi führten, waren COVID-19 (1,4 %) und Neutropenie (1,4 %).

Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Thrombozytopenie, Zytokin-Freisetzungssyndrom,

Neutropenie, Anämie, Übelkeit, periphere Neuropathie, Diarrhö, erhöhte Aspartat-Aminotransferase,erhöhte Alanin-Aminotransferase, Ausschlag, Lymphopenie, Fieber und Erbrechen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden,waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (20,3 %), Fieber (6,4 %), Pneumonie (5,8 %), COVID-19(5,8 %), Thrombozytopenie (4,7 %), Atemwegsinfektion (3,5 %), Sepsis (2,3 %), febrile Neutropenie(2,3 %) und Diarrhö (2,3 %).

Bei 20,9 % der Patienten wurde Columvi aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen von Columvi führten, waren

COVID-19 (11,6 %), Sepsis (1,2 %) und Pneumonitis (1,2 %).

In Tabelle 6 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem

DLBCL auftraten, die in der Studie NP30179 mit Columvi als Monotherapie behandelt wurden(n = 145). Die Patienten erhielten im Median 5 Zyklen der Behandlung mit Columvi (Bereich:1 - 13 Zyklen).

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL auftraten, die in der

Studie GO41944 (STARGLO) mit Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin behandeltwurden (n = 172), sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Patienten erhielten im Median 11 Zyklen der

Columvi Behandlung (Bereich: 1 bis 13 Zyklen).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt.

Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die mit

Columvi als Monotherapie behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Alle Grade Grade 3 - 4

Virusinfektionen1 Sehr häufig Häufig*

Bakterielle Infektionen2 Häufig Häufig

Infektionen der oberen

Infektionen und Atemwege3 Häufig Sehr selten**parasitäre Sepsis Häufig Häufig*

Erkrankungen Infektionen der unteren

Atemwege5 Häufig Sehr selten**

Pneumonie Häufig Gelegentlich

Harnwegsinfektionen6 Häufig Gelegentlich

Pilzinfektionen7 Häufig Sehr selten**

Gutartige, bösartige undnicht spezifizierte

Neubildungen (einschl. Tumor Flare Sehr häufig Häufig

Zysten und Polypen)

Neutropenie Sehr häufig Sehr häufig

Erkrankungen des Blutes Anämie Sehr häufig Häufigund des Lymphsystems Thrombozytopenie Sehr häufig Häufig

Lymphopenie Häufig Häufig

Febrile Neutropenie8 Häufig Häufig

Erkrankungen des Zytokin-

Immunsystems Freisetzungssyndrom9 Sehr häufig Häufig

Hypophosphatämie Sehr häufig Häufig

Hypomagnesiämie Sehr häufig Sehr selten**

Stoffwechsel- und Hypokalzämie Sehr häufig Sehr selten**

Ernährungsstörungen Hypokaliämie Sehr häufig Gelegentlich

Hyponatriämie Häufig Häufig

Tumorlysesyndrom Häufig Häufig

Psychiatrische

Erkrankungen Verwirrtheitszustand Häufig Sehr selten**

Kopfschmerzen Sehr häufig Sehr selten**

Immuneffektorzellen-assoziiertes

Erkrankungen des Neurotoxizitätssyndrom Häufig Gelegentlich*

Nervensystems (ICANS)10

Somnolenz Häufig Gelegentlich

Tremor Häufig Sehr selten**

Myelitis11 Gelegentlich Gelegentlich

Obstipation Sehr häufig Sehr selten**

Diarrhö Sehr häufig Sehr selten**

Erkrankungen des Übelkeit Sehr häufig Sehr selten**

Gastrointestinaltrakts Gastrointestinale

Blutung12 Häufig Häufig

Erbrechen Häufig Sehr selten**

Erkrankungen der Hautund des Ausschlag13 Sehr häufig Häufig

Unterhautgewebes

Systemorganklasse Nebenwirkung Alle Grade Grade 3 - 4

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am Fieber Sehr häufig Sehr selten**

Verabreichungsort

Erhöhte Alanin-

Aminotransferase Häufig Häufig

Erhöhte Aspartat-

Aminotransferase Häufig Häufig

Erhöhte Alkalische

Untersuchungen Phosphatase im Blut Häufig Häufig

Erhöhte Gamma-

Glutamyltransferase Häufig Häufig

Erhöhtes Bilirubin im

Blut Häufig Gelegentlich

Erhöhte Leberenzyme Häufig Häufig

* Reaktionen von Grad 5 wurden berichtet. Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

** Es wurden keine Ereignisse von Grad 3 - 4 berichtet.1 Einschließlich COVID-19, COVID-19-Pneumonie, Herpes Zoster, Influenza und ophthalmischen Herpes

Zoster.2 Einschließlich Infektionen durch vaskuläre Implantate, bakterielle Infektionen, Campylobacter-Infektionen,bakterielle Gallenwegsinfektionen, bakterielle Harnwegsinfektionen, Infektionen mit Clostridium difficile,

Escherichia-Infektionen und Peritonitis.

3 Einschließlich Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Nasopharyngitis, chronische Sinusitis und Rhinitis.4 Einschließlich Sepsis und septischen Schock.5 Einschließlich Infektionen der unteren Atemwege und Bronchitis.6 Einschließlich Harnwegsinfektionen und Harnwegsinfektionen mit Escherichia.7 Einschließlich ösophageale Candidose und orale Candidose.8 Einschließlich febrile Neutropenie und neutropenische Infektion.9 Basierend auf der Konsensbewertung der ASTCT (Lee 2019).10 ICANS auf der Grundlage von Lee 2019 und schließt Somnolenz, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand,

Delirium und Desorientiertheit ein.11 Myelitis trat gleichzeitig mit CRS auf.12 Einschließlich gastrointestinale Blutung, Dickdarmblutung und Magenblutung.13 Einschließlich Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, Dermatitis, akneähnliche

Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythem, Erythem der Handinnenflächen, Pruritis und erythematösen

Ausschlag.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die mit

Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Alle Grade Grad 3 - 4

COVID-191 Sehr häufig Häufig*

Atemwegsinfektionen2 Sehr häufig Häufig*

Pneumonie3 Sehr häufig Häufig*

Zytomegalievirus- Häufig

Infektionen und Infektionen4 Gelegentlichparasitäre Herpes-Virusinfektionen5 Häufig Gelegentlich

Erkrankungen Harnwegsinfektionen6 Häufig Häufig

Sepsis7 Häufig Häufig*

Candida-Infektionen8 Häufig Sehr selten**

Pneumocystis jirovecii- Gelegentlich

Pneumonie Gelegentlich

Gutartige, bösartige undnicht spezifizierte 9

Neubildungen (einschl. Tumor Flare Häufig Sehr selten**

Zysten und Polypen)

Thrombozytopenie Sehr häufig Sehr häufig

Erkrankungen des Bluts Neutropenie Sehr häufig Sehr häufigund des Lymphsystems Anämie Sehr häufig Sehr häufig

Lymphopenie Sehr häufig Sehr häufig

Febrile Neutropenie Häufig Häufig

Erkrankungen des Zytokin-

Immunsystems Freisetzungssyndrom10 Sehr häufig Häufig

Hypokaliämie Sehr häufig Häufig

Hyponatriämie Sehr häufig Gelegentlich

Stoffwechsel- und Hypomagnesiämie Häufig Sehr selten**

Ernährungsstörungen Hypokalzämie Häufig Gelegentlich

Hypophosphatämie Häufig Häufig

Tumorlysesyndrom Häufig Häufig

Periphere Neuropathie11 Sehr häufig Häufig

Immuneffektorzellen- Häufig

Erkrankungen des assoziiertes Gelegentlich

Nervensystems Neurotoxizitätssyndrom12

Kopfschmerzen Häufig Sehr selten**

Tremor Gelegentlich Sehr selten**

Erkrankungen der

Atemwege, des ,

Brustraums und Pneumonitis Häufig Sehr selten* **

Mediastinums

Übelkeit Sehr häufig Gelegentlich

Diarrhö Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Erbrechen Sehr häufig Gelegentlich

Bauchschmerzen13

Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Häufig

Obstipation Sehr häufig Sehr selten**

Kolitis14 Häufig Häufig

Pankreatitis15 Häufig Häufig

Erkrankungen der Hautund des Ausschlag16 Sehr häufig Gelegentlich

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Schmerzen des Muskel- und17 Sehr häufig Häufig

Knochenerkrankungen Skelettsystems

Systemorganklasse Nebenwirkung Alle Grade Grad 3 - 4

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am Fieber Sehr häufig Gelegentlich

Verabreichungsort

Erhöhte Aspartat- Sehr häufig

Aminotransferase Häufig

Erhöhte Alanin- Sehr häufig

Aminotransferase Häufig

Erhöhte alkalische Sehr häufig Gelegentlich

Untersuchungen Phosphatase im Blut

Erhöhte Gamma- Sehr häufig

Glutamyltransferase Häufig

Erhöhter Laktat- Sehr häufig

Dehydrogenase-Wert im Blut Sehr selten**

Erhöhte Bilirubin im Blut18 Häufig Sehr selten**

Erhöhte Leberenzymwerte Gelegentlich Sehr selten**

* Reaktionen von Grad 5 wurden berichtet. Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

** Es wurden keine Ereignisse vom Grad 3 - 4 beschrieben.1 Einschließlich COVID-19, COVID-19-Pneumonie und positiven SARS-CoV-2-Test.2 Einschließlich Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege, Infektionen der

Atemwege und bakterielle Infektionen der Atemwege.3 Einschließlich Pneumonie, bakterielle Pneumonie und Pneumokokken-Pneumonie.4 Neuauftreten oder Reaktivierung. Einschließlich Zytomegalievirus-Infektion, positiven Zytomegalievirustest,

Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion und Zytomegalievirus-Virämie.5 Neuauftreten oder Reaktivierung. Einschließlich Herpes zoster und Herpesvirus-Infektion.6 Einschließlich Harnwegsinfektionen und Urosepsis.7 Einschließlich Sepsis, Streptokokkensepsis, septischen Schock und Enterokokkensepsis.8 Einschließlich orale Candidose und Candida-Infektion.9 Einschließlich Tumor Flare und Tumorschmerzen.10 Basierend auf der Konsensbewertung gemäß ASTCT (Lee 2019).11 Einschließlich periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie, Parästhesie,

Hypästhesie, periphere motorische Neuropathie und Polyneuropathie.12 Einschließlich Verwirrtheitszustand, Delirium und ICANS.13 Einschließlich Bauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im

Unterbauch und Schmerzen im Magen-Darm-Trakt.14 Einschließlich Kolitis, ischämische Kolitis und Enterokolitis.15 Einschließlich Pankreatitis und akute Pankreatitis.16 Einschließlich Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, Erythem, Pruritus,erythematösen Ausschlag, Urtikaria und Erythema multiforme.17 Einschließlich Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Rückenschmerzen,

Knochenschmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen des Muskel- und

Skelettsystems in der Brust und Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs.18 Einschließlich erhöhtes Bilirubin im Blut und Hyperbilirubinämie.

Die folgenden Beschreibungen geben Informationen zu signifikanten Nebenwirkungen bei einer

Columvi Monotherapie und/oder einer Kombinationstherapie. Einzelheiten zu den signifikanten

Nebenwirkungen von Columvi bei kombinierter Anwendung sind separat aufgeführt, wenn klinischrelevante Unterschiede im Vergleich zur Columvi Monotherapie festgestellt wurden.

Columvi Monotherapie

Ein CRS jeglichen Grades (nach ASTCT-Kriterien) trat bei 67,6 % der Patienten auf, die Columvi

Monotherapie erhielten, wobei ein CRS vom Grad 1 bei 50,3 % der Patienten, ein CRS vom Grad 2bei 13,1 % der Patienten, ein CRS vom Grad 3 bei 2,8 % der Patienten und ein CRS vom Grad 4 bei1,4 % der Patienten berichtet wurde. Ein CRS trat bei 32,4 % (47/145) der Patienten mehr als einmalauf; bei 36/47 Patienten traten nur multiple CRS-Ereignisse vom Grad 1 auf. Es gab keine tödlichen

Fälle von CRS. Das CRS klang bei allen Patienten bis auf einen ab. Ein Patient brach die Behandlungaufgrund von CRS ab.

Bei Patienten mit CRS waren die häufigsten Manifestationen von CRS Fieber (99,0 %), Tachykardie(25,5 %), Hypotonie (23,5 %), Schüttelfrost (14,3 %) und Hypoxie (12,2 %). Ereignisse von Grad 3oder höher, die mit CRS assoziiert waren, schlossen Hypotonie (3,1 %), Hypoxie (3,1 %), Fieber(2,0 %) und Tachykardie (2,0 %) ein.

Ein CRS jeglichen Grades trat bei 54,5 % der Patienten nach der ersten 2,5-mg-Dosis von Columvi an

Tag 8 von Zyklus 1 auf, mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten (ab Beginn der Infusion) von12,6 Stunden (Bereich: 5,2 - 50,8 Stunden) und einer medianen Dauer von 31,8 Stunden (Bereich:0,5 - 316,7 Stunden); bei 33,3 % der Patienten nach der 10-mg-Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 miteiner medianen Zeit bis zum Auftreten von 26,8 Stunden (Bereich: 6,7 - 125,0 Stunden) und einermedianen Dauer von 16,5 Stunden (Bereich: 0,3 - 109,2 Stunden); und bei 26,8 % der Patienten nachder 30-mg-Dosis in Zyklus 2 mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 28,2 Stunden (Bereich:15,0 - 44,2 Stunden) und einer medianen Dauer von 18,9 Stunden (Bereich: 1,0 - 180,5 Stunden).

CRS wurde bei 0,9 % der Patienten in Zyklus 3 und bei 2 % der Patienten nach Zyklus 3 berichtet.

CRS vom Grad ≥ 2 trat bei 12,4 % der Patienten nach der ersten Dosis Columvi (2,5 mg) auf, miteiner medianen Zeit bis zum Auftreten von 9,7 Stunden (Bereich: 5,2 - 19,1 Stunden) und einermedianen Dauer von 50,4 Stunden (Bereich: 6,5 - 316,7 Stunden). Nach der Gabe von Columvi 10 mgan Tag 15 von Zyklus 1 verringerte sich die Inzidenz von CRS vom Grad ≥ 2 bei 5,2 % der Patientenmit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 26,2 Stunden (Bereich: 6,7 - 144,2 Stunden) und einermedianen Dauer von 30,9 Stunden (Bereich: 3,7 - 227,2 Stunden). Ein CRS vom Grad ≥ 2 trat nacheiner Dosis von Columvi von 30 mg an Tag 1 von Zyklus 2 bei einem Patienten (0,8 %) auf, mit einer

Zeit bis zum Auftreten von 15,0 Stunden und einer Dauer von 44,8 Stunden. Ein CRS vom Grad ≥ 2wurde über Zyklus 2 hinaus nicht berichtet.

Bei 7 Patienten (4,8 %) der 145 Patienten traten erhöhte Leberfunktionswerte (AST und

ALT > 3 x ULN und/oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN) auf, die gleichzeitig mit einem CRS (n = 6)oder einer Progression der Erkrankung (n = 1) berichtet wurden.

Von den 25 Patienten, bei denen nach der Gabe von Columvi ein CRS vom Grad ≥ 2 auftrat, erhielten22 (88,0 %) Tocilizumab, 15 (60,0 %) Corticosteroide und 14 (56,0 %) sowohl Tocilizumab als auch

Corticosteroide. Zehn Patienten (40,0 %) erhielten Sauerstoff. Alle 6 Patienten (24,0 %) mit einem

CRS vom Grad 3 oder 4 erhielten einen einzigen Vasopressor.

Eine Hospitalisierung aufgrund eines CRS nach der Verabreichung von Columvi trat bei 22,1 % der

Patienten auf und die berichtete mediane Dauer der Hospitalisierung betrug 4 Tage (Bereich: 2 bis15 Tage).

Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin

Ein CRS jeden Grades (nach ASTCT-Kriterien) trat bei 44,2 % der Patienten auf, die Columvi mit

Gemcitabin und Oxaliplatin erhielten, wobei ein CRS vom Grad 1 bei 31,4 % der Patienten, ein CRSvom Grad 2 bei 10,5 % der Patienten und ein CRS vom Grad 3 bei 2,3 % der Patienten berichtetwurde. Ein CRS trat bei 21,5 % (37/172) der Patienten mehr als einmal auf; bei 30/37 Patienten tratennur multiple CRS-Ereignisse vom Grad 1 auf. Es gab keine CRS Grad 4 oder tödliche Fälle von CRS.

Das CRS klang bei allen Patienten bis auf einen ab. Ein Patient brach die Behandlung aufgrund von

CRS ab.

Bei Patienten mit CRS waren die häufigsten Manifestationen von CRS Fieber (98,7 %), Hypotonie(22,4 %), Schüttelfrost (17,1 %) und Hypoxie (14,5 %). Mit CRS assoziierte Ereignisse vom Grad 3oder höher waren Hypotonie (6,6 %), Hypoxie (5,3 %), Fieber (3,9 %), Schüttelfrost (1,3 %) und

Diarrhö (1,3 %).

Ein CRS jeglichen Grades trat bei 34,9 % der Patienten nach der ersten 2,5-mg-Dosis Columvi an

Tag 8 von Zyklus 1 mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten (ab Beginn der Infusion) von12,6 Stunden (Bereich: 4,4 bis 54,7 Stunden) und einer medianen Dauer von 19,8 Stunden (Bereich:2,0 bis 168,0 Stunden) auf; bei 14,4 % der Patienten nach der 10-mg-Dosis an Tag 15 von Zyklus 1mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 22,8 Stunden (Bereich: 7,4 bis 81,2 Stunden) und einermedianen Dauer von 10,6 Stunden (Bereich: 1,0 bis 248,5 Stunden); und bei 9,3 % der Patienten nachder 30-mg-Dosis in Zyklus 2 mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 23,5 Stunden (Bereich:14,7 bis 33,4 Stunden) und einer medianen Dauer von 18,4 Stunden (Bereich: 8,3 bis 137,0 Stunden).

CRS wurde bei 6,7 % der Patienten in Zyklus 3 und bei 11,0 % der Patienten nach Zyklus 3 berichtet.

Ein CRS vom Grad ≥ 2 trat bei 10,5 % der Patienten nach der ersten Dosis Columvi (2,5 mg) auf, miteiner medianen Zeit bis zum Auftreten von 12,0 Stunden (Bereich: 4,4 bis 30,5 Stunden) und einermedianen Dauer von 42,3 Stunden (Bereich: 3,5 bis 143,7 Stunden). Bei der Mehrzahl (14/18) der

Patienten, bei denen ein CRS vom Grad ≥ 2 auftrat, trat das CRS innerhalb von 8 Stunden nach

Beginn der ersten Dosis Columvi (2,5 mg) auf. Nach einer 10-mg-Dosis Columvi an Tag 15 von

Zyklus 1 sank die Inzidenz eines CRS vom Grad ≥ 2 auf 1,8 % der Patienten mit einer medianen Zeitbis zum Auftreten von 22,3 Stunden (Bereich: 7,4 bis 22,8 Stunden) und einer medianen Dauer von37,0 Stunden (Bereich: 34,8 bis 248,5 Stunden). Nach einer 30-mg-Dosis Columvi an Tag 1 von

Zyklus 2 traten keine CRS-Ereignisse vom Grad ≥ 2 auf. Drei Patienten (2,0 %) hatten über Zyklus 2hinaus ein CRS vom Grad ≥ 2 (alle Ereignisse vom Grad 2).

Von den 172 Patienten zeigten 2 Patienten (1,2 %) erhöhte Leberfunktionswerte (AST und

ALT > 3 x ULN), die gleichzeitig mit einem CRS berichtet wurden.

Von den 76 Patienten mit CRS jeglichen Grades wurden 28 Patienten (36,8 %) mit Tocilizumab,39 Patienten (51,3 %) mit Corticosteroiden und 18 Patienten (23,7 %) sowohl mit Tocilizumab alsauch mit Corticosteroiden behandelt.

Von den 22 Patienten, bei denen nach der Behandlung mit Columvi ein CRS vom Grad ≥ 2 auftrat,erhielten 16 (72,7 %) Tocilizumab, 15 (68,2 %) Corticosteroide und 12 (54,5 %) sowohl Tocilizumabals auch Corticosteroide. Elf Patienten (50,0 %) erhielten Sauerstoff. Alle 4 Patienten (18,2 %) mit

CRS Grad 3 erhielten einen einzigen Vasopressor.

Bei 19,8 % der Patienten kam es nach der Anwendung von Columvi zu Krankenhausaufenthaltenaufgrund eines CRS, und die gemeldete mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug 5 Tage(Bereich: 2 bis 85 Tage).

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

ICANS, einschließlich Grad 3 und höher, wurde in klinischen Studien und Erfahrungen nach dem

Inverkehrbringen gemeldet. Die häufigsten klinischen Manifestationen von ICANS waren

Verwirrtheit, getrübter Bewusstseinszustand, Desorientiertheit, Krampfanfälle, Aphasie und

Dysgraphie. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten trat in den meisten Fällen der Beginn derneurologischen Toxizität gleichzeitig mit CRS auf.

Der beobachtete Zeitraum bis zum Einsetzen der meisten Fälle von ICANS betrug 1-7 Tage mit einem

Median von 2 Tagen nach der letzten Dosis. Es wurde berichtet, dass nur wenige Ereignisse mehr alseinen Monat nach Beginn der Behandlung mit Columvi auftraten.

Bei 15,9 % der Patienten, die Columvi Monotherapie erhielten, wurden schwerwiegende Infektionenberichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden,waren Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) und COVID-19-Pneumonie (2,8 %). Infektionsbedingte

Todesfälle wurden bei 4,8 % der Patienten berichtet (aufgrund von Sepsis, COVID-19-Pneumonie und

COVID-19). Bei vier Patienten (2,8 %) traten schwerwiegende Infektionen gleichzeitig mit einer

Neutropenie vom Grad 3 oder 4 auf.

Schwerwiegende Infektionen wurden bei 22,7 % der Patienten berichtet, die Columvi mit Gemcitabinund Oxaliplatin erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, die bei ≥ 2 % der Patientenberichtet wurden, waren Pneumonie (5,8 %), COVID-19 (4,7 %) und Infektionen der unteren

Atemwege (2,9 %). Infektionsbedingte Todesfälle wurden bei 3,5 % der Patienten berichtet (aufgrundvon COVID-19, Pneumonie, Atemwegsinfektion und septischem Schock). Bei einem Patienten(0,6 %) trat gleichzeitig mit einer Neutropenie vom Grad 3 eine schwerwiegende Infektion(Pneumonie) auf.

Pneumonitis

Pneumonitis-Ereignisse (ausgenommen Pneumonie infektiöser Ätiologie) wurden bei 2 Patienten(1,2 %) berichtet, die Columvi mit Gemcitabin und Oxaliplatin erhielten, wobei beide Ereignissetödlich verliefen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis ab der ersten Gabe von

Columvi betrug 168 Tage (Bereich: 102 bis 255 Tage).

Kolitis-Ereignisse (ausgenommen infektiöse Ätiologie) wurden bei 4/172 Patienten (2,3 %) berichtet,die Columvi mit Gemcitabin und Oxaliplatin erhielten. Zwei Patienten (1,2 %) hatten Ereignisse vom

Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis nach der ersten Gabe von Columvi betrug154 Tage (Bereich: 115 bis 187 Tage).

Zytomegalievirus (CMV)-Ereignisse wurden bei 10 Patienten (5,8 %) berichtet, die Columvi mit

Gemcitabin und Oxaliplatin erhielten, wobei bei 1 Patienten (0,6 %) eine CMV-Virämie von Grad 3auftrat. Eine orale Candidose wurde bei 3 Patienten (1,7 %) berichtet, die alle vom Grad 1 - 2 waren.

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (Grad 3) wurde bei 1 Patienten (0,6 %) berichtet, derselbe Patienthatte eine CMV-Virämie von Grad 3. Borrelia-Meningitis (Grad 2) wurde bei 1 Patienten (0,6 %)berichtet.

Neutropenie (einschließlich erniedrigter Neutrophilenzahl) wurde bei 40,0 % der Patienten undschwere Neutropenie (Grad 3 oder 4) wurde bei 29,0 % der Patienten berichtet, die Columvi

Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Neutropenie-Ereignissesbetrug 29 Tage (Bereich: 1 - 203 Tage). Eine länger als 30 Tage anhaltende Neutropenie trat bei11,7 % der Patienten auf. Die Mehrzahl der Patienten mit Neutropenie (79,3 %) wurde mit

Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (granulocyte colony stimulating factor - G-CSF)behandelt. Febrile Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten berichtet.

Tumor Flare (Schub der Tumorerkrankung)

Ein Tumor Flare wurde bei 11,7 % der Patienten berichtet, die Columvi Monotherapie erhielten,einschließlich eines Tumor Flares von Grad 2 bei 4,8 % der Patienten und eines Tumor Flares von

Grad 3 bei 2,8 % der Patienten. Es wurde über einen Tumor Flare berichtet, der bei Lymphknoten im

Kopf- und Halsbereich mit Schmerzen und bei Lymphknoten im Thorax mit Symptomen von Atemnotaufgrund der Entwicklung eines Pleuraergusses einherging. Die meisten Tumor Flares (16/17) tratenwährend Zyklus 1 auf, und nach Zyklus 2 wurden keine weiteren Tumor Flares berichtet. Die mediane

Zeit bis zum Auftreten eines Tumor Flares jeglichen Grades betrug 2 Tage (Bereich: 1 - 16 Tage) unddie mediane Dauer betrug 3,5 Tage (Bereich: 1 - 35 Tage).

Von den 11 Patienten, bei denen ein Tumor Flare mit einem Grade von ≥ 2 auftrat, erhielten2 Patienten (18,2 %) Analgetika, 6 Patienten (54,5 %) erhielten Corticosteroide und Analgetikaeinschließlich Morphinderivate, 1 Patient (9,1 %) erhielt Corticosteroide und Antiemetika und2 Patienten (18,2 %) benötigten keine Behandlung. Alle Tumor Flares klangen ab, außer bei einem

Patienten mit einem Ereignis vom Schwergrad ≥ 2. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund eines

Tumor Flares ab.

Ein TLS wurde bei 2 Patienten (1,4 %) berichtet, die Columvi Monotherapie erhielten, und war inbeiden Fällen vom Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des TLS betrug 2 Tage, die mediane

Dauer 4 Tage (Bereich: 3 - 5 Tage).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Im Falle einer

Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungenüberwacht werden und es muss eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, andere monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX28

Glofitamab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper, der bivalent an CD20 bindet, das auf der

Oberfläche von B-Zellen exprimiert wird, und monovalent an CD3 im T-Zell-Rezeptor-Komplex, dasauf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Durch gleichzeitige Bindung an CD20 auf der B-

Zelle und CD3 auf der T-Zelle führt Glofitamab zur Bildung einer immunologischen Synapse mitnachfolgender T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, Sekretion von Zytokinen und Freisetzung vonzytolytischen Proteinen, was zur Lyse von CD20-exprimierenden B-Zellen führt.

In der Studie NP30179 hatten bereits 84 % (84/100) der Patienten vor der Vorbehandlung mit

Obinutuzumab eine B-Zell-Depletion (< 70 Zellen/µl). Der Anteil der Patienten mit B-Zell-Depletionerhöhte sich nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab auf 100 % (94/94) der Patienten vor Beginnder Behandlung mit Columvi, und die B-Zell-Zahlen blieben während der Behandlung mit Columviniedrig.

Während Zyklus 1 (Dosissteigerung) wurden 6 Stunden nach der Infusion von Columvivorübergehende Anstiege der IL-6-Plasmaspiegel beobachtet, die 20 Stunden nach der Infusion erhöhtblieben und vor der nächsten Infusion auf die Ausgangswerte zurückgingen.

In der Studie GO41944 (STARGLO) waren 63,9 % (115/180) der Patienten bereits vor der

Vorbehandlung mit Obinutuzumab B-Zell-depletiert (< 70 Zellen/µl). Der Anteil an Patienten mit B-

Zell-Depletion stieg nach Obinutuzumab-Vorbehandlung vor Beginn der Behandlung mit Columvi auf79,4 % (143/180), und die B-Zell-Zahlen blieben während der Behandlung mit Columvi niedrig.

In der Studie NP30179 kam es bei 16/145 Patienten, die Columvi erhielten, nach Baseline zu einem

QTc-Wert von > 450 ms. Einer dieser Fälle wurde vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft.

Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer QTc-Verlängerung ab.

In der Studie GO41944 (STARGLO) kam es bei 16/172 Patienten, die Columvi erhielten, nach

Baseline zu einem QTc-Wert von > 450 ms. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer

QTc-Verlängerung ab.

Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL

Columvi Monotherapie

Es wurde eine unverblindete, multizentrische Multikohortenstudie (NP30179) durchgeführt, um

Columvi bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom zuuntersuchen. In der einarmigen DLBCL-Monotherapie-Kohorte (n = 108) mussten Patienten mitrezidiviertem oder refraktärem DLBCL zuvor mindestens zwei systemische Therapielinien,einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers und eines Anthrazyklin-Wirkstoffs,erhalten haben. Patienten mit FL3b- und Richter-Transformation waren nicht geeignet. Es wurdeerwartet, dass die Patienten einen CD20-positiven DLBCL aufwiesen, aber die Erfüllung der

Biomarker-Kriterien war keine Voraussetzung für den Studieneinschluss (siehe Abschnitt 4.4).

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Performance-Status ≥ 2, signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (z. B. Herzinsuffizienz

Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate,instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris), signifikanter aktiver Lungenerkrankung,eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 50 ml/min mit erhöhtem Serumkreatininspiegel), aktiver

Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, aktiven Infektionen (d. h.chronisch aktive Epstein-Barr-Virus(EBV)-Infektion, akute oder chronische Hepatitis C, Hepatitis B,humanes Immundefizienz-Virus (HIV)), progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie, aktuellemoder früherem Zentralnervensystem(ZNS)-Lymphom oder einer ZNS-Erkrankung,

Makrophagenaktivierungssyndrom/hämophagozytischer Lymphohistiozytose in der Anamnese,früherer allogener Stammzelltransplantation, früherer Organtransplantation oder hepatischer

Transaminasen ≥ 3 x ULN.

Alle Patienten erhielten eine Vorbehandlung mit Obinutuzumab an Tag 1 von Zyklus 1. Die Patientenerhielten 2,5 mg Columvi an Tag 8 von Zyklus 1, 10 mg Columvi an Tag 15 von Zyklus 1 und 30 mg

Columvi an Tag 1 von Zyklus 2 gemäß dem Dosissteigerungsschema. Die Patienten erhieltenweiterhin 30 mg Columvi an Tag 1 der Zyklen 3 bis 12. Die Dauer der einzelnen Zyklen betrug21 Tage. Die Patienten erhielten im Median 5 Zyklen der Behandlung mit Columvi (Bereich:1 - 13 Zyklen), wobei 34,7 % der Patienten 8 oder mehr Zyklen und 25,7 % der Patienten 12 Zyklender Behandlung mit Columvi erhielten.

Die demographischen Merkmale und Krankheitscharakteristika bei Baseline waren wie folgt:medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 21 - 90 Jahre), wobei 53,7 % 65 Jahre oder älter und 15,7 %75 Jahre oder älter waren; 69,4 % waren Männer; 74,1 % waren Weiße, 5,6 % waren Asiaten und0,9 % waren Schwarze oder Amerikaner afrikanischer Herkunft; 5,6 % waren hispanischer Herkunftoder Lateinamerikaner; und der ECOG-Performance-Status betrug 0 (46,3 %) oder 1 (52,8 %). Diemeisten Patienten (71,3 %) hatten ein nicht näher spezifiziertes DLBCL, 7,4 % hatten DLBCL, dasaus einem follikulären Lymphom hervorgegangen war, 8,3 % hatten ein hochgradiges B-Zell-

Lymphom (HGBCL) oder eine andere Histologie, die aus einem follikulären Lymphomhervorgegangen war, 7,4 % hatten ein HGBCL und 5,6 % ein primär mediastinales großzelliges B-

Zell-Lymphom (PMBCL). Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 3 (Bereich: 2 - 7),wobei 39,8 % der Patienten 2 vorherige Therapielinien und 60,2 % 3 oder mehr vorherige

Therapielinien erhalten hatten. Alle Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten (alle Patientenerhielten eine Alkylatortherapie und 98,1 % der Patienten eine Anthrazyklin-Therapie) und alle

Patienten hatten zuvor eine monoklonale Anti-CD20-Antikörpertherapie erhalten; 35,2 % der

Patienten hatten zuvor eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten und 16,7 % der Patienten hatten eineautologe Stammzelltransplantation erhalten. Bei den meisten Patienten (89,8 %) lag eine refraktäre

Erkrankung vor, 60,2 % der Patienten hatten eine primär refraktäre Erkrankung und 83,3 % der

Patienten erwiesen sich als refraktär gegenüber ihrer letzten vorangegangenen Therapie.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Rate des vollständigen Ansprechens (complete response -

CR), beurteilt durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss (independent review committee - IRC)anhand der Lugano-Kriterien von 2014. Die gesamte mediane Nachbeobachtungsdauer betrug15 Monate (Bereich: 0 - 21 Monate). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die

Gesamtansprechrate (overall response rate - ORR), die Dauer des Ansprechens (duration of response

- DOR), die Dauer des vollständigen Ansprechens (duration of complete response - DOCR) und die

Zeit bis zum ersten vollständigen Ansprechen (time to first complete response - TFCR), beurteilt durchdas IRC.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem DLBCL

Wirksamkeitsendpunkte Columvin = 108

Vollständiges Ansprechen (CR)

Patienten mit vollständigem Ansprechen, n (%) 38 (35,2)95-%-KI [26,24; 44,96]

Gesamtansprechrate (ORR)

Patienten mit CR oder PR, n (%) 54 (50,0)95-%-KI [40,22; 59,78]

Dauer des vollständigen Ansprechens (DOCR)1

Mediane DOCR, Monate [95-%-KI] NE [18,4; NE]

Bereich, Monate 02 - 20212-Monats-DOCR, % [95-%-KI]3 74,6 [59,19; 89,93]

Dauer des Ansprechens (DOR)4

Mediane Dauer, Monate [95-%-KI] 14,4 [8,6; NE]

Bereich, Monate 02 - 202

Zeit bis zum ersten vollständigen Ansprechen (TFCR)

Mediane TFCR, Tage [95-%-KI] 42 [41; 47]

Bereich, Tage 31 - 308

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar (not estimable); PR = partial response - partielles Ansprechen.

Die Hypothese wurden am primären Endpunkt, der vom IRC beurteilten CR-Rate, getestet.1 DOCR ist definiert als Datum des ersten vollständigen Ansprechens bis zur Krankheitsprogression oder biszum Tod jeglicher Ursache.2 Zensierte Beobachtungen.3 Ereignisfreie Raten basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.4 DOR ist definiert als Datum des ersten Ansprechens (PR oder CR) bis zur Krankheitsprogression oder bis zum

Tod jeglicher Ursache.

Die mediane Nachbeobachtungszeit für DOR betrug 12,8 Monate (Bereich: 0 - 20 Monate).

Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin

Die Wirksamkeit von Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin (Columvi+GemOx)wurde in der Studie GO41944 (STARGLO), einer offenen, multizentrischen, randomisiertenklinischen Studie mit 274 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, das nicht anderweitigspezifiziert ist (DLBCL NOS), untersucht.

Die Studie schloss Patienten mit DLBCL NOS ein, die nur eine vorherige Therapielinie erhaltenhatten und die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kamen oder die≥ 2 vorherige Therapien erhalten hatten. Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status ≤ 2aufweisen, eine CrCl ≥ 30 ml/min, Lebertransaminasen ≤ 2,5 × ULN, keine signifikantekardiovaskuläre Erkrankung (wie Herzerkrankung nach New York Heart Association Klasse IIIoder IV, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina)und kein aktuelles oder früheres ZNS-Lymphom oder ZNS-Erkrankung, keine aktive

Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, keine aktive Infektionen (d. h.chronisches aktives EBV, aktive Hepatitis B, Hepatitis C) und keine der folgenden Erkrankungen inder Vorgeschichte: HIV, progressive multifokale Leukenzephalopathie, hämophagozytische

Lymphohistiozytose, vorherige allogene Stammzelltransplantation oder vorherige

Organtransplantation. Patienten mit HGBCL, PMBCL oder einer Transformation einer indolenten

Erkrankung in ein DLBCL in der Vorgeschichte wurden ausgeschlossen.

Patienten, die nur eine vorherige Therapielinie erhalten hatten, wurden nicht als Kandidaten für eine

Transplantation in Betracht gezogen, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien auf sie zutraf:

Alter ≥ 70 Jahre, ECOG-Performance-Status 2, linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 %,unzureichendes Ansprechen auf Salvage-Therapie vor einer ASCT, CrCl ≤ 45 ml/min, andere

Komorbiditäten oder Kriterien, die eine Transplantation ausschließen, basierend auf lokalen

Praxisstandards oder nach Ansicht des Prüfarztes, oder Ablehnung einer Hochdosis-Chemotherapieund/oder Transplantation durch den Patienten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 8 Zyklen lang Columvi+GemOx(n = 183) oder Rituximab in Kombination mit Gemcitabin plus Oxaliplatin (R-GemOx; n = 91),gefolgt von 4 zusätzlichen Zyklen einer Columvi Monotherapie für Patienten im Columvi+GemOx-

Arm. Die Randomisierung wurde nach Anzahl der vorherigen systemischen Therapielinien für

DLBCL (1 vs. ≥ 2) und dem Ergebnis der letzten systemischen Therapie (rezidiviert vs. refraktär)stratifiziert.

Im Behandlungsarm mit Columvi+GemOx erhielten die Patienten eine Vorbehandlung mit

Obinutuzumab in Zyklus 1, Tag 1, gefolgt von 2,5 mg Columvi in Zyklus 1, Tag 8, 10 mg Columvi in

Zyklus 1, Tag 15 und 30 mg Columvi in Zyklus 2, Tag 1, gemäß dem Dosissteigerungsschema. Die

Patienten erhielten weiterhin 30 mg Columvi an Tag 1 der Zyklen 3 bis 12. Gemcitabin (1 000 mg/m2)und Oxaliplatin (100 mg/m2) wurden am Tag 2 von Zyklus 1 und dann am Tag 1 der nachfolgenden

Zyklen bis Zyklus 8 intravenös verabreicht. Die Dauer jedes Zyklus betrug in beiden Armen 21 Tage.

Die Patienten erhielten im Median 11 Zyklen der Columvi Behandlung (Bereich: 1 bis 13 Zyklen);64,5 % erhielten 8 oder mehr Zyklen und 44,8 % erhielten 12 Zyklen der Columvi Behandlung.

Die Charakteristika bezüglich Demographie und Krankheitsbild zur Baseline waren: medianes Alter68 Jahre (Bereich: 20 bis 88 Jahre), wobei 62,8 % 65 Jahre oder älter und 23,7 % 75 Jahre oder älterwaren; 57,7 % waren Männer; 42 % Weiße, 50 % Asiaten und 1,1 % Schwarze oder Afroamerikaner;5,8 % Hispano- oder Lateinamerikaner; und der ECOG-Performance-Status betrug 0 (43,3 %),1 (46,6 %) oder 2 (10,1 %). Die Mehrzahl der Patienten (62,8 %) hatte eine vorherige systemische

Therapielinie erhalten; 37,2 % der Patienten hatten 2 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten.

Alle Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten und die meisten (98,5 %) hatten zuvor eine

Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern erhalten; 7,7 % der Patienten hatten zuvor eine

CAR-T-Zell-Therapie erhalten und 4,0 % der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantationerhalten. Die Mehrheit der Patienten (66,8 %) hatte eine refraktäre Erkrankung, 55,8 % der Patientenhatten eine primär refraktäre Erkrankung und 60,6 % der Patienten waren refraktär gegenüber ihrerletzten vorherigen Therapie. Die häufigsten Gründe, warum Patienten nicht als Kandidaten für eine

Transplantation in Betracht gezogen wurden, waren Alter (42,3 %), Verweigerung einer Hochdosis-

Chemotherapie und/oder einer Transplantation durch den Patienten (34,7 %) und unzureichendes

Ansprechen auf die Salvage-Therapie (9,9 %).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zum Zeitpunkt derpräspezifizierten primären Analyse wurde bei den in den Columvi+GemOx-Arm randomisierten

Patienten im Vergleich zu den in den R-GemOx-Arm randomisierten Patienten eine statistischsignifikante Verbesserung des OS beobachtet. (HR 0,59, 95-%-KI: 0,40, 0,89; p-Wert = 0,011). Dasmediane OS im R-GemOx-Arm betrug 9,0 Monate (95-%-KI: 7,3; 14,4) und wurde im

Columvi+GemOx-Arm nicht erreicht (95-%-KI: 13,8; NE). Statistisch signifikante Verbesserungendes progressionsfreien Überlebens (PFS, progression free survival) und der CR-Rate, beurteilt durcheine IRC, wurden auch mit Columvi+GemOx gegenüber R-GemOx beobachtet. Das mediane PFSbetrug 12,1 Monate (95-%-KI: 6,8; 18,3) im Columvi+GemOx-Arm gegenüber 3,3 Monaten (95-%-

KI: 2,5; 5,6) im R-GemOx-Arm (HR 0,37; 95-%-KI: 0,25; 0,55; p-Wert < 0,001). Die Rate desvollständigen Ansprechens betrug unter Columvi+GemOx 50,3 % versus 22,0 % unter R-GemOx, ein

Unterschied von 28,3 % (p-Wert < 0,001).

Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben, zum PFS und zur CR aus einer aktualisierten Analyse, die nacheiner weiteren Beobachtungszeit von 10,5 Monaten durchgeführt wurde, zeigen weiterhin einen

Nutzen von Columvi+GemOx gegenüber R-GemOx. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 9zusammengefasst. Kaplan-Meier-Diagramme für OS und PFS aus der aktualisierten Analyse sind in

Abbildung 1 bzw. Abbildung 2 dargestellt. Eine explorative Subgruppenanalyse zum Zeitpunkt deraktualisierten Analyse zeigte bei den in Europa eingeschlossenen Patienten eine OS-Hazard-Ratio von1,09 (95-%-KI: 0,54; 2,18) und eine PFS-Hazard-Ratio von 0,84 (95-%-KI: 0,44; 1,59).

Tabelle 9: Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die mit

Columvi in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin (ITT) behandelt wurden

Aktualisierte Analyse(Mediane Beobachtungszeit = 20,7 Monate)

Wirksamkeitsendpunkte Columvi+

GemOx R-GemOxn = 183 n = 91

Gesamtüberleben

Anzahl der Todesfälle (%) 80 (43,7) 52 (57,1)

Median (95-%-KI), Monate 25,5 (18,3; NE) 12,9 (7,9; 18,5)

HR (95-%-KI) 0,62 (0,43; 0,88)

Progressionsfreies Überleben - IRC-bewertet

Anzahl (%) der Patienten mit 90 (49,2) 54 (59,3)

Ereignissen

Median (95-%-KI), Monate 13,8 (8,7; 20,5) 3,6 (2,5; 7,1)

HR (95-%-KI) 0,40 (0,28; 0,57)

Komplette Ansprechrate - IRC-bewertet

Patienten mit Ansprechen (%) 107 (58,5) 23 (25,3)

Unterschied der Ansprechrate (95-%- 33,2 (20,9; 45,5)

KI), %

Objektive Ansprechrate - IRC-bewertet

Patienten mit Ansprechen (%) (CR, PR) 125 (68,3) 37 (40,7)

Unterschied der Ansprechrate (95-%- 27,7 (14,7; 40,6)

KI), %

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; NE = nicht schätzbar.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in Studie GO41944 (STARGLO,aktualisierte Analyse, ITT)

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve des vom IRC beurteilten progressionsfreien Überlebens inder Studie GO41944 (STARGLO, aktualisierte Analyse; ITT)

Von den 608 Patienten in den Studien waren nur vier Patienten (0,7 %) zu Studienbeginn Anti-

Glofitamab-Antikörper-negativ und wurden nach der Behandlung positiv. Aufgrund der begrenzten

Anzahl von Patienten mit Antikörpern gegen Glofitamab können keine Schlussfolgerungen über einenmöglichen Einfluss der Immunogenität auf die Wirksamkeit oder Sicherheit gezogen werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Columvi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung von reifen B-Zell-Neoplasien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nicht kompartimentelle Analysen weisen darauf hin, dass die Serumkonzentration von Glofitamab am

Ende der Infusion den maximalen Wert (Cmax) erreicht und dass die Abnahme biexponentiell verläuft.

Glofitamab zeigt über den untersuchten Dosisbereich (0,005 - 30 mg) hinweg und unabhängig vom

Zeitpunkt eine lineare und zur applizierten Dosis proportionale Pharmakokinetik.

Columvi wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die maximale Konzentration von Glofitamab(Cmax) wurde am Ende der Infusion erreicht.

Nach intravenöser Verabreichung betrug das zentrale Verteilungsvolumen 3,34 l, und lag damit naheam Gesamt-Serumvolumen. Das periphere Verteilungsvolumen betrug 2,35 l.

Die Metabolisierung von Glofitamab wurde nicht untersucht. Antikörper werden hauptsächlich überden Katabolismus eliminiert.

Die Serumkonzentration-Zeit-Daten von Glofitamab werden durch einpopulationspharmakokinetisches Modell mit zwei Kompartimenten und sowohl einerzeitunabhängigen als auch einer zeitvariablen Clearance beschrieben.

Der zeitunabhängige Clearance-Pfad wurde auf 0,633 l/Tag und der initiale zeitvariable Clearance-

Pfad auf 0,814 l/Tag geschätzt, mit einer exponentiellen Abnahme im Zeitverlauf (Kdes ~ 1,5/Tag). Diegeschätzte Halbwertszeit der Abnahme vom anfänglichen Gesamtclearance-Wert bis zurzeitunabhängigen Clearance wurde auf 0,471 Tage geschätzt.

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die effektive Halbwertszeit in derlinearen Phase (d. h. nachdem der Beitrag der zeitvariablen Clearance auf einen vernachlässigbaren

Wert geschrumpft ist) 7,92 Tage (geometrisches Mittel, 95-%-KI: 4,69; 11,90).

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine Unterschiede in der

Glofitamab-Exposition von Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und der von Patienten, die jüngerals 65 Jahre waren, festgestellt.

Die populationspharmakokinetische Analyse von Glofitamab zeigte, dass die Kreatinin-Clearancekeinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Glofitamab hat. Die Pharmakokinetik von Glofitamabbei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 30 bis < 90 ml/min) warähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Columvi wurde bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass eine leichte Leberfunktionsstörung keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Glofitamab hat. Die Pharmakokinetik von Glofitamab bei

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤ 1,5 x ULN oder AST> ULN) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Columvi wurde bei Patienten mitmittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Körpergewicht

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Glofitamab in Bezugauf Alter (21 Jahre bis 90 Jahre), Geschlecht und Körpergewicht (31 kg bis 148 kg) beobachtet.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen und mutagenen Potenzial von Glofitamab durchgeführt.

Es wurden keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt, um die Wirkung von

Glofitamab zu beurteilen

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätdurchgeführt, um die Wirkung von Glofitamab zu beurteilen. Aufgrund der geringen plazentaren

Übertragung von Antikörpern während des ersten Trimesters, des Wirkmechanismus von Glofitamab(B-Zell-Depletion, zielabhängige T-Zell-Aktivierung und Zytokin-Freisetzung), der verfügbaren

Sicherheitsdaten zu Glofitamab und Daten zu anderen Anti-CD20-Antikörpern ist das Risiko einer

Teratogenität gering. Eine anhaltende B-Zell-Depletion kann zu einem erhöhten Risiko füropportunistische Infektionen führen, die zu einem Verlust des Fötus führen können. Einvorübergehendes CRS im Zusammenhang mit der Verabreichung von Columvi kann ebenfalls dem

Fötus schaden (siehe Abschnitt 4.6).

In einer Studie an Cynomolgus-Affen kam es bei Tieren, die nach einmaliger intravenöser Gabe von

Glofitamab (0,1 mg/kg) ohne Obinutuzumab-Vorbehandlung ein schweres CRS aufwiesen, zu

Erosionen im Gastrointestinaltrakt und inflammatorischen Zellinfiltrationen in der Milz und in den

Sinusoiden der Leber sowie gelegentlich in einigen anderen Organen. Diese inflammatorischen

Zellinfiltrationen traten wahrscheinlich sekundär zu einer zytokininduzierten Immunzellaktivierungauf. Die Vorbehandlung mit Obinutuzumab führte zu einer Abschwächung der Glofitamab-induzierten

Zytokinfreisetzung und der damit verbundenen unerwünschten Wirkungen durch B-Zell-Depletion imperipheren Blut und im Lymphgewebe. Dies ermöglichte mindestens 10-mal höhere Glofitamab-

Dosierungen (1 mg/kg) bei Cynomolgus-Affen, was bei der empfohlenen Dosis von 30 mg zu einer

Cmax von bis zum 3,74-fachen der menschlichen Cmax führte.

Alle Feststellungen bei Glofitamab wurden als pharmakologisch vermittelte Wirkungen betrachtet undwaren reversibel. Es wurden keine Studien über mehr als 4 Wochen durchgeführt, da Glofitamab bei

Cynomolgus-Affen stark immunogen war und einen Expositionsverlust sowie einen Verlust derpharmakologischen Wirkung zur Folge hatte.

Da alle rezidivierten oder refraktären DLBCL-Patienten, die behandelt werden sollen, zuvor eine Anti-

CD20-Behandlung erhalten haben, werden die meisten von ihnen vor der Behandlung mit

Obinutuzumab wahrscheinlich niedrige Spiegel von zirkulierenden B-Zellen aufweisen, die auf die

Restwirkung einer früheren Anti-CD20-Therapie zurückzuführen sind. Daher entspricht das

Tiermodell ohne vorheriger Rituximab- (oder anderer anti-CD20-) Behandlung möglicherweise nichtvollständig dem klinischen Kontext.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Methionin

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche30 Monate

Verdünnte Lösung zur intravenösen Infusion

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für maximal 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °Cund für 24 Stunden bei 30 °C, gefolgt von einer maximalen Infusionszeit von 8 Stunden,nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nichtsofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der

Anwendung beim Anwender und diese sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nichtüberschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten, aseptischen

Bedingungen vorgenommen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Columvi 2,5 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung2,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 6-ml-Durchstechflasche (farbloses

Glas, Typ I) mit Stopfen (Butyl-Gummi).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Columvi 10 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 15-ml-Durchstechflasche (farbloses

Glas, Typ I) mit Stopfen (Butyl-Gummi).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Die verdünnte Lösung von Columvi kann über einen intravenösen Infusionsbeutel oder eineintravenöse Infusionsspritze verabreicht werden.

* Columvi enthält kein Konservierungsmittel und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt

* Columvi muss vor der intravenösen Verabreichung von medizinischem Fachpersonal unteraseptischen Bedingungen verdünnt werden.

* Vor der Verabreichung muss die Durchstechflasche mit Columvi visuell auf Partikel oder

Verfärbung überprüft werden. Columvi ist eine klare, farblose Lösung. Wenn die Lösung trüboder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, die Durchstechflasche verwerfen.

* Mit einer sterilen Nadel und Spritze das entsprechende Volumen der 9-mg/ml-Natriumchlorid-

Injektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %), wie in

Tabelle 10 beschrieben, aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen.

* Für die vorgesehene Dosis das erforderliche Volumen des Konzentrats von Columvi mit einersterilen Nadel und Spritze aus der Durchstechflasche entnehmen und im Infusionsbeutel (siehe

Tabelle 10) verdünnen. In der Durchstechflasche verbliebene Reste entsorgen.

* Die finale Glofitamab-Konzentration nach Verdünnung muss 0,1 mg/ml bis 0,6 mg/ml betragen.

* Den Infusionsbeutel zum Mischen der Lösung vorsichtig umdrehen, um übermäßige

Schaumbildung zu vermeiden. Nicht schütteln.

* Den Infusionsbeutel auf Partikel inspizieren und gegebenenfalls verwerfen.

* Vor Beginn der intravenösen Infusion sollte der Inhalt des Infusionsbeutels Raumtemperatur(25 °C) angenommen haben.

* Für die Verabreichung von Columvi mittels Infusionsspritze den gesamten Inhalt des

Infusionsbeutels in eine Spritze aufziehen. Alternativ kann ein Verfahren mit zwei Spritzenunter Verwendung eines Verbindungsstücks angewendet werden, um die Dosis für die Infusionmittels Spritzenpumpe vorzubereiten.

Tabelle 10: Verdünnung von Columvi für die Infusion

Zu entnehmendes und zuverwerfendes Volumender 9-mg/ml-

Natriumchlorid- Menge des

Zu verabreichende Größe des Injektionslösung (0,9 %) hinzuzufügenden

Dosis von Columvi Infusionsbeutels oder der 4,5-mg/ml- Konzentrats von

Natriumchlorid- Columvi

Injektionslösung(0,45 %) für

Injektionszwecke2,5 mg 50 ml 27,5 ml 2,5 ml100 ml 77,5 ml 2,5 ml10 mg 50 ml 10 ml 10 ml100 ml 10 ml 10 ml30 mg 50 ml 30 ml 30 ml100 ml 30 ml 30 ml

Ausschließlich als intravenöse Infusion verabreichen.

Nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreichen.

Über einen Zeitraum von maximal 8 Stunden als intravenöse Infusion in einer separaten

Infusionsleitung mittels intravenösem Infusionsbeutel oder intravenöser Infusionsspritze, jeweils unter

Anwendung einer Pumpe, verabreichen.

Der Infusionsbeutel oder die Spritze von Columvi können leer sein, bevor die empfohlene

Infusionsdauer erreicht ist. Um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis von Columvi verabreicht wird,reinigen Sie die Infusionsleitung, indem Sie den entleerten Infusionsbeutel oder die Spritze von

Columvi durch einen Infusionsbeutel oder eine Spritze ersetzen, der/die eine 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchlorid-Injektionslösung oder eine 4,5 mg/ml (0,45 %) Natriumchlorid-Injektionslösungenthält und an dieselbe Infusionsleitung angeschlossen wird. Die Infusion mit der gleichen

Geschwindigkeit fortsetzen, bis die empfohlene Infusionsdauer gemäß Tabelle 2 erreicht ist.

Inkompatibilitäten

Da andere Lösungsmittel nicht geprüft wurden, darf Columvi nur mit 9-mg/ml-Natriumchlorid-

Injektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %) verdünnt werden.

Nach Verdünnung mit 9-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) ist Columvi mitintravenösen Infusionsbeuteln kompatibel, die aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE),

Polypropylen (PP) oder PVC-freiem Polyolefin bestehen. Nach Verdünnung mit 4,5-mg/ml-

Natriumchlorid-Injektionslösung (0,45 %) ist Columvi kompatibel mit intravenösen Infusionsbeutelnaus PVC. Nach Verdünnung mit 9-mg/ml- (0,9 %) oder 4,5-mg/ml- (0,45 %) Natriumchlorid-

Injektionslösung ist Columvi mit Spritzen aus PP kompatibel.

Es wurden keine Inkompatibilitäten bei Infusionssets mit Produktkontaktflächen aus Polyurethan(PUR), PVC, PE, Polybutadien (PBD), Polyetherurethan (PEU), Polycarbonat (PC), Silikon,

Polytetrafluorethylen (PTFE) oder Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) und Inline-Filtermembranen aus

Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon beobachtet. Die Verwendung von Inline-Filtermembranen istoptional.

Die Columvi Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/23/1742/001

EU/1/23/1742/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 7. Juli 2023

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. Mai 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.